CZ2003593A3 - Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy - Google Patents

Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy Download PDF

Info

Publication number
CZ2003593A3
CZ2003593A3 CZ2003593A CZ2003593A CZ2003593A3 CZ 2003593 A3 CZ2003593 A3 CZ 2003593A3 CZ 2003593 A CZ2003593 A CZ 2003593A CZ 2003593 A CZ2003593 A CZ 2003593A CZ 2003593 A3 CZ2003593 A3 CZ 2003593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hmg
reductase inhibitor
coa reductase
carboxymethyl
dimethylpropanamide
Prior art date
Application number
CZ2003593A
Other languages
English (en)
Inventor
Takafumi Kohama
Toshimori Inaba
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ2003593A3 publication Critical patent/CZ2003593A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy
OBLAST TECHNIKY
Předkládaný vynález se vztahuje na farmaceutický přípravek N-(l-oktyl-5-karboxymethyl4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid, nebo jeho farmakologický přijatelnou sůl, podávaný současně, odděleně nebo následně po inhibitoru 3-hydroxy~3-methylglutaryl CoA (dále v tomto dokumentu zkracován jako HMG-CoA) reduktázy.
Předkládaný vynález se rovněž vztahuje na způsob prevence a léčby aterosklerózy nebo xantomu (zvláště aterosklerózy), který zahrnuje současné, oddělené nebo následné podání účinného množství N-(l -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologický přijatelné soli a inhibitoru HMGCoA reduktázy teplokrevnému živočichovi (zvláště člověku).
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Výskyt aterosklerózy se v souvislosti se zaváděním západních stravovacích návyků a se vzrůstajícím podílem starších lidí v populaci stále zvyšuje. Jelikož je ateroskleróza hlavní příčinou infarktu myokardu, mozkové mrtvice atd., je potřebné nalézt účinnou prevenci a léčbu. Rizikovými faktory jsou kromě hyperlipemie (a zvláště hypercholesteremie) také hypertenze a abnormální metabolizmus sacharidů způsobený inzulínovou rezistencí. Existuje velké množství případů, u kterých tyto rizikové faktory působí komplikace (syndrom X), a soudí se, že jejich etiologie je vzájemně propojená [Diabetes, 37, 1595 (1988)].
V minulosti byla snaha zamezit vzniku jednotlivých rizikových faktorů (hyperlipemie, hypertenze a inzulínové rezistence) s cílem prevence a léčby aterosklerózy. Přestože inhibitory HMG-CoA reduktázy jako je pravastin zmírňují hyperlipémii a v důsledku toho účinně zamezují propuknutí aterosklerózy, je známo, že účinnost jediného přípravku není považována za dostatečnou u pacientů s vážnou hyperlipémii nebo aterosklerózou [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 (1988)]. Je tudíž zapotřebí nový léčebný prostředek i způsob léčby s novým účinkem.
Je známo, že kombinace dvou nebo více druhů léčebných prostředků snižujících hladinu lipidů je účinná při léčbě hyperlipémie i arteriózy [The Washington Manual of Medical ®· ·* φφ φφ φφ φφφφ • · · φ φφφφ φ · · • · · · · φφφφ • ΦΦΦ·· φφφφ φ •••φφφ φφφφ ···· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φ I»
Therapeutics, 29th Edition, by Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)]. Navíc již také byla zdůrazněna účinnost kombinace látek snižujících hladinu lipidů působících novým mechanizmem s již existujícím přípravkem [Diabete & Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)]. Například farmaceutický přípravek obsahující 2,6-bis(lmethylethyl)fenyl [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl] sulfamát v kombinaci se atorvastatinem je výslovně uveřejněn ve WO 97/16184.
Nicméně zůstává stále mnoho neznámých hledisek, týkajících se toho jaké kombinace léků spolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy umožňují získat skutečně účinné a bezpečné přípravky snižující hladinu tuků nebo pro profylaxi a léčbu arteriosklerózy. Jelikož některé léky jsou velmi toxické (například Drugs of the Future, 25, 171 (2000)), je z hlediska doprovodné léčby zahrnující podávání několika léků nezbytné se této toxicity vyvarovat. Výběr vhodných kombinací léků je tedy velmi důležitý úkol.
PODSTATA VYNÁLEZU
Výsledkem výzkumu prováděného se zřetelem na význam prevence a léčby aterosklerózy objevitelé předkládaného vynálezu zjistili, že N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůlvkombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy je vhodný profylaktický nebo léčebný přípravek (zvláště jako léčebný přípravek) aterosklerózy axantomu (zvláště aterosklerózy). Tato kombinace léků se prokázala jako účinná při snižování hladiny lipidů, zpomaluje rozvoj aterosklerózy aorty, zpomaluje nástup xantomu kloubních spojení a vykazuje nízkou toxicitu.
Předkládaný vynález určuje farmaceutický přípravek (zvláště profylaktický nebo léčebný přípravek aterosklerózy nebo xantomu) podávaný současně, odděleně nebo následně po inhibitoru 3-hydroxy-3-methylglutaryl Co A (dále v tomto dokumentu zkracován jako HMGCoA) reduktázy.
Předkládaný vynález rovněž určuje způsob prevence a léčby aterosklerózy nebo xantomu (zvláště aterosklerózy), který zahrnuje současné, oddělené nebo následné podání účinného množství N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli a inhibitoru HMGCoA reduktázy teplokrevnému živočichovi (zvláště člověku).
• · · · 4 « · » · · · · · »*» · * ·· · · ·4
Aktivními složkami farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu jsou N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologický přijatelná sůl a inhibitor HMG-CoA reduktázy.
N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid je v předkládaném vynálezu sloučeninou, která je popsána v patentové žádosti WO 97/12860 (EP 0866059) a odpovídající žádosti USP 6,063,806 (viz Příklad 4) a má následující strukturní vzorec:
Inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je jednou z aktivních složek farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu je primárně používán jako léčebný prostředek na hyperlipemii a zahrnuje všechny přirozeně se vyskytující látky mikrobiálního původu, i z nich připravené částečně syntetické sloučeniny i zcela syntetické sloučeniny, mezi jejichž příklady patří sloučeniny statinu jako (+)-(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[(S)-2-methylbutyryloxy]-l,2,6,7,8,8a-hexahydro-l-naftyl]heptanová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná pravastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 57-2240 (USP 4,346,227), (+)-(1 S,3R,7S,8S,8aR)-l,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-[(2R,4R)tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethyl]-l-naftyl (S)-2-methylbutyrát (dále v tomto dokumentu nazývaná lovastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 57163374 (USP 4,231,938), (+)-(lS,3R,7S,8S,8aR)-l,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2[(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethylj-1 -naftyl 2,2-dimethylbutyrát (dále v tomto dokumentu nazývaná simvastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 56-122375 (USP 4,444,784), (±)(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-fluorofenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-indol2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná fluvastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kohyo) č. Sho 60-500015 (USP 4,739,073), (3R,5S,6E)7-[4-(4-fluorofenyl)-2,6-di-(l-methylethyl)-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6heptenová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná rivastatin) popsaná v japonské patentové • · • · · ·
žádosti (Kokai) č. Hei 1-216974 (USP 5,006,530), (3R,5S)-7-[2-(4-fluorofenyl)-5-(lmethylethyl)-3 -fenyl-4-fenylaminokarbonyl-1 H-pyrol-1 -yl]-3,5 -dihydroxyheptanová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná atorvastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 3-58967 (USP 5,273,995), (E)-3,5-dihydroxy-7-[4’-(4”-fluorofenyl)-2’cyklopropylchinolin-3’-yl]-6-heptenová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná pitavastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 1-279866 (USP 5,854,259 a USP 5,856,336) nebo (+)-(3R,5S)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethansulfonylamino)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6(E)-heptenová kyselina (dále v tomto dokumentu nazývaná rosuvastatin) popsaná v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 5178841 (USP 5,260,440). U.S. patenty zmiňované zde v souvislosti s každým inhibitorem HMGCoA reduktázy jsou zde uvedeny formou odkazu, neboť uveřejňují jmenované inhibitory HMGCoA reduktázy stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktáz, užitečné v kombinaci, která je zde popsána jako vynález (včetně způsobů přípravy inhibitorů. Příklady zahrnují zvláště pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin a pitavastatin; zvláště jsou preferovány pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin a pitavastatin. Z uvedených příkladů jsou zvláště preferovány pravastatin, atorvastatin a pitavastatin, z těchto pak zvláště pravastatin a atorvastatin, zejména preferovaným příkladem je pravastatin.
Rovinné strukturní vzroce typických inhibitorů HMG-CoA reduktázy jsou vyobrazeny níže.
* · · ·
Pravastatin >á · · · · · • · ··<·
Rivastatin
Atorvastatin
Rosuvastatin
Pitavastatin « · • r • φ • · · · · φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ· φ· φφφφ φ· ·φ
Ν-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a/nebo inhibitor HMG-CoA reduktázy, které jsou aktivními složkami farmaceutiského přípravku předkládaného vynálezu mohou být převedeny na sůl v souladu s běžnými technikami, tak jak je požadováno. Například lze sůl získat působením příslušné kyseliny na kteroukoli z aktivních látek v rozpouštědle (např. ether, ester nebo alkohol, zvláště ether) při pokojové teplotě po dobu 5 až 30 minut s následnou filtrací vysrážených krystalů nebo oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Příklady takovýchto solí zahrnují soli minerálních kyselin jako jsou fluoridy, chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, chlorečnany, sulfidy, fosforečnany; soli sulfonových kyselin jako jsou soli methansulfonové kyseliny, soli trifluormethansulfonové kyseliny, soli ethansulfonové kyseliny, soli benzensulfonové kyseliny nebo soli ptoluensulfonové kyseliny; soli karboxylových kyselin jako jsou soli kyseliny fumarové, jantarové, citrónové, vinné, šťavelové nebo jablečné; nebo soli aminokyselin jako jsou glutamáty nebo aspartáty.
Dále N-(l -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid a/nebo inhbitor HMG-CoA reduktáza, které jsou aktivními složkami farmaceutického přípravku předkládaného objevu mohou být převedeny na příslušnou farmakologicky přijatelnou sůl působením zásady na kteroukoli aktivní složku v souladu s běžnými technikami, tak jak je požadováno. Například lze sůl získat působením příslušné zásady na kteroukoli z aktivních látek v rozpouštědle (např. ether, ester nebo alkohol, zvláště ether) při pokojové teplotě po dobu 5 až 30 minut s následnou filtrací vysrážených krystalů nebo oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Příklady takovýchto solí zahrnují anorganické soli, například soli alkalických kovů jako jsou sodné soli, draslíkové soli, lithiové soli, soli alkalických zemin jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli, soli kovů jako hlinité soli, soli železa, soli zinku, soli mědi, nikelneté soli akobaltnaté soli; amonné soli; a organické soli, například soli aminů jako soli t-oktyl aminu, soli dibenzylaminu, soli morfolinu, soli glukosaminu, soli alkyl esteru fenylglycinu, soli ethylendiaminu, soli N-methylglukaminu, soli guanidinu, soli diethylaminu, soli triethylaminu, soli dicyklohexylaminu, soli Ν,Ν'-dibenzylethylenediaminu, soli chloroprokainu, soli prokainu, soli diethanolaminu, soli N-benzylfenethylaminu, soli piperazinu, soli tetramethylammonia, soli tris(hydroxymethyl)aminomethanu a jim podobné soli, přičemž mezi zvláště preferované příklady patří soli alkalických kovů (zvláště sodné soli nebo vápenaté soli).
Mělo by být bráno v potaz, že pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin nebo pitavastatin zahrnují také jejich cyklickou formu s laktonovým kruhem nebo ··»· · · · » · · φ • · · 9 9 9 9 9 9 ♦ 9 · 9 Φ 9 9 9 9 9 · • «· ··· ··«·
Φ··· «« »· ·Φ«φ 99 «* farmakologicky přijatelnou sůl (zvláště sodnou sůl nebo vápenatou sůl) inhibitoru HMGCoA reduktázy, který představuje aktivní složku farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu.
Součástí předkládaného vynálezu jsou také všechny konfigurační izomery nebo stereoizomery, v případě že sloučeniny obsahují chirální uhlík, nebo směsi těchto izomerů N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli, a inhibitoru HMG-CoA redukzázy, které jsou aktivními složkami farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu.
N-(l-oktyl-5-karboxymethyI-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky přijetelní sůl a inhibitor HMG-CoA reduktázy, které jsou aktivními složkami předkládaného vynálezu mohou být také přítomny ve formě příslušných hydrátů; kterýkoli z těchto hydrátů nebo jejich směsí jsou také součástí předkládaného vynálezu.
V předkládaném vynálezu neexistují žádná zvláštní omezení týkající se výrazu podávaných současně s podmínkou, že se vztahují na způsob podání umožňující podání v téměř stejném čase. Aktivní složky se přednostně podávají jako jednosložkové přípravky.
V předkládaném vynálezu podobně neexistují žádná zvláštní omezení týkající se výrazu podávaných odděleně nebo následně s podmínkou, že se vztahují na způsob podání umožňující oddělené nebo následné podání a vztahuje se, například na podání nejprve N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli následované podáním inhibitoru HMG-CoA reduktázy ve vhodném intervalu, nebo podání nejprve inhibitoru HMG-CoA reduktázy nálsedované podáním N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli ve vhodném intervalu.
Farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu přednostně zahrnuje:
(1) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin;
·
0 ·0·0 » · · · 000 0 0 · ·
0 0 00 0 00 0 • 0 0 Φ 0 0 000» 0
0 0 000 0000 ·0·· 00 00 0000 0 0 00 (2) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin;
(3) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, pitavastatin nebo atorvastatin; nebo (4) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin; nebo (5) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin; nebo (6) farmaceutický přípravek, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin; nebo zvláště zahrnuje:
(7) farmaceutický přípravek pro podání síranu N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu a inhibitoru HMG-CoA reduktázy, nebo (8) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7), kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, pitavastatin, atorvastatin nebo rosuvastatin;
(9) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7), kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pitavastatin, atorvastatin nebo rosuvastatin; nebo (10) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7), kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo pitavastatin;
(11) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7), kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin;
a zvláště přednostně zahrnuje:
(12) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7) pro podání síranu N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu a atorvastatinu, nebo • · « · » · • · · · • · « · » I (13) farmaceutický přípravek popsaný v bodě (7) pro podání síranu N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6~dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu a pravastatinu.
Účinky vynálezu
Jelikož farmaceutický přípravek N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní soli a inhibitor HMG-CoA reduktázy předkládaného vynálezu podávané současně, odděleně nebo následně vykazují vynikající účinky při snižování hladiny lipidů, vykazují vynikající účinek zpomalující rozvoj aterosklerózy aorty, vykazují vynikající účinek zpomalující rozvoj xantomu kloubních spojení, a vykazují nízkou toxicitu, je to vhodný profylaktický nebo léčebný přípravek (zvláště jako léčebný přípravek) aterosklerózu a xantomu (zvláště aterosklerózy) teplokrevných živočichů (zvláště lidí).
PRŮMYSLOVÁ VYUŽITELNOST
N-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní sůl, která je účinnou složkou farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu mohou být snadno produkovány podle způsobu popsaného ve WO 97/12860 (EP 0866059) nebo příslušného USP 6,063,806.
Dále, inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je aktivní složkou farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu, může být snadno produkován podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 57-2240 (USP 4,346,227), japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 57-163374 (USP 4,231,938), japonské patentové žádosti (Kokai) č. Sho 56-122375 (USP 4,444,784), japonské patentové žádosti (Kohyo) č. Sho 60-500015 (USP 4,739,073), japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 1-216974 (USP 5,006,530), japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 3-58967 (USP 5,273,995), japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 1-279866 (USP 5,854,259 a USP 5,856,336), nebo japonské patentové žádosti (Kokai) č. Hei 5-178841 (USP 5,260,440).
Jelikož farmaceutický přípravek N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní sůl a inhibitor HMG-CoA reduktázy předkládaného objevu podávané současně, odděleně nebo následně vykazují vynikající účinky při snižování hladiny lipidů, vykazují vynikající účinek zpomalující rozvoj aterosklerózy aorty, vykazují vynikající účinek zpomalující rozvoj xantomu kloubních spojení, a vykazují nízkou • · • · · · » · · 9 9 « « · 9 ·♦·»·· ·«·· * ···· ♦· a* «»·· M toxicitu, je tedy vhodným profylaktickým nebo léčebným přípravkem (zvláště léčebným přípravkem) aterosklerózy axantomu (zvláště aterosklerózy) teplokrevných živočichů (zvláště lidí).
Tyto kombinace (N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidunebo jeho farmakologicky aktivní soli a inhibitor HMG-CoA reduktázy) poskytují vyšší stupeň účinnosti a vedou k výsledkům, kterých není možné dosáhnout podáním jediného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo samotného derivátu dimethylpropanamidu.
N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní soli a inhibitor HMG-CoA reduktázy, které představují aktivní složky farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu, mohou být připraveny v oddělené farmaceutické formě, aby mohlo být zajištěno oddělené podání inhibitoru HMG-CoA reduktázy a derivátu dimethylpropanamidu nebo ve farmaceutické formě obsahující směs inhibitoru HMGCoA reduktázy a derivátu dimethylpropanamid, aby mohly být obě dávky podány ve stejném čase.
V případě použití farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu jako preventivního nebo léčebného přípravku nemocí zmíněných výše, N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní soli a inhibitor HMG-CoA reduktázy, které tvoří aktivní součásti farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu, se mohou podávat samostatně jako směsi s farmakologicky přijatelným vehikulem nebo rozpouštědlem atd., mohou se podávat orální cestou ve formě tablet, kapslí, zrn, prášku nebo sirupu atd., nebo parenterální cestou ve formě injekcí nebo čípků atd.
Tyto přípravky mohou být vyráběny dobře známými způsoby za použití aditiv jako jsou pomocné látky (například organické pomocné látky včetně sacharidových derivátů jako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a sorbitol; derivátů škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin; deriváty celulózy jako je krystalická celulža, arabská guma, dextran; a Pullulan; a anorganické pomocné látky včetně křemičitanových derivátu jako je anhydrid kyseliny křemičité, uměle připravený křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a hlinitokřemičitan hořeěnatý, fosforečnany jako je hydrogen fosforečnan vápenatý; uhličitany jako je uhličitan vápenatý; a sírany jako je síran vápenatý; zvlhčovadla (například stearová kyselina ajejí soli s kovy jako je stearát vápenatý a stearát hořeěnatý; mastek; koloidní oxid *44* • 4*4 4*44 4 · · • · 4 · 4 4 · * ·
4*4*4* 4 4 · 4 4 • · · * 4 * 4*4*
44*4 ·· 4* 44 4 4 Μ «· křemičitý; vosky jako je včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany jako je síran sodný; glykol; fumarová kyselina; benzoát sodný; DL leucin; laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný a hořečnatý; deriváty kyseliny křemičité jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a výše uvedené deriváty škrobu), pojivá (například hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, polyvinylpyrrolidon, makrogol, výše uvedené pomocné látky a podobné sloučeniny), rozrušovadla (například deriváty celulózy jako je málo substituovaná hydroxypropyl celulóza, karboxymethyl celulóza, vápenatá karboxymethyl celulóza a sodná karboxymethyl celulóza obsahující intramolekulámí můstky; a chemicky modifikované škroby a celulózy jako je karboxymethyl škrob, karboxymethyl škrob sodný a polyvinylpyrrolidon obsahující intramolekulámí můstky), emulzifikátory (například koloidní jíl jako je bentonit aveegum; hydroxidy kovů jako je hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; aniontové povrchově aktivní látky jako je laurylsulfát sodný a stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako je benzalkonium chlorid; a neiontové povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen alkyl ether, ester polyoxyethylen sorbitanu a mastná kyseliny a ester sacharózy a mastné kyseliny), stabilizátory (například estery parahydroxybenzoové kyseliny jako je methyl p-hydroxybenzoát a propyl p-hydroxybenzoát; alkoholy jako je chlorobutanol, benzyl alkohol afenylethyl alkohol; benzalkonium chlorid; fenoly jako je fenol akresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; a kyselina sorbová), pomocné látky upravující nepříjemné vlastnosti léku (například běžně používaná sladidla, okyselovadla a příchutě), a rozpouštědla.
N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní sůl a inhibitor HMG-CoA reduktázy jsou podávány v dávkách a poměrech, které se mohou měnit s ohledem na účinnost každé s aktivních složek, příznaky choroby, věk, tělesnou hmotnost a další rozličné okolnosti jednotlivých pacientů.
Ačkoliv se dávka liší v závislosti na příznacích choroby, veku, atd., pohybují se příslušné dávky mezi spodní hranicí 0,1 mg (přednostně 0,5 mg) a horní hranicí 1000 mg (přednostně 500 mg) v jedné dávce pro případ podání ústy, a spodní hranicí 0,01 mg (přednostně 0,05 mg) a horní hranicí 100 mg (přednostně 50 mg) v jediném podání v případě parenterálního podání u dospělých jedinců (např. člověk) jednou až šestkrát denně, a podání může proběhnout současně, odděleně nebo následně v závislosti na příznacích nemoci.
Mělo by se vzít na zřetel, že v případě použití předkládaného vynálezu při léčbě aterosklerózy může být dávka inhibitoru HMG-CoA reduktázy snížena na nižší dávku než jaká φ φ φφφ· φφφ φφ φ ··· φ φ φ φ φ φ φφφφ » φ · ♦ φ « φ ·«·*
ΦΦΦΦ ·· · · 4 · · · * « 9 Λ se používá při jeho známém užití jako antihyperlipemického činidla. Navíc se dávka může ještě snížit vlivem vynikajího účinku vyplývajícho s kombinovaného účinku s N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidem nebo jeho farmakologicky aktivní soli.
Navíc, ačkoli poměr dávek N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky aktivní soli a inhibitoru HMG-CoA reduktázy, aktivních složek farmaceutického přípravku předkládaného vynálezu, může kolísat v širokém rozsahu, například N-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky aktivní sůl a inhibitor HMG-CoA reduktázy mohou být podány v poměru dávek v rozsahu 1:500 až 500:1 běžněji 1:100 až 100:1, přednostněji 1:10 to 10:1 a nejvíce je upřednostňován rozsah dávek 1:5 až 5:1. Je-li N-(l-oktyl5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid použit v kombinace s pravastatinem jako inhibitorem HMG-CoA reduktázy, upřednostňuje se poměr od 1:2,5 do 2,5:1; je-li použit s atorvastatinem jako inhibitorem HMG-CoA reduktázy, upřednostňuje se poměr od 1:2,5 do 5:1. (Všechny uvedené poměry jsou hmotnostní.)
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán s odkazem například jeho testování a přípravy, s tím, že rozsah působnosti předkládaného vynálezu není omezen pouze na tyto příklady.
PŘÍKLAD 1
Vliv na pokles hladiny lipidů
V experimentu byli použiti samci Flb křečků o stáří jedenácti týdnů. Zvířata byla chována v kovových klecích s neomezeným přístupem k vodě a potravě obsahující 0,05 % cholesterolu a 10 % kokosového oleje. Aktivní látky byly podávány ústy ve formě suspenze 5% roztoku arabské gumy jednou denně po dobu sedmi dnů. Po dobu 17 hodin po posledním podání aktivní látky byl zvířatům odepřen přístup k potravě a současně jim byly odebírány vzorky krve. Při odběru byla zvířata anestetizována. Hladiny lipidů v séru byly zjišťována enzymatickou metodou. Získané výsledky jsou zobrazeny v tabulce 1. V tabulce vyjadřuje TC celkový cholesterol, VLDL lipoproteiny s velmi nízkou hustotou, LDL • · · ·
lipoproteiny s vysokou hustotou a sloučenina A síran N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.
[Tabulka 1]
Koncentrace cholesterolu Aterogenní index
TC VLDL+LDL HDL
Kontrola 253,0 189,4 63,6 3,0
Pravastatin (3 mg/kg) 244,0 170,6 73,3 2,3
Sloučenina A (30 mg/kg) 170,9 109,0 62,0 1,8
Sloučenina A (30 mg/kg) + Pravastatin (3 mg/kg) 151,1 86,9 64,2 1,4
Ačkoli podání samotného pravastatinu nebo síranu N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu vedlo k poklesu celkové hladiny cholesterolu i hladiny sérových VLDL+LDL, byl tento účinek ještě silnější, byly-li obě aktivní látky podány v kombinaci. Navíc, ačkoli podání samotného pravastatinu nebo síranu N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu vedlo k poklesuaterogenního indexu (VLDL+LDL cholesterol/HDL cholesterol), což je ukazalatel náchylnosti k ateroskleróze, byl tento účinek ještě silnější, byly-li obě dávky podány v kombinaci.
PŘÍKLAD 2
Vliv na vznik aterosklerotických změn u králíků krmených cholesterolem
Samci novozélandských bílých králíků (Kitayama Labes, Japan) s hmotností mezi 1,0-1,5 kg byli krmeni dietou (RC-4, Oriental Bioservice, Japan) doplněnou o 0,5 % cholesterolu, 3 % arašídového oleje, a 3 % kokosového oleje po dobu 10 týdnů.
Tato dieta se sestávala z krmné dávky cholesterol/tuků v množství 40 g po dobu prvních 2 týdnů, 50 g po další 4 týdny, 60 g pro poslední 4 týdny. Dva týdny po zahájení diety bylo chirurgicky navozeno endoteliální poranění břišní aorty a pravé stehenní tepny vložením sterilního nylonovoého vlákna skrze tepnu pravé zadní končetiny až do míst přepážky. Vlákno bylo zafixováno a zůstalo na tomto místě po dobu dalších 8 týdnů. Po 2 týdnech diety bohaté na cholesterol/tuk byla zvířata na základě hodnot hladin celkového cholesterolu náhodně rozdělena do skupin. Inhibitor HMG-CoA reduktázy a inhibitor ACAT byly podávány samostatně i v kombinaci po dobu 8 týdnů následuj ich po chirurgickém zákroku.
(i) Plocha aterosklerotických změn
Stehení tepna byla snímkována pro následnou morfometrickou analýzu pomocí digitálního fotografického přístroje (Coolpix 990, obchodní jméno: výrobek firmy Canon, lne.) napojeného na počítač. Míra aterosklerotických změn aorty byla odhadnuta jako poměr plochy aterosklerotických lézí k plošě intimy pokrývající aortu pomocí softwarového programu Photoretouch (“Adobe Photoshop 5.0” obchodní jméno: výrobek firmy Adobe Systems lne.) a programu Scion image NIH Imaging Software (“Scion Image 1.61c MacOs” výrobek firmy Scion Corporation).
(ii) Mimobuněčné tukové usazeniny
Králíci byli anestetizováni intravenózní injekcí pentobarbitalu sodného (25 mg/kg) a pefrundováni solným roztokem s použitím perfůzního přístroje při stálém tlaku 100 mm Hg. Následně po perfůzi byla aorty vyříznuty a vyfotografovány. Analýza příčných řezů aortálními lézemi byla provedena na pravé stehenní tepně. Pravá stehenní tepna byla fixována Carnoyho methanolovým fixačním činidlem po dobu nejméně 24 hodin. Části tepny byly zality do parafinu a neřezány na tloušťku 5 pm. Z každé částí tepny byly vyříznuty čtyři seriální úseky vzájemně vzdálené 80 pm. Z každého úseku bylo zhotoveno pět řezů a jednotlivé řezy ošetřeny barvícím roztokem Elastica-Masson.
• ·· 9 9 » · · « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · « · « « · »
9999 99 99 9999 9* 99
Každý řez byl pomocí digitálního fotoaparátu (Fujix CCD camera systém HC-2500: výrobek společnosti Fuji Photo Film Co., Ltd.) připojeného k mikroskopu Leica při 2,5 násobném zvětšení zachycen na digitální obraz Plocha každé z jednotlivých složek léze byla zjištěna pomocí programu Adobe Photoshop 5.0 (Adobe) a sloužila jako měřítko pro odhadnutí stavu lézí. U řezů oštřených Elastica-Massonovým barvícím roztokem byly světle zelené oblasti ztotožněny s extracelulární matrix (ECM), a extracelulární vakuoly a lakuny (bílé oblasti) byly označeny ja mimobuněčné tukové usazeniny (ECD). ECD byly měřeny jako průměr hodnot získaných jako podíl oblasti jednotlivých složek lézí a celkovou oblastí léze za použití programů Adobe Photoshop 5.0 a Scion Image 1.61 MacOs.
Získané výsledky jsou zobrazeny v tabulce 2. V tabulce vyjadřuje sloučenina A síran N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu.
[Tabulka 2]
Podíl oblasti s atersklerotickými změnami (%) ECD (mm2)
Kontrola 57,4 15,5
Pravastatin (10 mg/kg) 58,3 16,6
Sloučenina A (5 mg/kg) 45,8 10,7
Sloučenina A (5 mg/kg) + Pravastatin (10 mg/kg) 40,9 3,0
Výše uvedené výsledky ukazuj í( že zatímco sloučenina A vede ke zmenšení oblasti femorálních lézí stižené aterosklerózou a ECD, zatímco pravastatin na velikost oblasti ani ECD nemá žádný vliv, dochází k synergnímu posílení účinku, jsou-li obě aktivní látky použity v kombinaci.
PŘÍKLAD 3
Tablety
Sodná sůl pravastatinu (10,0 mg), síran N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7yl)-2,2-dimethylpropanamidu (30,0 mg), laktóza (408,0 mg), kukuřičný škrob (50,0 mg) a stearát hořečnatý (2,0 mg) jsou smíchány a pomocí stroje na výrobu tablet vytvarovány do formy tablety • ft · o hmotnosti 500 mg. Tableta může být, je-li to nezbytné, potažena (přednostně pomocí povlaku tvořeného sacharidy).
ÍOO^fj/ •9 999 9 9 99 9 *
9 9 9 9

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje N-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl v kombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy.
  2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo pitavastatin.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde farmakologicky přijatelnou solí N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu je síran N-(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu.
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde kde farmakologicky přijatelnou solí N(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu je síran N-(l·· oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde farmakologický přijatelnou solí N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu je síran N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků lažlO, vyznačující se t i m, že aktivní složky jsou ve formě vhodné pro současné, oddělené nebo následné podání.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se t í m, že aktivní složky jsou ve formě vhodné pro současné podání.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se t í m, že aktivní složky jsou ve formě vhodné pro oddělené nebo následné podání.
  14. 14. Souprava vyznačující se t í m, že obsahuje množství nádob, kde přinejmenším jedna se zmíněných nádob obsahuje N-(l~oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)2,2- dimethylpropanamid nebo jeho farmakologický přijatelnou sůl a nejméně jedna další nádoba obsahuje obsahuje inhibitor HMG-CoA reduktázy.
  15. 15. Souprava podle nároku 14, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  16. 16. Souprava podle nároku 15, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  17. 17. Souprava podle nároku 16, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo pitavastatin.
  18. 18. Souprava podle nároku 17, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin.
    99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 · 4 ···· 99 99 9999 99 ·»
  19. 19. Souprava podle nároku 18, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  20. 20. Souprava podle nároku 19, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  21. 21. Souprava podle kteréhokoli z nároků 14 až 20, kde farmakologicky přijatelná sůl N(l-oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu.
  22. 22. Souprava podle nároku 14, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid je síran N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  23. 23. Souprava podle nároku 14, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamid je síran N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  24. 24. Použití N-(l -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického přípravku pro použití v kombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pro prevenci nebo léčbu aterosklerózy.
  25. 25. Použití podle nároku 24, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  26. 26. Použití podle nároku 25, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  27. 27. Použití podle nároku 26, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo pitavastatin.
  28. 28. Použití podle nároku 27, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin.
    • · 9 9 9 9 9 9 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
    9 99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 99 99 9999 99 99
  29. 29. Použití podle nároku 28, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  30. 30. Použití podle nároku 28, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  31. 31. Použití podle kteréhokoli z nároků 24 až 30, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu.
  32. 32. Použití podle nároku 24, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  33. 33. Použití podle nároku 24, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
  34. 34. Použití přípravku, vyznačujícího se t í m, jak je vymezen podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro výrobu farmaceutického přípravku pro použití při prevenci nebo léčbu aterosklerózy.
  35. 3 5. Použití N-( 1 -oktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2dimethylpropanamidu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického přípravku pro použití v kombinaci s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pro prevenci nebo léčbu xantomu.
  36. 36. Použití podle nároku 35, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
  37. 37. Použití podle nároku 36, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin nebo pitavastatin.
    φφ φφφφ ·· ·· «Φ ·Φ
    ΦΦΦ· ΦΦΦΦ φφ φ ··· « · ·Φ·φ
    ΦΦΦΦΦΦ φφφφ «
    ΦΦΦ Φφφ ΦΦΦ· ••ΦΦ Φ* ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ φφ
  38. 38. Použití podle nároku 37, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin, atorvastatin nebo pitavastatin.
  39. 39. Použití podle nároku 38, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin nebo atorvastatin.
  40. 40. Použití podle nároku 39, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
    •
  41. 41. Použití podle nároku 40, kde inhibitor HMG-CoA reduktázy je atorvastatin.
    Φ»
  42. 42. Použití podle kteréhokoli z nároků 35 až 41, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(loktyl-5-karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu.
  43. 43. Použití podle nároku 35, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA reduktázy je pravastatin.
  44. 44. Použití podle nároku 35, kde farmakologicky přijatelná sůl N-(l-oktyl-5karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu je síran N-(l-oktyl-51 karboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2- dimethylpropanamidu a inhibitor HMG-CoA ' reduktázy je atorvastatin.
  45. 45. Použití přípravku, vyznačujícího se tím, jak je vymezen podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro výrobu farmaceutického přípravku pro použití při prevenci nebo léčbu xantomu.
CZ2003593A 2000-09-01 2001-08-29 Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy CZ2003593A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000265082 2000-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003593A3 true CZ2003593A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=18752403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003593A CZ2003593A3 (cs) 2000-09-01 2001-08-29 Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1314423A4 (cs)
KR (1) KR20030029871A (cs)
CN (1) CN1473042A (cs)
AU (2) AU8254101A (cs)
BR (1) BR0113523A (cs)
CA (1) CA2420951A1 (cs)
CZ (1) CZ2003593A3 (cs)
HU (1) HUP0301728A3 (cs)
IL (1) IL154414A0 (cs)
MX (1) MXPA03001857A (cs)
NO (1) NO20030946L (cs)
NZ (1) NZ524406A (cs)
PL (1) PL362244A1 (cs)
RU (1) RU2246302C2 (cs)
SK (1) SK2552003A3 (cs)
WO (1) WO2002020009A1 (cs)
ZA (1) ZA200301543B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030029871A (ko) * 2000-09-01 2003-04-16 상꾜 가부시키가이샤 의약 조성물
RU2358734C2 (ru) 2003-08-29 2009-06-20 Кова Ко., Лтд. Способ стабилизации бляшки с высоким содержанием липидов и способ профилактики ее разрушения
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3720395B2 (ja) * 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
DE69617731T2 (de) * 1995-10-05 2002-08-08 Kyoto Pharma Ind Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung
NZ319906A (en) * 1995-11-02 2000-02-28 Warner Lambert Co Method of preparing a pharmaceutical composition for regulating lipid concentration comprising using an acyl-CoA cholesterol O-acyltransferase inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
YU23499A (sh) * 1996-11-27 2001-07-10 Pfizer Inc. Inhibitorski amidi apo-b-sekrecije/mtp-a
CA2307553C (en) * 1997-10-28 2003-06-17 Korea Institute Of Science And Technology Citrus peel extract as inhibitor of acyl coa-cholesterol-o-acyltransferase, inhibitor of macrophage-lipid complex accumulation on the arterial wall and preventive or treating agent for hepatic diseases
YU3501A (sh) * 1998-07-21 2005-06-10 Warner-Lambert Company Zajedničko ordiniranje inhibitora acat i mmp za tretman oštećenja od ateroskleroze
AU7717500A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
KR20030029871A (ko) * 2000-09-01 2003-04-16 상꾜 가부시키가이샤 의약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1473042A (zh) 2004-02-04
IL154414A0 (en) 2003-09-17
HUP0301728A3 (en) 2004-05-28
EP1314423A1 (en) 2003-05-28
EP1314423A4 (en) 2004-05-19
AU2001282541B2 (en) 2004-06-24
HUP0301728A2 (hu) 2003-08-28
NO20030946L (no) 2003-04-08
RU2246302C2 (ru) 2005-02-20
CA2420951A1 (en) 2003-02-28
PL362244A1 (en) 2004-10-18
KR20030029871A (ko) 2003-04-16
ZA200301543B (en) 2004-06-09
AU8254101A (en) 2002-03-22
WO2002020009A1 (fr) 2002-03-14
SK2552003A3 (en) 2003-08-05
MXPA03001857A (es) 2003-06-04
BR0113523A (pt) 2004-06-29
NZ524406A (en) 2004-06-25
NO20030946D0 (no) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060257474A1 (en) Remedies for glomerular diseases
RU2765218C2 (ru) Фиксированные комбинации и составы, содержащие етс1002 и один или более статинов, и способы лечения или уменьшения риска развития сердечно-сосудистого заболевания
US20050059720A1 (en) Medicinal compositions for the prevention or treatment of cardiac failure
SK14102002A3 (sk) Farmaceutické kombinácie a formulácie, ktoré obsahujú betablokátor a činidlo, ktoré znižuje hladinu cholesterolu, ich použitie a &#34;kit of parts&#34;, ktorý ich obsahuje
EP1894576B1 (en) Novel triglyceride reducing agent
US20020055533A1 (en) Pharmaceutical composition
CZ2003593A3 (cs) Farmaceutický přípravek pro léčbu a prevenci xantomu a aterosklerózy
SK4112003A3 (en) Preventives and remedies for complications of diabetes
JP2003503342A (ja) ＭＴＰ阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせ並びに薬剤におけるその使用
CA2524175C (en) Sugar intake-ability enhancer
US9345671B2 (en) Adiponectin production enhancer
JP2002145774A (ja) 医薬組成物
JP2002145770A (ja) 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
US20130210860A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
JP2006063066A (ja) 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物
CZ20024181A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor
WO2009080301A1 (en) Treatment and prevention of ischaemic cerebral lesions and cerebrovascular cognitive impairment using a treatment regimen consisting of dipyridamole and an angiotensin ii receptor blocker in patients with previous stroke
WO2006011551A1 (ja) 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物
CA2494801A1 (en) Medicinal composition containing hmg-coa reductase inhibitor
CZ2000342A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo