KR20030029871A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20030029871A
KR20030029871A KR10-2003-7002861A KR20037002861A KR20030029871A KR 20030029871 A KR20030029871 A KR 20030029871A KR 20037002861 A KR20037002861 A KR 20037002861A KR 20030029871 A KR20030029871 A KR 20030029871A
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KR
South Korea
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hmg
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coa reductase
reductase inhibitor
pravastatin
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KR10-2003-7002861A
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고하마다까후미
이나바도시모리
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상꾜 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITIONS}
식생활의 서구화나 인구의 고령화 등에 수반하여 아테롬성 동맥경화증은 증가일로에 있다. 아테롬성 동맥경화증은 심근경색이나 뇌경색, 뇌일혈 등의 주원인이 되기 때문에, 그 유효한 예방법 및 치료법이 요망되고 있다. 아테롬성 동맥경화증을 초래하는 위험인자로서 고지혈증 (특히 고콜레스테롤 혈증) 이외에, 고혈압증, 인슐린 저항성에 의한 당 대사이상을 들 수 있다. 또한 이러한 위험인자는 합병증 (신드롬 X) 으로서 발병하는 경우가 많아 서로 병인이 얽혀 있는 것으로 생각된다 {다이아비티스, 제 37 권, 제 1595 (1988 년) [Diabetes, 37,1595 (1988)]}.
아테롬성 동맥경화증을 예방 또는 치료할 목적으로, 고지혈증, 고혈압증 또는 인슐린 저항성 등의 각 위험인자를 억제하려는 시도가 현재까지 행해져 왔다. 그러나, 프라바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 고지혈증을 개선하고, 그 결과 아테롬성 동맥경화의 억제효과를 발휘하지만, 중증의 고지혈증 또는 동맥경화증 환자에 대해서는 단독 약제의 효과가 충분치 않은 것으로 알려져 있다 {바이오케미카 에트 바이오피지카 악타, 제 960 권, 제 294 페이지 (1988 년) [Biochim. Biophys. Acta, 960,294 (1988)}. 따라서, 더욱 새로운 작용의 약제 및 요법이 요망되고 있다.
그런데, 고지혈증 및 동맥경화증에 대해 지질 저하 작용이 있는 약제를 2 종 이상 조합하여 처방하는 것이 유효한 것으로 알려져 있다 {더 워싱턴 매뉴얼 오브 메디컬 세라퓨틱스, 제 29 판 (1998 년) [The Washington Manual of Medical Therapeutics, 29th Edition, by Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)]}. 또한 새로운 작용기작의 지질 저하제를 기존의 약제와 조합하여 처방하는 것의 유효성도 지적되어 있다 [다이아비트 앤드 메타볼리즘 (파리), 제 21 권, 제 139 페이지 (1995)[Diabete & Metabolisme (Paris), 21,139 (1995)]. 예컨대 WO97/16184호 공보에는 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트와 아토르바스타틴을 조합하여 처방하는 의약 조성물이 구체적으로 개시되어 있다.
그러나, 어떠한 약제와 HMG-CoA 환원 효소 저해제의 조합이, 참으로 유효하고 안전한 지질 저하제, 또는 동맥경화증의 예방약 또는 치료약이 될 수 있는지는 여전히 불명확한 점이 많이 남아 있다. 또한 약제에 따라서는 독성이 강한 것도 있어 {예컨대 드럭스 오브 더 퓨처, 제 25 권, 제 171 페이지 (2000 년) [Drugs of the Future, 25,171, (2000) 등}, 그 독성을 회피하는 것이 타 제제와의 병용요법에 중요하다고 생각되고, 즉 어떠한 약제를 선택할지가 가장 중요하다고 할 수도 있는 것으로 생각된다.
발명의 개시
본 발명자들은 동맥경화증의 예방과 치료의 중요성을 감안하여 다양한 연구를 거듭한 결과, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 조합하여 사용함으로써, 지질 저하 작용, 대동맥에서의 동맥경화에 대한 진전억제효과, 사지관절부에 발증하는 황색종에 대한 발증억제효과가 향상되고, 또한 독성도 약해지기 때문에, 동맥경화증 또는 황색종 (특히 동맥경화증) 의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로 유용하다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물 (바람직하게는 동맥경화증 또는 황색종의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물) 을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 약리적으로 유효한 양을 온혈동물 (특히 인간) 에게 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여함으로써, 동맥경화증 또는 황색종을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제이다.
본 발명의 의약 조성물에서, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드는 WO97/12860호 (EP0866059, USP6063806) 의 실시예 4 에 기재된 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분 중 하나인 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 본래 고지혈증의 치료제로서 사용되고, 이것에는 미생물 유래의 천연물질, 이것으로부터 유도되는 반합성 물질, 및 완전 합성 화합물 모두가 포함되고, 예컨대 일본 공개특허공보 소57-2240호 (USP4346227) 에 기재된 (＋)－(3R,5R)-3,5-디히드록시-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-히드록시-2-메틸-8-[(S)-2-메틸부티릴옥시]-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-1-나프틸]헵탄산 (이하, 프라바스타틴이라고 함), 일본 공개특허공보 소57-163374호 (USP4231938) 에 기재된 (＋)－(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸(S)-2-메틸부티레이트 (이하, 로바스타틴이라고 함), 일본 공개특허공보 소56-122375호 (USP4444784) 에 기재된 (＋)－(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 2,2-디메틸부티레이트 (이하, 심바스타틴이라고 함), 일본 특허공표 소60-500015호 (USP4739073) 에 기재된 (±)(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 (이하, 플루바스타틴이라고 함), 일본 공개특허공보 평1-216974호 (USP5006530) 에 기재된 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디-(1-메틸에틸)-5-메톡시메틸피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 (이하, 리바스타틴이라고 함), 일본 공개특허공보 평3-58967호 (USP5273995) 에 기재된 (3R,5S)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노카르보닐-1H-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 (이하, 아토르바스타틴이라고 함), 일본 공개특허공보 평1-279866호 (USP5854259 및 USP5856336) 에 기재된 (E)-3,5-디히드록시-7-[4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필-퀴놀린-3'-일]-6-헵텐산 (이하, 피타바스타틴이라고 함) 또는 일본 공개특허공보 평5-178841호 (USP5260440) 에 기재된 (＋)－(3R,5S)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6(E)-헵텐산 (이하, 로수바스타틴이라고 함) 과 같은 스타틴 화합물일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 기재되어 있는 공보에 개시된 다른 HMG-CoA 환원 효소 저해제도 함유한다.
이 같은 HMG-CoA 환원 효소 저해제로서 바람직하게는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이고, 더욱 바람직하게는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이고, 보다 바람직하게는 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴이고, 보다 더 바람직하게는 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴이고, 특히 바람직하게는 프라바스타틴이다.
이하, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 원하는 바에 따라 통상적인 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다. 예컨대 용매중 (예컨대 에테르류, 에스테르류 또는 알코올류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류), 상당하는 산과 실온에서 5 분 내지 30 분간 처리하고, 석출된 결정을 여과하여 취득하거나 또는 감압하에서 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있다. 이 같은 염으로는 플루오르화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염 등의 광산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염; 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 또는 말레산염 등 카르복실산염; 또는 글루타민산염 또는 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 원하는 바에 따라 통상적인 방법에 따라 염기와 처리함으로써, 각각 상당하는 약리상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예컨대 용매중 (예컨대 에테르류, 에스테르류 또는 알코올류일 수 있고, 바람직하게는 알코올류), 상당하는 염기와 실온에서 5 분 내지 30 분간 처리하고, 석출된 결정을 여과하여 취득하거나 또는 감압하에서 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있다. 이러한 염으로는 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 염 등의 아민염일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속염 (특히 나트륨염 또는 칼슘염) 이다.
또 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 HMG-CoA 환원 효소 저해제에서, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴은 그 락톤 폐환체 또는 그 약리상 허용되는 염 (바람직하게는 나트륨염 또는 칼슘염 등) 을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제는 각각 기하 이성체 또는 부제 탄소를 함유하는 경우에는 입체이성체가 존재하는데, 그 각각 또는 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제는 각각 수화물로서 존재할 수 있는데, 그 각각 또는 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에서,「동시에」투여한다는 것은 거의 같은 시간에 투여할 수 있는 투여형태이면 특별히 한정되지 않지만, 단일 조성물로 하여 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서,「시간을 두고 각각」투여한다는 것은 다른 시간에 각각 투여할 수 있는 투여형태이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 제일 처음에, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하고, 이어서 정해진 시간후에 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 투여하거나, 또는 제일 처음에 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 투여하고, 이어서 정해진 시간후에 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 말한다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서,
바람직하게는
(1) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물,
(2) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물,
(3) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물,
(4) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴인 의약 조성물,
(5) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴인 의약 조성물,
(6) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴인 의약 조성물을 들 수 있고,
더욱 바람직하게는
(7) N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물,
(8) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 (7) 기재의 의약 조성물,
(9) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 (7) 기재의 의약 조성물,
(10) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴인 (7) 기재의 의약 조성물,
(11) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴인 (7) 기재의 의약 조성물을 들 수 있고,
특히 바람직하게는
(12) N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, 아토르바스타틴을 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 (7) 기재의 의약 조성물,
(13) N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, 프라바스타틴을 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 (7) 기재의 의약 조성물을 들 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물은 대동맥에서의 동맥경화에 대해 우수한 진전억제효과를 갖고, 사지관절부에 발증하는 황색종에 대해 우수한 발증억제효과를 갖고, 독성도 약하기 때문에 온혈동물 (특히 인간) 에 대한 동맥경화증 또는 황색종 (특히 동맥경화증) 의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.
본 발명은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, 3-히드록시-3-메틸글루타릴CoA (이하, HMG-CoA 라고 함) 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 약리적으로 유효한 양을 온혈동물 (특히 인간) 에게 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여함으로써, 동맥경화증 또는 황색종 (특히, 동맥경화증) 을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염은 WO97/12860 (EP0866059, USP6063806) 에 기재된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 일본 공개특허공보 소57-2240호 (USP4346227), 일본 공개특허공보 소57-163374호 (USP4231938), 일본 공개특허공보 소56-122375호 (USP4444784), 일본 특허공표 소60-500015호 (USP4739073), 일본 공개특허공보 평1-216974호 (USP5006530), 일본 공개특허공보 평3-58967호 (USP5273995), 일본 공개특허공보 평1-279866호(USP5854259 및 USP5856336) 또는 일본 공개특허공보 평5-178841호 (USP5260440) 에 기재된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물은 우수한 지질 저하 작용을 갖고, 또한 대동맥에서의 동맥경화에 대해 우수한 진전억제효과를 갖고, 사지관절부에 발증하는 황색종에 대해 우수한 발증억제효과를 갖고, 독성도 약하기 때문에 동맥경화증 또는 황색종 (특히 동맥경화증) 의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다. 또 본 발명의 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제는 이것들이 조합되어 사용됨으로써, 각각 단독제로 투여된 경우에 비해 우수한 효과를 나타낸다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제는 각각 단독으로 각각의 단위투여형태로 또는 혼합하여 물리적으로 1 개의 단위투여형태로 조제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 상기 질환의 예방약 또는 치료약으로 사용하는 경우에는 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 각각 그 자체 또는 적절히 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제나 좌제 등에 의한 비경구적 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예컨대 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 플루란과 같은 유기계 부형제; 및 경질 무수규산, 합성규산알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산 칼슘과 같은 탄산염; 황산 칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예컨대 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탤크; 콜로이드 실리카; 비즈 왁스, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산 나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산 나트륨; DL 로이신; 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 황산 마그네슘과 같은 라우릴 황산염; 무수규산, 규산 수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다.), 결합제 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.), 붕괴제 (예컨대 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로스류를 들 수 있다.), 유화제 (예컨대 벤토나이트, 비검(veegum)과 같은 콜로이드성 점토; 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물; 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화 벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 및 소르빈산을 들 수 있다.), 교미교취제 (예컨대 일반적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 투여량과 투여비율은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 조건에 따라 변화될 수 있다.
그 투여량은 증상, 연령 등에 따라 달라지지만, 경구투여의 경우에는 각각 1 회당 하한 0.1㎎ (바람직하게는 0.5㎎), 상한 1000㎎ (바람직하게는 500㎎) 을, 비경구적 투여의 경우에는 1 회당 하한 0.01㎎ (바람직하게는 0.05㎎), 상한 100㎎ (바람직하게는 50㎎) 을 성인에 대해 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여할 수 있다.
또 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 본래의 용도인 항 고지혈증제로서의 용량보다, 본 발명에서의 동맥경화증의 예방 또는 치료의 용도인 경우, 이들의 용량은 낮출 수 있으며, 또한 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과의 병용에 의한 우수한 효과에 의해 투여량을 더욱 낮출 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물의 유효성분인 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 투여량의 비율도 역시 큰 폭으로 바뀔 수 있는데, 예컨대 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제의 투여량 비율은 중량비로 1 : 500 내지 500 : 1 의 범위내일 수 있고, 바람직하게는 1 : 100 내지 100 : 1 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 1 : 10 내지 10 : 1 이고, 가장 바람직하게는 1 : 5 내지 5 : 1 이다.
특히 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과 프라바스타틴의 투여량 비율은 중량비로 바람직하게는 1 : 2.5 내지 2.5 : 1 일 수 있고, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과 아토르바스타틴의 투여량 비율은 중량비로 바람직하게는 1 : 2.5 내지 5 : 1 이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예 및 제제예를 들고 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
지질 저하 작용
생후 11 주된 수컷 F1b 햄스터를 실험에 사용하였다. 동물은 금속 케이지에서 사육하고, 0.05% 콜레스테롤 및 10% 코코넛 오일을 함유하는 사료, 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 약제를 5% 아라비아 고무 용액 중의 현탁액으로 하여 1 일 1 회, 7 일간 경구투여하였다. 최종 투여후 17 시간 절식시키고, 마취하에 혈액을 채취하였다. 혈청 지질은 효소법으로 측정하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 또 표에서, TC 는 총 콜레스테롤을 나타내고, VLDL 은 초저비중 리포단백질을 나타내고, LDL 은 저비중 리포단백질을 나타내고, HDL 은 고비중 리포단백질을 나타내고, 화합물 A 는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염을 나타낸다.
콜레스테롤 농도 아테로제닉 인덱스
TC VLDL＋LDL HDL
컨트롤 253.0 189.4 63.6 3.0
프라바스타틴 (3㎎/㎏) 244.0 170.6 73.3 2.3
화합물 A (30㎎/㎏) 170.9 109.0 62.0 1.8
화합물 A＋프라바스타틴(30㎎/㎏)＋(3㎎/㎏) 151.1 86.9 64.2 1.4
프라바스타틴 단독 및 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염의 단독 투여군은 각각 혈청 총 콜레스테롤 및 혈청 VLDL＋LDL 콜레스테롤을 저하시켰지만, 양쪽 약제를 병용함으로써 그 효과는 더욱 향상되었다. 또한 동맥경화의 지표로 이용되는 아테로제닉 인덱스 (VLDL＋LDL 콜레스테롤/HDL 콜레스테롤) 에서도 프라바스타틴 단독 및 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염의 단독 투여군은 그 값을 저하시켰으나, 양쪽 약제를 병용함으로써 그 효과는 더욱 향상되었다.
실시예 2
고콜레스테롤식 부하 토끼에서의 동맥경화 병변의 진전에 대한 작용
체중 1.0 ∼ 1.5㎏ 의 수컷 뉴질랜드 백토끼 (키타야마 라베스 주식회사, 일본) 를 0.5% 콜레스테롤, 3% 피너츠 오일 및 3% 코코넛 오일을 함유하는 사료 (RC-4, 오리엔탈 효모공업주식회사, 일본) 로 합계 10 주일 사육하였다. 공급하는 사료의 양을 1 마리당 처음 2 주일은 40g, 다음 4 주일은 50g, 그리고 마지막 4 주일은 60g 으로 섭취를 제한하였다. 부하개시 2 주일 후에 멸균된 나일론 실을 우측 대퇴부의 복재동맥에서 횡격막 부근까지 삽입하는 외과수술을 실시하여 우측 대퇴동맥에서부터 복부 대동맥에 걸쳐 만성적인 내피상해를 야기시켰다. 나일론 실은 시험기간 8 주일 동안, 삽입된 위치에 고정 유지시킨 상태로 하였다. 동물을 고콜레스테롤식 부하 2 주일 후에 총 콜레스테롤값을 기초로 군 분류하였다. HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 ACAT 저해제를 각각 단독제 또는 병용하여 상기 수술후 8 주일 투여하였다.
(i) 동맥경화 병변 면적
형태학적 해석을 하기 위해 수술을 실시한 우측 대퇴동맥을 컴퓨터에 접속된 디지털 카메라 (상표명: Coolpix 900, 캐논 주식회사) 를 이용하여 촬영하였다. 포토 리터치 소프트웨어 (상표명: Adobe Photoshop 5.0, 아도베 시스템즈사 제조) 및 NIH 이미징 소프트웨어 (제품명: Scion image 1.61c MacOs, Scion 사) 를 이용하여 산출한 대동맥 내강의 표면적에 대한 동맥경화 병변 면적의 비율로서 대동맥의 동맥경화증의 정도를 평가하였다.
(ii) 세포외 지질
토끼를 펜토바르비탈나트륨 (25㎎/㎏) 을 정맥주사하여 마취시키고, 100㎜Hg 의 일정한 압력하에서 생리식염수를 이용하여 환류하였다. 환류후, 대동맥을 적출하여 촬영하였다. 우측 대퇴동맥에 있어서 대동맥에서의 횡단절편의 병변해석을 행하였다. 우측 대퇴동맥을 메탄올 카르노이 고정액으로 24 시간 이상 고정하였다. 검체를 파라핀 포매후, 5㎛ 씩 절편을 제작하였다. 1 검체에 대해, 80㎛ 간격으로 4 군데에서 절단하고, 각각의 절단면에 대해 5 개씩 연속절편을 제작하였다. 각각의 연속절편내의 1 개를 사용하여 엘라스티카 매슨 염색을 실시하였다. 라이카 제조 현미경에 접속시킨 디지털 카메라 (제품명: 후직스 CCD 카메라 시스템 HC-2500, 후지 사진 필름 주식회사) 를 사용하여 2.5 배율로 각각의 절편을 촬영하였다. 병변부의 질적변화를 검토하기 위해 Adobe Photoshop 5.0 을 사용하여 각각의 구성성분의 면적을 추출하였다. 엘라스티카 매슨 염색을 실시한 절편에 있어서, 옅은 녹색으로 염색된 영역을 세포외 매트릭스 (ECM) 로 하고, 백색영역의 세포외 공포 또는 공극을 세포외 지질 (ECD) 로서 정의하였다. Adobe Photoshop 5.0 및 Scion image 1.61cMacOs 를 사용하여 각 절편에서의 병변부내에서의 백색영역의 면적을 측정하여 평균값을 산출하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다. 표 중의 화합물 A 는 N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염을 나타낸다.
동맥경화 병변 면적률 (%) 세포외 지질 (㎟)
컨트롤 57.4 15.5
프라바스타틴 (10㎎/㎏) 58.3 16.6
화합물 A (5㎎/㎏) 45.8 10.7
화합물 A＋프라바스타틴(5㎎/㎏)＋(10㎎/㎏) 40.9 3.0
이상의 결과에서, 화합물 A 는 단독제로 대퇴동맥의 동맥경화 병변 면적 및 세포외 지질을 감소시키고, 또한 프라바스타틴 단독제에서는 작용이 인정되지 않았지만, 양 약제를 병용투여함으로써 이들 작용이 상승적으로 증강되었다.
제제예 1
정제
프라바스타틴나트륨염 (10.0㎎), N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염 (30.0㎎), 젖당 (408.0㎎), 옥수수전분 (50.0㎎) 및 스테아르산 마그네슘 (2.0㎎) 을 혼합하고 타정기에 의해 타정하여 1 정 500㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 코팅 (바람직하게는 당의) 할 수 있다.

Claims (14)

  1. N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 또는 그 약리상 허용되는 염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴인 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴인 의약 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴인 의약 조성물.
  8. N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 피타바스타틴인 의약 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴 또는 아토르바스타틴인 의약 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, 아토르바스타틴을 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 황산염과, 프라바스타틴을 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하기 위한 의약 조성물.
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