WO2002020009A1 - Compositions medicales - Google Patents

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WO
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hmg
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reductase inhibitor
coa reductase
pravastatin
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PCT/JP2001/007438
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English (en)
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Takafumi Kohama
Toshimori Inaba
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindrin-7-inole) -12,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 3-hydroxy-3-amine.
  • Methylglutaryl CoA hereinafter abbreviated as "[ ⁇ 10- ⁇ 08"
  • [ ⁇ 10- ⁇ 08] relates to a pharmaceutical composition for administering reductase inhibitors simultaneously or separately at an interval.
  • the present invention provides N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) '-12,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and HMG — Arteriosclerosis or xanthoma (particularly atherosclerosis) by administering a pharmacologically effective amount of a CoA reductase inhibitor to warm-blooded animals (particularly humans) simultaneously or separately at intervals.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating Technology background
  • Atherosclerosis is a major cause of myocardial infarction, cerebral infarction, cerebral bleeding and the like, and effective prevention and treatment methods are required.
  • Risk factors for atherosclerosis include hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia), hypertension, and abnormal glucose metabolism due to insulin resistance. These risk factors often develop as complications (syndrome X), and it is thought that their etiologies are intertwined with each other [Diaby Taste, Vol. 37, Vol. 88 years) [Diabetes. 37, 1595 (1988)].
  • mitrome X complications
  • attempts have been made to suppress various risk factors such as hyperlipidemia, hypertension and insulin resistance.
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin improve hyperlipidemia and consequently have severe hyperlipidemia or arteriosclerosis that exerts an inhibitory effect on atherosclerosis. It has been known that the efficacy of a single agent is not sufficient for patients ⁇ Biochemical Force, Biophysical Force, Vol. 960, Vol. 8 8 years) rBioc im. Biophvs. Acta. 960. 294 (1988)] 0 Therefore, there is a need for a drug ⁇ Pi therapy further new action.
  • N (1-octyl-1 5 _canolepoximetinoley 4,6—dimethinoleinline 1 7—
  • HMG-CoA reductase inhibitor results in a lipid-lowering effect and progression to arteriosclerosis in large arteries.
  • the inhibitory effect and the effect of suppressing the onset of xanthomas occurring in the limb joints are improved, and the toxicity is weak.
  • an object of the present invention is to provide N- (1-octyl, 5-carboxymethyl_4, 6-dimethylindoline-17_yl) -12,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for administering the salt and the HMG-CoA reductase inhibitor simultaneously or separately at an interval preferably, a pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis or xanthoma).
  • Another object of the present invention is to provide N- (1-octyl-5-carboxymethyl-14,6-dimethylindoline-17-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Prevents arterial sclerosis or xanthoma by administering a pharmacologically effective amount of HMG-CoA reductase inhibitor to warm-blooded animals (especially humans) simultaneously or separately at intervals Or to provide a method of treatment.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) -12,2-dimethylpropanamide or Is a pharmaceutically acceptable salt and an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • N-(1-Okuchiru 5-carboxymethyl - 4, 6-dimethyl indoline _ 7 I le) one 2, 2-dimethylpropane Ami de is, WO 97/1 No. 2860 (EP 0866059, US Pat. No. 6,063,806) are compounds having the following structural formula as described in Example 4.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, is originally used as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and includes a natural substance derived from microorganisms and a derivative derived therefrom. All of the semi-synthetic substances and all the synthetic compounds described above are included, for example, (+) — (3R, 5R) 1-3, 5 described in JP-A-57-2240 (USP4346227).
  • (S) 1-2-methylbutyrate (hereinafter abbreviated as lovastatin), (+) — (1S, 3.R, 7S, 8 S, 8 a R) — 1, 2, 3, 7, 8, 8 a—Hexahydro-3,7—dim Chinole 8— [2 — [(2R, 4R) -tetrahydro-1-4-hydroxy'6-oxo—2H—pyran-1-yl] ethyl] 111-naphthyl 2,2-dimethylbutylate ( (Simpastatin is hereafter abbreviated.), (Sat) (3 R *, 5 S *, 6 E) 1 7— [3—) described in Tokushu 60-500015 (US Pat. No.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, includes other HMG-CoA reductase inhibitors disclosed in the above-mentioned publications describing the HMG-CoA reductase inhibitor. It also contains a CoA reductase inhibitor.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are pravastatin, oral vastatin, simvastatin, funorepa'statin, rivastatin, atorvastatin, rospastatin or pitastatin, more preferably pravastatin, lovastatin.
  • Simvastatin funovavastatin, atorvastatin, rosnostatin or pitapastatin, more preferably pravastatin, atorvastatin or pitavastatin, even more preferably pravastatin or atorvastatin, particularly preferably The pravastatin.
  • the planar structural formula of a typical HMG_CoA reductase inhibitor is shown below.
  • the A reductase inhibitor can be converted into a salt according to a conventional method.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers
  • the mixture is treated with a corresponding acid for 5 to 30 minutes at room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration or It can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure.
  • salts include mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate Sulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; fumarate, succinate, citrate, liquor Carboxylates such as citrate, oxalate or maleate; or amino acid salts such as glutamate or aspartate.
  • mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate
  • methanesulfonate Sulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-
  • N_ (1-octyl-15-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-17_yl) -12,2-dimethylpropane amide or HMG_Co which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the A-reductase inhibitor can be treated with a base according to a conventional method, if desired, to give corresponding pharmacologically acceptable salts.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, preferably alcohols
  • the mixture is treated with a corresponding base at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or It can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure.
  • Such salts include, for example, alkaline metal salts such as sodium, potassium and lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, aluminum salts, iron salts and zinc.
  • Metal salts such as salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyl Dalkamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dihexylhexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethyl Amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, triamine It is a Amin
  • HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention
  • pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin or pitapastatin has its rataton ring closure.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof preferably a sodium salt or a calcium salt.
  • N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -12,2-dimethylpropanamide which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Each of the HMG-CoA reductase inhibitor and the HMG-CoA reductase inhibitor has a geometric isomer or a stereoisomer when it contains an asymmetric carbon, and each of them or a mixture thereof is included in the present invention. Is done. N- (1-octyl-5'-l-hydroxypropyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor and the HMG-CoA reductase inhibitor, each of which is capable of existing as a hydrate, are each included in the present invention.
  • “simultaneous” administration is not particularly limited as long as it is an administration form that can be administered at about the same time, but administration as a single composition is preferred.
  • the term “administered separately at intervals” is not particularly limited as long as it can be administered separately to different secretaries.
  • N- (1- Cthyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethinoleindoline-17-inole) 1,2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered, and after a predetermined time, HMG- Administer the CoA reductase inhibitor, or first administer the HMG-CoA reductase inhibitor, and then, after a defined time, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-14).
  • 6-dimethylindoline-17-yl means to administer 1,2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, lovastatin, simvastatin, f / renostatin, rivastatin, atonorevastatin, rospastatin or pitapastatin;
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, lovastatin, cypastatin, funovastatin, travastatin, rosuvastatin or pitapastatin;
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, atorvastatin or pitavastatin;
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin or atorvastatin
  • HMG-Co A reductase inhibitor is pravastatin
  • HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin, and more preferably,
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, lovastatin, simpastatin, flupastatin, atorvastatin, rospastatin or pitapastatin.
  • composition for the simultaneous or separate administration of -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor The product has an excellent inhibitory effect on arteriosclerosis in the aorta, an excellent inhibitory effect on xanthomas arising in the forty-four joints, and is less toxic. It is useful as a preventive or therapeutic drug (especially a therapeutic agent) for arteriosclerosis or xanthoma (especially atherosclerosis) in animals (especially humans).
  • Industrial applicability especially a therapeutic agent for arteriosclerosis or xanthoma (especially atherosclerosis) in animals (especially humans).
  • N- (1-octyl-5-potoxymethyl 4,6-dimethylindoline-7-yl) -1,2,2-dimethylpropaneamide which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Salt is WO 97/1 2860 (EP 0866059, U
  • the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is disclosed in JP-A-57-2240 (USP4346227) and JP-A-57-163374 (USP4231938). ), Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-122375 (USP 4444784), Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-500015 (USP4739073), Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-21 6974 (USP 5006530), Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-58967 ( It can be easily produced according to the method described in US Pat. No. 5,279,955, JP-A-1-279866 (US Pat. No. 5,854,259 and US Pat. No. 5,856,336) or JP-A-5-178841 (US Pat. No. 5,260,440).
  • N- of the present invention (1 Okuchiru one 5-carboxymethyl - 4, 6-dimethyl indoline one 7 - I le) one 2, and acceptable salts of 2-dimethylpropanamide or a pharmacologically, HMG Co A reductase
  • Pharmaceutical compositions for administering the enzyme inhibitors simultaneously or separately at intervals of time have excellent lipid-lowering effects and are effective against arteriosclerosis in the aorta. It has an excellent inhibitory effect on progression, and has an excellent inhibitory effect on xanthomas that develop in the limb joints, and has low toxicity, so it is useful for treating arteriosclerosis or xanthomas (particularly atherosclerosis).
  • N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -12,2-dimethylpropanamide which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the salt and the HMG_CoA reductase inhibitor can each be prepared alone and in separate unit dosage forms, or can be mixed and physically prepared into one unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention N- (1-otatyl-5-carboxymethyl 1-4,6- Dimethylindoline-17-yl) 1,2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor can be used as such or as appropriate pharmacologically.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as starch, dextrin; Cellulose derivatives; arabia gum; dextran; organic excipients such as pullulan; and light silicic anhydride, Silicate derivatives such as synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as starch, dextrin; Cellulose derivatives; arabia gum; dextran; organic excipients such as pullulan; and light silicic anhydride, Silicate derivatives
  • Lubricants eg, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; beeswax; waxes such as gay; boric acid; adipic acid; Sodium sulfate such as sodium glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; The above-mentioned starch derivatives can be mentioned.) Binders (for example, hydroxypropylsenorellose, hydroxypropylmethylsenorellose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above-mentioned excipients can be mentioned.
  • Binders for example, hydroxypropylsenorellose, hydroxypropylmethyl
  • Disintegrant for example, low-substituted hydroxypro Cellulose derivatives such as pill cellulose, carboxymethinoresenorelose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked canoleboximetinoresenorelose sodium; chemistry such as carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, crosslinked polybutylpyrrolidone Emulsifiers (eg, bentonite, colloidal clays such as veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide, aluminum hydroxide; lauryl sulfate).
  • Emulsifiers eg, bentonite, colloidal clays such as veegum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide, aluminum hydroxide
  • lauryl sulfate for example, low-substituted hydroxypro Cellulose derivatives such as pill cellulose, carboxymethinoresenorelose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked canoleboximetinoresenorelose sodium; chemistry such as
  • Anionic surfactants such as sodium and calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, Examples thereof include nonionic surfactants such as fatty acid esters.
  • Stabilizers paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • chloroptano monoles benzino real alcohols, phenylinoethynoleanoes
  • Phenols such as benzalconidum chloride
  • phenols such as phenol / cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • Flavoring agents eg, usually Used sweeteners, acidulants, flavors, etc.
  • N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethinoleindoline-7-inole) -1,2,2-dimethinolepropanamide which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the dosage and the administration ratio of the salt and the HMG-CoA reductase inhibitor can vary depending on various conditions, such as the activity of the individual drug, the patient's condition, age, and body weight.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably). In the case of parenteral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 10 mg (preferably 5 mg) per dose. It can be administered to an adult 1 to 6 times per day, simultaneously or separately at intervals depending on the symptoms.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is more effective in preventing or treating arteriosclerosis in the present invention than in the dose as an antihyperlipidemic agent, which is an original use.
  • the dose may be lower and may be combined with N_ (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-1-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Due to the excellent effect of the combined use, the dose can be further reduced. Also, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-1-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the dose ratio of the salt to the HMG-CoA reductase inhibitor can also vary widely, for example, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-1,4,6-dimethylindoline-7-) 1) 2,2-dimethylpropane
  • the dosage ratio of the amide or a pharmacologically acceptable salt thereof to the HMG-CoA reductase inhibitor can be in the range of 1: 500 to 500: 1 by weight, preferably 1: 1. It can be from 100 to 100: 1, more preferably from 1:10 to 10: 1, and most preferably from 1: 5 to 5: 1.
  • the dosage ratio of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide sulfate and pravastatin is preferably in a weight ratio. May be from 1: 2.5 to 2.5: 1, and ⁇ — (1-octyl-5-carboxymethyl-1,4,6-dimethylindoline—7 — ⁇ -yl) -1,2,2-dimethylpropanamidosulfate
  • the dosage ratio of salt to atorvastatin is preferably in a weight ratio of 1: 2.5 to 5: 1.
  • the knit yarn was fixed and held in the inserted position for 8 weeks during the test period. Animals were grouped 2 weeks after high cholesterol diet loading based on total cholesterol levels. The HMG-CoA reductase inhibitor and the ACAT inhibitor were each administered alone or in combination for 8 weeks after the above-mentioned operation.
  • the operated right femoral artery was photographed using a digital camera (trade name: Coolpix 900, Canon Inc.) connected to a computer.
  • Atherosclerotic lesion area to aortic lumen surface area calculated using photo retouch software (trade name: Adobe Photoshop 5.0, Adobe Systems Incorporated) and NIH imaging software (product name: Scion image 1.6 lc MacOs, Scion)
  • photo retouch software trade name: Adobe Photoshop 5.0, Adobe Systems Incorporated
  • NIH imaging software product name: Scion image 1.6 lc MacOs, Scion
  • the heron was anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital (25 mg / kg), and the mixture was refluxed under a constant pressure of 100 mmHg using physiological saline. After perfusion, the aorta was excised and photographed. In the right femoral artery, lesion analysis was performed on a transverse section of the aorta. The right femoral artery was fixed with methanol-Carnoy's fixative for at least 24 hours. After embedding the specimen in paraffin, sections were prepared at 5 ⁇ each. One sample was cut at four locations at an interval of 80 ⁇ , and five continuous sections were prepared for each cut surface. Elastica Masson staining was performed using one of the serial sections.
  • Table 2 shows the results.
  • Compound A in the table indicates N_ (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) -2,2-dimethinolepropaneamide sulfate.

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Description

明細書 医薬組成物 技術分野
本発明は、 N— （1ーォクチルー 5 _カルポキシメチルー 4， 6—ジメチルイン ドリンー 7—ィノレ） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又はその薬理上許容される 塩と、 3—ヒ ドロキシー 3—メチルグルタリル C o A (以下、 《[^10—〇0八と省 略する。） 還元酵素阻害剤を、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組 成物に関する。 また、 本発明は、 N— ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチ ルインドリン一 7 _ィル) '一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又はその薬理上許容 される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の薬理的に有効な量を温血動物（特に、 人） に、 同時に又は時間を置いて別々に投与することにより、動脈硬化症若しくは 黄色腫 （特に、 動脈硬化症） を予防又は治療する方法に関する。 技術背景
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、ァテロ一ム'|~生動脈硬化症は増加の一途を 迪つている。 ァテローム性動脈硬化症は、 心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等の主因とな る為、その有効な予防法及ぴ治療法が求められている。 ァテローム性動脈硬化症を もたらす危険因子として、 高脂血症 （特に、 高コレステロール血症） のほ力 高血 圧症、 インスリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げることができる。 また、 これら の危険因子は合併症 （シンドローム X) として発病する場合が多く、互いに病因が 絡みあっていると考えられている {ダイアビーテイス， 第 3 7卷， 第 1 5 9 5 ( 1 9 8 8年） [Diabetes. 37, 1595 (1988)] }。 ァテローム性動脈硬化症を予防又は治療する目的で、高脂血症、高血圧症又はィ ンスリン抵抗性等の各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。しかし、 プラバスタチンのような HMG— C o A還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善し、そ の結果、ァテローム性動脈硬化の抑制効果を発揮する力 重症の高脂血症又は動脈 硬化症患者に対しては、単剤での効果が十分とは言えないことが知られている {バ ィオケミカ 'ェ.ト 'バイオフイジ力 'ァクタ， 第 9 6 0卷， 第 2 9 4頁 （1 9 8 8 年） rBioc im. Biophvs. Acta. 960. 294 (1988) ]0 従って、 更に新たな作用の薬剤 及ぴ療法が必要とされている。 ところで、高脂血症及ぴ動脈硬化症に対して、脂質低下作用のある薬剤を 2種以 上組み合わせて処方することが有効なことが知られている {ザ ' ワシントン 'マユ ュアル ·ォブ ·メディカル ·セラピューテイクス， 第 2 9版 ( 1 9 9 8年) [The Washington Manual of Medical Therapeutics、 29th Edition、 by Department oi Medicine, Washington University School of Medicine (1998)] }。 また、 新たな作 用機作の脂質低下剤を既存の薬剤と組み合わせて処方する事の有効性も指摘され ている {ダイアビート 'アンド'メタボリズム '（パリ）， 第 2 1巻， 第 1 3 9頁（ 1 9 9 5年） fPiabete & MetaboHsme (Paris). 21, 139 (1995)]。 例えば、 WO 9 7ノ 1 6 1 8 4号公報には、 2， 6—ビス.（ 1ーメチルェチル） フエエル [[ 2 , 4 , . 6— トリス ( 1ーメチルェチル) フエエル] ァセチル] スルファメートとアトルバ スタチンを組み合わせて処方する医薬組成物が、 具体的に開示されている。 しかし、 どの薬剤と HMG - C o A還元酵素阻害剤の組み合わせが、真に有効か つ安全な脂質低下剤、或いは、動脈硬化症の予防薬又は治療薬になり得るかは、依 然として不明なところが多く残されている。また、薬剤によっては毒性が強いもの もあり {例えば、 ドラッグズ'ォブ 'ザ 'フューチャー， 第 2 5巻， 第 1 7 1頁（2 0 0 0年） fDrugs of the Future. 25. 171，（2000)]等 }、 その毒性を回避すること力 他剤との併用療法に於いて重要と考えられ、即ち、 どのような薬剤を選択するのか が、 .最も重要とも考えられる。 発明の開示
本発明者等は、動脈硬化症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結果、 N— ( 1—ォクチル一 5 _カノレポキシメチノレー 4， 6—ジメチノレインドリン一 7— ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、 HMG - C o A還元酵素阻害剤を組み合わせて使用することにより、脂質低下作用、大動 脈における動脈硬化に対する進展抑制効果、四肢関節部に発症する黄色腫に対する 発症抑制効果が向上し、 且つ毒性も弱いため、 動脈硬化症又は黄色腫（特に、動脈 硬化症） の予防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） として有用であることを見出し、本 発明を完成するに至った。 ' 従って、 本発明の目的は、 N— ( 1—ォクチル， 5—カルボキシメチル _ 4， 6 —ジメチルインドリン一 7 _ィル) 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又はその薬 理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を、同時に又は時間を置いて 別々に投与する為の医薬組成物（好適には、動脈硬化症若しくは黄色腫の予防又は 治療のための医薬組成物） を提供することである。
また、本発明の他の目的は、 N— ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル) - 2 , 2—ジメチルプロパンアミド又はその 薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の薬理的に有効な量を温血 動物 （特に、 人） に、 同時に又は時間を置いて別々に投与することにより、 動脈硬 化症若しくは黄色腫を予防又は治療する方法を提供することである。 本発明の医薬組成物の有効成分は、 N— （1ーォクチル一 5—カルボキシメチル —4， 6―ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又 はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤である。 本発明の医薬組成物に於いて、 N— (1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー4， 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ドは、 WO 97/1 2860号 （EP 0866059、 US P 6063806) の実施例 4に 記載された、 下記構造式を有する化合物である。
Figure imgf000005_0001
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである HMG— C o A還元酵素阻害剤は、 本来、 高脂血症の治療剤として使用され、 それには微生物由来の天然物質、それか ら誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭 5 7— 2240号 （US P4346227) に記載された、 （+) — （3 R， 5 R) 一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 7— [(1 S, 2 S, 6 S, 8 S, 8 a R) — 6—ヒ ド 口キシ一 2—メチルー 8 - [(S) 一 2—メチルプチリルォキシ] —1， 2， 6， 7， 8， 8 a—へキサヒ ドロ一 1—ナフチル] ヘプタン酸 （以下、 プラバスタチン と省略する。）、 開昭 57— 163374号（US P423 1 938) に記載され た、 （+) — （1 S， 3 R， 7 S， 8 S, 8 a R) - 1 , 2， 3， 7， 8， 8 a— へキサヒドロ一 3， 7一ジメチルー 8— [2— [(2 R, 4 R) ーテトラヒドロ一 4ーヒドロキシ一 6—ォキソ一 2 H—ピラン一 2ーィノレ]ェチノレ] ― 1—ナフチノレ
(S) 一 2—メチルブチレート （以下、 ロバスタチンと省略する。）、特開昭 56 _ 1.22375号 （US P4444784) に記載された、 （+ ) — （1 S， 3.R, 7 S, 8 S, 8 a R) — 1， 2， 3， 7， 8, 8 a—へキサヒドロー 3， 7—ジメ チノレ一 8— [2— [(2 R, 4 R) ーテトラヒ ドロ一 4—ヒドロキシー'6—ォキソ — 2 H—ピラン一 2—ィル] ェチル] 一 1一ナフチル 2， 2—ジメチルブチレ一 ト （以下、 シンパスタチンと省略する。）、 特表昭 60— 50001 5号 （US P4 73 9073) に記載された、 （土） （3 R*, 5 S*, 6 E) 一 7— [3— (4—フ ルォロフエ-ノレ） - 1 - (1ーメチノレエチノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2—イスレ] 一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6—ヘプテン酸 （以下、 フルパスタチンと省略する。）、 特 開平 1一 21 6 974号 （US P 5006530) に記載された、 （3 R， 5 S， 6 E) 一 7— [4— (4—フルオロフェ -ル） 一2， 6—ジー （1—メチルェチル） —5—メ トキシメチルビリジン一 3—ィル] —3， 5—ジヒ ドロキシ一 6—ヘプテ ン酸 （以下、 リバスタチンと省略する。）、 特開平 3— 58967号 （US P 527 3995) に記載された、 （3R, 5 S) - 7 - [2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— ( 1—メチルェチル） 一 3—フエ二ルー 4—フエ -ルァミノカルボニル一 1 H—ピロ一ルー 1一ィル] —3， 5—ジヒ ドロキシヘプタン酸 （以下、 アトルバス タチンと省略する。）、特開平 1一 279866号（US P 5854259及ぴ U S P 585633 6) に記載された、 （E) — 3， 5—ジヒ ドロキシ一 7— [4' 一 (4'， 一フスレオ口フエ-ノレ） 一 2 ' ーシクロプロピノレ一キノリン一 3 ' —ィル] —6—ヘプテン酸 （以下、 ピタパスタチンと省略する。） 又は特開平 5— 1788 41号 （US P 5260440) に記載された、 （+ ) — （3 R, 5 S) — 7— [4 一 （4一フルォロフエ-ル） 一 6—イソプロピノレー 2一 (N—メチル一N—メタン スルフォニルァミノ） ピリミジン一 5—イスレ] - 3 , 5ージヒ ドロキシー 6 (E) 一ヘプテン酸 （以下、 ロスパスタチンと省略する。） のようなスタチン化合物であ り得る。 また、本発明の医薬組成物の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害 剤は、上記 HM G— C o A還元酵素阻害剤が記載されている公報に開示されている 他の HMG— C o A還元酵素阻害剤も含有する。 そのような HMG— C o A還元酵素阻害剤として好適には、プラバスタチン、 口 バスタチン、 シンバスタチン、 フノレパ'スタチン、 リバスタチン、 ァトルバスタチン、 ロスパスタチン又はピタパスタチンであり、 更に好適には、 プラバスタチン、 ロバ スタチン、 シンバスタチン、 フノレバスタチン、 ァトルバスタチン、 ロスノ スタチン 又はピタパスタチンであり、 より好適には、.プラバスタチン、 アトルバスタチン又 はピタパスタチンであり、更により好適には、 プラバスタチン又はアトルバスタチ ンであり、 特に好適には、 プラバスタチンである。 以下に、 HMG _ C o A還元酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
リノ 了トルバスタチン
Figure imgf000008_0002
Ϊ3 ピタパスタチン 本発明の医薬組成物の有効成分ある Ν—（ 1—ォクチルー 5—カルボキシメチル 一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチノレプロパンアミド又 は HMG - C o A還元酵素阻害剤は、所望に応じて、常法に従つて塩にすることが できる。 例えば、溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又はアルコール類であり 得、 好適にはエーテル類）、 相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、 析出し た結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そ のような塩としては弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメ タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は p—トルエン スルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、酒 石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはァ スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 また、本発明の医薬組成物の有効成分である N _ ( 1—ォクチル一 5—カルボキ シメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7 _ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパン アミ ド又は HMG _ C o A還元酵素阻害剤は、所望に応じて、常法に従って塩基と 処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。 例えば、 溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又はアルコール類であり得、 好適 にはアルコール類)、 相当する塩基と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、 析出した結 晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのよ うな塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアル力 リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミ二 ゥム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；アンモェゥム 塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N -メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロロプ ロカイン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルアミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機塩等のァミン塩であり得、 好適にはアル力リ金属塩 (特にナトリゥム塩又はカルシウム塩） である。 尚、本発明の医薬組成物の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤に於い て、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シンバスタチン、 フルバスタチン、 リバスタ チン、 ァトルバスタチン又はピタパスタチンは、そのラタトン閉環体又はその薬理 上許容される塩 （好適には、 ナトリウム塩又はカルシウム塩等） を包含する。 本発明の医薬組成物の有効成分である N—（1—ォクチルー 5—カルボキシメチ ル—4， 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤は、各々幾何異性 体、又は不斉炭素を含む場合には立体異性体が存在するが、その各々或いはそれら の混合物のいずれも本発明に包含される。 本発明の医薬組成物の有効成分である N—（1ーォクチ^"一 5一力ルポキシメチ ルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤は、各々水和物と して存在することができる力 その各々或はそれらの混合物のいずれも本発明に包 含される。 本発明に於いて、 「同時に」 投与する、 とは、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形 態であれば特に限定はないが、 単一の組成物として投与するのが好ましい。 本発明に於いて、 「時間を置いて別々に」 投与する、 とは、 異なった次官に別々 に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、 例えば、 最初に、 N— ( 1—ォ クチル一 5—カルボキシメチルー 4 , 6—ジメチノレインドリン一 7—ィノレ) 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又はその薬理上許容される塩を投与し、次いで、決め られた時間後に、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を投与したり、或いは、最初に H MG— C o A還元酵素阻害剤を投与し、 次いで、決められた時間後に、 N— ( 1— ォクチルー 5一カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァミド又はその薬理上許容される塩を投与したりすること をいう。 本発明の医薬組成物に於いて、
好適には、
(1) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シン バスタチン、 フ /レノくスタチン、 リバスタチン、 ァトノレバスタチン、 ロスパスタチン 又はピタパスタチンである医薬組成物、
(2) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シ パスタチン、 フノレバスタチン、 了トルバスタチン、 ロスバスタチン又はピタパスタ チンである医薬組成物、
(3) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 アトルバスタチン又 はピタバスタチンである医薬糸且成物、
(4) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン又はアトルバスタチン である医薬組成物、
(5) HMG— Co A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチンである医薬組成物、
(6) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 アトルバスタチンである医薬組成物、 を挙げることができ、 更に好適には、
(7) N— （ 1ーォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩と、 HMG— CoA 元酵素阻害剤を、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物、 (8) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シン パスタチン、 フノレパ'スタチン、 リノくスタチン、 ァトルバスタチン、 スパスタチン 又はピタパスタチン,である、 （7) に記載の医薬組成物、
(9) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シン パスタチン、 フルパスタチン、 ァトルバスタチン、 ロスパスタチン又はピタパスタ チンである、 （7) に記載の医薬組成物、
(10) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 アトルバスタチン 又はピタバスダチンである、 （7) に記載の医薬組成物、
(1 1) HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン又はアトルバスタチ ンである、 （7) に記載の医薬組成物、 を挙げることができ、 特に好適には、 '
(1 2) N— （1ーォクチルー 5—カルボキシメチル一 4， 6 _ジメチルインド リン一7—ィル） ー2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩と、 アトルバスタチ ンを、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、 （7) に記載の医薬組成物、
(1 3) N— （1—ォクチルー 5—力ルポキシメチノレー 4， 6—ジメチルインド リン— 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩と、 プラバスタチン を、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、 （7) に記載の医薬組成物、 を 挙げることができる。 発明の効果
本発明の、 N— （1—ォクチルー 5 _カルボキシメチルー 4， 6ージメチルイン ドリンー 7_ィル） -2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される 塩,と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する 為の医薬組成物は、大動脈における動脈硬化に対して、優れた進展抑制効果を有し、 四肤関節部に発症する黄色腫に対して、優れた発症抑制効果を有し、毒性も弱いた め、 温血動物 （特に人） に対する動脈硬化症又は黄色腫 （特に、 動脈硬化症） の予 防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） として有用である。 産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物の有効成分である N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチ ルー 4， 6一ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 又はその薬理上許容される塩は、 WO 97/1 2860 (EP 0866059, U
S P 6063806) に記載の方法に従い、 容易に製造することができる。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である HMG— C o A還元酵素阻害剤は、 特開昭 57— 2240号 （US P4346227)、 特開昭 57— 163 3 74号 (US P423 1 938)、特開昭 .56— 1 22375号（US P 4444784)、 特表昭 60— 50001 5号 （US P4739073)、 特開平 1—21 6974 号（US P 5006530)、特開平 3— 58967号（US P 5273995)、 特開平 1— 279866号（US P 5854259及び U S P 5856336)又 は特開平 5— 1 78841号（US P 5260440) に記載の方法に従い、容易 に製造することができる。
本発明の N— (1ーォクチル一 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインド リン一 7—ィル） 一2， 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩 と、 HMG— Co A還元酵素阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為 の医薬組成物は、優れた脂質低下作用を有し、また大動脈における動脈硬化に対し て優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して優れた発症抑 制効果を有し、 毒性も弱いため、 動脈硬化症又は黄色腫 （特に、 動脈硬化症） の予 防薬又は治療薬 （特に、'治療薬） として有用である。 尚、 本発明の N— ( 1—ォク チルー 5—カルボキシメチノレ一 4 , 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2 ージメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵 素阻害剤は、それらが組み合わせられ使用されることより、各々単剤で投与された 場合に比べ、 優れた効果を示す。 本発明の医薬組成物の有効成分である N— ( 1—ォクチルー 5 _カルボキシメチ ルー 4， 6ージメチルインドリンー 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミ ド 又はその薬理上許容される塩と、 HMG _ C o A還元酵素阻害剤は、 各々単独で 別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製すること ができる。 ' 本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、 本発明の医薬組成物の有効成分である N— ( 1—オタチルー 5—カルボキシメチル 一 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又 はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤を、各々それ自体或 いは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 定剤、 カプセル剤、 顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による 非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マン-トール、 ソルビ トールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 ひ澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；ァ ラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及ぴ、軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；憐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭 酸塩；硫酸カルシゥムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシ ゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ； ビーズワックス、 ゲ ィ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；グ リコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物の ような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセノレロース、 ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、 マクロゴール、 及ぴ、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることがで きる。）、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメ チノレセノレロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カノレボキシメ チノレセノレロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリゥム、架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修 飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。）、 乳化剤 （例えば、 ベン トナイ ト、 ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシゥム、水酸化アルミ ニゥムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリゥム、ステアリン酸カルシウム のような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性 剤；及び、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げること ができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息' 香酸エステノレ類；クロロプタノ一ノレ、 ベンジノレアルコーノレ、 フェニノレエチノレアノレコ ールのようなァノレコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノ一/レ、 クレゾールのよ うなフエノール類；チメロサール；デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げること ができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙 げることができる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 本発明の医薬組成物の有効成分である N—（1—ォクチルー 5—カルボキシメチ ルー 4， 6—ジメチノレインドリン一 7—ィノレ） 一 2， 2—ジメチノレプロパンアミ ド 又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の投与量と投与比 率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、年齢、 体重等の種々の条件により変化し得 る。 その投与量は症状、 年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、 1回当 たり下限 0 . l mg (好適には 0 . 5 mg)、 上限 1 0 0 O mg (好適には 5 0 O mg) を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0 . O l mg (好適には 0 . 0 5 mg)、 上限 1 0 O mg (好適には 5 O mg) を、 成人に対して 1日当たり 1乃至 6回、 症状 に応じて、 同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。 尚、 HMG— C o A還元酵素阻害剤は、本来的な用途である抗高脂血症剤として の用量よりも、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療の用途の場合、それらめ 用量は低めになり得、 また、 N _ ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6 ージメチルインドリン一 7—ィル) - 2 , 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬 理上許容される塩との併用による優れた効果により、投与量を更に下げることがで きる。 . また、本発明の医薬組成物の有効成分である N— （1ーォクチルー 5—カルボキ シメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパン ァミド又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の投与量の 比率も、 また、 大幅に変わりうるが、 例えば N— ( 1—ォクチル一 5—カルボキシ メチル一4， 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンァ ミド又はその薬理上許容される塩と、 HMG— C o A還元酵素阻害剤の投与量比率 は、 重量比で、 1 ： 500乃至 500 ： 1の範囲內であり得、 好適には、 1 : 10 0乃至 100 ： 1であり得、 更に好適には、 1 ： 10乃至 10 : 1であり、 最も好 適には、 1 ： 5乃至 5 ： 1.である。
特に、 N— （ 1—ォクチルー 5—カルボキシメチ — 4, 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） 一2， 2—ジメチルプロパンアミド硫酸塩とプラバスタチンとの投 与量比率は、 重量比で、 好適には、 1 : 2. 5乃至 2. 5 ： 1であり得、 Ν— （1 ーォクチル一 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン— 7—^ ル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミド硫酸塩とァトルバスタチンとの投与量比率は、重 量比で、 好適には、 1 : 2. 5乃至 5 ： 1である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明 の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
脂質低下作用
1 1週齢の雄性 F l bハムスターを実験に使用した。動物は金属ケージで飼育し、 0 · 05。/。コレステロール及び 10 %ココナツッオイルを含む餌、及ぴ水を自由摂 取させた。 薬剤は 5 %ァラビアゴム溶液中の懸濁液として、 一日一回、 7日間経口 投与した。 最終投与後 1 7時間絶食を行い、麻酔下において血液を採取した。血清 脂質は酵素法により測定した。 結果を表 1に示す。 尚、 表中、 VLDLは超低比重 リポ蛋白質を示し、 LDLは低比重リポ蛋白質を示し、 HDLは高比重リポ蛋白質 を示し、化合物 Aは N— （1ーォクチル一 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチ ルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド 硫酸塩を示す。 【表 1】 コレステロール濃度 ァテロジェニック
TC VLDL+LDL HDL インデックス コントロール 253.0 189.4 63.6 3.0 プラバスタチン (3mg/kg) 244.0 170.6 73.3 2.3 化合物 A(30mg/kg) 170.9 109.0 62.0 1.8 化合物 A +プラバスタチン 151.1 86.9 64.2 1.4 30 mg/kg)+(3 mgfkg プラバスタチン単独及ぴ N— （1ーォクチルー 5—カルポキシメチル一4 , 6一 ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩の単 独投与群は、それぞれ血清総コレステロール及び血清 V L D L + L D Lコレステロ ールを低下させたが、両薬剤を併用することにより、その効果は更に高められた。 また動脈硬化のなりやすさの指標であるァテロジェエックインデックス（V L D L + L D Lコレステロール ZHD Lコレステ p—ル） に於いても、プラバスタチン単 独及ぴ N— ( 1ーォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン — 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンァミ ド 硫酸塩の単独投与群は、 その値 を低下させたが、 両薬剤を併用することにより、 その効果は更に高められた。 実施例 2
高コレステロ一ノレ食負荷ゥサギにおける動脈硬化病変の進展に対する作用
体重 1.0〜1.5kgの雄性ニュージーランド白ゥサギ （北山ラベス株式会社、 曰本） を 0.5%コレステロール、 3%ピーナッッオイル及ぴ 3%ココナッツオイルを含有す る飼料 （RC-4、 オリエンタル酵母工業株式会社、 日本)で合計 10週間飼育した。 与 える餌の量を 1羽当たり最初の 2週間は 40g、 次の 4週間は 50g、 そして最後の 4 週間は 60gとして摂餌制限した。 負荷開始 2週間後に、 滅菌したナイ口ン糸を右 大腿部の伏在動脈から横隔膜付近まで挿入する外科手術を行い、右大腿動脈から腹 部大動脈にかけて慢性的な内皮傷害を惹起した。ナイ口ン糸は、試験期間の 8週間 の間、揷入した位置に固定、保持した状態にした。動物を高コレステロール食負荷 2週間後に総コレステロール値を基に群分けした。 HMG-CoA還元酵素阻害剤およ び ACAT阻害剤をそれぞれ単剤あるいは併用で前述の手術後 8週間投与した。
(i)動脈硬化病変面積
形態学的解析を行うために、手術を施した右大腿動脈をコンピュータ一に接続し たデジタルカメラ （商標名： Coolpix 900、 キャノン株式会社)を用いて撮影した。 フォ トリタッチソフトウェア （商標名 ： Adobe Photoshop 5.0、 ァドビシステムズ 社)および NIHイメージングソフトウェア （製品名： Scion image 1.6 lc MacOs、 Scion社)を用いて算出した大動脈内腔の表面積に対する動脈硬化病変面積の比率 として、 大動脈の動脈硬化症の程度を評価した。
(ϋ)細胞外脂質
ゥサギをペントバルビタールナトリウム （25mg/kg)を静脈注射し麻酔し、 100 mmHg の一定圧下で生理食塩水を用いて還流した。 還流後、 大動脈を摘出し、 撮 影した。 右大腿動脈において、 大動脈での横断切片の病変解析を行った。右大腿動 脈をメタノールカルノア固定液で少なくとも 24時間以上固定した。 検体をパラフ ィン包埋後、 5μιηずつ切片を作製した。 1検体につき 80μπι間隔で 4箇所で切断 し、それぞれの切断面につき 5枚ずつ連続切片を作製した。それぞれの連続切片内 の一枚を用いてエラスチカマッソン染色を行った。ライカ製顕微鏡に接続したデジ タルカメラ (製品名 ： フジックス CCDカメラシステム HC-2500、 フジ写真フィル ム株式会社)を用いて 2.5倍率で、 それぞれの切片を撮影した。 病変部の質的変化 を検討するために、 Adobe Photoshop 5.0を用いて、 それぞれの構成成分の面積を 抽出した。エラスチカマッソン染色を行った切片において、淡いグリーンに染色さ れた領域を細胞外マトリックス （ECM)とし、 白色領域の細胞外空胞あるいは空隙 を細胞外脂質（ECD)として定義した。 Adobe Photoshop 5.0および Scion image 1.61c MacOsを用いて、各切片での病変部内における白色領域の面積を測定し、平 均値を算出した。
結果を表 2に示す。 表中の化合物 Aは、 N_ ( 1—ォクチルー 5—カルボキシ メチルー 4， 6―ジメチルインドリン一 7—ィル） - 2 , 2—ジメチノレプロパンァ ミ ド 硫酸塩を示す。
【表 2】 動脈硬化病変面積率(％) 細胞外脂質（mm ニン卜口ール 57.4 15.5
プラバスタチン (10mg/kg) 58.3 16.6
化合物 A(5mg/kg) 45.8 10.7
化合物 A+プラノ < 40.9 3.0
(5 mg/kg)+(10 mg/kg)
以上の結果から、 化合物 Aは単剤で大腿動脈の動脈硬化病変面積おょぴ細胞外 脂質を減少させ、またプラバスタチン単剤では作用が認められなかったが、両薬剤 を併用投与することでこれらの作用が相乗的に増強された。 製剤例
錠剤
プラノ ナトリゥム塩 （1 0 . 0 mg)、 N— ( 1—ォクチルー 5一力ルポ
4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパ ンアミ ド硫酸塩（30. Omg)、乳糖（408. Omg), トウモロコシデンプン （5 0. Omg) 及びステアリン酸マグネシウム （2. Omg) を混合し、 打錠機により 打錠して、 1錠 50 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて、 コーティング (好適には糖衣） を施すことができる。

Claims

請求の範囲
1 . N— ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド又はその薬理上許容される塩と、 H MG— C o A還元酵素阻害剤を、同時に又は時'間を置いて別々に投与する為の医薬 組成物。
2 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シンバス タチン、 フルパスタチン、 リバスタチン、 アト Λ ^パスタチン、 ロスパスタチン又は ピタパスタチンである、 クレーム 1に記載の医薬組成物。
3 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シンバス タチン、 フルバスタチン、 了トルバスタチン、 ロスバスタチン又はピタバスタチン である、 クレーム 1に記載の医薬組成物。
4 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ァトルパスタチン又はピ タパスタチンである、 クレーム 1に記載の医薬組成物。
5 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン又はアトルバスタチンであ る、 クレーム 1に記載の医薬組成物。
6 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチンである、 クレーム 1に記載 の医薬組成物。
7 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 アトルバスタチンである、 クレーム 1に記 载の医薬組成物。
8 . N— ( 1ーォクチル一 5—カルボキシメチル _ 4 , 6—ジメチルインドリン一 7 fル） _ 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩と、 HMG— C o A還元酵 素阻害剤を、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬,組成物。
9 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シンバス タチン、 フルバスタチン、 リバスタチン、 ァトルバスタチン、 ロスパスタチン又は ピタパスタチンである、 クレーム 8に記載の医薬組成物。
1 0 · HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 シンパ スタチン、 フルバスタチン、 了トルバスタチン、 ロスパスタチン又はピタバスタチ ンである、 クレーム 8に記載の医薬組成物。
1 1 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 プラバスタチン、 アトルバスタチン又は ピタパスタチンである、 クレーム 8に記載の医薬組成物。
1 2 . HMG— C o A還元酵素阻害剤が、プラバスタチン又はアトルバスタチンで ある、 クレーム 8に記載の医薬組成物。
1 3 . N— ( 1ーォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン 一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド 硫酸塩と、 ァトル'パスタチンを、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、 クレーム 8に記載の医薬糸且成物。
1 4 . N - ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチル一 4， 6—ジメチルインドリン ー 7—ィル） ー 2， 2—ジメチルプロパンアミド 硫酸塩と、 プラバスタチンを、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、 クレーム 8に記載の医薬組成物。
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