CZ292632B6

CZ292632B6 - Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ292632B6
Application number: CZ1998996A
Authority: CZ
Inventors: Shoji Kamiya; Hiroaki Shirahase; Hiroshi Matsui; Shohei Nakamura; Katsuo Wada
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 2003-11-12
Also published as: ES2164920T3; CN1361100A; EP0866059B1; TR199800655T2; NO981485L; HUP9900617A2; HK1048989B; US6063806A; DE69617731D1; AU7097796A; WO1997012860A1; KR19990063987A; CN1203587A; PL190034B1; NO310818B1; CN1193018C; ATE210116T1; BR9610846A; USRE38970E1; CZ99698A3

Abstract

Deriváty vzorce I a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mají inhibiční účinky na působení acylkoenzymu A cholesterolacyltransferázy (ACAT) a inhibují lipoperoxidaci u savců. Jsou zvláště vhodné pro prevenci a léčení arteriosklerózy, hyperlipémie, arteriosklerózy při cukrovce a cerebrovaskulárních, kardiovaskulárních a ischemických chorob.ŕ

Description

Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká heterocyklického derivátu a farmaceutického přípravku, který obsahuje tento derivát. Přesněji se tento vynález týká heterocyklického derivátu s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem, který se vyznačuje inhibičním vlivem na působení acylkoenzymu A cholesterolacyltransferázy (dále označovaného ACAT) a na lipoperoxidaci, a farmaceutického využití tohoto derivátu.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že arterioskleróza je mimořádně závažnou příčinou mnoha onemocnění oběhového ústrojí a jsou prováděny výzkumy, jejichž cílem je dosáhnout snížení rychlosti rozvoje arteriosklerózy nebo jejího potlačení. Přestože je všeobecně uznávána potřebnost léčiva schopného redukovat hladinu cholesterolu v krvi, nebyla dosud nalezena účinná látka s ideálními vlastnostmi, která by se zároveň s kladným léčivým vlivem vyznačovala nízkými vedlejšími účinky. Probíhají výzkumy, jejichž účelem je získání účinné látky, přímo inhibující ukládání cholesterolu na stěnách tepen, která by účinným způsobem bránila vzniku arteriosklerózy. Taková účinná látka s ideálními vlastnostmi však dosud nebyla nalezena.

V nedávné době bylo zjištěno, že cholesterol obsažený v krvi se ukládá na stěnách tepen ve formě esteru, což vede k výraznému rozvoji arteriosklerózy. Snížení koncentrace cholesterolu v krvi vede ke snížení rychlosti ukládání esteru cholesterolu na stěnách tepen a tím způsobuje zpomalení vývoje arteriosklerózy nebo jeho potlačení.

Cholesterol obsažený ve stravě je esterifikován ve slizniční membráně tenkého střeva a přechází do krve ve formě chylomykronu. Je známo, že ACAT hraje významnou roli při vzniku cholesterolu ve sliznici tenkého střeva. Je-li tedy možno potlačit esterifikaci cholesterolu inhibicí ACAT ve sliznici tenkého střeva, může být pravděpodobně zabráněno absorpci cholesterolu touto sliznici, a tím může být dosaženo snížení koncentrace cholesterolu v krvi.

ACAT esterifikuje cholesterol na stěnách tepen a způsobuje tak hromadění esteru cholesterolu. Lze očekávat, že inhibice ACAT na stěnách tepen účinně omezí hromadění esteru cholesterolu.

Z toho co bylo uvedeno lze usoudit, že inhibitor ACAT by byl účinnou látkou pro léčení hyperlipemie a arteriosklerózy, jejíž účinek by spočíval v potlačení absorpce cholesterolu v tenkém střevě a jeho hromadění na stěnách tepen.

Obvykle se jako tyto inhibitory ACAT uvádějí například deriváty amidů a močoviny, [viz J. Med. Chem., sv. 29, str, 1131 (1968) a japonské patenty zveřejněné bez průzkumu č. 117651/1990, 7259/1990, 327564/1992 a 32666/1993]. Farmakologické studie, týkající se těchto látek, však dosud nejsou zdaleka dostačující.

V současné době je známo, že pronikání cholesterolu do buněk, který se dále hromadí jako ester na stěnách tepen, je způsobeno hyperoxidací lipoproteinu o nízké hustotě (low density lipoprotein). Dále je známo, že hyperoxidace lipidů v živém organismu se značnou měrou podílí na vzniku arteriosklerózy a cerebrovaskulámích a kardiovaskulárních ischemických nemocí.

Proto je látka, která má inhibiční vliv na působení ACAT a na lipoperoxidaci, velmi vhodná jako farmaceutická účinná látka, vzhledem k tomu, že účinným způsobem snižuje hromadění esterů

-1 CZ 292632 B6 cholesterolu na stěnách tepen a inhibuje lipoperoxidaci probíhající v živém organismu a tím předchází vzniku různých onemocnění cév vyvolaných těmito pochody.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy získání látky, která se vyznačuje ínhibičním vlivem na působení ACAT a na lipoperoxidaci aktivitu, jakož i farmaceutické použití této látky.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu prováděli intenzivní výzkumy za účelem získání shora uvedených látek a zjistili, že některé heterocyklické deriváty s indolinovým cyklem nebo tetrahydrochinolinovým cyklem se vyznačují vyšší rozpustností ve srovnání s inhibitory ACAT, vedle silného inhibičního působení na ACAT inhibují lipoperoxidaci, umožňují výbornou perorální absorpci a mají silný antihyperlipemický a antiarterio-sklerotický účinek.

Tento vynález se tedy týká heterocyklických látek obecného vzorce I

kde jedna ze skupin R¹, R² a R⁵ je

1) hydroxyskupina,

2) karboxyskupina,

3) C2_$-alkoxykarbonylová skupina,

4) skupina obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-ý-alkyl, nebo

5) C|_g-alkyl či C2_8-alkenyl substituovaný

a) hydroxyskupinou, b) kyselou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, sulfoskupinu a fosfoskupinu, c) C2-s~alkoxykarbonylovou skupinou nebo d) skupinou obecného vzorce -NR⁹R , kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo C|_₆-alkyl; a další dvě skupiny R¹, R² a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_«-alkyl nebo Ci_6-alkoxylskupina;

jedna ze skupin R³ a R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je Ci-20-alkyl, Ci_6-alkoxy-C]_$-alkyl, Ci_6-alkylthio-C]_6-alkyl, C3_g-cykloalkyl, C3_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, fenyl nebo naftyl, arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je C]_2o-alkyl, C3_r-cykloalkyl, Cs-g-cykloalkyl-Ci-r-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, a další je vodík, Ci_6~alkyl nebo Ci^-alkoxyskupina;

-2CZ 292632 B6

R⁶ je C]_2o-alkyl, C₃_i2-alkenyl, Ci-e-alkoxy-Ci^-alkyL C^-aikylthio-Ci^-alkyl, C₃_g-cykloalkyl, C₃_8-cykloalkyl-C]_₃-alkyl nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z je skupina vzorce,

nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto heterocj klického derivátu za předpokladu, že pokud je R¹, R² a R⁵ karboxyskupina nebo C2-salkyxykarbonylová skupina Z není skupina vzorce

Tento vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, inhibitorů ACAT a inhibitorů lipoperoxidace, obsahujících některý ze shora uvedených heterocyklických derivátů nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Jednotlivé symboly mají v tomto dokumentu následující význam:

Nižší alkyly R¹, R^la, R^lb, R^lc, R², R^2c, R³, R^3a, R^3b, R^3c, RÍ R^4e, R⁵, R^5c, R⁹, R^9c, R¹⁰ a R^10c mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, seŘ-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentylhexyl a podobně. Nižší alkoxyskupiny R¹, R^lb, R^lc, R², R^2c, R', R^3b, R^3c, R⁴, R ^c, R⁵ a R^5c mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a mají 1 až 6 atomů uhlíku.

Příklady těchto skupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxy- skupina, se£-butoxyskupina, fórc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobně.

Alkyl R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R⁸, R^Sb a R^8b může být nerozvětvený nebo rozvětvený as výhodou má 1 až 20 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl sefc-butyl, tórc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, nonadecyl, ikosyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,1-dimethylhexyl, 1,1-dimethylheptyl, 3,3-dimethylbutyl, 4,4-dimethylbutyl a podobně.

Alkoxyskupina alkoxyalkylů R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R'^b a R'^c, mají s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a jejich alkylskupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkoxyalkylů jsou ethoxybutyl, ethoxyhexyl, butoxybutyl, butoxyhexyl, hexyloxybutyl, hexyloxyhexyl a podobně.

Oba alkyly v alkylthioalkylech R⁶, R^6b, R**, R⁷, R^7b a R'^c, mají s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady těchto alkylthioalkylů jsou ethylthioethyl, ethylthiohexyl, butylthiobutyl, butylthiohexyl, hexylthiobutyl, hexylthiohexyl a podobně. Cykloalkyly R⁶, R^6a, R^6b, R⁶⁰, R⁷, R , R^7b, R^7c, R⁸, R^8ba R^c mají s výhodou 3 až 8 atomů uhlíku. Příklady těchto cykloalkylů jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobně.

Cykloalkylová skupina v cykloalkylalkylech R⁶, R^6a, R^6b, R^fc, R⁷, R^7a, R⁷⁸, R^7c, R⁸, R^8b a R^8c má s výhodou 3 až 8 uhlíků, alkylová skupina má s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku. Příklady těchto cykloalkylalkylů jsou cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl

-3CZ 292632 B6 methyl, cyklopropylethyl, cyklopropylpropyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl a podobně. Příklady arylů R⁷, R'^b, R^7c, R⁸, R ^b a R^8c jsou fenyl, naftyl a podobně.

Ary laiky ly R⁶, R^6b, R^6c, R⁷, R^7b, R^7c, R⁸, R^8b a R^8c obsahují shora uvedenou arylovou skupinu a jejich alkylová skupina má s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto arylalkylů jsou benzy l, 1-fenethyl, 2-fenylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně.

Alkenyly R⁶, R^6b a R^6c mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené a s výhodou mají 3 až 12 atomů uhlíku. Příklady těchto alkenylůjsou propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl a podobně. Příklady kyselých skupin R¹, R² a R⁵ jsou karboxyskupina, sulfoskupina, fosfoskupina a podobně. Příklady alkoxykarbonylových skupin R¹, R^lc, R², R^2b, R^2c, R⁵ a R^5c jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, se£-butoxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl a podobně.

Alkyly R¹, R², r²³, R^2b a R⁵ mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené alkyly s výhodou s 1 až 8 atomy uhlíku. Příklady těchto alkylů jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1—dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl a podobně. Příklady substituovaných alkylů jsou hydroxymethyl, hydroxyethyl, karboxymethyl, karboxyethyl, karboxypropyl, ethoxykarbonylmethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, sulfomethyl, fosfonomethyl a podobně.

Alkenyly R¹, R² a R⁵ mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené alkenyly se 2 až 8 atomy uhlíku. Příklady těchto alkenylů jsou vinyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl a podobně. Příklady substituovaných alkenylů jsou karboxyvinyl, karboxypropenyl, hydroxypropenyl a podobně.

Je-li ve sloučeninách podle tohoto vynálezu R¹, R² a R⁵ alkyl nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰, jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, a dvě zbývající skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, mohou být tyto sloučeniny deriváty a) indolinu nebo indolu, nebo b) deriváty tetrahydrochinolinu.

a) Je-li sloučeninou podle tohoto vynálezu derivát indolinu nebo indolu, je sloučeninou tohoto typu, která je preferována, sloučenina shora uvedeného vzorce I, kde jeden ze substituentů R¹, R²a R⁵ je alkyl substituovaný hydroxylem, karboxylem, alkoxykarbonylem nebo skupina obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě nižší alkyly, a kde zbývající dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, bud’ R³ nebo R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR⁷, kde R⁷ je alkyl a druhá z těchto dvou skupin je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina a R⁶ je shora uvedená skupina.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou více preferovány, je sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R¹ a R³ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R² nebo R⁵ je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde obě skupiny R⁹ a R^+o jsou nezávisle na sobě nižší alkoxyskupina, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je alkyl a R⁶ je shora uvedená skupina.

-4CZ 292632 B6

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R¹ a R³ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, buď skupina R² nebo skupina R⁵ je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a kde druhou skupinou je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je alkyl a R⁶ shora uvedená skupina.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R¹ a R³ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, buď skupina R² nebo skupina R⁵ je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a kde druhou skupinou je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, a R⁶ je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny shora uvedeného vzorce I, kde R¹ a R² jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, R² je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R'°, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě nižší alkyl, a R⁵ je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, a R⁶ je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce Ha,

kde R^la je vodík nebo nižší alkyl, R^3a je nižší alkyl, R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR^7a, kde R^7a je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a R^6a je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce Ha, kde R^Ia je vodík nebo nižší alkyl, R^3a je nižší alkyl, R^2a je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4aje skupina obecného vzorce -NHCOR^7a, kde R^7a je alkyl a R^6a je alkyl. Příklady těchto sloučenin, které jsou nejvíce preferovány, jsou N-(l-hexyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-heptyÍ-5-karboxymethyl-4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-( l-oktyl-5-karboxy-methyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N(l-nonyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-4-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-undecyl-5karboxy-methyl-4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-dodecyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-hexyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-di-methylpropanamid, N-(l-hexyl-5-hydroxymethyl-4,6dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobně, a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto sloučenin.

-5CZ 292632 B6

b) Jsou-li sloučeniny podle tohoto vynálezu deriváty tetrahydrochinolinu, jsou preferovanými sloučeninami tohoto typu látky obecného vzorce lib

(lib) kde R^lb a R^3b jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^2b je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alkoxykarbonylovou skupinou, R^4b je skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7b je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aiyl, aiylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR^8b, kde R^8b je alky 1, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl; a R^6b je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce lib, kde R^lb a R^3b jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^2b je alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou alkoxykarbonylovou skupinou, R^4b je a skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7b je alkyl, cykloalkylalkyl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR^íb, kde R^8b je alkyl, a R^6b je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, které jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce lib, kde R^lb a R^3b jsou nezávisle na sobě nižší alkoxyskupiny, R^2b je alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4b je a skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7bje alkyl, a R^6b je alkyl.

Příklady těchto nejvíce preferovaných sloučenin jsou N-(l-hexyl-6-karboxymethyl-5,7dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-heptyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-

6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,N(l-nonyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-( l-decyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)2,2-dimethylpropanamid, N-( l-hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-heptyI-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yiy-2,2-dimethylpropanamid,N-(l-oktyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-diinethylpropanamid, N-(l-nonyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-( 1-decyl6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobné sloučeniny, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

Jedná-li se o sloučeninu podle tohoto vynálezu, kde jedna ze skupin R¹, R² a R⁵ je hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a druhé dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, je preferována sloučenina obecného vzorce líc

-6CZ 292632 B6

(líc) kde jedna ze skupin R^lc, R^2c a R^Sc je hydroxyskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR^9cR^10c, kde R^9c a R^10c jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl, a druhé dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina; buď R^3c nebo R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷', kde R^7c je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl nebo skupina obecného vzorce -NHR^Sc, kde R^8c je alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, druhá skupina je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, a R^6c je alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alky lthioalky l, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo arylalkyl.

Sloučeninou tohoto typu, která je více preferována, je sloučenina obecného vzorce líc, kde jedna ze skupin R^lc a R^5c je nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R^2c je karboxyskupina, R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, R^5c je vodík a R^6c je alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl.

Sloučeninami tohoto typu, která jsou ještě více preferovány, jsou sloučeniny obecného vzorce líc, kde skupina R^,c je vodík nebo nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, skupina³⁰ je nižší alkyl, skupina R^2c je karboxyskupina, skupina R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R⁷' je alkyl R^5c je vodík a R^6c je alkyl. Příklady nejvíce preferovaných sloučenin jsou N-( l-hexyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-5-karboxy-6-methylindolin-

7-yl)-2,2-ďimethylpropanamid, N-(l-hexyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-oktyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, N-(l-decyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a podobné sloučeniny, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.

Sloučenina I může tvořit farmaceuticky akceptovatelné soli. Obsahuje-li sloučenina I bazickou skupinu, může vytvářet kyselé adiční soli. Výběr kyselin vytvářejících takové kyselé adiční soli není nijak omezen, jedná-li se o látky, které mohou tvořit soli s bazickými skupinami a jde-li o farmaceuticky akceptovatelné kyseliny. Příklady takových kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, fumarová, maleinová, citrónová, vinná, methansulfonová, toluensulfonová a podobně.

Je-li součástí sloučeniny I kyselá skupina, jako je karboxyskupina, může například tvořit soli alkalických kovů, jako jsou sodná a draselná sůl a pod., soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenatá sůl, hořečnatá, sůl a podobně, soli organických bází, jako jsou soli triethylaminu, dicyklohexylaminu, pyridinu a podobně.

Sloučenina I podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky akceptovatelné soli mohou být vyráběny jedním z následujících způsobů 1 až 7.

Způsob přípravy 1

RU

1) redukce

2) chránění uninoskupiny (III)

3) zavedení nitroskupiny

4) redukce nitroskupiny

R¹⁴CO₂H (V) nebo jeho reaktivní derivát na CO

RU nebo R^eNCO (VI)

RU

υ

2)

RU (VIII) chránéní hydroxyskupiny. kyselé skupiny nebo aminoskupiny zavedeni hydroxyskupiny. kyselé skupiny nebo -Nrr^

(IX)

-8CZ 292632 B6

Způsob přípravy 2

R«			R11	R15
	5	1) hydoxyalkyj ace 2) redukce
^r12-t l	-------------------►-		>
V-	'N H	3) chránéní urainoskupiny 4) haJ ogenace	XA	N [
(III)		(XIII)	R¹³

1) zavedení hydroxylu,kyselé skupiny nebo -NR’R¹⁰

2) chráněni hydroxy lu, kyselé skupiny nebo aminoskupiny

1) zavedení nitroskupiny

2) redukce ninoskupiny

-

R¹⁴CO₂H (V) nebo jeho reaktivní derivát na CO

R11 R¹⁶ nebo R⁸NCO (VI) (XV)

R¹²

COR⁷ (XVI)

Rtl R16 R¹¹ R16

eliminace chránící skupiny v poloze R

Ríl R17

-9CZ 292632 B6

Způsob přípravy 3

oxidace

R^e—X (XI)

eliminace chránící skupiny v poloze R¹⁶

- 10CZ 292632 B6

Způsob přípravy 4

νΛ¹⁰

--► lu, karloskupiny

1) zavedení nitroskupiny

2) redukce nitroskupiny —--------►

R¹⁴CO₂H (V) nebo jeho reaktivní derivát na karbonylu

--------------->

nebo R⁸NCO (VI) (XXVI)

-11CZ 292632 B6

1) zavedení kyanoskupiny

2) hydxolýza kyanoskupiny

-

3) chránáni karboňylu

1) redukce nitroskupiny

2) R¹⁴C0,H (V) nebo jeho reaktivní derivát na karboňylu nebo R“NCO (IV)

(XXXI)

-12CZ 292632 B6

Způsob přípravy 6

R¹⁴C0jH (V) nebo jeho reaktivní derivát na karbonylu nebo R⁸NCO (IV) (XXXII I)

1) eliminace

--2) R⁶-X (XI)

COR⁷(XXXIV)

(XXXV)

COR⁷(If)

-13CZ 292632 B6

Způsob přípravy 7

1) zavedení nitroskupiny

2) redukce nitroskupiny

H¹⁴CO,H (V) nebo reaktivní derivát karbonylu nebo R⁸NCO (IV) (XXXVI I)

1) eliminace —------>

2) R⁶—X (XI)

COR⁷(XXXV I I I)

(XXXIX)

(Ig)

- 14CZ 292632 B6

V každém ze shora uvedených vzorců jsou významy R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ tytéž jak již bylo uvedeno, R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina, R¹³ je skupina chránící aminoskupinu, R¹⁴ je alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aiyl nebo aiylalkyl, R¹⁵ je alkyl nebo alkenyl substituovaný halogenem, R¹⁶ je alkyl nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, chráněná hydroxyskupina, kyselá skupina, chráněná kyselá skupina, alkoxykarbonyl nebo -NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo skupina chránící aminoskupinu, R¹⁷ je alkyl nebo alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, alkoxykarbonylem nebo -NR⁹R¹⁰, R²⁰ je chráněná karboxyskupina, R²¹ je chráněná hydroxyskupina a R²² je -NR¹⁸R¹⁹, kde R¹⁸ a R¹⁹ jsou dříve uvedené skupiny.

Skupina chránící aminoskupinu v R¹³, R¹⁸ a R¹⁹ je například formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, methoxymethyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxykarbonyl, trimethylsilyl, 2-methylsulfonylethyloxykarbonyl, /erc-butoxykarbonyl nebo trityl.

Skupina chránící hydroxyskupinu v R¹⁶ a R²¹ je například, formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 2,2,2—trichloroethoxykarbonyl, benzoyl, trityl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl a podobně.

Skupina chránící kyselou skupinu v R¹⁶ a R²⁰ je v případě, že je chráněna karboxyskupina například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, se^-butyl, ferc-butyl, p-nitrofenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthiomethyl, trityl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl, difenylmethoxybenzensulfonylmethyl, dimethylaminoethyl a podobně.

Shora uvedené chránící skupiny mohou být eliminovány známými způsoby, způsoby používané pro eliminaci těchto jednotlivých skupin jsou závislé na druhu příslušné chránící skupiny. Příklady těchto způsobů jsou rozklad kyselinou (touto kyselinou může být například kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctová a podobně jedná-li se o formyl, terc-butoxykarbonyl, trityl, tetrahydropyranyl a podobně). Eliminace může být provedena rozkladem bází (například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným a podobně, jsou-li eliminovanými skupinami acetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl a podobně). Může být použita rovněž katalytická redukce, (například rozklad na paladiovém katalyzátoru nebo podobném katalyzátoru, je-li eliminovanou skupinou benzyl, benzyloxykarbonyl a podobně). Způsob přípravy jednotlivých sloučenin podle tohoto vynálezu a použité výchozí materiály jsou dále podrobně popsány.

Způsob přípravy 1

Sloučenina IV může být připravována redukcí sloučeniny ΙΠ [J. Eric Nordlaer, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark a j., Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vemon H. Brown a j., J. Heterocycl. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] zavedením indolinového skeletu, chráněním aminokyseliny, zavedením nitroskupiny na benzenový kruh známým způsobem a redukcí nitroskupiny za použití paladiového katalyzátoru.

Sloučenina VII může být připravována zreagováním sloučeniny IV se sloučeninou V nebo jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině, nebo se sloučeninou VI.

Zmíněná reakce je obvykle prováděna v inertním rozpouštědle. Příklady inertních rozpouštědel jsou aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin, voda a směsi těchto rozpouštědel.

Dále může být použita báze jako je triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně.

-15CZ 292632 B6

Reakční teplota je obvykle -10 až 160 °C, s výhodou 0 až 60 °C, a reakční doba je obvykle 30 min. až 10 hod.

Sloučenina V může být podrobena této reakci jako volná karboxylová kyselina nebo jako její reaktivní derivát, tyto oba způsoby jsou předmětem tohoto vynálezu. Je tedy užívána v této reakci jako volná kyselina nebo jako sůl, jako je sodná, draselná, nebo vápenatá sůl, nebo jako je triethylamoniová nebo pyridiniová sůl a podobně, případně jako reaktivní derivát jako je chlorid kyseliny, bromid kyseliny, anhydrid, směsný anhydrid [například směsný anhydrid se substituovanou kyselinou fosforečnou (s dialkylfosfátem a podobně), s alkylkarbonáty (s monoethylkarbonátem) a podobně)], aktivní amid (amid s imidazolem a podobně), ester (kyanomethylester, 4-nitrofenylester a. j.), a podobně.

Je-li sloučenina V používána v této reakci jako volná kyselina nebo jako sůl, je s výhodou používán kondenzační prostředek. Příklady tohoto kondenzačního prostředku jsou dehydratační činidla jako jsou Ν,Ν'-disubstituované karbodiimidy (např. N,N'-dicyklohexylkarbodiimid), karbodiimidové sloučeniny (např. l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-p-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid), azolidové sloučeniny (např. Ν,Ν'-karbonyldiimidazol a N,N'-thionyldiimidazol) a podobně. Jsou-li používány Mo konzervační prostředky, předpokládá se, že reakce probíhá přes reaktivní derivát karboxylové kyseliny. Sloučenina VIII může být připravována halogenalkylací sloučeniny VII [R. C. Fuson a j. Org. React., 1, 63 (1969), G. A. Olah a j., „Friedel Crafts and Related Reactions“, Vol. 2. 659 (1964)].

Sloučenina IX může být připravována přeměnou sloučeniny Vlil na hydroxysloučeninu, na sloučeninu obsahující kyselou skupinu jako je karboxyskupina nebo skupinu obecného vzorce -NR⁹R¹⁰ známými reakcemi výměny substituentů, a pokud je to nutné, zavedením odpovídající chránící skupiny.

Sloučenina XII může být připravována eliminací skupiny chránící aminoskupinu v poloze R¹³obsažené ve sloučenině IX známým způsobem, čímž vznikne sloučenina X, a N-alkylací za použití sloučeniny XI.

Tato N-alkylace je obvykle prováděna v inertním rozpouštědle. Příklady tohoto inertního rozpouštědla jsou aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin, voda a směsi těchto rozpouštědel.

Dále může být použita báze jako triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně.

Reakční teplota je obvykle -10 až 100 °C, s výhodou 0 až 60 °C, a reakční doba je obvykle 30 min. až 10 h.

Sloučenina la může být připravována eliminací chránící skupiny na R¹⁶ sloučenin XII, prováděnou známým způsobem.

Způsob přípravy 2

Sloučenina XIII může být připravována hydroxyalkylací sloučeniny III [Adof H. Philipp. aj., J. Med. Chem., 19(3), 391-395 (1976)], redukcí, zavedením indolinového skeletu, chráněním aminoskupiny a halogenací hydroxyskupiny.

Sloučenina XIV může být připravována ze sloučeniny ΧΙΠ způsobem používaným pro získání sloučeniny IX ze sloučeniny VIII, jak je popsáno v kapitole Způsob přípravy 1.

-16CZ 292632 B6

Sloučenina XV může být připravována ze sloučeniny XIV zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina XVI může být připravována ze sloučeniny XV způsobem používaným pro získání sloučeniny VII ze sloučeniny IV, jak je popsáno v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina lb může být připravována ze sloučeniny XVI přes sloučeninu XVII sloučeninu XIII způsobem používaným pro získání sloučeniny la ze sloučeniny IX, způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Způsob přípravy 3

Sloučenina XIX může být připravována oxidací sloučeniny X známým způsobem (například oxidací za použití chloranilu, paladiového katalyzátoru a podobně).

Sloučenina Ic může být připravována ze sloučeniny XIX přes sloučeninu XX způsobem používaným pro získání sloučeniny la ze sloučeniny X způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Způsob přípravy 4

Sloučenina XXI může být připravována redukcí derivátu 2,3-dihydrochinolinu [J. R. Merchant, et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 932-935 (1972)] za použití redukčního činidla jako je lithiumaluminiumhydrid, chlorid hlinitý’ a podobně. Sloučenina XXIII může být připravována ze sloučeniny XXII chráněním aminoskupiny ve sloučenině XXI známým způsobem, čímž se získá sloučenina XXII a způsobem pro získání sloučeniny VIII ze sloučeniny VII, popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina XXV může být připravována ze sloučeniny XXIII přes sloučeninu XXIV způsobem používaným pro získání sloučeniny XII ze sloučeniny VIII přes sloučeninu IX a sloučeninu X, způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina XXVI může být připravována ze sloučeniny XXV zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina XXVII může být připravována ze sloučeniny XXVI, způsobem používaným pro získání sloučeniny VII ze sloučeniny IV, popsaným kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina Id může být připravována ze sloučeniny XXVII, způsobem používaným pro získání sloučeniny la, ze sloučeniny XII a popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Způsob přípravy 5

Sloučenina XXIX může být připravována ze sloučeniny XXVIII [W. G. Gall a j., J. Org. Chem., 20, 1538 (1955)] způsobem používaným pro získání sloučeniny XII ze sloučeniny X, popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina XXX může být připravována přeměnou halogenu ve sloučenině XXIX na kyanoskupinu známým způsobem, hydrolýzou této kyanoskupiny a zavedením chránící skupiny do získaného karboxylu.

Sloučenina XXXI může být připravována ze sloučeniny XXX redukcí nitroskupiny ve sloučenině XXX známým způsobem, a způsobem pro získání sloučeniny VII ze sloučeniny IV, popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

-17CZ 292632 B6

Sloučenina Ie může být připravována by eliminací chránící skupiny v R²⁰ sloučeniny XXXI známým způsobem.

Způsob přípravy 6

Sloučenina XXXII může být připravována přeměnou aminoskupiny ve sloučenině IV na hydroxyskupinu známým způsobem a zavedením skupiny chránící hydroxyskupinu.

Sloučenina XXXIII může být připravována ze sloučeniny XXXII zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina XXXIV může být připravována ze sloučeniny XXXIII způsobem používaným pro získání sloučeniny VI ze sloučeniny IV, popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina XXXV může být připravována ze sloučeniny XXXIV způsobem používaným pro získání sloučeniny XII ze sloučeniny IX přes sloučeninu X, způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina If může být připravována eliminací chránící skupiny ze skupiny R²¹ sloučeniny XXXV známým způsobem.

Způsob přípravy 7

Sloučenina XXXVI může být připravována alkylací aminoskupiny nebo zavedením chránící skupiny do aminoskupiny sloučeniny IV známým způsobem.

Sloučenina XXXVII může být připravována ze sloučeniny XXXVI zavedením nitroskupiny a redukcí nitroskupiny známým způsobem.

Sloučenina XXXVIII může být připravována ze sloučeniny XXXVII způsobem používaným pro získání sloučenin VII ze sloučeniny IV, popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina XXXIX může být připravována ze sloučeniny XXXVIII způsobem používaným pro získání sloučeniny XII ze sloučeniny IX přes sloučeninu X, způsobem popsaným v kapitole Způsob přípravy 1.

Sloučenina Ig může být připravována eliminací chránící skupiny ve skupině R² sloučeniny XXXIX známým způsobem.

Sloučenina I podle tohoto vynálezu, získaná shora popsanými způsoby, může být čištěna běžnými metodami, jako jsou chromatografické metody a rekrystalizace.

Zmíněná sloučenina I může být přeměněna na farmaceuticky akceptovatelné soli známými způsoby.

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu I podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl může dále obsahovat aditiva. Příklady těchto aditiv jsou excipienty (například škrob, laktóza, cukr, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý), pojivá (např. škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a krystalická celulózu), maziva (např. stearát hořečnatý a mastek), a rozvolňovadla (např. karboxymethylcelulózu a mastek), a podobně.

Shora uvedené přísady se smísí a takto získaná směs se použije pro přípravu perorálních lékových forem jako jsou kapsle, tablety, drobné granule, granule a koncentrované sirupy nebo

-18CZ 292632 B6 pro přípravu parenterálních lékových forem jako jsou injekce, případně pro přípravu čípků. Příprava těchto lékových forem se provádí známými způsoby.

Dávky sloučenin I podle tohoto vynálezu, případně jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, jsou proměnlivé v závislosti na léčené osobě, symptomech onemocnění a jiných faktorech, obvyklá perorální dávka pro dospělé pacienty trpící hypercholesterolemií je však 0,1 mg - 50 mg/kg tělesné hmotnosti při jedné až třech dávkách denně.

Sloučeniny I podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli se vyznačují výrazným inhibičním vlivem na působení ACAT a na lipoperoxidaci u savců (t.j. u lidí, krav, koní, psů, koček, králíků, krys, myší, křečků atd.) a mohou být použity jako inhibitoiy ACAT a lipoperoxidace. Vyjádřeno jinými slovy, jsou vhodné pro prevenci a léčbu arteriosklerózy, hyperlipemie, arteriosklerózy při cukrovce, cerebrovaskulámích a kardiovaskulárních ischemických nemocí a podobně.

Tento vynález je dále podrobněji popsán pomocí příkladů provedení vynálezu, kterými však není předmět tohoto vynálezu omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (7,0 g) se rozpustí ve směsi rozpouštědel (50 ml) CH₃CN/DMF=1/1. Přidá se octan draselný (12,0 g) a směs se míchá při 60 °C po dobu 1 h. CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku a přidá se AcOEt (200 ml). Po protřepání vodou se směs suší bezvodým síranem sodným a AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃MeOH=l/0 - 10/1) a získá se 7,5 g

N-(l-acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1,27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,04 (3H, s, OCOCH₃),

2,23, 2,26, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,00 (2H, br, C₃-H indolin), 4,05 (2H, br, C₂-H indolin),

5,20 (2H, s, -CH₂O-), 9,10 (1H, br, >NH).

2) N-(l-acetyl-5-acetoxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (7,5 g) se rozpustí v EtOH (70 ml), přidá se roztok NaOH (8,3 g) ve vodě (20 ml), a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 10 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃ (200 ml). Po vytřepání vodou, se směs suší nad bezvodým síranem sodným a CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHC13/MeOH=10/l) a získá se 3,0 g N-(5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolyl-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1,35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,23,2,26 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,99 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₃-H indolin),

3,58 (2H, t, J = 8,5 Hz, Cr-H indolin), 4,65 (2H, s, -C^OH),

-19CZ 292632 B6

7.10 (2H, br, OH, >NH).

3) N-(5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu (1,5 g) se rozpustí v DMF (15 ml) a přidají se 1-jodoktan (2,6 g) a K₂CO₃ (1,5 g), poté se směs míchá pod dusíkovou atmosférou at 50 °C po dobu 2 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a směs se protřepe vodou a suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=l/0 - 10/1) a získá se 1,0 g uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1652,1600,1508.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CHj),

1.10 - 1,70 (12H, m, -CH^CH^CHj),

1,37 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,14, 2,22 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,87 (2H, t, J = 8,5 Hz, indolin 3,14 C₃-H),

3,14 (2H, t, J = 7,5 Hz, >NCH₂-),

3,42 (2H, t, J = 8,5 Hz, indolin 4,62 C₂-H), (2H, s, -CH₂OH),

6,86 (2H, br, OH, >NH).

Příklad 2

N-(l-oktyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (2,0 g) se rozpustí v CHC1₃ (40 ml) a přidají se (CH₃)₂NH.HC1 (3,5 g) a K₂CO₃ (11,8 g), potom se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 4 h. Přidá se CHC1₃ (300 ml), a směs se postupně protřepává 2N kyselinou chlorovodíkovou, 2N vodným NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného, a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografícky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=10/l - 1/1). Získá se 700 mg N-(l-acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDClj) δ:

1,26 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,12, 2,15 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,24 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2,31 (3H, s, >NCOCH₃),

3,00 (2H, br, C₃-H indolin), 3,35 (2H, s, >NCH₂~),

4,15 (2H, br, C₂-H indolin), 9,23 (IH, br, >NH).

2) N-(l-acetyl-5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl}-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí v MeOH (10 ml), přidá se roztok NaOH (580 mg) ve vodě (3 ml), a vzniklá směs se míchá při 60 °C po dobu 2 h. MeOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃. Získaná směs se protřepává s nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření CHC1₃ za sníženého tlaku se získá 700 mg N-(5-dimethylaminomethyl4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1,30 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,19 (12H, s, -CH₃x2, -N(CH₃)z),

3,00 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₃-H indolin), 3,28 (2H, s, >NCHr-),

3,55 (2H, t, J = 8,5 Hz, Cr-H indolin), 4,40 (IH, br, >NH),

4,20 (IH, br, >NH).

-20CZ 292632 B6

3) N-(5-dimethylaminomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (700 mg) se rozpustí in DMF (7 ml) a přidá se pod dusíkovou atmosférou při 5 °C NaH (P=60%, 160 mg). Po promíchání při téže teplotě po dobu 30 min se přidá 1-jodoktan (240 mg), potom se míchá při 30 °C po dobu 3 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a tato směs se promývá vodou a suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=10/l - 3/1). Získá se 500 mg jmenované sloučeniny.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CHO,

1,10-1,70 (12H, m, -CHXCH^CHj),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,00, 2,09 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,23 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2,85 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₃-H indolin),

3,18 (2H, br-t, >NCH₂-), 3,38 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₂-H indolin), 6,84 (1H, br, >NH).

Příklad 3

N-(l-oktyl-5-ethoxykarboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) l-acetyl-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (30 g) se rozpustí v 600 ml směsi CH₃Cl/MeOH=l/l, přidá se 5% Pd-C (5,0 g) a provede se katalytická hydrogenace při 35 °C. Sraženina se oddělí odfiltrováním zároveň s Pd-C a rozpustí se v CHC1₃ (300 ml). Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku a přidá se 300 ml CHC1₃. Tato směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a spojí se s vrstvou shora zmíněného CHC1₃. Tato spojená chloroformová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v CHC1₃ (150 ml). Postupně se při 10 °C přidá pivaloylchlorid (11,7 g) a Et₃N (10,8 g). Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h a přidá se CHC1₃ (200 ml). Směs se postupně promyje 5 % vodnou kyselinou citrónovou a vodou, a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se promyje chladným Et₂O (100 ml) a získá se 21 g N-( l-acetyl-4,6-p-dimethylindolin-7-yl)H-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm¹: 1676,1639, 1581.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1,24 (9H, s,-C(CH₃)₃), 2,17 (6H, s,-CH₃x2),

2,30 (3H, s, >NCOCH₃), 2,99 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₃-H indolin),

4,10 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₂-H indolin),

6,87 (1H, s, indolin Cj-H), 9,10 (1H, br, >NH).

2) N-(l-acetyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (20,0 g) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) a přidají se 35 % roztok formaldehydu (8,5 g) chlorid zinečnatý (1,8 g). Tato směs se míchá při 40 až 50 °C po dobu 2 h za současného probublávání vodíkem. Reakční směs se vlije do směsi vody a ledu a extrahuje se CHC1₃(400 ml). Formaldehydová vrstva se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a získá se 21 g N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm~⁺: 1679,1645,1587.

-21 CZ 292632 B6

Ή-NMR (CDCIj) δ:

1,27 (9H, s,-C(CH₃)₃), 2,25 (3H, s, -CH₃),

2,30 (6H, s, -CH₃, >NCOCH₃), 3,00 (2H, br, C₃-H indolin),

4,05 (2H, br, C₂-H indolin), 4,68 (2H, s, -CH₂C1).

9,16 (1H, br, >NH).

3) Připraví se suspenze N-(l-acetyl-5-chlormethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu (21 g) in CH₃CN (150 ml), přidají se NaCN (8,1 g) a 18-crown-^6 (870 mg) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 15 h. CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃(300 ml). Získaná směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se promyje horkým MeOH a získá se 15,5 g N-(l-acetyl-5kyanomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR(Nujol)cm': 2232,1678,1639.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1,27 (9H, s,-C(CH₃)₃,

2,26,2,30,2,40 (9H, sx3, -CH₃x2, >COCH₃),

3,00 (2H, br, C₃-H indolin), 3,66 (2H, s, -CH₂CN),

4,05 (2H, br, Cj-H indolin), 9,21 (1H, br, >NH).

4) N-(l-acetyl-5-kyanomethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (5,0 g) se suspenduje v n-PrOH (25 ml) a přidá se roztok NaOH (9,6 g) ve vodě (10 ml), poté se míchá při 90 °C po dobu 8 h v autoklávu pod dusíkovou atmosférou. Vodná vrstva se oddělí, a organická vrstva se neutralizuje 2N-kyselinou chlorovodíkovou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje v EtOH (200 ml), přidá se IN HCl-EtOH (7,2 ml), a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se AcOEt (200 ml). AcOEt vrstva se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=l/0 - 20/1). Získá se 3,0 g N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR(Nujol)cm^_1: 1732,1654.

’Η-NMR (CDClj) δ:

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃,2,14, 2,18 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,99 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₃-H indolin),

3,56 (2H, t, J = 8,5 Hz, Cj-H indolin), 3,60 (2H, s, -CH₂COr-),

4,11 (2H, q, J = 7,8 Hz, -CHzClR),

4,20 (1H, br >NH), 7,00 (1H, br, >NH).

5) N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) se rozpustí in DMF (15 ml), přidají se 1-jodoktan (5,0 g) a K₂CO₃ (2,9 g), směs se míchá pod dusíkovou atmosférou při 50 °C po dobu 2 h. Přidá se AcOEt (200 ml), a směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH = 1/0- 50/1) a získá se 3,5 g shora uvedené sloučeniny.

IR(Neat)cm“‘: 1732, 1654,1600.

-22CZ 292632 B6 'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(C^jyCH,),

1,10 - 1,40 (15H, m, -CHjCHj, -CH₂(CH)₆CH₃),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,04, 2,13 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,87 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₂-H indolin),

3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz, >NCH₂-),

3,39 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₂-H indolin),

3,58 (2H, s, -CH₂CO₂_), 4,12 (2H, q, J = 7,5 Hz, -CH^CH,),

6,79 (1H, br, >NH).

Příklad 4

N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-4-yl)-2,2-dimethylpropanamid

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml), a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a směs se protřepe AcOEt (20 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje 2N-kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,4 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1432,1651,1600.

'H-NMR (CDCIj) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CHj),

1,10 - 1,70 (12H, m, -CH^CH^CH,), 1,33 (9H, s, -(CH₃)₃),

2,01, 2,15 (6H,sx2,-CH₃x2),

2,70 - 3,20 (4H, m, C₃-H -indolin >NCH₂-),

3,41 (2H, t, J = 8,5 Hz, C₂H indolin),

3,56 (2H, s, -CH2CO₂H), 7,60 (1H, br, >NH),

7,90 (1H, br, -CO₂H).

Příklad 5

Hydrochlorid N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-propanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethyl-propanamid (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a získaná směs se protřepe AcOEt (20 ml). pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 1-2 kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,0 g shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1722,1654.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

-23CZ 292632 B6

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CHj),

1,10 - 1,70 (12H, m, -CH/CH^CHj),

1,39 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,06, 2,26 (6H, sx2, -CH3x2),

2,90 - 3,30 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH₂~),

3,50 - 3,90 (2H, br-t, indolin C₂H), 3,72 (2H, s,-CH2CO₂H),

6,00 - 7,00 (1H, br, HC1), 9,05 (2H, br, >NH, -€O₂H).

Příklad 6

Síran N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) se rozpustí v EtOH (57 ml), přidá se roztok NaOH (1,8 g) ve vodě (23 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (30 ml) a získaná směs se protřepe AcOEt (30 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 1-2 přidáním kyseliny sírové a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,5 g shora uvedené sloučeniny.

IR(Nujol)cm'’: 1718, 1654,1637.

‘H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CHj),

1,10 - 1,70 (12H, m, -CH/CH^CH,),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,02, 2,16 (6H, sx2, -CH3x2),

2,80 - 3,30 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH2-),

3,30 - 3,70 (2H, br-t, C₂-H indolin),

3,59 (2H, s, -CH₂CO₂H), 6,00 - 7,00 (2H, br, H₂SO₄),

7,20 (1H, br, -CO₂H), 8,30 (1H, br, >NH).

Příklad 7

Dusičnan N-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,0 g) se rozpustí v EtOH (42 ml), přidá se roztok NaOH (1,4 g) ve vodě (17 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a získaná směs se protřepe AcOEt (20 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 1-2 přidáním kyseliny dusičné a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpařením AcOEt za sníženého tlaku se získá 2,0 g shora uvedené sloučeniny.

IR(Nujol)cm^_1: 1724,1654 ¹ H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^Ca),

1,10 - 1,70 (12H, m, -CHzíCH^CHj),

1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,02,2,21 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,80 - 3,30 (4H, m, C₃-H indolin, >CHr-),

3,50 - 3,80 (2H, br-t, C₂-H indolin),

3,64 (2H, s, -CH₂CO₂H), 6,00 - 7,00 (1H, br, HNO₃),

9,03 (2H, br, >NH, -CO₂H).

-24CZ 292632 B6

Příklad 8

Sodná sůl N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethjiindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu

N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2.2-dimethylpropanamidu (3,5 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) a takto získaná směs se adsorbuje na DIA ION^R HP-21 (70 ml). Po protřepání vodou se směs promývá 50 % vodným methanolem. Příslušná frakce se zkoncentruje za sníženého tlaku a lyofilizaci odparku se získá 1,0 g shora uvedené sloučeniny.

IR(Nujol) cm’¹: 1630,1605.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -ÍCH?)₇CH₃).

1,10 - 1,70 (12H, m, -CH^CH^CHO,

1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,93, 2,08 (6H, sx2, -CH3x2),

2,70 - 3,20 (4H, m, C₃-H indolin, >NCH₂-),

3,30 - 3,40 (2H, br-t, indolin C₂-H),

3,15 (2H, s, -CH2CO₂Na), 8,54 (1H, br, >NH).

Příklad 9

N-[(l-oktyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

1) 4,6-dimethylindol (130 g) se rozpustí in Et₂O (130 ml), a při 0 °C se po kapkách přidá oxalylchlorid (23,0 g). Takto získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 h a Et₂O se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá EtOH (200 ml) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v CHC1₃ (200 ml). Po vytřepání vodou se směs suší nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se přidá do suspenze LiAlH» (17,0 g) vEt₂O (200 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu extrahuje se AcOEt (200 ml). AcOEt vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 13,0 g 3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm’¹: 1456,1377.

'H-NMR (CDClj) δ:

2,39,2,63 (6H, sx2, -CH₃x2),

3,13 (2H, t, J = 7,0 Hz, -CH₂CH₂OH),

3,86 (2H, t, J = 7,0 Hz, -CHjCHOH), 6,69 (1H, s, C^H indol),

6,91 (2H, m, Cr-H indol, Ct-H), 6,92 (1H, br, -OH),

7,90 (1H, br, >NH).

2) 3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin (13,0 g) se rozpustí v AcOH (100 ml) a postupně se za chlazení ledem přidá NaBH₃CN (8,7 g). Po jednohodinovém míchání při téže teplotě se reakční směs vlije do směsi vody a ledu a zneutralizuje se vodným NaOH. Takto získaná směs se extrahuje CHC1₃ (200 ml). Chloroformová vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v benzenu (100 ml), přidají se Ac₂O (15 g) a Et₃N (8,3 g) a míchá se za teploty místnosti po dobu 1 h. Přidá se AcOEt (200 ml) a směs se postupně protřepe nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,

-25CZ 292632 B6

5% vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 13,0 g l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm¹: 1652, 1460.

‘H-NMR (CDC1₃) δ:

1,60 - 2,20 (2H, m, -CH,CH₂O-), 2,04 (3H, s, -OCOCH₃),

2,24 (3H, s, >NCOCH₃), 2,24, 2,30 (6H, sx2, -CH₃x2),

3,34 (1H, m, C₃-H indolin), 3,94 (2H, m, C?-H indolin),

4,12 (2H, t, J = 7,1 Hz, -CH₂CHO-), 6,67 (1H, s, C₆-H indolin),

7,90 (1H, s, Ct-H indolin).

3) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dÍmethylindolin (2,0 g) se rozpustí v AcOH (40 ml), přidá se Br₂ (1,9 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a vysrážená látka se oddělí filtrací. Tato vysrážená látka se rozpustí v CHC1₃a směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 2,7 g kíystalů surového l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5brom-4,6-dimethylindolinu. Tyto surové krystaly se postupně za chlazení ledem přidají do směsi kyseliny dusičné (0,47 ml), AcOH (10 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a takto získaná směs se míchá při téže teplotě po dobu 4 h. Tato reakční směs se vlije do směsi vody a ledu a vysrážená látka se oddělí filtrací. Tato vysrážená látka se rozpustí v CHC1₃. Po protřepání vodou se roztok suší nad bezvodým síranem sodným a CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,4 g l-acetyl-3-(2-acetyloxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolinu. :

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ:

1,60 - 2,20 (2H, m, -€Η£Η₂Ο-), 1,99 (3H, s, -OCOCHs),

2,21 (3H, s, >NCOCH₃), 2,38 (6H, s, -CH₃x2),

3,40 (1H, m C₃-H indolin), 4,11 (2H, t, J = 7,0 Hz, -ClfCTbO-),

4,14 (2H, d, J = 8,5 Hz, Cy-H indolin).

4) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-5-brom-4,6-dimethyl-7-nitroindolin (1,4 g) se rozpustí v benzenu (20 ml) přidá se 5 % Pd-C (500 mg) a provede se katalytická hydrogenace při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Pd-C se odfiltruje a benzen se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v CHC1₃ (50 ml) a směs se postupně protřepe nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, a suší se nad bezvodým síranem sodným. K této směsi se přidají pivaloylchlorid (440 mg) a Et₃N (448 mg) směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 min. Směs se postupně protřepe 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l -ml0/l) se získá l,0g N-[l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl}4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm’: 1730,1619.

‘H-NMR (CDC1₃) δ:

1,27 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60 - 2,20 (2H, m, -CH₂CH₂O-),

2,06 (3H, s, -OCOCHj), 2,17, 2,22 (6H, s, -CH₃x2),

-26CZ 292632 B6

2,30 (3H, s, >NCOCH₃), 3,10 (1H, m, C₃-H indolin),

4,03 (2H, d, J = 8,5 Hz, C₂-H indolin),

4,14 (1H, t, J = 7,0 Hz, -CH₂CH₂O-), 6,88 (1H, s, C₅-H indolin),

9,00 (1H, br, >NH).

5) N-[l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (4,0 g) se rozpustí v EtOH (40 ml) a přidá se roztok NaOH (2,2 g) ve vodě (10 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 10 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃ (100 ml). Po protřepání vodou se takto získaná směs suší nad bezvodým síranem sodným a CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,6 g N-[3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60 - 2,20 (2H, m, -CH,CH₂OH),

2,17, 2,19 (6H, sx2, -CH₃x2),

3,20 - 3,80 (7H, m, C₂-H indolin), C₃-H, >NH, -CH_?CH,OH),

6,45 (1H, s, C_s-H), 7,20 (1H, br, -CONH-).

6) N-[3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,6 g) se rozpustí v DMF (15 ml), přidají se 1-jodoktan (3,9 g) a K₂CO₃ (2,3 g) a tato směs se míchá při 70 °C po dobu 10 h. Přidá se AcOEt (200 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: benzen/AcOEt=5/l - 1/2) se získá 300 mg shora uvedené sloučeniny.

IR (Nujol) (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,00 (3H, brt, -(CH₂)₆CH₃), 1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00 - 2,00 (14H, m, -(CH^CHj, -CHjC^OH),

2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH₃x2),

2.60 - 3,60 (8H, m, C₂-H, C₃-H, >NCH₂, -CH,OH),

6,44 (1H, s, Cj-H), 6,78 (1H, br, -CONH-).

Příklad 10

N-[(l-oktyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-4-yl)]-2,2-dimethylpropanamid

1) l-acetyl-3-(2-acetoxyethyl)-4,6-dimethylindolin (2,0 g) se rozpustí ve směsi CHCl₃/MeOH=l/l (25 ml), přidá se roztok NaOH (1,5 g) ve vodě (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se CHC1₃ (100 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 1,2 g l-acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1.60 - 2,00 (3H, m, -CHjCHjOH),

2,26, 2,30, 2,39 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,50 (1H, m, C₃-H indolin), 3,77 (2H, t, J = 7,0 Hz, -CHjCILOH),

3,97 (2H, m, C₂-H indolin), 6,67 (1H, s, C5-H indolin),

7,89 (1H, s, C7-H indolin).

-27CZ 292632 B6

2) l-acetyl-3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylindolin (7,0 g) a CBr₄ (9,9 g) se rozpustí v CHjCN (70 ml), přidá se Ph₃P (9,4 g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 min. CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se AcOEt (100 ml), směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: benzen/AcOEt=50/l - 10/1) se získá 5,4 g l-acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm“¹: 1650, 1460.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1.80 - 2,20 (2H, m, -CILCHjBr),

2,23, 2,26, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,42 (2H, t, J = 7,0 Hz, -CH₂CH₂Br),

3.20 - 3,60 (1H, m, C₃-H indolin),

4,00 (2H, m, C₂-H indolin), 6,68 (1H, s, C₅-H indolin),

7.89 (1H, s, Ct-H indolin).

3) l-acetyl-3-(2-bromethyl)-4,6-dimethylindolin (5,4 g), NaCN (3,7 g) a 18-crown-6 (480 mg) se suspendují v CH₃CN (50 ml), a tato suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 h. CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se CHC1₃ (100 ml) a takto vzniklá směs se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na chromatografické koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 4,5 g l-acetyl-3-(2-kyanoethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm¹: 2364, 1647.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1.70 - 2,20 (2H, m, -CHjCHzCN),

2,26, 2,31 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

2,20-2,40 (2H, m, -CHjCHtCN), 3,44 (1H, m, C₃-H indolin),

3.70 - 4,20 (2H, m, C₂-H indolin), 6,69 (1H, s, C_s-H indolin),

7.90 (1H, s, Ct-H indolin).

4) l-acetyl-3-(2-kyanoethyl)-4,6-dimethylindolin (4,5 g) se rozpustí v EtOH (150 ml), přidá se roztok KOH (10,4 g) ve vodě (50 ml) a vaří se po dobu 15 h pod zpětným chladičem. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, vodná vrstva se okyselí na slabě kyselo reakci 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se CHC1₃ (100 ml). Chloroformová vrstva se protřepe vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v CHC1₃ (20 ml), přidá se Ac₂O (1,9 g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se CHC1₃ (100 ml) a směs se protřepe vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 3,4 g l-acetyl-3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolinu.

’H-NMR(CDC1₃) δ:

1,60 - 2,29 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

2.20 - 2,40 (2H, m, -CHjCHjCC^H), 3,37 (1H, m, indolin C₃-H),

3.80 - 4,10 (2H, m, Ct-H indolin), 6,68 (1H, s, C5-H indolin),

7,50 (1H, br, -CO₂H), 7,88 (1H, s, C7-H indolin).

-28CZ 292632 B6

5) l-acetyl-3-(2-karboxyethyI)-4,6-dimethylindolin (3,4 g) se rozpustí v EtOH (50 ml), přidá se IN HCl-EtOH (3,9 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 30 min. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se AcOEt (100 ml). Po protřepání vodou se tato reakční směs suší nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 3,3 g l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolinu.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz, -CHjCH,),

1,60 - 2,20 (2H, m, -CELC^CO,-),

2,22, 2,27, 2,30 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

2,00 - 2,20 (2H, m, -C^CHjCO,-),

3.10 - 3,30 (1H, m, C₃-H indolin), 3,90 (2H, m, indolin C₂-H),

4.10 (2H, q, J = 7,1 Hz, -CE^CH^, 6,76 (1H, s, C₅-H indolin),

7.90 (1H, s, Ct-H indolin).

6) l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)—4,6-dimethylindolin (3,3 g) se rozpustí v AcOH (30 ml), přidá se Br₂ (0,93 ml) a míchá se po dobu 30 min. Reakční směs se nalije na směs ledu a vody a vysrážená krystalická látka se oddělí filtrací. Tato krystalická látka se rozpustí v CHC1₃(100 ml). Po promytí vodou, se směs vysuší nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a chromatografickým přečištěním odparku na koloně plněné silikagelem (eluent: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) se získá 3,0 g l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolinu.

IR (Nujol) cm’¹: 1729, 1641.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz, -CH^Hj),

1,60 - 2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂-),

2,00 - 2,20 (2H, m, -CHjCEbCO,-), 2,21 (3H, s, >NCOCH₃),

2,36, 2,39 (6H, sx2, -CH₃x2), 3,10 - 3,60 (1H, m, indolin C₃-H),

3.90 (2H, m, C₂-H indolin), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz, -CELCHj),

8,08 (1H, s, Cy-H indolin).

7) Ke směsi AcOH (10 ml), koncentrované kyseliny sírové (10 ml) a kyseliny dusičné (0,55 ml) se při 0 °C po částech přidá l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin (3,0 g) a takto získaná směs se při této teplotě míchá po dobu 5 h. Reakční směs se vlije na směs vody a ledu a extrahuje CHC1₃ (100 ml). Po protřepání vodou se směs suší nad bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a odparek se přečistí chromatografícky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=50/l -10/1) za vzniku 2,7 g l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethyl-7-nitroindolinu.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz, -(C^CHj),

1,60 - 2,20 (2H, m, -CfhCHaCOz-),

2,00 - 2,20 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂-), 2,23 (3H, s, >NCOCH₃),

2,44, 2,47 (6H, sx2, -CH₃x2), 3,10 - 3,60 (1H, m, C₃-H indolin), 4,00 (2H, m, C₂-H indolin), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz, -CH2CH3).

(8) l-acetyl-5-brom-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethyl-7-nitro-indolin (2,7 g) se rozpustí v benzenu (100 ml), přidá se 5% Pd-C (500 mg) a provede se katalytická hydrogenace při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Pd-C se odfiltruje a benzen se odpaří za sníženého

-29CZ 292632 B6 tlaku. K. odparku se přidá CHC1₃ (100 ml) a získaná směs se protřepe postupně nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v CHC1₃(20 ml), přidají se pivaloyl chlorid (790 mg) a Et3N (80 mg), a míchá se za teploty místnosti po dobu 30 min. Přidá se CHCI3 (100 ml) a směs se protřepe postupně 5% vodným roztokem citrónové kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. CHCI3 se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCÍ3/MeOH=50/l - 10/1) a získá se 2,6 gN-[l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDCI3) 8:

1,25 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz, -CH2CH3),

1,60 - 2,20 (2H, m,-CH2C H₂CO₂-),

2,00 - 2,20 (2H, m, -CH^ILCO,-).

2,17,2,20,2,27 (9H, sx3, -CH₃x2, >NCOCH₃),

3,00 - 3,20 (1 H, m C3-H indolin), 3,90 (2H, m, Ci-H indolin),

4.10 (2H, q, J = 7,1 Hz, -CHjCHj), 6,88 (1H, s, Cj-H indolin), 9,00 (1H, br, -CONH-).

9) N-[l-acetyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (2,6 g) se rozpustí v EtOH (40 ml), přidá se roztok KOH (1,3 g) ve vodě (10 ml), a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 20 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku, pH směsi se upraví na hodnotu 5 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové a tato směs se extrahuje CHCI3 (100 ml). Formaldehydová vrstva se protřepe vodou a suší se bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku a získá se 1,5 g N-[3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamidu.

’Η-NMR (CDClj) δ:

1.33 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60 - 2,20 (2H, m, -CHoCHzCOjH),

2,14,2,26 (6G, sx3, -CH₃x2), 2,20 - 2,40 (2H, m, -CIbCHAOjH),

3.10 - 3,80 (3H, m, C₂-H indolin, C₃—H indolin),

6,44 (1H, s, Cj-H indolin),

6,74 (2H, br, -CO₂H, >NH).

10) N-[3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,5 g) se rozpustí v AcOEt (10 ml) a přidá se roztok CH₂N₂ v éteru. Přidá se AcOEt (100 ml) a po promytí vodou se směs suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografícky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) a získá se 1,0 g N-[3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamidu.

’H-NMR(CDC1₃) δ:

1.34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,60 - 2,20 (2H, m, -CILCH.COz-),

2,15,2,23 (6H, sx2, -CH₃x2),

2,20 - 2,40 (2H, m, -CH^HjCOzCHÚ,

2.10 - 3,80 (3H, m, C₂-H indolin, Cr-H), 3,64 (2H, s, -CO₂CH₃), 6,40 (1H, s, C₅-H indolin), 7,05 (1H, br, >NH).

11) N-[3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl]-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí v DMF (10 ml), přidají se 1-jodoktan (1,44 g) a K₂CO₃ (830 g) a míchá se při 40 °C po dobu 10 h. Přidá se AcOEt (100 ml), a po vytřepání vodou se směs suší bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografícky na

-30CZ 292632 B6 koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: benzen/AcOEt=20/l - 5/1) a získá se 1,1 g syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1730,1620.

‘H-NMR (CDClj) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH^CH,), 1,32 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00 - 1,60 (12H, m, -(CH₂)₆CH₃), 1,60 - 2,20 (2H, m -CHiC^COj-), 2,05, 2,18 (6H, sx2, -CH₃x2), 2,20 - 2,40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂CH₃),

3,10 - 3,80 (5H, m, C₂-H indolin, C₃-H, >NCH₂-), 3,64 (3H, s, -CO₂CH₃), 6,38 (1H, s, C₅-H indolin),

6,70 (1H, br, -CONH-).

Příklad 11

N-[(l-oktyl-3-(2-karboxyethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethyl-propanamid

N-[(l-oktyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)-4,6-dimethylindolin-7-yl)]-2,2-dimethylpropanamid (1,1 g) se rozpustí v EtOH (10 ml), přidá se roztok NaOH (494 mg) ve vodě (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 min. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a přidá se CHC1₃(50 ml). Po vytřepání 5% vodnou kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem chloridu sodného se směs suší bezvodým síranem sodným. CHC1₃ se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: CHCl₃/MeOH=50/l - 10/1) a získá se 800 mg syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1700, 1680.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH^CH,), 1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃),

1,00 - 1,60 (12H, m, -(CH^CH^, 1,60 - 2,20 (2H, m, -CH2CH₂CO₂H), 2,07, 2,16 (6H, sx2, -CH₃x2), 2,20 - 2,40 (2H, m, -CH₂CH₂CO₂H),

3,10 - 3,80 (5H, m, C₂-H indolin, C₃-H), 3,27 (2H, br-t, >NCH₂-), 6,45 (1H, s, C₅-H indolin), 7,20 (1H, br, -CONH-),

7,60 (1H, br,-CO₂H).

Příklad 12

N-( 1 -okty l-5-karboxymethyl-4,6-dimethyl indol-7-y l)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,0 g) se rozpustí ve xylenu (75 ml), přidá se 10 % Pd-C (250 mg) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pd-C se odfiltruje a xylen se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: benzen-CHCl₃) a získá se 0,9 g N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-p-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm’¹: 1732, 1629.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz, -C^CHj), 1,40 (9H, s, -C(CH₃)₃),

2,32 (3H, s, -CH₃), 2,52 (3H, s, -CH₃), 3,80 (2H, m, -CH₂CO₂-),

-31 CZ 292632 B6

4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz, -OLCH,),

6,50 (1H, t, J = 2,0 Hz, indol C₃-H),

7,11 (1H, t, J = 2,0 Hz, indol C₂-H), 7,35 (1H, br, -CONH-),

8.88 (1H, br, >NH).

2) N-(5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,45 g) se rozpustí v DMF (10 ml), pod dusíkovou atmosférou se přidá NaH (P=60 % 132 mg) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Potom se přidá 1-jodoktan (1,06 g) a takto získaná směs se míchá při téže teplotě po dobu 2 h. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu. Potom se reakční směs extrahuje AcOEt (100 ml), promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatografícky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: m benzen/AcOEt=10/l - 1/1) a získá se 1,02 gN-(l-oktyl-5ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethylindol-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm¹: 1735, 1651.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br-t, -(CH^CHj),

1,10 - 1,70 (15H, m, -CH₂CH3, -(CH^CHa),

1,38 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,21 (3H, s, -CH₃),

2,47 (3H, s, -CH₃), 3,79 (2H, m, -CH₂CO₂-),

3.90 - 4,30 (4H, m, -QLCHj) >NCH2-),

6,42 (1H, t, J = 3,5 Hz, C₃-H indol),

6.91 (1H, t, J = 3,5 Hz, Cr-H indol), 7,12 (1H, br, -CONH-).

3) N-(l-oktyl-5-ethoxykarbonylmethyl-4,6-dimethyiindol-7-yl}-2,2-dimethylpropanamid (3,5 g) se rozpustí EtOH (50 ml), přidá se roztok NaOH (1,6 g) ve vodě (20 ml) a míchá se při 60 °C po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve vodě (20 ml) avytřepe AcOEt (10 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje 2N HC1 a extrahuje AcOEt (50 ml). AcOEt vrstva vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. AcOEt se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,0 g syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm¹: 1705,1647.

'H-NMR (CDClj) δ:

0,70 - 1,10 (3H, br, -(CH^CfL),

1.10 - 1,70 (12H, m, -CHTCHACHA 1,33 (9H, s, -C(CH₃)₃),

2.10 (3H, s, -CH₃), 2,39 (3H, s, -CH₃),

3,65 (1H, br, -CO₂H), 4,07 (2H, br-t, >NCH₂-),

4,15 (2H, s, -CH₂CO₂-), 6,38 (1H, t, J = 3,5 Hz, C₃-H indol),

6.89 (1H, t, J = 3,15 Hz, Cr-H indol), 7,25 (1H, br, -CONH-).

Příklady 13-119

Způsobem popsaným v předchozích příkladech 1 až 12 se připraví sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 9

-32CZ 292632 B6

Tabulka 1

R¹

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
13	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₄ch₃
14	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
15	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₃)₂
16	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂CH=C(CH₃)₂
16	-ch₃	-cii₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₂och₂ch₃
17	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
19	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
20	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH,0
21	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃CH(CH₃)2
22	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂CH(CH₂CH₃)₂
23	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂och(ch₂)₂ch₃
24	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
25	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-ch₂-(h)
26	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₄GH(CH₃)₂

-33CZ 292632 B6

Tabulka 2

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
27	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₂CH₃)₂
28	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃
29	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃
30	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH(CH₃)₂
31	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃CH(CH₂CH₃)₂
32	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂0(ch₂)₄ch₃
33	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
34	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH(CH₃)₂
35	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₄CH(CH₂CH₃)₂
36	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
37	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH(CH₃)₂
38	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_1oCH₃
39	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)gCH(CH₃)₂
40	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₁₃ch₃
41	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH(CH₃)₂

-34CZ 292632 B6

Tabulka 3

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
42	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₄H₉	-(CH₂)₅CH₃
43	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₄H₉	-(CH₂)₆CH₃
44	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₄H₉	- (C1I₂) ₇ch₃
45	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₆H₁₃	-(CH₂)₅ch₃
46	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-c(ch₃)₂c₆h₁₃	-(CH₂)₆CH₃
47	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₆H₁₃	-(CH₂)₇CH₃
48	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂CgH₁₇	-(CH₂)₅ch₃
49	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₈H₁₇	-(CH₂)₆CH₃
50	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂C₈H₁₇	-(CH₂)₇CH₃
51	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(C^h ₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
52	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
53	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
54	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(C^h ₃)₃	-<ch₂)₈ch₃
55	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
55	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
56	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
57	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₆ch₃
58	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
59	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CK₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
60	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(C^h ₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
61	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
62	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃

-35CZ 292632 B6

Tabulka 4

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	r3	R⁷	R⁶
63	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
64	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
65	-ch₃	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
66	-ch₃	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
67	-ch₃	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-<ch₂)₈ch₃
68	-ch₃	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
69	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
70	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₆ch₃
71	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
72	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)gCH₃
73	-H	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
74	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃
75	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₆ch₃
76	-H	-ch₂oii	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
77	-H	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
78	-H	-ch₂oh	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
79	-H	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
80	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
81	-H	-ch₂n(ch₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₇ch₃
82	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
83	-H	-CH₂N(CH₃)₂	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃

-36CZ 292632 B6

Tabulka 5

R⁴ = -NHC0R⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁵	R⁶
84	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CO₂H	~(CH₂)₅CH₃
85	-ch₃	-H	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₂C0₂H	-(ch₂)₆ch₃
86	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂OH	-(ch₂)₅ch₃
87	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂0H	-(ch₂)₆ch₃
88	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂N(CH₃)₂	-(ch₂)₅ch₃
89	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂N(CH₃)₂	-(ch₂)₆ch₃
90	-ch₃	-H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂N(CH₃)₂	-(ch₂)₇ch₃

-37CZ 292632 B6

Tabulka 6

R⁴ = -NHCONHR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷’	R⁶
91	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(ch₂)₇ch₃
92	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(CH₂)₈CH₃
93	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(ch₂)₉ch₃
94	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(CH₂)₃ch₃	-(CH₂)₇CH₃
95	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(ch₂)₃ch₃	-(ch₂)₈ch₃
96	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-(ch₂)₃ch₃	-(ch₂)₉ch₃
97	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₇ch₃
98	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(CH₂)₃CH₃	-(ch₂)₈ch₃
99	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₉CH₃

-38CZ 292632 B6

Tabulka 7

R¹

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
100	-ch₃	-CH₂C0₂H	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
101	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
102	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
103	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
104	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
105	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₇CH₃
106	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
107	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-c(ch₃)₃	-(CH₂)₉CH₃

-39CZ 292632 B6

Tabulka 8

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
108	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(CH₂)₂och₃	-(CH₂)₇CH₃
109	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-(ch₂)₂sch₃	-(ch₂)₇ch₃
110	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃		-(CH₂)₇CH₃
111	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₂-(h)	-(CH₂)₇CH₃
112	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-Ό	-(ch₂)₇ch₃
113	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-«.O	-(CH₂)₇CH₃
114	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂S(CH₂)₃CH₃
115	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	^2-0
116	-ch₃	-CH₂C0₂Et	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃

-40CZ 292632 B6

Tabulka 9

R³ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R⁴	R⁷	R⁶
117	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-c(ch₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
118	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₈ch₃
119	-ch₂co₂h	-ch₃	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_1oCH₃

Hodnoty ’Η-NMR shora uvedených sloučenin, získaných jako produkty příkladů 13-119 jsou uvedeny dále:

Příklad 13

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t,)_r

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 14

0,70-1,70 (8H, m), 1,1 - 1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (3H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 15

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (3H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 16

1,65 (6H, s), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s),

2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

5,20 (IH, br-t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-41 CZ 292632 B6

Příklad 17

1,59 (3H, t), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,3-3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 18

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 19

0,7 - 1,70 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (3H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 20

0,70 - 1,70 (9H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s),

2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 21

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (5H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 22

0,7 - 1,0 (6H, br-t), 1,0-1,7 (5H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 23

1,59 (3H, br-t), 1,0-1,7 (2H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,3 - 3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 24

0,7 - 1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-42CZ 292632 B6

Příklad 25

0,7 - 1,70 (11H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 26

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (7H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 27

1,59 (6H, br-t), 1,1-1,7 (7H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 -3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 28

1,59 (3H, br-t), 1,0- 1,7 (4H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,3 - 3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 29

0,7 - 1,70 (13H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 30

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (9H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,s), 7,6-8,1 (2H,br).

Příklad 31

1,59 (6H, br-t), 1,0-1,7 (9H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 32

1,59 (3H, br-t), 1,0-1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,3 - 3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-43CZ 292632 B6

Příklad 33

0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 5 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 34

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (11H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 35

1,59 (6H, br-t), 1,0 - 1,7 (11H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 20 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 36

0,7 - 1,10 (3H, br-t), 1,1 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 37

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (13H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 38

0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1 - 1,7 (18H, m), 1,33 (9H, s), 40 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 39

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (15H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H,br).

Příklad 40

0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (20H, m), 1,33 (9H, s),

2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-44CZ 292632 B6

Příklad 41

0,87 (6H, d), 1,1 - 1,8 (17H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 42

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,1-2,0 (20H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 43

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (22H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 44

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (24H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 45

0,7 - 1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (24H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 46

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (26H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 47

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 48

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-45CZ 292632 B6

Příklad 49

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2.0 (30H. m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3.41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 50

0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0 - 2,0 (32H. m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 51

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0- 1,7(14H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 52

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,6 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,t), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 53

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0- 1,7 (18H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,t), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 54

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (20H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, t), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 55

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (22H, m), 1,33 (9H, s),

2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H,t), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 56

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s),

2,50 - 3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

-46CZ 292632 B6

Příklad 57

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s),

2,50 - 3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 58

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s),

2,50 - 3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 59

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),

2,50 - 3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 60

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0- 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,50 - 3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s),

3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,6 - 8,1 (2H, br).

Příklad 61

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s),

2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70- 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).

Příklad 62

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (10H, m), 1,33 (9H, s),

2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70- 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).

Příklad 63

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),

2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70- 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).

Příklad 64

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,70- 3,10 (4H, m),

3,41 (2H, t), 4,62 (2H, s), 6,86 (2H, br).

-47CZ 292632 B6

Příklad 65

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,00 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,70 - 3,20 (4H, m), 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t).

Příklad 66

0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7(1 OH, m), 1,33 (9H, s),

2,00 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,70 - 3,20 (4H, m), 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t),

6,84 (1H, br).

Příklad 67

0,7 - 1,1 (3H, br-t), 1,0 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),

2,00 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,70 - 3,20 (4H, m), 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t),

6,84 (1H, br).

Příklad 68

0,7-1,1 (3H, br), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,00 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,70 - 3,20 (4H, m), 3,31 (2H, s), 3,38 (2H, t),

6,84 (1H, br).

Příklad 69

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s),

1,97 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t), 3,47 (2H, s),

6,90 (1H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 70

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s),

1,97 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t), 3,47 (2H, s),

6,90 (lH,s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 71

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s),

1,97 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t), 3,47 (2H, s),

6,90 (lH,s), 7,6-8,1 (2H, br).

-48CZ 292632 B6

Příklad 72

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s),

1,97 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t), 3,47 (2H, s),

6,90 (1H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 73

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s),

1,97 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t), 3,47 (2H, s),

6,90 (1H, s), 7,6-8,1 (2H, br).

Příklad 74

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,40 (2H, t),

4,51 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0 - 7,4 (2H, br).

Příklad 75

0,7-1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,40 (2H, t),

4,51 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0 - 7,4 (2H, br).

Příklad 76

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,40 (2H, t),

4,51 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0 - 7,4 (2H, br).

Příklad 77

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,40 (2H, t),

4,51 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0 - 7,4 (2H, br).

Příklad 78

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,89 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,40 (2H, t),

4,51 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0 - 7,4 (2H, br).

Příklad 79

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t), 3,14 (2H, t),

3,30 (2H, s), 3,38 (2H, t), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, br).

-49CZ 292632 B6

Příklad 80

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0 - 1,7 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t), 3,14 (2H, t).

3,30 (2H, s), 3,38 (2H, t), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, br).

Příklad 81

0,7 - 1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t), 3,14 (2H, t).

3,30 (2H, s), 3,38 (2H, t), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, br).

Příklad 82

0,7-1,0 (3H, br), 1,0- 1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t), 3,14 (2H, t),

3,30 (2H, s), 3,38 (2H, t), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, br).

Příklad 83

0,7-1,0 (3H, br), 1,0- 1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t), 3,14 (2H, t),

3,30 (2H, s), 3,38 (2H, t), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, br).

Příklad 84

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,00 - 1,60 (8H, m), 1,38 (9H, s),

1,60-2,20 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s),

2,20 - 2,40 (2H, m), 3,10 - 3,80 (3H, m), 3,27 (2H, br-t), 6,45 (1H, s), 7,20 - 7,60 (2H, br).

Příklad 85

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,00 - 1,60 (10H, m), 1,38 (9H, s),

1,60 - 2,20 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s),

2,20 - 2,40 (2H, m), 3,10 - 3,80 (3H, m), 3,27 (2H, br-t),

6,45 (1H, s), 7,20 - 7,60 (2H, br).

Příklad 86

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (10H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,60 - 3,60 (7H, m), 6,44 (1H, s), 6,78 (2H, br).

Příklad 87

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (12H, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,60 - 3,60 (7H, m),

-50CZ 292632 B6

6,44 (1H, s), 6,78 (2H, br).

Příklad 88

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (10H, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2.21 (2H, t),

2,6 - 3,6 (5H, m), 6,45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Příklad 89

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (12H, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,21 (2H, t),

2,6 - 3,6 (5H, m), 6,45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Příklad 90

0,7 - 1,0 (3H, br-t), 1,0 - 2,0 (14H, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,21 (2H, t),

2,6 - 3,6 (5H, m), 6,45 (1H, s), 7.2 (1H, br).

Příklad 91

0,70 -1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (16H, m), 2,10 (6H, s),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).

Příklad 92

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (18H, m), 2,10 (6H, s),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).

Příklad 93

0,70 -1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (20H, m), 2,10 (6H, s),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).

Příklad 94

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (22H, m), 2,09 (4H, br-t),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).

Příklad 95

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (24H, m), 2,09 (4H, br-t),

-51 CZ 292632 B6

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m). 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br), 5,50 (1H, br). 6,40 (1H, br).

Příklad 96

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (26H, m), 2,09 (4H, br-t),

1.80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m). 3,55 (2H, s),

4.80 (1H, br). 5,50 (1H, br). 6,40 (1H, br).

Příklad 97

0,70-1,10 (6H,m), 1,10 - 1,90 (16H, m),

1,80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),

3,74 (3H, s). 3,78 (3H, s), 4.80 (1H. br), 5,50 (1H, br),

6,40 (1H, br).

Příklad 98

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (18H, m),

1,80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),

3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br),

6,40 (1H, br).

Příklad 99

0,70 - 1,10 (6H, m), 1,10 - 1,90 (20H, m),

1,80 - 2,00 (2H, br-t), 2,00 - 4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s),

3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,80 (1H. br), 5,50 (1H, br),

6,40 (1H, br).

Příklad 100

0,70 - 1,10 (6H, br-t), 1,10 - 1,70 (14H, m), 1,33 (9H, s),

2,10 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).

Příklad 101

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (10H, m), 1,33 (9H, s),

2,10 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,7 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).

Příklad 102

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (18H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (2H, q), 2,46 (2H, q), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).

-52CZ 292632 B6

Příklad 103

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (20H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (2H, q), 2,46 (2H, q), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).

Příklad 104

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (22H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (2H, q), 2,46 (2H, q), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).

Příklad 105

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (12H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d).

Příklad 106

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (14H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6.15 (1H, d), 6,70 (1H, d).

Příklad 107

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (16H, m), 1,33 (9H, s),

3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t),

4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d).

Příklad 108

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (15H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,10 - 3,10 (4H, m), 3,37 (3H, s),

3,40 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60-8,10 (2H, br).

Příklad 109

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (15H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,45 (2H, s),

2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60-8,10 (2H, br).

-53CZ 292632 B6

Příklad 110

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (23H, m), 2,01 (3H, s),

2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60-8,10 (2H, br).

Příklad 111

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (25H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,60 - 8,10 (2H, br).

Příklad 112

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (12H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,10-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,56 (2H, s), 7,30 - 7,80 (3H, m), 7,60 - 8,10 (2H, br),

8,12 (2H,d).

Příklad 113

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (12H, m), 2,01 (3H, s),

2,15 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),

3,53 (2H, s), 3,56 (2H, s), 7,30 (5H, s),

7,60- 8,10 (2H, br).

Příklad 114

1,59 (3H, br-t), 1,10-1,70 (4H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 - 2,50 (4H, m),

2,70 - 3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s),

7,60-8,10 (2H, br).

Příklad 115

1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,02 (2H, t),

3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 4,30 (2H, s), 7,30 (5H, s),

7,60-8,10 (2H, br).

Příklad 116

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,60 (15H, m), 1,34 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,38 (2H, t),

3,50 (2H, s), 4,12 (2H, q), 6,80 (1H, br), 6,85 (1H, s).

Příklad 117

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (8H, m), 1,23 (9H, s),

-54CZ 292632 B6

2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60 - 7,50 (2H, br).

Příklad 118

0,70- 1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (12H, m), 1,23 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60 - 7,50 (2H, br).

Příklad 119

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,60 (16H, m), 1,23 (9H, s),

2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70 - 3,10 (4H, m),

3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60 - 7,50 (2H, br).

Příklad 120

N-(l-oktyl-5-karboxyethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) N-(l-oktyl-5-chlorethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (3,0 g) se rozpustí CH₃CN (30 ml), přidají se NaCH (3,7 g) a 18-crown-6 (0,1 g) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 17 h v dusíkové atmosféře. CH₃CN se odpaří za sníženého tlaku a ke získanému odparku se přidá voda (100 ml). Směs se dvakrát extrahuje AcOEt (100 ml). AcOEt vrstva se protřepe nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a suší se bezvodým síranem sodným a AcOEt se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: AcOEt/benzen=l/10- 1/5) a získá se 1,14 g N-(l-oktyl-5-kyanoethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.

IR (Nujol) cm’¹: 2243, 1647, 1601.

‘H-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J = 6,0 Hz, ~(CH₇)₇CH₃).

1,10 - 1,90 (12H, m, -CH₂(CH2)₆CH₃), 1,33 (9H, s, -CCH₃)₃),

2,05,2,15 (3Hx2, sx2, C_4>6-CH₃ indolin),

2,38 (2Η, t, J = 7 Hz, -CH₂CN),

2,70 - 3,30 (6H, m, C₃-H indolin, >NCH₂- -CH₇CH₇CN),

3,41 (2H, t, J = 9 Hz, indolin C₂-H), 6,81 (1H, br, -CONH-).

2) N-(l-oktyl-5-kyanoethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (1,14 g) se rozpustí v EtOH (26 ml), přidá se roztok NaOH (1,1 g) ve vodě (7,5 ml) a vaří se pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 1 h. EtOH se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v teplé vodě (30 ml) a vytřepe se AcOEt (30 ml). Vodná vrstva se neutralizuje 2N HC1 a extrahuje CHC1₃ (50 ml). Chloroformová vrstva se odpaří za sníženého tlaku a získá se 830 mg syntetizované sloučeniny.

IR (Nujol) cm’¹: 1724,1655, 1618.

’H-NMR(CDC1₃) δ:

0,86 (3H, br-t, J = 5,0 Hz, -(CH₇)₇CH₃).

1,10 - 2,10 (12H, m, -CH^CH^CH,),

-55CZ 292632 B6

1,42 (9H, s,-C(CH₃)₃), 2,12,

2,26 (3Hx2, sx2, indolin C₄,₆-CH₃), 2,30 -2,60 (2H, m, -CH₂CO₂-),

2.90 - 3,40 (6H, m, C₃-H₂ indolin, >NCH₂-, -CHCH^COt-).

3,78 (1H, br, C₂-H indolin), 7,70 (1H, br, -CO₂H),

9.91 (1 H, br,-CONH-).

Příklady 121-123

Sloučeniny uvedené v tabulce 10 byly připraveny způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu 120.

Tabulka 10

R¹

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
121	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CB₃)₃	~(CH₂)₆S(CH₂)₃CH₃
122	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃S(CH₂)₃ch₃
123	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇CH₃

Dále jsou uvedeny hodnoty ’Η-NMR sloučeniny připravených postupy podle shora uvedených příkladů 121 až 123:

Příklad 121:	0,91 (3H, br-t), 1,00 - 1,80 (12H, m), 1,37 (9H, s), 0,93 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,47 (4H, br-t), 3,00 (4H, br), 3,30 - 3,90 (4H, m), 8,60- 9,90 (2H, br).
Příklad 122:	0,90 (3H, br-t), 1,00 - 1,80 (6H, m), 2,08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,48 (4H, br-t), 2,90 - 3,40 (4H, m), 3,40 - 3,80 (2H, m), 3,61 (2H, s), 7,34 (1H, br), 8,48 (1H, br).
Příklad 123:	0,86 (3H, br-t), 1,00 - 1,50 (12H, m), 1,42 (9H, s), 2,00 - 2,90 (6H, m), 2,11 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,90 - 3,30 (4H, m), 3,70 (2H, br), 6,10 (1H, br), 9,21 (1H, br).

-56CZ 292632 B6

Příklad 124

N-(l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid

1) 3,5-xylidin (5,0 g) a akrylonitril (2,3 g) se rozpustí v kyselině octové (2 ml) a tato směs se míchá při 60 °C po dobu 20 h. Přidá se octan ethyínatý (200 ml) a zneutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=10/l - 1/3) a získá se 4,5 g olejovitého [3-(3,5-dimethyl-anilino)propionitrilu.

IR (Nujol) cm’¹: 2248, 1602.

¹ H-NMR (CDC1₃) δ:

2.24 (6H, s, C₃.₅-CH₃), 2,60 (2H, t, J = 7,5 Hz, -CHjCHjCN),

3.48 (2H, t, J = 7,5 Hz, -CHzCH^CN), 3,90 (IH, br, >NH),

6.24 (2H, s, C₂.6-H), 6,43 (IH, s, C₄-H).

2) p-(3,5-dimethyl-anilino)propionitril (4,5 g) se rozpustí v ethanol (50 ml), přidá se roztok NaOH (5,1 g) ve vodě (25 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 2N kyselina, aby získaný odparek byl kyselá a směs se promyje chloroformem (100 ml). Vodná vrstva se zkoncentruje na asi 20 ml a ponechá se stát. Vysrážené krystaly se oddělí odfiltrováním a jejich vysušením se získá 4,0 g β—(3,5—dimethylanilino)propionové kyseliny.

IR (Nujol) cm’¹: 1560.

’Η-NMR (CDClj) δ:

2,29 (6H, s, C_3>5-CH₂), 2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz, -CH^tbCO-),

3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz, -CH₂CH,CO-), 7,0 (3H, s, C₂._4>6-H),

9,80 (2H, br, -CO₂H, >NH).

3) P-(3,5-dimethylanilino)propionová kyselina (1,2 g) se v malých dávkách přidá ke kyselině sírové (60 °C, 12 ml), a tato směs se míchá při udané teplotě po dobu 0,5 h. Reakční směs se vlije do směsi voda-led (100 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po vytřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=l/5 - 1/1) a získá se 750 mg 5,7-dimethylchinolonu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm’¹: 1645,1614.

’Η-NMR (CDCIj) δ:

2,19 (3H, s, C₅-CH₃), 2,57 (3H, s, Ct-CH₃),

2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₃-H₂),

3.49 (2H, t, J = 7,5 Hz, Cr-H₂), 4,39 (IH, br, >NH),

6,32 (2H, s,C₆.s-H).

4) Hydrid lithno—hlinitý (687 mg) se suspenduje v etheru (16 ml), a přidá se chlorid hlinitý (4,2 g). Přidá se po kapkách roztok 5,7-dimethylchinolonu (1,6 g) v etheru (16 ml) a tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 0,5 h. Reakční směs se nalije na směs led-voda (100 ml)

-57CZ 292632 B6 a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po vytřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 5,7-dimethyl-

1,2,3,4-tetrahydrochinolin se rozpustí v chloroformu (30 ml), přidá se anhydrid kyseliny octové (929 mg), a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 h. Do reakční směsi se přidá chloroform (100 ml) a směs se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografíckým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: ethyl oktan/benzen=l/5 - 1/1) se získá 1,5 g olejovitého l-acetyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm’¹: 1625,1614.

’Η-NMR (CDCIj) δ:

1,70-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,21 (6H, sx2, -COCH₃, Ar-CH₃),

2,29 (3H, s, Ar-CH₃), 2,54 (2H, t, J = 7,1 Hz, C₄-H₂),

3,77 (2H, t, J = 7,1 Hz, C₂-H₂), 6,83 (2H, s, C_6j8-H).

5) l-Acetyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (3,0 g) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (6 ml) a přidají se 35 % roztok formaldehydu (2,5 g) a chlorid zinečnatý (400 mg). Tato směs se míchá při 40 až 50 °C po dobu 2 h za současného probublávání chlorovodíkem. Reakční směs se nalije do směsi voda-led (100 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný l-acetyl-6-chlormethyl-5,7-dimethyl-

1.2.3.4- tetrahydrochinolin se rozpustí v acetonitrilu (30 ml), přidají se kyanid sodný (3,6 g) a 18-crown-6 (780 mg) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, a odparek se extrahuje chloroformem (100 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografíckým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform - chloroform/methanol=10/l) se získá 2,4 g olejovitého l-acetyl-6-kyanomethyl-

5.4- dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm’¹:2248, 1650.

’Η-NMR (CDCIj) δ:

1,80 - 2,20 (2H, m, C₃-H₂), 2,21,2,29 (3Hx2, sx2, C_5j7-CH₃),

2,34 (3H, s, -COCH₃), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₄-H₂),

3,66 (2H, s, -CH₂CN), 3,76 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₂-H₂), 7,00 (1H, s, Cg-H).

6) l-acetyl-kyanomethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,7 g) se rozpustí v ethanolu (30 ml) přidá se roztok NaOH (4,4 g), voda (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 10 h pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří τά sníženého tlaku, a odparek se extrahuje chloroformem (100 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný 6-karbamoylmethyl-5,7-dimethyl-

1.2.3.4- tetrahydrochinolin se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) přidají se oktylbromid (1,6 g), uhličitan draselný (1,2 mg) a jodid draselný (166 mg) a míchá se při 40 °C po dobu 10 h v dusíkové atmosféře. Reakční směs se extrahuje octanem ethylnatým (100 ml). Po protřepání vodou se vrstva octanu ethylnatého suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografíckým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol=50/l - 10/1) se získá 600 mg l-oktyl-6-karbamoylmethyl-5,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm’¹: 1654,1624.

-58CZ 292632 B6 'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,60 - 1,10 (3H, br-t, -(CHí^CHj),

1,10 - 1,80 (12H, m, -(CH^CHj),

1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,16, 2,24 (3Hx2, sx2, C₅,t-CH₃),

2.63 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₄-H₂),

3,00 - 3,50 (4H, m, C₂-C₂, >NCH2~), 3,57 (2H, s, -CH₂CO-),

3,44 (2H, br, -CONH₂), 6,35 (1H, s, Cg-H).

7) l-oktyl-6-karbamoylinethyl-5,7-<iimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (2,5 g) se rozpustí v n-propanolu (50 ml), přidá se roztok NaOH (3,0 g) ve vodě (30 ml), a míchá se při 130 °C po dobu 20 h pod dusíkem. Organická vrstva reakční směsi se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (300 ml) a vytřepe se octanem ethylnatým (100 ml). pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 1-2 6N kyselinou chlorovodíkovou a tato vrstva se extrahuje chloroformem (200 ml). Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný l-oktyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-

1,2,3,4-tetrahydrochinolin se rozpustí v ethanolu (50 ml), přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml) a míchá se při 70 °C po dobu 1 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem (100 ml). Po vytřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: benzen) se získá 1,0 g olejovitého l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm”': 1732,1599.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH₂)₇CH₃),

1,10- 1,80 (15H, m, -(CH^CHj, -COCHjCHj),

1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,12, 2,26 (3Hx2, sx2, C₅, C₅.^CH₃),

2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₄-H₂),

3,00 - 3,30 (4H, m, C₂-H₂, >NCH₂-), 3,59 (2H, s, -CH₂CO-),

4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz, -COCIL·-), 6,33 (1H, s, Cg-H).

8) l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,0 g) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (5 ml), přidá se po kapkách roztok 70 % kyseliny dusičné (517 mg) v anhydridu kyseliny octové (3 ml) a míchá se při stálé teplotě po dobu 0,5 h. Reakční směs se vlije do směsi voda-led (50 ml), zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a extrahuje se chloroformem (50 ml). Po protřepání vodou se chloroformová vrstva suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: n-hexan-octan ethylnatý/n-hexan=5/l) se získá se 700 mg olejovitého l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,4dimethyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu.

IR (Nujol) cm”¹: 1432,1527.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH₂)₇CH₃),

1,10 - 1,70 (15H, m, -fCH₂)₆CH₃, -COC H₂CH₃),

1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂), 2,16 (6H, s, C₅.t-CH₃),

2.64 (2H, t, J = 7,5 Hz, C₄-H₂), 2,70 - 3,20 (4H, m, C₂-H₂, >NCII₂-),

3.65 (2H, s, -CH₂CO-), 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz, -COCHr-).

-59CZ 292632 B6

9) 1 -okty l-5-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethy 1-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroch inol in (700 mg) se rozpustí v ethanolu (500 ml), a přidá se 10 % paladiový katalyzátor (200 mg). Tato směs se podrobí hydrogenaci při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. 10 % paladiový katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný l-oktyl-6ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolin se rozpustí v chloroformu (50 ml). Za chlazení ledem se přidají pivaloyl chlorid (207 mg) a triethylamin (192 mg) a směs se míchá při stálé teplotě po dobu 1 h. Reakční směs se postupně vytřepe 5% vodnou kyselinou citrónovou a vodou, a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografíckým přečištěním odparku na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform - chloroform/methanol=10/l) se získá 230 mg syntetizované sloučeniny v olejovité formě.

IR(Nujol) cm’¹: 1732, 1483.

’Η-NMR (CDClj) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH^CHj),

1,10 - 1,70 (15H, m, -(CH^eCHj, -COCH2CH3),

1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,80 - 2,10 (2H, m, C₃-H₂),

2,05,2,11 (3Hx2, sx2, C₅ t-CH₃),

2,40 - 2,70 (4H, m, C₄-H₂, >NCHr-), 2,80 - 2,90 (2H, m, C₂-H₂),

3,68 (2H, s, -CH₂CO-), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz, -COCHr-),

7.35 (1H, br,-CONH-).

Příklad 125

N-(l-oktyl-6-karbonylmethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid

N-( l-oktyl-6-ethoxykarbonylmethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid (230 mg) se rozpustí v ethanolu (5 ml), přidá se roztok NaOH (100 mg) ve vodě (2 ml) a míchá se při 50 °C po dobu 1 h. Rozpouštědlo se z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vytřepe se octanem ethylnatým (20 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 1-2 h 2N kyselinou sírovou a tato vrstva se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 130 mg syntetizované sloučeniny v práškovité formě.

TLC: silikagel 60F254 Art. 5714 (Měrek),

CHCl₃-MeOH (10:1), Rf hodnota 0,5.

IR (Nujol) cm”‘: 1732, 1722.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,70 - 1,00 (3H, br-t, -(CH^CHj),

1.10 - 1,70 (12H, m, -(CH^CFb),

1.35 (9H, s, -C(CH₃)₃), 1,80-2,10 (2H, m, C₃-H₂),

2.10 (6H, s, -C_5i7-CH₃), 2,40 - 2,70 (4H, m, C₄-H₂, >NC H_r),

2,80 - 2,90 (2H, m, Cr-H₂), 3,68 (2H, s, -CH₂CO-),

7.35 (1H, br, -CONH-), 9,50 (2H, br, 1/2 H₂SO₄, -CO₂H).

-60CZ 292632 B6

Příklady 126-154

Sloučeniny uvedené v Tabulkách 11 a 12 byly získány postupem popsaným ve shora uvedeném příkladu 124.

Tabulka 11

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad Č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
126	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
127	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-CH₂CH(CH₂CH₃)₂
128	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₆CH₃
129	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-ch₂-{j£)
130	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₂CH(CH₂CH₃)₂
131	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-Í^CH2>2^O(CH2)3^CH3
132	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₂s(ch₂)₃ch₃
133	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	—ch₂ch₂-^jÁ)
134	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃ch(CH₂CH₃)₂
135	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CII₃)₃	-(CH₂)₃O(CH₂)₃CH₃
136	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₃S(CH₂)₃CH₃
137	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₈CH₃
138	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉CH₃
139	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅CH₃
140	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₇ch₃
141	-ch₂ch₃	-ch₂co₂h	-ch₂ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₉C11₃

-61 CZ 292632 B6

Tabulka 12

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
142	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃
143	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
144	-och₃	-ch₂co₂h	-och₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃
145	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₅ch₃
146	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)₇ch₃
147	-ch₃	-ch₂oh	-ch₃	-C(CH₃)₃	-<ch₂)₉ch₃
148	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂(CH₂)₃CH₃	-(CH₂)₇CH₃
149	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₂(CH₂)₅CH₃	-(ch₂)₇ch₃
150	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	—CH₂—	-(ch₂)₇ch₃
151	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-CHí-θ	~(ch₂)₇ch₃
152	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-NH(CH₂)₃CH₃	-(CH₂)_sCH₃
153	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-nh(ch₂)₃ch₃	-(CH₂)₇CH₃
154	-ch₃	-ch₂co₂h	-ch₃	-NH(CH₂)₃CH₃	-<ch₂)₉ch₃

Hodnoty ’Η-NMR shora uvedených sloučenin, získaných jako produkty příkladů 126-154 jsou uvedeny dále:

Příklad 126

0,70-1,00 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (8H, m), 1,35 (9H, s),

1.80 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2.80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 127

0,70 - 1,00 (6H, br-t), 1,10 - 1,70 (5H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

-62CZ 292632 B6

Příklad 128

0,70 - 1,00 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (10H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 129

0,80- 1,70 (11H, m), 1,35 (9H, s), 1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 130

0,70 - 1,00 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (7H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 131

0,70 - 1,00 (3H, br-t), 1,10-1,70 (4H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 132

0,70 - 1,00 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (4H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,20 - 3,50 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 133

0,80 - 1,70 (13H, m), 1,35 (9H, s), 1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 134

0,70 - 1,00 (6H, br-t), 1,10 - 1,70 (9H, m), 1,35 (9H, s),

1.80 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2.80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

-63CZ 292632 B6

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (6H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 135

Příklad 136

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (6H, m), 1,35 (9H, s),

1.80 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2.80 - 2,90 (2H, m), 3,20 - 3,50 (4H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 137

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (14H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 138

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (16H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 139

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (14H, m), 1,35 (9H, s),

1,80 - 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,43 (2H, q),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 140

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (18H, m), 1,35 (9H, s),

1,80 - 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,43 (2H, q),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H,br).

Příklad 141

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (22H, m), 1,35 (9H, s),

1,80 - 2,10 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,43 (2H, q),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br), 9,50 (2H, br).

-64CZ 292632 B6

Příklad 142

0,70-1,10 (3H, br-t). 1,10-1,70 (8H, m), 1,35 (9H,s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,35 (IH, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 143

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (12H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,35 (IH, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 144

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (16H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 7,35 (IH, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 145

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (8H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 4,65 (2H, s),

7,35 (IH, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 146

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 4,65 (2H, s),

7,35 (IH, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 147

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (16H, m), 1,35 (9H, s),

1,80-2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (3H, s),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 4,65 (2H, s),

7,35 (IH, br), 9,50 (2H, br).

Příklad 148

0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10- 1,70 (18H, m), 1,35 (9H, s),

1.80 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2.80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (IH, br),

9,50 (2H, br).

-65CZ 292632 B6

Příklad 149

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (22H, m), 1,35 (6H, s),

1.80 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m),

2.80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 150

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 2,00 (27H, m), 2,10 (6H, s),

2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,68 (2H, s),

7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 151

0,70 - 1,10 (3H, br-t), 1,10 - 1,70 (12H, m),

1,80-2,10 (2H,m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m),

3,53 (2H, s), 3,68 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 152

0,70-1,10 (6H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m), 1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,90 (SH, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 153

0,70-1,10 (6H, br-t), 1,10-1,70 (16H, m), 1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,90 (8H, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 154

0,70 - 1,10 (6H, br-t), 1,10-1,70 (20H, m), 1,80-2,10 (2H, m),

2,10 (6H, s), 2,40 - 2,90 (SH, m), 3,68 (2H, s), 7,35 (1H, br),

9,50 (2H, br).

Příklad 155

N-( 1 -oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethy lpropanamid

1) 5-brom-7-methyl-7-nitroindolin (3,6 g) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (36 ml), přidá se hydrid sodný (674 mg) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Do reakční směsi se přidá 1-jodoktan (3,4 g) směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Do reakční směsi se přidá octan ethylnatý (200 ml), směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným.

-66CZ 292632 B6

Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Chromatografickým přečištěním odparku (eluční činidlo: octan ethylnatý/n-hexan=l/100 - 1/50) se získá 4,0 g olejovitého l-oktyl-5-brom-6methyl-7-nitroindolinu.

IR (Nujol) cm'¹: 1610, 1568.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J = 7 Hz, -(CH^CB),

1,00 - 1,70 (12H, m, -CH^CH^-), 2,25 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

2.93 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H₂ indolin),

2.94 (2H, t, J = 7 Hz) >NCH₂-),

3,57 (2H, t, J = 8 Hz, C₂-H₂ indolin), 7,19 (1H, s, C₄-H indolin).

2) l-oktyl-5-brom-6-methyl-7-nitroindolin (4,0 g) se rozpustí v N-methylpyrrolidonu (40 ml) přidá se kyanid měďnatý (1,9 g) přidá a míchá se při 190 °C po dobu 1 h. Do takto získané reakční směsi se přidá octan ethylnatý (100 ml) a voda (100 ml). Nerozpustný podíl se odfiltruje. Vrstva octanu ethylnatého se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí za použití sloupcové chromatografie s náplní silikagelu (eluční činidlo: octan ethylnatý/n-hexan=l/5 - 1/3) a získá se 2,4 g olejovitého l-oktyl-5-kyano-6-methyl-7-nitroindolinu.

IR (Nujol) cm'¹: 2214,1620 'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J = 7 Hz, -tCH^CHÚ,

1,00 - 1,70 (12H, m, -CH_?(CH₂V).

2,38 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

3,03 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H indolin),

3,04 (2H, t, J = 7 Hz, >CHr-),

3.73 (2H, t, J = 8 Hz, C₂-H₂ indolin),

7,15 (1H, s, C₄—H indolin).

3) l-oktyl-5-kyano-6-methyl-7-nitroindolin (2,4 g) se rozpustí v n-propanolu, přidá se roztok NaOH (3,0 g) ve vodě (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 20 h. Propanol se odpaří za sníženého tlaku a k odparku se přidá octan ethylnatý (100 ml). Směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu (eluční činidlo: octan ethylnatý/benzen=l/5 - 1/1) a získá se 1,4 g l-oktyl-5-karboxy-6-methyl-7-nitroindolinu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm'¹: 1679,1620.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J = 7 Hz, ~(CH₂)₇CH₃),

1,00 - 1,70 (12H, m, -C H,(CHA-). 2,47 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

3,02 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H₂indolin),

3,02 (2H, t, J = 7 Hz, >NCH₂-),

3,69 (2H, t, J = 8 Hz, C₂-H₂ indolin), 5,00 (1H, br, -CO₂H),

7.73 (1H, s, C₄-H indolin).

4) l-oktyl-5-karboxy-6-methyl-7-nitroindolin (1,4 g) se rozpustí v methanolu (30 ml), přidá se koncentrovaná kyselina sírová (4,1 g) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Methanol

-67CZ 292632 B6 se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá octan ethylnatý (100 ml). Směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Octan ethylnatý se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol=l/0 - 10/1) a získá se 750 mg l-oktyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-7-nitroindolinu v krystalické formě.

IR (Nujol) cm¹: 1679,1620.

’Η-NMR (CDC1₃) δ:

0,88 (3H, br-t, J = 7 Hz, -ÍCH,)₇CH₃).

1,00 - 1,70 (12H, m, -C H,(CH,)_fi~).

2,43 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

3,00 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H₂indolin),

3,02 (2H, t, J = 7 Hz, >NCHr-),

3,66 (2H, t, J = 8 Hz, C₂-H₂ indolin), 3,82 (3H, br, -CO₂CH₃),

7,62 (1H, s, C₄-H indolin).

5) l-oktyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-7-nitroindolin (750 mg) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a v přítomnosti 10% paladiového katalyzátoru (150 mg) a provádí se hydrogenace při 40 °C po dobu 15 h. 10% paladiový katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá chloroform (100 ml). Směs se promyje vodou a suší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný l-oktyl-7-amino-5methoxykarbonyl-6-methylindolin se rozpustí v chloroformu (10 ml). Za chlazení ledem se přidají pivaloylchlorid (310 mg) a triethylamin (286 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Do reakční směsi se přidá chloroform (50 ml). Reakční směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se přečistí chromatograficky na koloně s náplní silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol=l/0 - 20/1) a získá se 580 mg olejovitého N(l-oktyl-5-methoxykarbonyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-di-methylpropanamidu.

IR (Nujol) cm¹: 1708,1651.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

0,87 (3H, br-t, J = 7 Hz, -fCH₇)₇CH₃).

1,00 - 1,70 (12H, m, -CHTCHA-).

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,39 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

2,93 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H indolin),

3,25 (2H, t, J = 7 Hz, >NCHr-),

3,51 (2H, t, J = 8 Hz, Cr-H₂ indolin), 3,79 (3H, s, -CO₂CH₃),

6,76 (1H, br, -CONH-), 7,55 (1H, s, C₄-H indolin).

6) N-(l-oktyl-5-methoxykarbonyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid (580 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml), přidá se roztok NaOH (290 mg) ve vodě (5 ml) a reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 4 h. Methanol se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda (50 ml) a směs se vytřepe octanem ethylnatým (20 ml). pH vodné vrstvy se nastaví na hodnotu 5-7 přidáním 2N kyseliny octové a vodná vrstva se vyextrahuje chloroformem (100 ml). Chloroformová vrstva se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku a získá se 380 mg syntetizované sloučeniny.

IR(Nujol) cm“¹: 1668,1645,1615.

'H-NMR (CDC1₃) δ:

-68CZ 292632 B6

0,79 (3H, br, -(CH^CHa), 0,80 - 1,80 (12H, m, -CH,(CH,U

1,34 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2,38 (3H, s, C₆-CH₃ indolin),

2,94 (2H, t, J = 8 Hz, C₃-H indolin),

3,27 (2H, t, J = 7 Hz, >NCH₂-),

3,54 (2H, t, J = 8 Hz, C₂-H₂ indolin),

6,80 (2H, br, -CONH-, -CO₂H), 7,67 (1H, s, C₄-H indolin).

Příklad 156-160

Sloučeniny uvedené v Tabulce 13 byly syntetizovány způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu 155.

Tabulka 13

R⁴ = -NHCOR⁷

příklad č.	R¹	R²	R³	R⁷	R⁶
156	-H	-co₂h	-ch₃	-C(C11₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
157	-H	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(CH₂)_gCH₃
158	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₅ch₃
159	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₇ch₃
160	-ch₃	-co₂h	-ch₃	-C(CH₃)₃	-(ch₂)₉ch₃

Hodnoty ‘H-NMR těchto sloučenin syntetizovaných ve shora uvedených příkladech 156-160 jsou uvedeny v následujícím přehledu.

Příklad 156:

0,79 (3H, br-t), 0,80 - 1,80 (8H, m), 1,34 (9H, s),

2,38 (3H, s), 2,94 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,54 (2H, t),

6,80 (2H, br), 7,67 (1H, s).

Příklad 157:

0,79 (3H, br-t), 0,80 - 1,80 (16H, m), 1,34 (9H, s),

2,38 (3H, s), 2,94 (2H, t), 3,27 (2H, t), 3,54 (2H, t),

6,80 (2H, br), 7,67 (1H, s).

-69CZ 292632 B6

Příklad 158:

0,79 (3H, br-t), 0,80 - 1,80 (8H, m), 1,33 (9H, s),

2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,26 (2H, t),

3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br).

Příklad 159:

0,79 (3H, br-t), 0,80 - 1,80 (12H, m), 1,33 (9H, s),

2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,26 (2H, t),

3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br).

Příklad 160:

0,79 (3H, br-t), 0,80 - 1,80 (16H, m), 1,33 (9H, s),

2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,26 (2H, t),

3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br).

Aby bylo možno demonstrovat vynikající vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu, byly stanoveny jejich inhibiční vliv na působení ACAT, snížení celkového obsahu cholesterolu v séru, inhibiční vliv na lipoperoxidaci v krevní plazmě in vitro, inhibiční vliv na lipoperoxidaci v krevní plazmě ex vivo rozpustnost ve vodě při pH 6,8 a koncentrace v krevní plazmě, dosahovaná po perorálním podání.

Aplikační příklad 1

Inhibiční vliv na působení ACAT

Samci japonských bílých krys o hmotnosti 2 až 2,5 kg byli krmeni 100 g denními dávkami krmivá s vysokým obsahem cholesterolu (krmivo, do kterého bylo přidáno 1 % cholesterolu, výrobce Clea Japan lne.) po dobu 4 týdnů. Krysy byly usmrceny vykrvácením za narkózy a bylo jim vyjmuto tenké střevo. Z tenkého střeva byla odpreparována slizniční membrána a byla zhomogenizována. Homogenát byl odstřeďován po dobu 15 min při 4 °C a 10 OOOot/min. Získaný supematant byl dále za účelem získání mikrosomálních frakcí centrifugován při 4 °C při 41 000 ot/min. po dobu 30 min. Do 0,15 M fosfátového pufru byla přidána mikrosomální suspenze jako enzymatický vzorek, 5 μΐ dimethylsulfoxidu, nebo testované látky v dimethylsulfoxidu (5 μΐ roztoku testované látky) a reakční substrát [l-^,4C]-oleyl CoA. Po inkubaci při 37 °C po dobu 7 min. byla reakce ukončena přidáním směsi chloroform-methanol. Byla přidána voda a směs byla míchána, poté byla separována chloroformová vrstva. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha a zbytek byl znovu rozpuštěn vn-hexanu. Po odpaření rozpouštědla byl odparek znovu rozpuštěn v n-hexanu. Směs byla analyzována tenkovrstvou chromatografii na silikagelu. Stopa cholesteryloleátu na destičce se silikagelem byla seškrabána a použita pro kvantitativní analýzu v kapalném scintilačním počítači. Inhibiční vliv testovací látky na působení ACAT byl vyjádřen jako inhibic (v %) tvorby cholesteryloleátu ve srovnání s inhibici tvorby cholesteryloleátu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 14.

-70CZ 292632 B6

Tabulka 14

testovaná látka	inhibice ACAT (%)
příklad 1	99,2
příklad 2	92,5
příklad 4	93,6
příklad 36	94,0
příklad 40	92,7
příklad 76	94,7
příklad 116	92,0
příklad 120	92,3
příklad 121	92,5
příklad 122	92,0
příklad 125	93,0
YM-750	92,0

YM-750:1 -cyklohepty 1-1 -[(2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylfenyl)močovina

Aplikační příklad 2

Snížení celkového obsahu cholesterolu v krevním séru

Samci krys odrůdy Wistar o hmotnosti 100 až 200 g byli chováno po dobu 3 dnů za volného přístupu ke stravě s vysokým obsahem cholesterolu (s přídavkem 1 % cholesterolu, 0,5 % kyseliny cholové, a 10 % kokosového oleje, výrobce Clea Japan, lne.). Během tohoto období byla těmto zvířatům jednou denně perorálně aplikována testovaná látka (3 mg/kg a 10 mg/kg), suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy. Srovnávací skupině zvířat byl aplikován pouze 5 % roztok arabské gumy. Po poslední aplikaci byla zvířata držena bez přístupu k potravě a po 5 hodinách jim byla odebrána krev. Byl stanoven celkový obsah cholesterolu v krevním séru za použití průmyslově vyráběného analytického kitu (cholesterol-CII-Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Aktivita testované látky byla vyjádřena jako snížení (v %) celkového obsahu cholesterolu v krevním séru ve srovnání se snížením celkového obsahu cholesterolu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 15.

Tabulka 15

testovaná látka	snížení celkového obsahu cholesterolu v krevní plazmě
3 mg/kg/den	10 mg/kg/den
příklad 1	52,8	57,1
příklad 3	54,2	61,2
příklad 4	58,8	57,5
příklad 18	45,1	56,6
příklad 25	45,0	52,3
příklad 36	60,0	58,9
příklad 40	51,3	56,2
příklad 71	26,5	52,3
příklad 81	31,7	53,8
příklad 116	26,5	50,9
příklad 120	45,8	44,6
příklad 121	37,8	48,1
příklad 122	38,2	50,0
příklad 125	30,2	47,9

-71 CZ 292632 B6

Tabulka 15 - pokračování

testovaná látka	snížení celkového obsahu cholesterolu v krevní plazmě
3 mg/kg/den	10 mg/kg/den
příklad 155	55,2	58,5
příklad 159	53,8	57,5
YM-750	37,7	46,4

YM-750: l-cykloheptyl-l-[(2-fluorenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylfenyl)močovina

Aplikační příklad 3 ío Inhibice lipoperoxidace in vitro

Za narkózy éterem byla odebrána krev ze samců krys odrůdy Wister o hmotnosti 160 až 190 g, kteří v posledních 16 hodinách nepřijímali potravu a obvyklým způsobem byla oddělena heparinizovaná krevní plazma. K této plazmě byl přidán dimethylsulfoxid (10 μΐ) nebo testovaná 15 látka, rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (10 μΐ, konečná koncentrace 10~⁵ M) a směs byla inkubována při 37 °C po dobu 5 min. Po přidání destilované vody (10 μΐ) nebo vodného roztoku síranu měďnatého (10 μΐ, konečná koncentrace 1 M) bylo pokračováno v inkubaci při 37 °C po dobu dalších 4 min. Po ukončení inkubace bylo provedeno stanovení peroxidů lipidů pomocí průmyslově vyráběného analytického kitu (Lipoperoxide Test Wako, Wako Pure Chemical 20 Industries, Ltd.). Peroxid lipidu ve vzorku reaguje na základě thiobarbiturátové reakce za vzniku barevné sloučeniny a stanovuje se jako malondialdehyd. Aktivita testovaná látky byla vyjádřena jako inhibice (v %) tvorby malondialdehydu ve srovnání s inhibici tvorby malondialdehydu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 16.

Tabulka 16

testovaná látka	inhibice lipoperoxidace v krevní plazmě (%)
příklad 1	51,7
příklad 3	49,2
příklad 4	51,2
příklad 11	44,5
příklad 18	44,0
příklad 25	63,5
příklad 36	41,5
příklad 71	48,1
příklad 76	51,7
příklad 81	47,1
příklad 116	45,5
příklad 121	41,6
příklad 125	48,0
příklad 155	47,7
příklad 159	48,3

-72CZ 292632 B6

Aplikační příklad 4

Inhibice lipoperoxidace ex vivo

Testovaná látka suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy byly perorálně aplikována krysím samcům odrůdy Wister o hmotnosti 160 až 190 g, kteří nepřijímali potravu po dobu 16 hod. Kontrolní skupině zvířat byl aplikován pouze 5 % roztok arabské gumy. Po jedné hodině po aplikaci byla zvířatům za narkózy éterem odebrána krev a obvyklým způsobem byla oddělena heparinizovaná krevní plazma. Plazma (1,0 ml) byla zpracována způsobem uvedeným v aplikačním příkladu 3 a bylo stanoveno množství vzniklého malondialdehydu. Aktivita testovací látky byla vyjádřena jako inhibice (v %) tvorby malondialdehydu ve srovnání s inhibici tvorby malondialdehydu při srovnávacím pokusu. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 17.

Tabulka 17

dávka	inhibice lipoperoxidace v krevní plazmě (%)
příklad 4	příklad 18 příklad 36 Probucol
10 mg/kg	39,0	27,1 41,6
100 mg/kg	-	15,4

Probucol: 4,4-izopropylidendithiobis(2,6-di-/erc-butylfenol)

Aplikační příklad 5

Rozpustnost mg testované látky bylo přidáno vpráškovitém stavu k pufru (1 ml, pH= 6,8) a směs byla třepána při 25 °C po dobul h. Směs byla přefiltrována přes membránový filtr a koncentrace testované látky ve filtrátu byla stanovena pomocí kapalinové chromatografie. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 18.

Tabulka 18

testovaná látka	rozpustnost (mg/ml)
příklad 4	6,9
příklad 18	7,3
příklad 25	0,8
příklad 36	4,2
příklad 71	0,1
YM-750	<0,01

YM-750: l-cykloheptyl-l-[(2-fluorfenyl)methyl]-3-(2,4,6-trimethylfeny])močovina

Aplikační příklad 6

Perorální aplikace

Testovaná látka (30 mg/kg) suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy byla perorálně aplikována krysím samcům odrůdy Wister o hmotnosti 200 až 250 g, kteří nepřijímali potravu po dobu 16 h. Po uplynutí 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin do aplikace byly zvířatům odebírány vzorky krve, ze

-73CZ 292632 B6 kterých byla obvyklým způsobem separována krevní plazma. V plazmě byla pomocí kapalinové chromatografíe stanovena koncentrace testované látky. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 19.

Tabulka 19

testovaná látka	nejvyšší koncentrace v krevní plazmě (pg/ml
příklad 4	1,4
příklad 36	2,2

Aplikační příklad 7 Perorální aplikace

Testovaná látka (30 mg/kg) suspendovaná v 5 % roztoku arabské gumy byla perorálně aplikována krysím samcům odrůdy SD o hmotnosti 200 až 250 g, kteří nepřijímali potravu po dobu 16 h. Po uplynutí 0,5, 1, 2, 4 a 6 hodin od aplikace byly zvířatům odebírány vzorky krve, ze kterých byla obvyklým způsobem separována krevní plazma. V plazmě byla pomocí kapalinové chromatografíe stanovena koncentrace testované látky. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 20.

Tabulka 20

testovaná látka	nejvyšší koncentrace v krevní plazmě (pg/ml)
příklad 4	13,6
příklad 36	12,2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1) N-( l-hexyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

1) N-(l-hexyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

1) hydroxyskupina,

1. Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce I: (D>

kde jedna ze skupin R¹, R² a R⁵ je

2) N-( l-oktyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

2) N-(l-heptyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

2) N-(l-heptyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

2. Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, vzorce I, kde je jedna ze skupin R¹, R² a R⁵ C^^-alkyl nebo C₂-r-alkenyl substituovaný hydroxyskupinou, kyselou skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující karboxyskupinu, sulfoskupinu, fosfoskupinu, C₂-5-alkoxykarbonylem nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci_6-alkyl, a druhé dvě tyto skupiny jsou nezávisle vodík, Ci_6-alkyl nebo C]_6-alkoxy skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

2) karboxyskupina,

3) N-(l-decyl-5-karboxy-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

3) N-( l-oktyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

3) N-(l-oktyl-5-karboxy-methyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

3. Indolinový nebo indolový derivát podle nároku 2, vzorce I, kde je Z skupina nebo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3) C2_5-alkoxykarbonylová skupina,

-74CZ 292632 B6

4) N-(l-hexyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

4) N-( l-nonyl-6-karboxymethyl-5,7-<limethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-di35 methylpropanamid,

4) N-(l-nonyl-5-karboxymethyI-4,6-dimethylindolin-4-yi)-2,2-dimethylpropanamid,

4. Indolin nebo indolový derivát podle nároku 3, vzorce I, kde je jedna ze skupin R¹, R² nebo skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR κ , xaejn. a κ jsou nezávisle na sobě Ci_6-alkyl, a druhé dvě skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, Cj ^ alkyl nebo C]_6-alkoxy-75- skupina, a jedna ze skupin R³ a R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je Ci_2a-alkyl, Ci_6-alkoxy-Ci_6-alkyl, C^-alkylthio-Ci^-alkyl, C3_g-cykloalkyl, C3~s_cykloalkyl-Ci_3-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo nafityl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je Ci_20-alkyl, a další je 5 vodík, C]_6-alkyl nebo C]_6-alkoxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

4) skupina obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo C^-alkyl, nebo

5) N-(l-oktyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, a

5) N-(l-decyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

40 6) N-( l-hexyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

5) N-(l-decyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

5. Indolinový nebo indolový derivát podle nároku 4, vzorce I, kde jsou skupiny R¹ a R³nezávisle na sobě vodík, Ci_6~alkyl nebo Ci_«-alkoxyskupina, jedna ze skupin R² a R⁵ je Ci_8~alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C₂_5-alkoxykarbonylem nebo

5) C]_8-alkyl či C₂_8-alkenyl substituovaný

a) hydroxyskupinou, b) kyselou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující karboxy skupinu, sulfoskupinu a fosfoskupinu, c) C₂_₅-alkoxykarbonylovou skupinou nebo d) skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci_6-alkyl; a další dvě skupiny R¹, R² a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_6-alkyl nebo Ci_6~alkoxylskupina;

jedna ze skupin R³ a R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R' je Ci_2o—alkyl, Ci_6-alkoxy-Ci_6-alkyl, Ci-e-alkylthio-C^-aikyl, C3_8-cykloalkyl, Cj-r-cykloalkyl-Ci^-alkyl, fenyl nebo naftyl, arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je Ci_2i—alkyl, C₃_8-cykloalkvl, C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, a další je vodík, C i_6—alkyl nebo C]_«-alkoxyskupina;

R⁶ je Ci_20-alkyl, C₃_i2-alkenyl, C^-alkoxy-Cj-e-alkyl, Ci-é-alkylthio-Cj-é-alkyl, Cj-r-cykloalkyl, C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku; a Z je skupina vzorce, nebo nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto heterocyklického derivátu za předpokladu, že pokud je R¹, R² a R⁵ karboxyskupina nebo C₂_₅alkyxykarbonylová skupina Z není skupina vzorce

6) N-(l-decyl-5-karboxy-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

6) N-(l-undecyl-5-karboxy-methyl-4,6-dimethyl-indolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

6. Indolinový nebo indolový derivát podle nároku 5, vzorce 1, kde je jedna R² nebo R⁵Ci_r-alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou. C₂..₅-alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě Ci_6-alkyly, a

7) N-(l-heptyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4—tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

7) N-(l-dodecyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

7. Indolinový nebo indolový derivát podle nároku 6, vzorce I, kde jsou skupiny R¹ a R³nezávisle na sobě vodík nebo Ci_6-alkyl, jedna ze skupiny R² a R⁵ je Ci_g-alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C₂_5-alkoxykarbonylovou skupinou nebo skupinou obecné-

25 ho vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě Ci_20alkyly, a další je vodík, R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷ je Ci_2o-alkyl, C₃_₈-cykloalkyl nebo C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl, a R⁶ je Ci_₂o-alkyl, C₃_8-cykloalkyl nebo C₃_8-cykloalkyl-C|_₃-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

30 8. Indolinový nebo indolový derivát podle nároku 7, vzorce I, kde je R² Ci-g-alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C₂_5-alkoxykarbonylem nebo skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě Ci-6-alkyly a R⁵ vodík, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

35 9. Indolinový derivát podle nároku 8, obecného vzorce Ila:

(Ila), kde R^la je vodík nebo Ci-6-alkyl, R^3a je Ci_6-alkyl, R^2a je Ci_g-alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷³, kde R^7a je C^20-alkyl, C3_8-cykloalkyl nebo C3_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, a tím, že R^6a je C] .2o~alkyl, C₃_g-cykloalkyl 40 nebo C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

8) N-(l-oktyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-<limethylpropanamid,

8) N-( 1 -hexyl-5-hydroxy-methyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-di-methylpropanamid,

9) N-(l-nonyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4—tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-di-

50 methylpropanamid, a

9) N-(l-hexyl-5-hydroxymethyi-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

10) N-(l-decyl-6-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

55 nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

-78CZ 292632 B6

10) N-(l-heptyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

10. Indolinový derivát podle nároku 9, obecného vzorce Ila, kde je skupina R^la vodík nebo Cp6-alkyl, skupina R^3a je Ci_g-alkyl, skupina R^2a je Cig—alkyl substituovaný hydroxyskupinou nebo karboxyskupinou, a skupina R^4a je skupina obecného vzorce -NHCOR^7a, kde skupina R^7a je 45 C]_20-alkyl, a tím, že R^6a je Ci_2o~alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

-76CZ 292632 B6

10 skupinou obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě Ci-«-alkyly, a další je vodík, C]_«-alkyl nebo Ci_6-alkoxyskupina, a R⁴ je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷, kde R⁷je Ci_2(r-alkyl, Ci_6-alkoxy-Ci_«-alkyl, C^-alkylthio-Ci^-alkyl, Cs-g-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo aiylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina obecného vzorce -NHR⁸, kde R⁸ je 15 Ci_20-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

11) N-( 1 -heptyl-5-hydroxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

11. Indolinový derivát podle nároku 10, ze skupiny zahrnující:

12. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, kde je Z skupina vzorce nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

12) N-(l-oktyl-5-hydroxymethyl-6-methylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, a

13. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 12, obecného vzorce lib:

kde skupina R^lb a R^3b jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_2or-alkyl nebo Ci_6-alkoxyskupina, skupina R^2b je Ci-g-alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo C2-s-alkoxykarbonylovou skupinou, skupina R^4b je skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7b je Ci-20-alkyl, Ci_6-alkoxy-Ci_6-alkyl, Ci^-alkylthio-Ci^-alkyl, C3_r-cykloalkyl, C₃_g-cyklo-ΊΊCZ 292632 B6 alkyl—Ci_₃—alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina obecného vzorce -NHR^8b, kde R^8b je Ci-20-alkyl, C3 r-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, a R^6b je s Ci_2o-alkyl, C3_i2-alkenyl, C]_6-alkoxyCi_₆alkyl, Ci^-alkylthio-C^-alkyl, C₃_8-cykloalkyl,

C₃_s-cykloalkyl-C_{I 3}-alkyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

13) N-( l-oktyl-5-hydroxymethyl—4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

14. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 13, obecného vzorce lib, kde^sou skupiny R^lb10 aR^3b nezávisle na sobě C]_6-alkyl nebo Ci_.₆-alkoxyskupina, skupina R'^b je C]_8-alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo C₂-5-alkoxykarbonylovou skupinou, R^4bje skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7b je C]_2(r-alkyl, C3_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina obecného vzorce -NHR^8b, kde R^8b je C]_20-alkyl, a R^6b je Ci_₂₀-alkyl, C^-alkoxyA,^15 alkyl, Ci_6-alkylthio-C₁_₆-alkyl nebo C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

15. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 14, obecného vzorce lib, kde jsou skupiny R^Iba R^3b nezávisle na sobě C]_6-alkyly, skupina R^2b je Ci_8-alkyl substituovaný hydroxyskupinou

16. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 15, ze skupiny zahrnující:

25 1) N-(l-hexyl-6-karboxymethyl-5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamid,

17. Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kde je jedna ze skupin R¹, R², R⁵ hydroxyskupina, karboxyskupina, C2_5-alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci-6-alkyl, a druhé dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_6-alkyl nebo Ci_6~alkoxyskupina, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu, kde pokud je R¹, R² a R⁵ karboxyskupina nebo C₂_5-alkoxykarbonylová skupina, Z není skupina vzorce

18. Indolinový derivát podle nároku 17, obecného vzorce líc:

(Ho), kde jedna ze skupin R^lc, R^2c a R^5c je hydroxyskupina, karboxyskupina, C2_5-alkoxykarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce -NR^9cR , kde R^9c a R^10c jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci_6-alkyl, a kde další dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_6-alkyl, a kde další dvě tyto skupiny jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl nebo Ci-6-alkoxylskupina, jedna ze skupin R^3c a R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je C]_2o-alkyl, Ci^-alkoxy-Ci_6-alkyl, Ci-e-alkylthio-Ci-í-alkyl, C₃_8-cykloalkyl, C₃_g-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl, fenyl nebo naftyl, arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl, a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina obecného vzorce -NHR^8c, kde R^8c je Ci_2(r-alkyl, C3_g-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-C]_3-alkyl, fenyl nebo naftyl, nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, a další je vodík, Ci_6-alkyl nebo Ci_b-alkoxyskupina, skupina R^6c je Ci_20-alkyl, C₃_ir-alkenyl, Ci^-alkoxy-C^-alkyl, C^—alkylthio—C^— alkyl, C^g-cykloalkyl, C₃_8-cykloalkyl-Ci_₃-alkyl nebo arylalkyl, kde arylová složka je fenyl nebo naftyl a alkylová složka má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

19. Indolinový derivát podle nároku 18, obecného vzorce líc, kde jsou skupiny R^lc a R^3cnezávisle na sobě vodík, C^-alkyl nebo Ci_6-alkoxylskupina, R^2c je karboxyskupina, R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR^7c, kde R^7c je Ci_20-alkyl, C3_r-cykloalkyl nebo C3_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, R^Sc je vodík, a tím, že R^6c je Ci_20-alkyl, C₃_8-cykloalkyl nebo C₃_g-cykloalkylCi_₃-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

20. Indolinový derivát podle nároku 19, obecného vzorce líc, kde je R^lc vodík nebo Cr^3cje Ci_6-aikyl, R^2c je karboxyl, R^4c je skupina obecného vzorce -NHCOR⁷', kde R^7c je Ci_2o~alkyl, R^5c je vodík, a R^6c je Ci_2o-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

20 nebo karboxyskupinou, R^4b je skupina obecného vzorce -NHCOR^7b, kde R^7b je Ci_₂₀-alkyl, a tím, že R^6b je Ci_₂o-alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

20 další je vodík, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto derivátu.

21. Indolinový derivát podle nároku 20, ze skupiny zahrnující;

22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl tohoto derivátu a farmaceuticky přijatelné aditivum.

23. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, jako inhibitor cholesterolacyltransferázy-acylCoA.

24. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, jako inhibitor lipoperoxidace.