JP2001514223A - アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法 - Google Patents
アトルバスタチンと血圧降下薬とを含む組み合わせ療法Info
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- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と血圧降下薬との製薬的組み合わせと、このような組み合わせを含有するキットと、このような組み合わせを用いて狭心症、アテローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合わせに罹患した対象を治療する、又はヒトを含めた心臓リスクの症候群を提示する対象を治療する方法とに関する。本発明はまた、アトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と血圧降下薬との加算的及び相乗的組み合わせにも関し、このような相乗的組み合わせは、ヒトを含めた、狭心症、アテローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合わせに罹患した対象、及び心臓リスクの症候群を提示する対象の治療に有用である。
Description
【0001】 本発明は、アトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と血圧降下薬と
の医薬的組み合わせと、このような組み合わせを含有するキットと、このような
組み合わせを、無痛性狭心症、アテローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合
わせに罹患した対象の治療及びヒトを含めた、心臓リスク症候群を示す対象の治
療に適用する方法に関する。本発明は、アトルバスタチン又はその医薬として許
容できる塩と血圧降下薬との加算的又は相乗的組み合わせであって、狭心症、ア
テローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合わせに罹患した対象の治療及びヒ
トを含めた、心臓リスク症候群又は徴候を示す対象の治療に有用である前記加算
的又は相乗的組み合わせにも関する。
の医薬的組み合わせと、このような組み合わせを含有するキットと、このような
組み合わせを、無痛性狭心症、アテローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合
わせに罹患した対象の治療及びヒトを含めた、心臓リスク症候群を示す対象の治
療に適用する方法に関する。本発明は、アトルバスタチン又はその医薬として許
容できる塩と血圧降下薬との加算的又は相乗的組み合わせであって、狭心症、ア
テローム硬化症、高血圧と高脂血症との組み合わせに罹患した対象の治療及びヒ
トを含めた、心臓リスク症候群又は徴候を示す対象の治療に有用である前記加算
的又は相乗的組み合わせにも関する。
【0002】 発明の背景 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A(HMG−CoA)の、メバロネー トへの転化はコレステロール生合成経路の早期の律速工程である。この工程は酵
素HMG−CoAレダクターゼによって触媒される。スタチンはHMG−CoAレダクターゼ
がこの転化を触媒することを阻害する。スタチンは、このようなものとして、ひ
とまとめにして強力な脂質低減剤である。
素HMG−CoAレダクターゼによって触媒される。スタチンはHMG−CoAレダクターゼ
がこの転化を触媒することを阻害する。スタチンは、このようなものとして、ひ
とまとめにして強力な脂質低減剤である。
【0003】 米国特許第5,273,995号(本明細書に援用される)に開示されているアトル バスタチン・カルシウムは現在、Lipitor(登録商標)として販売されており、 式:
【0004】
【化1】
【0005】 を有する。 アトルバスタチン・カルシウムはMG−CoAの選択的、競合的阻害剤である。ア トルバスタチン・カルシウムは、このようなものとして、強力な脂質低減性化合
物である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸形は主として式:
物である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸形は主として式:
【0006】
【化2】
【0007】 で示されるラクトンとして存在し、米国特許第4,681,893号(本明細書に援用 される)に開示されている。
【0008】 数種類の化合物が血圧降下薬としての活性を有することが知られている。これ
らはカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、
βアドレナリン受容体遮断薬、血管拡張薬又はαアドレナリン受容体遮断薬を包
含する。
らはカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、
βアドレナリン受容体遮断薬、血管拡張薬又はαアドレナリン受容体遮断薬を包
含する。
【0009】 アテローム硬化症は、冠動脈、頚動脈及び末梢動脈を含めた動脈の内膜におけ
る不規則に分布した脂質沈着を特徴とする状態である。アテローム硬化症性の冠
動脈心臓病(以下では“CHD”と呼ぶ)は心血管系イベントに起因する総ての死亡
の53%を占める。CHDは総合衆国心血管系ヘルスケア経費のほぼ1/2(約500〜60
0億ドル)を占め、毎年の総国家医療費の約6%を占める。例えば、特に、喫煙、
肥満及び運動不足のような二次的リスクファクターを改善しようとする試み及び
食事改善と薬物療法とによる異常脂血症の治療にも拘わらず、CHDは依然として 合衆国における最も一般的な死因である。
る不規則に分布した脂質沈着を特徴とする状態である。アテローム硬化症性の冠
動脈心臓病(以下では“CHD”と呼ぶ)は心血管系イベントに起因する総ての死亡
の53%を占める。CHDは総合衆国心血管系ヘルスケア経費のほぼ1/2(約500〜60
0億ドル)を占め、毎年の総国家医療費の約6%を占める。例えば、特に、喫煙、
肥満及び運動不足のような二次的リスクファクターを改善しようとする試み及び
食事改善と薬物療法とによる異常脂血症の治療にも拘わらず、CHDは依然として 合衆国における最も一般的な死因である。
【0010】 高レベルの血中コレステロールと血中脂質とはアテローム硬化症の発症に関与
する状態である。3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A(HMG−CoAレ ダクターゼ)の阻害がヒトにおける血液血漿コレステロール、特に低密度リポタ
ンパク質コレステロール(LDL−C)のレベルの低減に有効であることは周知であ
る(BrownとGoldstein、New England Journal of Medicine、1981、305、No
.9、515−517)。LDL−Cの阻害が冠動脈心臓病からの保護を与えることが現在 確認されている(例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study
Group:冠動脈心臓病を有する4444患者におけるコレステロール低減の無作為化
トライアル:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)、Lance
t、1994、344、1383−89;及びShepherd,J.等、高コレステロール血症を有す るヒトにおけるプラバスタチンによる冠動脈心臓病の予防、New England Jour
nal of Medicine、1995、333、1301−07)。
する状態である。3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A(HMG−CoAレ ダクターゼ)の阻害がヒトにおける血液血漿コレステロール、特に低密度リポタ
ンパク質コレステロール(LDL−C)のレベルの低減に有効であることは周知であ
る(BrownとGoldstein、New England Journal of Medicine、1981、305、No
.9、515−517)。LDL−Cの阻害が冠動脈心臓病からの保護を与えることが現在 確認されている(例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study
Group:冠動脈心臓病を有する4444患者におけるコレステロール低減の無作為化
トライアル:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)、Lance
t、1994、344、1383−89;及びShepherd,J.等、高コレステロール血症を有す るヒトにおけるプラバスタチンによる冠動脈心臓病の予防、New England Jour
nal of Medicine、1995、333、1301−07)。
【0011】 狭心症は、しばしば前胸部から左肩まで及び左腕に沿って発する、胸部の重度
な収縮性痛みである。狭心症は心臓の虚血が原因であり、通常は冠動脈疾患によ
って生じる。
な収縮性痛みである。狭心症は心臓の虚血が原因であり、通常は冠動脈疾患によ
って生じる。
【0012】 現在、症候性狭心症の治療は国によってかなり異なる。合衆国では、症候性の
安定した狭心症を示す患者はしばしば手術的処置又はPTCAによって治療されてい
る。PTCA又は、狭心症を治療するように設計された他の手術的処置を受ける患者
は、しばしば、例えば再狭窄のような併発症を経験する。この再狭窄は血管形成
誘導外傷に対する短期間増殖反応又は、移植片血管と血管形成セグメントの両方
におけるアテローム硬化症性プロセスの長期間進行のいずれかとして発現しうる
。
安定した狭心症を示す患者はしばしば手術的処置又はPTCAによって治療されてい
る。PTCA又は、狭心症を治療するように設計された他の手術的処置を受ける患者
は、しばしば、例えば再狭窄のような併発症を経験する。この再狭窄は血管形成
誘導外傷に対する短期間増殖反応又は、移植片血管と血管形成セグメントの両方
におけるアテローム硬化症性プロセスの長期間進行のいずれかとして発現しうる
。
【0013】 狭心症の症候性管理は、しばしば、下記種類:β遮断薬、ニトレート及びカル
シウムチャンネル遮断薬の2種類以上の組み合わせとしての、幾つかの薬物の使 用を必要とする。これらの患者の総てではないとしても大部分が、脂質低減剤に
よる療法をも必要とする。ナショナル・コレステロール・エジュケーション・プ
ログラム(NCEP)は既存の冠動脈疾患を有する患者を上昇LDL−Cの積極的管理を
必要とする特別なクラスとして認識する。
シウムチャンネル遮断薬の2種類以上の組み合わせとしての、幾つかの薬物の使 用を必要とする。これらの患者の総てではないとしても大部分が、脂質低減剤に
よる療法をも必要とする。ナショナル・コレステロール・エジュケーション・プ
ログラム(NCEP)は既存の冠動脈疾患を有する患者を上昇LDL−Cの積極的管理を
必要とする特別なクラスとして認識する。
【0014】 アムロジピンは、如何なる特定の労作レベルにおける速度・圧力積(rate pr
essure product)をも、したがって心筋酸素必要量をも減ずる総末梢抵抗(Total
Peripheral Resistance)又は後負荷を軽減することによって、活動性狭心症(
exertional angina pectoris)を有する患者における心筋虚血を予防するため に役立つ。血管痙攣性狭心症を有する患者では、アムロジピンが収縮を妨害し、
したがって、心筋酸素供給を回復することが実証されている。さらに、アムロジ
ピンが冠動脈を拡張することによって心筋酸素供給を高めることが判明している
。
essure product)をも、したがって心筋酸素必要量をも減ずる総末梢抵抗(Total
Peripheral Resistance)又は後負荷を軽減することによって、活動性狭心症(
exertional angina pectoris)を有する患者における心筋虚血を予防するため に役立つ。血管痙攣性狭心症を有する患者では、アムロジピンが収縮を妨害し、
したがって、心筋酸素供給を回復することが実証されている。さらに、アムロジ
ピンが冠動脈を拡張することによって心筋酸素供給を高めることが判明している
。
【0015】 高血圧はしばしば高脂血症と共存し、両方は心臓疾患を発生させて最後には心
臓イベントを結果として生じる主要なリスクファクターであると見なされている
。このリスクファクター群は恐らく共通の機構によると考えられる。さらに、高
血圧の管理に対する患者コンプライアンスは高脂血症に対する患者コンプライア
ンスよりも一般に良好である。それ故、患者がこれらの状態の両方を治療する単
一療法を有することが有利であると考えられる。
臓イベントを結果として生じる主要なリスクファクターであると見なされている
。このリスクファクター群は恐らく共通の機構によると考えられる。さらに、高
血圧の管理に対する患者コンプライアンスは高脂血症に対する患者コンプライア
ンスよりも一般に良好である。それ故、患者がこれらの状態の両方を治療する単
一療法を有することが有利であると考えられる。
【0016】 冠動脈心臓病は、出現率と重症度とが対象における脂質プロフィル、糖尿病の
存在及び性別によって影響される多因性疾患である。出現率は喫煙と、高血圧に
随伴する左心室肥大とによっても影響される。冠動脈心臓病のリスクを有意に減
ずるためには、リスクの全範囲を管理することが重要である。例えば、高血圧関
与試験は冠動脈心臓病による心血管系死亡率の完全な正常化を実証することがで
きていない。冠動脈疾患を有する患者及び有さない患者におけるコレステロール
合成阻害剤による治療は、心血管系の罹患率と死亡率とのリスクを減ずる。
存在及び性別によって影響される多因性疾患である。出現率は喫煙と、高血圧に
随伴する左心室肥大とによっても影響される。冠動脈心臓病のリスクを有意に減
ずるためには、リスクの全範囲を管理することが重要である。例えば、高血圧関
与試験は冠動脈心臓病による心血管系死亡率の完全な正常化を実証することがで
きていない。冠動脈疾患を有する患者及び有さない患者におけるコレステロール
合成阻害剤による治療は、心血管系の罹患率と死亡率とのリスクを減ずる。
【0017】 Framingham Heart Study、成人男性及び女性についての進行中の有望な研究
は、ある一定のリスクファクターを用いて、冠動脈心臓病の発症を予測するがで
きることを示している(Wilson等、Am.J.Cardiol.1987、59(14):91G−94G
を参照のこと)。これらの要因は年齢、性、総コレステロールレベル、高密度リ
ポタンパク質(HDL)レベル、収縮期血圧、紙巻煙草喫煙、グルコース不耐性及 び心臓拡大(心電図、エコー心電図での左心室肥大、又は胸部X線での拡大心臓 )を包含する。心血管系イベントの条件付き確率の算出を可能にする多変数対数
関数を用いて、計算機及びコンピューターをプログラムすることができる。Fram
ingham研究に参加した5,209人の男女の経験に基づいた、これらの測定が可変な
フォローアップ期間にわたる冠動脈疾患リスクを推定する。モデル化出現率は任
意に選択された6年間の間隔にわたって1%未満から80%を超えるまでに及ぶ。し
かし、これらの出現率は典型的に10%未満であり、男性では45%を超えることは
稀であり、女性では25%を超えることは稀である。
は、ある一定のリスクファクターを用いて、冠動脈心臓病の発症を予測するがで
きることを示している(Wilson等、Am.J.Cardiol.1987、59(14):91G−94G
を参照のこと)。これらの要因は年齢、性、総コレステロールレベル、高密度リ
ポタンパク質(HDL)レベル、収縮期血圧、紙巻煙草喫煙、グルコース不耐性及 び心臓拡大(心電図、エコー心電図での左心室肥大、又は胸部X線での拡大心臓 )を包含する。心血管系イベントの条件付き確率の算出を可能にする多変数対数
関数を用いて、計算機及びコンピューターをプログラムすることができる。Fram
ingham研究に参加した5,209人の男女の経験に基づいた、これらの測定が可変な
フォローアップ期間にわたる冠動脈疾患リスクを推定する。モデル化出現率は任
意に選択された6年間の間隔にわたって1%未満から80%を超えるまでに及ぶ。し
かし、これらの出現率は典型的に10%未満であり、男性では45%を超えることは
稀であり、女性では25%を超えることは稀である。
【0018】 Kramsch等、Journal of Human Hypertension(1995)(Suppl.1)、53−5
9は、アテローム硬化症の治療への、アムロジピンを含めたカルシウムチャンネ ル遮断薬の使用を開示している。この参考文献はさらに、アムロジピンと脂質軽
減剤との組み合わせによって、アテローム硬化症を治療することができることを
示唆している。ヒトでの試験は、早期アテローム硬化症性病変の治療にカルシウ
ムチャンネル遮断薬が有利な効果を有することを示している(例えば、Lichtlen
,P.R.等、冠動脈疾患の血管造影法的進行のニフェジピンによる遅延、Lancet
、1990、335、1109−13;及びWaters,D.等、冠動脈アテローム硬化症の進行に
対するカルシウムチャンネル遮断薬の効果を評価するための対照付き臨床試験、
Circulation、1990、82、1940−53を参照のこと)。米国特許第4,681,893号は
、アトルバスタチンを含めた、ある一定のスタチンが脂血症軽減剤であり、この
ようなものとして、アテローム硬化症の治療に有用であることを開示している。
Jukema等、Circulation、1995(Suppl.1)、1−197は、カルシウムチャンネル 遮断薬が脂質低減剤(例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)、特にプラバスタ チンと組み合わせると相乗的に作用するという証拠があることを開示している。
Orekhov等、Cardiovascular Drugs and Therapy、1997、11、350は、アテロ ーム硬化症の治療へのアムロジピンとロバスタチンとの併用を開示している。
9は、アテローム硬化症の治療への、アムロジピンを含めたカルシウムチャンネ ル遮断薬の使用を開示している。この参考文献はさらに、アムロジピンと脂質軽
減剤との組み合わせによって、アテローム硬化症を治療することができることを
示唆している。ヒトでの試験は、早期アテローム硬化症性病変の治療にカルシウ
ムチャンネル遮断薬が有利な効果を有することを示している(例えば、Lichtlen
,P.R.等、冠動脈疾患の血管造影法的進行のニフェジピンによる遅延、Lancet
、1990、335、1109−13;及びWaters,D.等、冠動脈アテローム硬化症の進行に
対するカルシウムチャンネル遮断薬の効果を評価するための対照付き臨床試験、
Circulation、1990、82、1940−53を参照のこと)。米国特許第4,681,893号は
、アトルバスタチンを含めた、ある一定のスタチンが脂血症軽減剤であり、この
ようなものとして、アテローム硬化症の治療に有用であることを開示している。
Jukema等、Circulation、1995(Suppl.1)、1−197は、カルシウムチャンネル 遮断薬が脂質低減剤(例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)、特にプラバスタ チンと組み合わせると相乗的に作用するという証拠があることを開示している。
Orekhov等、Cardiovascular Drugs and Therapy、1997、11、350は、アテロ ーム硬化症の治療へのアムロジピンとロバスタチンとの併用を開示している。
【0019】 発明の概要 本発明は、a.ある量のアトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と ;b.ある量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩と;c.医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、但し、前記血圧降下薬がアムロジピン又
はその医薬として許容できる酸付加塩ではない医薬組成物(以下では“組成物A ”と呼ぶ)に関する。
容できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、但し、前記血圧降下薬がアムロジピン又
はその医薬として許容できる酸付加塩ではない医薬組成物(以下では“組成物A ”と呼ぶ)に関する。
【0020】 本発明は、特に、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤 、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬、血管拡張薬又 はαアドレナリン受容体遮断薬である、組成物Aの医薬組成物(以下では“組成 物AA”と呼ぶ)に関する。
【0021】 本発明はいっそう詳しくは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組
成物AAの医薬組成物(以下では“組成物AB”と呼ぶ)に関する。
成物AAの医薬組成物(以下では“組成物AB”と呼ぶ)に関する。
【0022】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物ABの医薬
組成物(以下では“組成物AC”と呼ぶ)に関する。
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物ABの医薬
組成物(以下では“組成物AC”と呼ぶ)に関する。
【0023】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロ
ジピン又はニフェジピンである、組成物ACの医薬組成物に関する。
ジピン又はニフェジピンである、組成物ACの医薬組成物に関する。
【0024】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物ABの医薬組
成物にも関する。
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物ABの医薬組
成物にも関する。
【0025】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストであり、 前記A−IIアンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンであ る、組成物ABの医薬組成物にも関する。
【0026】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿薬がア
ミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物ABの医薬組成物にも関する
。
ミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物ABの医薬組成物にも関する
。
【0027】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮断薬で
あり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物ABの医
薬組成物にも関する。
あり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物ABの医
薬組成物にも関する。
【0028】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮断薬で
あり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又はトリマ
ゾシンである、組成物ABの医薬組成物にも関する。
あり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又はトリマ
ゾシンである、組成物ABの医薬組成物にも関する。
【0029】 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために第2 医薬組成物と併用される第1医薬組成物(以下では組成物Bと呼ぶ)であって、そ の効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって得
られる治療効果の合計よりも大きく、第2医薬組成物がある量のアトルバスチン 又はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を
含み、前記第1医薬組成物がある量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる 塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬が
アムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物に
も関する。
られる治療効果の合計よりも大きく、第2医薬組成物がある量のアトルバスチン 又はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を
含み、前記第1医薬組成物がある量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる 塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬が
アムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物に
も関する。
【0030】 本発明は特に、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Bの医薬組成物(以下では、“組成物BA”と呼ぶ) に関する。
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Bの医薬組成物(以下では、“組成物BA”と呼ぶ) に関する。
【0031】 本発明はいっそう詳しくは、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカ ルシウム塩を含む、組成物BAの医薬組成物(以下では、“組成物BB”と呼ぶ)に
関する。
関する。
【0032】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物BBの医薬
組成物(以下では、“組成物BC”と呼ぶ)に関する。
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物BBの医薬
組成物(以下では、“組成物BC”と呼ぶ)に関する。
【0033】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロ
ジピン又はニフェジピンである、組成物BCの医薬組成物に関する。
ジピン又はニフェジピンである、組成物BCの医薬組成物に関する。
【0034】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物BBの医薬組
成物に関する。
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物BBの医薬組
成物に関する。
【0035】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストで あり、前記A−IIアンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタ ンである、組成物BBの医薬組成物に関する。
【0036】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿
薬がアミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物BBの医薬組成物にも
関する。
薬がアミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物BBの医薬組成物にも
関する。
【0037】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮
断薬であり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物
BBの医薬組成物にも関する。
断薬であり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物
BBの医薬組成物にも関する。
【0038】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮
断薬であり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又は
トリマゾシンである、組成物BBの医薬組成物にも関する。
断薬であり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又は
トリマゾシンである、組成物BBの医薬組成物にも関する。
【0039】 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために第2 医薬組成物と併用される第1医薬組成物(以下では、“組成物C”と呼ぶ)であっ
て、その効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによ
って得られる治療効果の合計よりも大きく、第2医薬組成物がある量の血圧降下 薬又はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤
を含み、前記第1医薬組成物がある量のアトルバスタチン又はその医薬として許 容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧
降下薬がアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬
組成物にも関する。
て、その効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによ
って得られる治療効果の合計よりも大きく、第2医薬組成物がある量の血圧降下 薬又はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤
を含み、前記第1医薬組成物がある量のアトルバスタチン又はその医薬として許 容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧
降下薬がアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬
組成物にも関する。
【0040】 本発明は特に、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Cの医薬組成物(以下では、“組成物CA”と呼ぶ) に関する。
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Cの医薬組成物(以下では、“組成物CA”と呼ぶ) に関する。
【0041】 本発明はいっそう詳しくは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組
成物CAの医薬組成物(以下では、“組成物CB”と呼ぶ)に関する。
成物CAの医薬組成物(以下では、“組成物CB”と呼ぶ)に関する。
【0042】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物CBの医薬
組成物(以下では、“組成物CC”と呼ぶ)に関する。
断薬であり、前記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミ
ベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、組成物CBの医薬
組成物(以下では、“組成物CC”と呼ぶ)に関する。
【0043】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロ
ジピン又はニフェジピンである、組成物CCの医薬組成物に関する。
ジピン又はニフェジピンである、組成物CCの医薬組成物に関する。
【0044】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物CBの医薬組
成物にも関する。
剤がベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、組成物CBの医薬組
成物にも関する。
【0045】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストであり、 前記A−IIアンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンであ る、組成物CBの医薬組成物にも関する。
【0046】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿薬がア
ミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物CBの医薬組成物にも関する
。
ミロリド又はベンドロフルメチアジドである、組成物CBの医薬組成物にも関する
。
【0047】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮
断薬であり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物
CBの医薬組成物に関する。
断薬であり、前記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、組成物
CBの医薬組成物に関する。
【0048】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮
断薬であり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又は
トリマゾシンである、組成物CBの医薬組成物に関する。
断薬であり、前記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又は
トリマゾシンである、組成物CBの医薬組成物に関する。
【0049】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Bの医 薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Bの医 薬組成物にも関する。
【0050】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物BBの医
薬組成物に関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物BBの医
薬組成物に関する。
【0051】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Cの医 薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Cの医 薬組成物にも関する。
【0052】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物CBの医
薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物CBの医
薬組成物にも関する。
【0053】 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために第2 組成物と併用される第1医薬組成物(以下では、“組成物D”と呼ぶ)であって、 その効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって
得られる治療効果よりも大きく、第2医薬組成物がある量のアトルバスタチン又 はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含
み、前記第1医薬組成物がある量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩 と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬がア
ムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物にも
関する。
得られる治療効果よりも大きく、第2医薬組成物がある量のアトルバスタチン又 はその医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含
み、前記第1医薬組成物がある量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩 と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬がア
ムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物にも
関する。
【0054】 本発明は特に、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Dの医薬組成物(以下では、“組成物DA”と呼ぶ) に関する。
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Dの医薬組成物(以下では、“組成物DA”と呼ぶ) に関する。
【0055】 本発明はいっそう詳しくは、前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカ ルシウム塩を含む、組成物DAの医薬組成物(以下では、“組成物DB”と呼ぶ)に
関する。
関する。
【0056】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Dの医 薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Dの医 薬組成物にも関する。
【0057】 本発明はまた、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物DBの医
薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物DBの医
薬組成物にも関する。
【0058】 本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために第2 医薬組成物と併用される第1医薬組成物(以下では、“組成物E”と呼ぶ)であっ
て、その効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによ
って得られる治療効果よりも大きく、第2医薬組成物がある量の血圧降下薬又は その医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含み
、前記第1医薬組成物がある量のアトルバスタチン又はその医薬として許容でき る塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬
がアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物
にも関する。
て、その効果が前記第1医薬組成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによ
って得られる治療効果よりも大きく、第2医薬組成物がある量の血圧降下薬又は その医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含み
、前記第1医薬組成物がある量のアトルバスタチン又はその医薬として許容でき る塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤を含む、但し、前記血圧降下薬
がアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記医薬組成物
にも関する。
【0059】 本発明は特に、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Eの医薬組成物(以下では、“組成物EA”と呼ぶ)に
関する。
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナリン
受容体遮断薬である、組成物Eの医薬組成物(以下では、“組成物EA”と呼ぶ)に
関する。
【0060】 本発明はいっそう詳しくは、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、組
成物EAの医薬組成物(以下では、“組成物EB”と呼ぶ)に関する。
成物EAの医薬組成物(以下では、“組成物EB”と呼ぶ)に関する。
【0061】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Eの医 薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物Eの医 薬組成物にも関する。
【0062】 本発明は特に、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧降下
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物EBの医
薬組成物にも関する。
性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、組成物EBの医
薬組成物にも関する。
【0063】 本発明は特に、哺乳動物において治療効果を得るためのキット(以下では、“
キットA”と呼ぶ)であって、a.第1単位剤形中のある量のアトルバスタチン又 は医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤と;b. 第2単位剤形中のある量の血圧降下薬又は医薬として許容できる塩と医薬として 許容できるキャリヤ又は希釈剤と;c.前記第1剤形と第2剤形を含有するための 容器手段とを含む、但し、前記血圧降下薬がアムロジピン又はその医薬として許
容できる酸付加塩ではない前記キットにも関する。
キットA”と呼ぶ)であって、a.第1単位剤形中のある量のアトルバスタチン又 は医薬として許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤と;b. 第2単位剤形中のある量の血圧降下薬又は医薬として許容できる塩と医薬として 許容できるキャリヤ又は希釈剤と;c.前記第1剤形と第2剤形を含有するための 容器手段とを含む、但し、前記血圧降下薬がアムロジピン又はその医薬として許
容できる酸付加塩ではない前記キットにも関する。
【0064】 本発明は特に、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、キットAのキッ ト(以下では、“キットAA”と呼ぶ)に関する。
【0065】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、
ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はα
アドレナリン受容体遮断薬である、キットAAのキット(以下では、“キットAB”
と呼ぶ)に関する。
ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はα
アドレナリン受容体遮断薬である、キットAAのキット(以下では、“キットAB”
と呼ぶ)に関する。
【0066】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム
硬化症性;血圧降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効で
ある、キットABのキットに関する。
硬化症性;血圧降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効で
ある、キットABのキットに関する。
【0067】 本発明はまた、治療的処置を必要とする哺乳動物を治療する方法(以下では“
方法A”と呼ぶ)であって、(a)アトルバスタチン又はその医薬として許容でき
る塩である第1化合物のある一定量と;(b)血圧降下薬又はその医薬として許容
できる塩である第2化合物のある一定量とを前記哺乳動物に投与することを含み 、前記第1化合物と前記第2化合物とがそれぞれ任意にかつ独立的に医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤と共に投与される、但し、前記血圧降下薬がアムロ
ジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記方法にも関する。
方法A”と呼ぶ)であって、(a)アトルバスタチン又はその医薬として許容でき
る塩である第1化合物のある一定量と;(b)血圧降下薬又はその医薬として許容
できる塩である第2化合物のある一定量とを前記哺乳動物に投与することを含み 、前記第1化合物と前記第2化合物とがそれぞれ任意にかつ独立的に医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤と共に投与される、但し、前記血圧降下薬がアムロ
ジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない前記方法にも関する。
【0068】 本発明は特に、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、方法Aの方法(以
下では、“方法AA”と呼ぶ)に関する。
下では、“方法AA”と呼ぶ)に関する。
【0069】 本発明はいっそう詳しくは、前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、
ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はα
アドレナリン受容体遮断薬である、方法AAの方法(以下では、“方法AB”と呼ぶ
)に関する。
ACE阻害剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はα
アドレナリン受容体遮断薬である、方法AAの方法(以下では、“方法AB”と呼ぶ
)に関する。
【0070】 本発明は特に、前記第1化合物と前記第2化合物とを、どちらの順でも、連続的
に投与する、方法Aの方法(以下では、“方法AC”と呼ぶ)にも関する。
に投与する、方法Aの方法(以下では、“方法AC”と呼ぶ)にも関する。
【0071】 本発明は特に、前記第1化合物と前記第2化合物とを同時に投与する、方法Aの 方法(以下では、“方法AD”と呼ぶ)にも関する。
【0072】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記第1化合物と前記第2化合物とを、どち
らの順でも、連続的に投与する、方法ABの方法(以下では、“方法AE”と呼ぶ) にも関する。
らの順でも、連続的に投与する、方法ABの方法(以下では、“方法AE”と呼ぶ) にも関する。
【0073】 本発明はさらにいっそう詳しくは、前記第1化合物と前記第2化合物とを同時に
投与する、方法ABの方法(以下では、“方法AF”と呼ぶ)にも関する。
投与する、方法ABの方法(以下では、“方法AF”と呼ぶ)にも関する。
【0074】 本発明は特に、前記治療的処置が血圧降下性及び高脂血症軽減性治療を含む、
方法Aの方法にも関する。
方法Aの方法にも関する。
【0075】 本発明は特に、前記治療的処置が血圧降下性及び高脂血症軽減性治療を含む、
方法AEの方法にも関する。
方法AEの方法にも関する。
【0076】 本発明は特に、前記治療的処置が血圧降下性及び高脂血症軽減性治療を含む、
方法AFの方法にも関する。
方法AFの方法にも関する。
【0077】 本発明は特に、前記治療的処置が抗狭心症治療を含む、方法Aの方法にも関す る。
【0078】 本発明は特に、前記治療的処置が抗狭心症治療を含む、方法AEの方法にも関す
る。
る。
【0079】 本発明は特に、前記治療的処置が抗狭心症治療を含む、方法AFの方法にも関す
る。
る。
【0080】 本発明は特に、前記治療的処置が心臓リスク管理を含む、方法Aの方法に関す る。
【0081】 本発明は特に、前記治療的処置が心臓リスク管理を含む、方法AEの方法に関す
る。
る。
【0082】 本発明は特に、前記治療的処置が心臓リスク管理を含む、方法AFの方法に関す
る。
る。
【0083】 本発明は特に、前記治療的処置がアテローム硬化症の治療を含む、方法Aの方 法にも関する。
【0084】 本発明は特に、前記治療的処置がアテローム硬化症の治療を含む、方法AEの方
法にも関する。
法にも関する。
【0085】 本発明は特に、前記治療的処置がアテローム硬化症の治療を含む、方法AFの方
法にも関する。
法にも関する。
【0086】 アムロジピンは、ジヒドロピリジン環の4位置における対称性のためにラセミ 化合物である。R及びSエナンチオマーは、Arrowsmith等、J.Med.Chem.1986、 29 ,1696によって述べられているように製造することができる。カルシウムチャ
ンネル阻害活性はS(−)異性体と、R(+)形とS(−)形とを含有するラセミ 混合物とに実質的に限定される(国際特許出願第PCT/EP94/02697号を参照のこ
と)。R(+)異性体は殆ど又は全くカルシウムチャンネル阻害活性を有さない 。しかし、R(+)異性体は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である。したがって 、R(+)異性体はアテローム硬化症の治療又は予防に有用である(国際特許出 願第PCT/EP95/00847号を参照のこと)。上記に基づくと、熟練した人は本発明
の組み合わせに用いるためにR(+)異性体、S(−)異性体、及びR(+)形とS
(−)形とのラセミ混合物を選択することができる。
ンネル阻害活性はS(−)異性体と、R(+)形とS(−)形とを含有するラセミ 混合物とに実質的に限定される(国際特許出願第PCT/EP94/02697号を参照のこ
と)。R(+)異性体は殆ど又は全くカルシウムチャンネル阻害活性を有さない 。しかし、R(+)異性体は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である。したがって 、R(+)異性体はアテローム硬化症の治療又は予防に有用である(国際特許出 願第PCT/EP95/00847号を参照のこと)。上記に基づくと、熟練した人は本発明
の組み合わせに用いるためにR(+)異性体、S(−)異性体、及びR(+)形とS
(−)形とのラセミ混合物を選択することができる。
【0087】 本明細書に用いる場合に、“心臓リスク”なる用語は、対象が例えば心筋梗塞
、心拍停止、心不全、心臓虚血のような、将来の不利な心臓イベントに悩む見込
みを意味する。心臓リスクは上述したFramingham Risk Equationを用いて算出
される。“心臓リスク管理”なる用語は、将来の不利な心臓イベントのリスクが
実質的に減少することを意味する。
、心拍停止、心不全、心臓虚血のような、将来の不利な心臓イベントに悩む見込
みを意味する。心臓リスクは上述したFramingham Risk Equationを用いて算出
される。“心臓リスク管理”なる用語は、将来の不利な心臓イベントのリスクが
実質的に減少することを意味する。
【0088】 アトルバスタチン又はアトルバスタチンの医薬として許容できる塩と組み合わ
せて用いられる、ある一定の血圧降下薬が酸部分又は塩基部分を含有して、それ
ぞれ、塩基と反応してカチオン塩を形成しうるか又は酸と反応して酸付加塩を形
成しうることは、当業者によって認識されるであろう。本明細書に開示される血
圧降下薬の医薬として許容できる塩の総ては本発明の組み合わせの範囲内に含ま
れる。
せて用いられる、ある一定の血圧降下薬が酸部分又は塩基部分を含有して、それ
ぞれ、塩基と反応してカチオン塩を形成しうるか又は酸と反応して酸付加塩を形
成しうることは、当業者によって認識されるであろう。本明細書に開示される血
圧降下薬の医薬として許容できる塩の総ては本発明の組み合わせの範囲内に含ま
れる。
【0089】 発明の詳細な説明 本発明の医薬組成物はアトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と、
血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩とを含む。
血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩とを含む。
【0090】 アトルバスタチンは、米国特許第4,681,893号(本明細書に援用される)に 述べられているように容易に製造することができる。現在Lipitor(登録商標) として販売されている、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は米国特許第5,2
73,995号(本明細書に援用される)に述べられているように容易に製造するこ とができる。
73,995号(本明細書に援用される)に述べられているように容易に製造するこ とができる。
【0091】 “医薬として許容できる塩”なる表現は、医薬として許容できる酸付加塩と医
薬として許容できるカチオン塩の両方を含む。“医薬として許容できるカチオン
塩”なる表現は、非限定的に、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及び
カリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに例えばベンザチン(N,N’−ジベンジル
エチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、
ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル
−1,3−プロパンジオール)及びプロカインのような有機アミンによる塩を定義
するように意図される。“医薬として許容できる酸付加塩”なる表現は、非限定
的に、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
(メシレート)及びp−トルエンスルホン酸塩(トシレート)のような塩を定義 するように意図される。
薬として許容できるカチオン塩の両方を含む。“医薬として許容できるカチオン
塩”なる表現は、非限定的に、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及び
カリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに例えばベンザチン(N,N’−ジベンジル
エチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、
ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル
−1,3−プロパンジオール)及びプロカインのような有機アミンによる塩を定義
するように意図される。“医薬として許容できる酸付加塩”なる表現は、非限定
的に、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
(メシレート)及びp−トルエンスルホン酸塩(トシレート)のような塩を定義 するように意図される。
【0092】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の他に、他の医薬として許容できるカチ
オン塩は、補助溶媒(co-solvent)中でアトルバスタチンの遊離酸形を適当な塩基
、通常は1当量と反応させることによって容易に製造することができる。典型的 な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンであ
る。塩は乾燥までの濃縮によって又は非溶媒の添加によって単離する。多くの場
合に、好ましくは、酸の溶液にカチオンの異なる塩(ナトリウム又はカリウムの
エチルヘキサン酸塩、酸化マグネシウム)の溶液を混合し、溶媒(例えば、酢酸 エチル)を用いることによって塩を製造して、溶媒から所望のカチオン塩が沈降
するか、又は所望のカチオン塩を他のやり方で濃縮及び/又は非溶媒の添加によ
って単離することができる。アトルバスタチンの酸付加塩は、アトルバスタチン
の遊離塩基形を適当な酸と反応させることによって、容易に製造することができ
る。塩が一塩基酸の塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン 酸塩、酢酸塩)、二塩基酸の水素形の塩(例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩)又 は三塩基酸の二水素形の塩(リン酸二水素塩、クエン酸塩)である場合には、少
なくとも1モル当量の酸、通常はモル過剰な酸が用いられる。しかし、例えば、 硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合
には、酸の適切でかつ正確な化学当量が用いられる。遊離塩基と酸とを補助溶媒
中で通常混合して、これから所望の塩が沈降するか、又は所望の塩を他のやり方
で濃縮及び/又は非溶媒の添加によって単離することができる。
オン塩は、補助溶媒(co-solvent)中でアトルバスタチンの遊離酸形を適当な塩基
、通常は1当量と反応させることによって容易に製造することができる。典型的 な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンであ
る。塩は乾燥までの濃縮によって又は非溶媒の添加によって単離する。多くの場
合に、好ましくは、酸の溶液にカチオンの異なる塩(ナトリウム又はカリウムの
エチルヘキサン酸塩、酸化マグネシウム)の溶液を混合し、溶媒(例えば、酢酸 エチル)を用いることによって塩を製造して、溶媒から所望のカチオン塩が沈降
するか、又は所望のカチオン塩を他のやり方で濃縮及び/又は非溶媒の添加によ
って単離することができる。アトルバスタチンの酸付加塩は、アトルバスタチン
の遊離塩基形を適当な酸と反応させることによって、容易に製造することができ
る。塩が一塩基酸の塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン 酸塩、酢酸塩)、二塩基酸の水素形の塩(例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩)又 は三塩基酸の二水素形の塩(リン酸二水素塩、クエン酸塩)である場合には、少
なくとも1モル当量の酸、通常はモル過剰な酸が用いられる。しかし、例えば、 硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩のような塩が望ましい場合
には、酸の適切でかつ正確な化学当量が用いられる。遊離塩基と酸とを補助溶媒
中で通常混合して、これから所望の塩が沈降するか、又は所望の塩を他のやり方
で濃縮及び/又は非溶媒の添加によって単離することができる。
【0093】 本発明の組み合わせに用いられる血圧降下薬の医薬として許容できる酸付加塩
とカチオン塩とは、アトルバスタチンの医薬として許容できる酸付加塩とカチオ
ン塩との製造に関して述べた方法と同様な方法で、但し、アトルバスタチンの代
わりに所望の血圧降下薬を用いて製造することができる。
とカチオン塩とは、アトルバスタチンの医薬として許容できる酸付加塩とカチオ
ン塩との製造に関して述べた方法と同様な方法で、但し、アトルバスタチンの代
わりに所望の血圧降下薬を用いて製造することができる。
【0094】 本発明によって用いることができる血圧降下薬は、カルシウムチャンネル遮断
薬(アムロジピンとその医薬として許容できる酸付加塩を除く)、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬,血管拡張薬及びα
アドレナリン受容体遮断薬を含めた、多様な種類の要素である。
薬(アムロジピンとその医薬として許容できる酸付加塩を除く)、ACE阻害剤、A
−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬,血管拡張薬及びα
アドレナリン受容体遮断薬を含めた、多様な種類の要素である。
【0095】 本発明の範囲内であるカルシウムチャンネル遮断薬は、非限定的に、米国特許
第3,962,238号又は米国再発行特許第30,577号に開示されているように製造す
ることができるベプリジル;米国特許第4,567,175号に開示されているように 製造することができるクレンチアゼム;米国特許第3,562、号に開示されている
ように製造することができるジルチアゼム;米国特許第3,262,977号に開示さ れているように製造することができるフェンジリン;米国特許第3,261,859号 に開示されているように製造することができるガロパミル;米国特許第4,808,
605号に開示されているように製造することができるミベフラジル;米国特許第3
,152,173号に開示されているように製造することができるプレニラミン;米国
特許第4,786,635号に開示されているように製造することができるセモチアジ ル;米国特許第3,371,014号に開示されているように製造することができるテ ロジリン;米国特許第3,261,859号に開示されているように製造することがで きるベラパミル;米国特許第4,572,909号に開示されているように製造するこ とができるアラニピン;米国特許第4,220,649号に開示されているように製造 することができるバミジピン;ヨーロッパ特許出願公開第106,275号に開示され
ているように製造することができるベニジピン;米国特許第4,672,068号に開 示されているように製造することができるシルニジピン;米国特許第4,885,28
4号に開示されているように製造することができるエフォニジピン;米国特許第4
,952,592号に開示されているように製造することができるエルゴジピン;米国
特許第4,264,611号に開示されているように製造することができるフェロジピ ン;米国特許第4,466,972号に開示されているように製造することができるイ スラジピン;米国特許第4,801,599号に開示されているように製造することが できるラシジピン;米国特許第4,705,797号に開示されているように製造する ことができるレルカニジピン;米国特許第4,892,875号に開示されているよう に製造することができるマニジピン;米国特許第3,985,758号に開示されてい るように製造することができるニカルジピン;米国特許第3,485,847号に開示 されているように製造することができるニフェジピン;米国特許第4,338,322 号に開示されているように製造することができるニルバジピン;米国特許第3,7
99,934号に開示されているように製造することができるニモジピン;米国特許 第4,154,839号に開示されているように製造することができるニソルジピン; 米国特許第3,799,934号に開示されているように製造することができるニトレ ンジピン;米国特許第2,882,271号に開示されているように製造することがで きるシンナリジン;米国特許第3,773,939号に開示されているように製造する ことができるフルナリジン;米国特許第3,297,104号に開示されているように 製造することができるリドフラジン;米国特許第4,663,325号に開示されてい るように製造することができるロメリジン;ハンガリー特許第151,865号に開示
されているように製造することができるベンシクラン(bencyclane);ドイツ特 許第1,265,758号に開示されているように製造することができるエタフェノン ;英国特許第1,025,578号に開示されているように製造することができるペル ヘキシリンを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用され
る。
第3,962,238号又は米国再発行特許第30,577号に開示されているように製造す
ることができるベプリジル;米国特許第4,567,175号に開示されているように 製造することができるクレンチアゼム;米国特許第3,562、号に開示されている
ように製造することができるジルチアゼム;米国特許第3,262,977号に開示さ れているように製造することができるフェンジリン;米国特許第3,261,859号 に開示されているように製造することができるガロパミル;米国特許第4,808,
605号に開示されているように製造することができるミベフラジル;米国特許第3
,152,173号に開示されているように製造することができるプレニラミン;米国
特許第4,786,635号に開示されているように製造することができるセモチアジ ル;米国特許第3,371,014号に開示されているように製造することができるテ ロジリン;米国特許第3,261,859号に開示されているように製造することがで きるベラパミル;米国特許第4,572,909号に開示されているように製造するこ とができるアラニピン;米国特許第4,220,649号に開示されているように製造 することができるバミジピン;ヨーロッパ特許出願公開第106,275号に開示され
ているように製造することができるベニジピン;米国特許第4,672,068号に開 示されているように製造することができるシルニジピン;米国特許第4,885,28
4号に開示されているように製造することができるエフォニジピン;米国特許第4
,952,592号に開示されているように製造することができるエルゴジピン;米国
特許第4,264,611号に開示されているように製造することができるフェロジピ ン;米国特許第4,466,972号に開示されているように製造することができるイ スラジピン;米国特許第4,801,599号に開示されているように製造することが できるラシジピン;米国特許第4,705,797号に開示されているように製造する ことができるレルカニジピン;米国特許第4,892,875号に開示されているよう に製造することができるマニジピン;米国特許第3,985,758号に開示されてい るように製造することができるニカルジピン;米国特許第3,485,847号に開示 されているように製造することができるニフェジピン;米国特許第4,338,322 号に開示されているように製造することができるニルバジピン;米国特許第3,7
99,934号に開示されているように製造することができるニモジピン;米国特許 第4,154,839号に開示されているように製造することができるニソルジピン; 米国特許第3,799,934号に開示されているように製造することができるニトレ ンジピン;米国特許第2,882,271号に開示されているように製造することがで きるシンナリジン;米国特許第3,773,939号に開示されているように製造する ことができるフルナリジン;米国特許第3,297,104号に開示されているように 製造することができるリドフラジン;米国特許第4,663,325号に開示されてい るように製造することができるロメリジン;ハンガリー特許第151,865号に開示
されているように製造することができるベンシクラン(bencyclane);ドイツ特 許第1,265,758号に開示されているように製造することができるエタフェノン ;英国特許第1,025,578号に開示されているように製造することができるペル ヘキシリンを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用され
る。
【0096】 本発明の範囲内であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)は、非 限定的に、米国特許第4,248,883号に開示されているように製造することがで きるアラセプリル;米国特許第4,410,520号に開示されているように製造する ことができるベナゼプリル;米国特許第4,046,889号及び第4,105,776号に開
示されているように製造することができるカプトプリル;米国特許第4,452,79
0号に開示されているように製造することができるセロナプリル;米国特許第4,
385,051号に開示されているように製造することができるデラプリル;米国特許
第4,374,829号に開示されているように製造することができるエナラプリル; 米国特許第4,337,201号に開示されているように製造することができるホシノ プリル;米国特許第4,508,727号に開示されているように製造することができ るイマダプリル;米国特許第4,555,502号に開示されているように製造するこ とができるリシノプリル;ベルギー特許第893,553号に開示されているように製
造することができるモベルトプリル;米国特許第4,508,729号に開示されてい るように製造することができるペリンドプリル;米国特許第4,344,949号に開 示されているように製造することができるキナプリル;米国特許第4,587,258 号に開示されているように製造することができるラミプリル;米国特許第4,470
,972号に開示されているように製造することができるスピラプリル;米国特許 第4,699,905号に開示されているように製造することができるテモカプリル; 及び米国特許第4,933,361号に開示されているように製造することができるト ランドラプリルを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用
される。
示されているように製造することができるカプトプリル;米国特許第4,452,79
0号に開示されているように製造することができるセロナプリル;米国特許第4,
385,051号に開示されているように製造することができるデラプリル;米国特許
第4,374,829号に開示されているように製造することができるエナラプリル; 米国特許第4,337,201号に開示されているように製造することができるホシノ プリル;米国特許第4,508,727号に開示されているように製造することができ るイマダプリル;米国特許第4,555,502号に開示されているように製造するこ とができるリシノプリル;ベルギー特許第893,553号に開示されているように製
造することができるモベルトプリル;米国特許第4,508,729号に開示されてい るように製造することができるペリンドプリル;米国特許第4,344,949号に開 示されているように製造することができるキナプリル;米国特許第4,587,258 号に開示されているように製造することができるラミプリル;米国特許第4,470
,972号に開示されているように製造することができるスピラプリル;米国特許 第4,699,905号に開示されているように製造することができるテモカプリル; 及び米国特許第4,933,361号に開示されているように製造することができるト ランドラプリルを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用
される。
【0097】 本発明の範囲内であるアンギオテンシン−IIアンタゴニスト(A−IIアンタゴニ
スト)は、非限定的に、米国特許第5,194,444号に開示されているように製造 することができるカンデサルタン;米国特許第5,185,351号に開示されている ように製造することができるエプロサルタン;米国特許第5,270,317号に開示 されているように製造することができるイルベサルタン;米国特許第5,138,06
9号に開示されているように製造することができるロサルタン(losartan);及び 米国特許第5,399,578号に開示されているように製造することができるバルサ ルタンを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
スト)は、非限定的に、米国特許第5,194,444号に開示されているように製造 することができるカンデサルタン;米国特許第5,185,351号に開示されている ように製造することができるエプロサルタン;米国特許第5,270,317号に開示 されているように製造することができるイルベサルタン;米国特許第5,138,06
9号に開示されているように製造することができるロサルタン(losartan);及び 米国特許第5,399,578号に開示されているように製造することができるバルサ ルタンを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
【0098】 本発明の範囲内であるβアドレナリン受容体遮断薬(ベータ遮断薬又はβ遮断 薬)は、非限定的に、米国特許第3,857,952号に開示されているように製造す ることができるアセブトロール;オランダ特許出願第6,605,692号に開示され ているように製造することができるアルプレノロール;米国特許第4,217,305 号に開示されているように製造することができるアモスラロール;米国特許第3 ,932,400号に開示されているように製造することができるアロチノロール;米
国特許第3,663,607号又は第3,836,671号に開示されているように製造するこ
とができるアテノロール;米国特許第3,853,923号に開示されているように製 造することができるベフノロール;米国特許第4,252、984号に開示されている ように製造することができるベタキソロール;米国特許第3,857,981号に開示 されているように製造することができるベバントロール;米国特許第4,171,37
0号に開示されているように製造することができるビソプロロール;米国特許第4
,340,541号に開示されているように製造することができるボピンドロール;米
国特許第3,663,570号に開示されているように製造することができるブクモロ ール(bucumolol);米国特許第3,723,476号に開示されているように製造するこ
とができるブフェトロール;米国特許第3,929,836号に開示されているように 製造することができるブフェラロール;米国特許第3,940,489号及び第3,961 ,071号に開示されているように製造することができるブニトロロール;米国特 許第3,309,406号に開示されているように製造することができるブプランドロ ール;フランス特許第1,390,056号に開示されているように製造することがで きるブチリジン;米国特許第4,252,825号に開示されているように製造するこ とができるブトフィロロール;ドイツ特許第2,240,599号に開示されているよ うに製造することができるカラゾロール;米国特許第3,910,924号に開示され ているように製造することができるカルテオロール;米国特許第4,503,067号 に開示されているように製造することができるカルベジロール;米国特許第4,0
34,009号に開示されているように製造することができるセリプロロール;米国 特許第4,059,622号に開示されているように製造することができるセタモロー ル;ドイツ特許第2,213,044号に開示されているように製造することができる クロラノロール;Clifton等、Journal of Medicinal Chemistry、1982、25、6
70に開示されているように製造することができるジレバロール;ヨーロッパ特許
出願公開第41,491号に開示されているように製造することができるエパノロー ル;米国特許第4,045,482号に開示されているように製造することができるイ ンデノロール;米国特許第4,012,444号に開示されているように製造すること ができるラベタロール;米国特許第4,463,176号に開示されているように製造 することができるレボブノロール;Seeman等、Helv.Chim.Acta.1971、54、24
1に開示されているように製造することができるメピンドロール;チェコスロバ キア特許出願第128,471号に開示されているように製造することができるメチプ
ラノロール;米国特許第3,873,600号に開示されているように製造することが できるメトプロロール;米国特許第3,501,7691号に開示されているように製造
することができるモプロロール;米国特許第3,935,267号に開示されているよ うに製造することができるナドロール;米国特許第3,819,702号に開示されて いるように製造することができるナドキソロール;米国特許第4,654,362号に 開示されているように製造することができるネビバロール;米国特許第4,394,
382号に開示されているように製造することができるニプラジロール;英国特許 第1,077,603号に開示されているように製造することができるオキシプレノロ ール(oxprenolol);米国特許第3,551,493号に開示されているように製造する ことができるペルブトロール;スイス特許第469,002号及び第472,404号に開示
されているように製造することができるピンドロール;米国特許第3,408,387 号に開示されているように製造することができるプラクトロール;英国特許第90
9,357号に開示されているように製造することができるプロネタロール;米国特
許第3,337,628号及び第3,520,919号に開示されているように製造することが
できるプロプラノロール;Uloth等、Journal of Medicinal Chemistry、1966 、9、88に開示されているように製造することができるソタロール;ドイツ特許 第2,728,641号に開示されているように製造することができるスフィナロール ;米国特許第3,935,259号及び第4,038,313号に開示されているように製造す
ることができるタリンドール(talindol);米国特許第3,960,891号に開示され ているように製造することができるテルタトロール;米国特許第4,129,565号 に開示されているように製造することができるチリソロール;米国特許第3,655
,663号に開示されているように製造することができるチモロール;米国特許第3
,432,545号に開示されているように製造することができるトリプロロール;及
び米国特許第4,018,824号に開示されているように製造することができるキシ ベノロール(xibenolol)を包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細 書に援用される。
国特許第3,663,607号又は第3,836,671号に開示されているように製造するこ
とができるアテノロール;米国特許第3,853,923号に開示されているように製 造することができるベフノロール;米国特許第4,252、984号に開示されている ように製造することができるベタキソロール;米国特許第3,857,981号に開示 されているように製造することができるベバントロール;米国特許第4,171,37
0号に開示されているように製造することができるビソプロロール;米国特許第4
,340,541号に開示されているように製造することができるボピンドロール;米
国特許第3,663,570号に開示されているように製造することができるブクモロ ール(bucumolol);米国特許第3,723,476号に開示されているように製造するこ
とができるブフェトロール;米国特許第3,929,836号に開示されているように 製造することができるブフェラロール;米国特許第3,940,489号及び第3,961 ,071号に開示されているように製造することができるブニトロロール;米国特 許第3,309,406号に開示されているように製造することができるブプランドロ ール;フランス特許第1,390,056号に開示されているように製造することがで きるブチリジン;米国特許第4,252,825号に開示されているように製造するこ とができるブトフィロロール;ドイツ特許第2,240,599号に開示されているよ うに製造することができるカラゾロール;米国特許第3,910,924号に開示され ているように製造することができるカルテオロール;米国特許第4,503,067号 に開示されているように製造することができるカルベジロール;米国特許第4,0
34,009号に開示されているように製造することができるセリプロロール;米国 特許第4,059,622号に開示されているように製造することができるセタモロー ル;ドイツ特許第2,213,044号に開示されているように製造することができる クロラノロール;Clifton等、Journal of Medicinal Chemistry、1982、25、6
70に開示されているように製造することができるジレバロール;ヨーロッパ特許
出願公開第41,491号に開示されているように製造することができるエパノロー ル;米国特許第4,045,482号に開示されているように製造することができるイ ンデノロール;米国特許第4,012,444号に開示されているように製造すること ができるラベタロール;米国特許第4,463,176号に開示されているように製造 することができるレボブノロール;Seeman等、Helv.Chim.Acta.1971、54、24
1に開示されているように製造することができるメピンドロール;チェコスロバ キア特許出願第128,471号に開示されているように製造することができるメチプ
ラノロール;米国特許第3,873,600号に開示されているように製造することが できるメトプロロール;米国特許第3,501,7691号に開示されているように製造
することができるモプロロール;米国特許第3,935,267号に開示されているよ うに製造することができるナドロール;米国特許第3,819,702号に開示されて いるように製造することができるナドキソロール;米国特許第4,654,362号に 開示されているように製造することができるネビバロール;米国特許第4,394,
382号に開示されているように製造することができるニプラジロール;英国特許 第1,077,603号に開示されているように製造することができるオキシプレノロ ール(oxprenolol);米国特許第3,551,493号に開示されているように製造する ことができるペルブトロール;スイス特許第469,002号及び第472,404号に開示
されているように製造することができるピンドロール;米国特許第3,408,387 号に開示されているように製造することができるプラクトロール;英国特許第90
9,357号に開示されているように製造することができるプロネタロール;米国特
許第3,337,628号及び第3,520,919号に開示されているように製造することが
できるプロプラノロール;Uloth等、Journal of Medicinal Chemistry、1966 、9、88に開示されているように製造することができるソタロール;ドイツ特許 第2,728,641号に開示されているように製造することができるスフィナロール ;米国特許第3,935,259号及び第4,038,313号に開示されているように製造す
ることができるタリンドール(talindol);米国特許第3,960,891号に開示され ているように製造することができるテルタトロール;米国特許第4,129,565号 に開示されているように製造することができるチリソロール;米国特許第3,655
,663号に開示されているように製造することができるチモロール;米国特許第3
,432,545号に開示されているように製造することができるトリプロロール;及
び米国特許第4,018,824号に開示されているように製造することができるキシ ベノロール(xibenolol)を包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細 書に援用される。
【0099】 本発明の範囲内であるαアドレナリン受容体遮断薬(アルファ遮断薬又はα遮 断薬)は、非限定的に、米国特許第4,217,307号に開示されているように製造 することができるアモスラロール;米国特許第3,932,400号に開示されている ように製造することができるアロチノロール;米国特許第4,252,721号に開示 されているように製造することができるダピプラゾール;米国特許第4,188,39
0号に開示されているように製造することができるドキサゾシン;米国特許第3,
399,192号に開示されているように製造することができるフェンスピリド(fensp
iride)、米国特許第3,527,761号に開示されているように製造することができ るインドラミン;上記で開示されたように製造することができるラベトロール;
米国特許第3,997,666号に開示されているように製造することができるナフト ピジル(naftopidil);米国特許第3,228,943号に開示されているように製造す ることができるニセルゴリン(nicergoline);米国特許第3,511,836号に開示さ
れているように製造することができるプラゾシン;米国特許第4,703,063号に 開示されているように製造することができるタムスロシン;米国特許第2,161,
938号に開示されているように製造することができるトラゾリン;米国特許第3,
669,968号に開示されているように製造することができるトリマゾシン;当業者
に周知の方法によって天然ソースから単離することができるヨヒムビン(yohimbi
ne)を包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
0号に開示されているように製造することができるドキサゾシン;米国特許第3,
399,192号に開示されているように製造することができるフェンスピリド(fensp
iride)、米国特許第3,527,761号に開示されているように製造することができ るインドラミン;上記で開示されたように製造することができるラベトロール;
米国特許第3,997,666号に開示されているように製造することができるナフト ピジル(naftopidil);米国特許第3,228,943号に開示されているように製造す ることができるニセルゴリン(nicergoline);米国特許第3,511,836号に開示さ
れているように製造することができるプラゾシン;米国特許第4,703,063号に 開示されているように製造することができるタムスロシン;米国特許第2,161,
938号に開示されているように製造することができるトラゾリン;米国特許第3,
669,968号に開示されているように製造することができるトリマゾシン;当業者
に周知の方法によって天然ソースから単離することができるヨヒムビン(yohimbi
ne)を包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
【0100】 本明細書で用いる場合の“血管拡張薬”なる用語は、脳血管拡張薬、冠血管拡
張薬及び末梢血管拡張薬を包含するように意図される。本発明の範囲内の脳血管
拡張薬は、非限定的に、上記で開示されたように製造することができるベンシク
ラン;上記で開示されたように製造することができるシンナリジン;Kennedy等 、Journal of the American Chemical Society、1955、77、250に開示され
ているように天然ソースから単離することができる、又はKennedy等、Journal
of Biological Chemistry、1956、222、185に開示されたように製造すること ができるシチコリン;米国特許第3,663,597号に開示されているように製造す ることができるシクランデレート(cyclandelate);ドイツ特許第1,910,481号 に開示されているように製造することができるシクロニケート;英国特許第862 ,248号に開示されているように製造することができるジイソプロピルアミンジ クロロアセテート;Hermann等、Journal of the American Chemical Socie
ty、1979、101、1540に開示されているように製造することができるエブマモニ ン;米国特許第4,678,783号に開示されているように製造することができるフ ァスジル;米国特許第3,818,021号に開示されているように製造することがで きるフェノキセジル;米国特許第3,773,939号に開示されているように製造す ることができるフルナリジン;米国特許第3,850,941号に開示されているよう に製造することができるイブジラスト;米国特許第3,509,164号に開示されて いるように製造することができるイフェンプロジル;米国特許第4,663,325号 に開示されているように製造することができるロメリジン;米国特許第3,334,
096号に開示されているように製造することができるナフロニル;Blicke等、Jou
rnal of the American Chemical Society、1942、64、1722に開示されてい
るように製造することができるニカメテート;上記で開示されたように製造する
ことができるノセルゴリン;米国特許第3,799,934号に開示されているように 製造することができるニモジピン;Goldberg、Chem.Prod.Chem.News、1954、 17 、371において考察されているように製造することができるパパベリン;ドイ ツ特許第860,217号に開示されているように製造することができるペンチフィリ
ン;米国特許第3,563,997号に開示されているように製造することができるチ ノフェドリン;米国特許第3,770,724号に開示されているように製造すること ができるビンカミン;米国特許第4,035,750号に開示されているように製造す ることができるビンポセチン;及び米国特許第2,500,444号に開示されている ように製造することができるビキジル(viquidil)を包含する。このような米国特
許の総ての開示は、本明細書に援用される。
張薬及び末梢血管拡張薬を包含するように意図される。本発明の範囲内の脳血管
拡張薬は、非限定的に、上記で開示されたように製造することができるベンシク
ラン;上記で開示されたように製造することができるシンナリジン;Kennedy等 、Journal of the American Chemical Society、1955、77、250に開示され
ているように天然ソースから単離することができる、又はKennedy等、Journal
of Biological Chemistry、1956、222、185に開示されたように製造すること ができるシチコリン;米国特許第3,663,597号に開示されているように製造す ることができるシクランデレート(cyclandelate);ドイツ特許第1,910,481号 に開示されているように製造することができるシクロニケート;英国特許第862 ,248号に開示されているように製造することができるジイソプロピルアミンジ クロロアセテート;Hermann等、Journal of the American Chemical Socie
ty、1979、101、1540に開示されているように製造することができるエブマモニ ン;米国特許第4,678,783号に開示されているように製造することができるフ ァスジル;米国特許第3,818,021号に開示されているように製造することがで きるフェノキセジル;米国特許第3,773,939号に開示されているように製造す ることができるフルナリジン;米国特許第3,850,941号に開示されているよう に製造することができるイブジラスト;米国特許第3,509,164号に開示されて いるように製造することができるイフェンプロジル;米国特許第4,663,325号 に開示されているように製造することができるロメリジン;米国特許第3,334,
096号に開示されているように製造することができるナフロニル;Blicke等、Jou
rnal of the American Chemical Society、1942、64、1722に開示されてい
るように製造することができるニカメテート;上記で開示されたように製造する
ことができるノセルゴリン;米国特許第3,799,934号に開示されているように 製造することができるニモジピン;Goldberg、Chem.Prod.Chem.News、1954、 17 、371において考察されているように製造することができるパパベリン;ドイ ツ特許第860,217号に開示されているように製造することができるペンチフィリ
ン;米国特許第3,563,997号に開示されているように製造することができるチ ノフェドリン;米国特許第3,770,724号に開示されているように製造すること ができるビンカミン;米国特許第4,035,750号に開示されているように製造す ることができるビンポセチン;及び米国特許第2,500,444号に開示されている ように製造することができるビキジル(viquidil)を包含する。このような米国特
許の総ての開示は、本明細書に援用される。
【0101】 本発明の範囲内の冠血管拡張薬は、非限定的に、米国特許第3,010,965号に 開示されているように製造することができるアモトリフェン;J.Chem.Soc.19 58 、2426に開示されているように製造することができる ベンダゾール;米国特許第3,355,463号に開示されているように製造すること ができるベンフロジルヘミスクシネート;米国特許第3,012,042号に開示され ているように製造することができるベンジオダロン;英国特許第740,932号に開
示されているように製造することができるクロラシジン;米国特許第3,282,93
8号に開示されているように製造することができるクロモナール;英国特許第1,
160,925号に開示されているように製造することができるクロベンフラール;当
業者に周知の方法によってプロパンジオールから製造することができるクロニト
レート(例えば、Annalen、1870、155、165を参照のこと);米国特許第4,452 ,811号に開示されているように製造することができるクロリクロメン;米国特 許第3,532,685号に開示されているように製造することができるジラゼップ(di
lazep);英国特許第807,826号に開示されているように製造することができるジ
ピリダモール;ドイツ特許第2,521,113号に開示されているように製造するこ とができるドロプレニラミン;英国特許第803,372号及び第824,547号に開示さ
れているように製造することができるエフロキセート;当業者に周知の方法によ
ってエリトリトールのニトロ化によって製造することができるエリトリチルテト
ラニトレート;ドイツ特許第1,265,758号に開示されているように製造するこ とができるエタフェノン;米国特許第3,262,977号に開示されているように製 造することができるフェンジリン;ドイツ特許第2,020,464号に開示されてい るように製造することができるフローレジル;ソ連特許第115,905号に開示され
ているように製造することができるガングレフェン;米国特許第2,357,985号 に開示されているように製造することができるヘキセストロール;米国特許第3 ,267,103号に開示されているように製造することができるヘキソベンジン;ス
ェーデン特許第168,308号に開示されているように製造することができるイトラ
ミントシレート;Baxter等、Journal of the Chemical Society、1949、S30
に開示されているように製造することができるケリン(khellin);米国特許第3,
267,104号に開示されているように製造することができるリドフラジン;当業者
に周知の方法によってマンニトールのニトロ化によって製造することができるマ
ンニトールヘキサニトレート;米国特許第3,119,826号に開示されているよう に製造することができるメジバジン;ニトログリセリン;当業者に周知の方法に
よってペンタエリトリトールのニトロ化によって製造することができるペンタエ
リトリトールテトラニトレート;ドイツ特許第638,422−3号に開示されている ように製造することができるペントリニトロール;上記で開示されたように製造
することができるペルヘキシリン; 米国特許第3,350,400号に開示されているように製造することができるピメフ ィリン;米国特許第3,152,173号に開示されているように製造することができ るプレニラミン;フランス特許第1,103,113号に開示されているように製造す ることができるプロパチルニトレート;東ドイツ特許第55,956号に開示されて いるように製造することができるトラピジル;米国特許第2,769,015号に開示 されているように製造することができるトリクロミル;米国特許第3,262,852 号に開示されているように製造することができるトリメタジジン;当業者に周知
の方法によって、トリエタノールアミンのニトロ化とその後のリン酸による沈殿
によって製造することができるトロルニトレートホスフェート(trolnirate pho
sphate);米国特許第2,816,118号及び第2,980,699号に開示されているよう に製造することができるビスナジンを包含する。このような米国特許の総ての開
示は本明細書に援用される。
示されているように製造することができるクロラシジン;米国特許第3,282,93
8号に開示されているように製造することができるクロモナール;英国特許第1,
160,925号に開示されているように製造することができるクロベンフラール;当
業者に周知の方法によってプロパンジオールから製造することができるクロニト
レート(例えば、Annalen、1870、155、165を参照のこと);米国特許第4,452 ,811号に開示されているように製造することができるクロリクロメン;米国特 許第3,532,685号に開示されているように製造することができるジラゼップ(di
lazep);英国特許第807,826号に開示されているように製造することができるジ
ピリダモール;ドイツ特許第2,521,113号に開示されているように製造するこ とができるドロプレニラミン;英国特許第803,372号及び第824,547号に開示さ
れているように製造することができるエフロキセート;当業者に周知の方法によ
ってエリトリトールのニトロ化によって製造することができるエリトリチルテト
ラニトレート;ドイツ特許第1,265,758号に開示されているように製造するこ とができるエタフェノン;米国特許第3,262,977号に開示されているように製 造することができるフェンジリン;ドイツ特許第2,020,464号に開示されてい るように製造することができるフローレジル;ソ連特許第115,905号に開示され
ているように製造することができるガングレフェン;米国特許第2,357,985号 に開示されているように製造することができるヘキセストロール;米国特許第3 ,267,103号に開示されているように製造することができるヘキソベンジン;ス
ェーデン特許第168,308号に開示されているように製造することができるイトラ
ミントシレート;Baxter等、Journal of the Chemical Society、1949、S30
に開示されているように製造することができるケリン(khellin);米国特許第3,
267,104号に開示されているように製造することができるリドフラジン;当業者
に周知の方法によってマンニトールのニトロ化によって製造することができるマ
ンニトールヘキサニトレート;米国特許第3,119,826号に開示されているよう に製造することができるメジバジン;ニトログリセリン;当業者に周知の方法に
よってペンタエリトリトールのニトロ化によって製造することができるペンタエ
リトリトールテトラニトレート;ドイツ特許第638,422−3号に開示されている ように製造することができるペントリニトロール;上記で開示されたように製造
することができるペルヘキシリン; 米国特許第3,350,400号に開示されているように製造することができるピメフ ィリン;米国特許第3,152,173号に開示されているように製造することができ るプレニラミン;フランス特許第1,103,113号に開示されているように製造す ることができるプロパチルニトレート;東ドイツ特許第55,956号に開示されて いるように製造することができるトラピジル;米国特許第2,769,015号に開示 されているように製造することができるトリクロミル;米国特許第3,262,852 号に開示されているように製造することができるトリメタジジン;当業者に周知
の方法によって、トリエタノールアミンのニトロ化とその後のリン酸による沈殿
によって製造することができるトロルニトレートホスフェート(trolnirate pho
sphate);米国特許第2,816,118号及び第2,980,699号に開示されているよう に製造することができるビスナジンを包含する。このような米国特許の総ての開
示は本明細書に援用される。
【0102】 本発明の範囲内の末梢血管拡張薬は、非限定的に、米国特許第2,970,082号 に開示されているように製造することができるニコチン酸アルミニウム;Corrig
an等、Journal of the American Chemical Society、1945、67、1894に開 示されているように製造することができるバメタン;上記で開示されたように製
造することができるベンシクラン;Walter等、Journal of the American Ch
emical Society、1941、63、2771に開示されているように製造することができ るベータヒスチン;Hamburg等、Arch.Biochem.Biophys.1958、76、252に開示
されているように製造することができるブラジキニン;米国特許第4,146,643 号に開示されているように製造することができるブロビンカミン;米国特許第3 ,542,870号に開示されているように製造することができるブフェニオード;米
国特許第3,895,030号に開示されているように製造することができるブフロメ ジル;米国特許第3,338,899号に開示されているように製造することができる ブタラミン;フランス特許第1,460,571号に開示されているように製造するこ とができるセチエジル;ドイツ特許第1,910,481号に開示されているように製 造することができるシクロニケート;ベルギー特許第730,345号に開示されてい
るように製造することができるシネパジド;上記で開示されたように製造するこ
とができるシンナリジン;上記で開示されたように製造することができるジイソ
プロピルアミンジクロロアセテート;英国特許第984,810号に開示されているよ
うに製造することができるエレドイシン;上記で開示されたように製造すること
ができるフェノキセジル;米国特許第3,384,642号に開示されているように製 造することができるヘプロニケート;上記で開示されたように製造することがで
きるイフェンプロジル;米国特許第4,692,464号に開示されているように製造 することができるイロプロスト;Badgett等、Journal of the American Che
mical Society、1947、69、2907に開示されているように製造することができる
イノシトールニアシネート;米国特許第3,056,836号に開示されているように 製造することができるイソックススプリン;Biochem.Biophys.Res.Commun.1
961、6、210に開示されているように製造することができるカリジン;ドイツ特 許第1,102,973号に開示されているように製造することができるカリクレイン ;ドイツ特許第905,738号に開示されているように製造することができるモキシ
シリト(moxisylyte);上記で開示されたように製造することができるナフロニル
;上記で開示されたように製造することができるニカメテート;上記で開示され
たように製造することができるニセルゴリン;スイス特許第366,523号に開示さ
れているように製造することができるニコフラノース;米国特許第2,661,372 号及び第2,661,373号に開示されているように製造することができるニリドリ ン;上記で開示されたように製造することができるペンチフィリン;米国特許第
3,422,107号に開示されているように製造することができるペントキシフィリ ン;米国特許第3,299,067号に開示されているように製造することができるピ リベジル;Merck Index、第12版、Budaveri編集、New Jersey、1996、1353頁 に引用された方法のいずれかによって製造することができるプロスタグランジン
E1;ドイツ特許第2,334,404号に開示されているように製造することができる スロクチジル;米国特許第2,161,938号に開示されているように製造すること ができるトラゾリン;及びドイツ特許第1,102,750号又はKorbonits等、Acta.
Pharm.Hung.1968、38、98に開示されているように製造することができるキサ ンチノールニアシネートを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細
書に援用される。
an等、Journal of the American Chemical Society、1945、67、1894に開 示されているように製造することができるバメタン;上記で開示されたように製
造することができるベンシクラン;Walter等、Journal of the American Ch
emical Society、1941、63、2771に開示されているように製造することができ るベータヒスチン;Hamburg等、Arch.Biochem.Biophys.1958、76、252に開示
されているように製造することができるブラジキニン;米国特許第4,146,643 号に開示されているように製造することができるブロビンカミン;米国特許第3 ,542,870号に開示されているように製造することができるブフェニオード;米
国特許第3,895,030号に開示されているように製造することができるブフロメ ジル;米国特許第3,338,899号に開示されているように製造することができる ブタラミン;フランス特許第1,460,571号に開示されているように製造するこ とができるセチエジル;ドイツ特許第1,910,481号に開示されているように製 造することができるシクロニケート;ベルギー特許第730,345号に開示されてい
るように製造することができるシネパジド;上記で開示されたように製造するこ
とができるシンナリジン;上記で開示されたように製造することができるジイソ
プロピルアミンジクロロアセテート;英国特許第984,810号に開示されているよ
うに製造することができるエレドイシン;上記で開示されたように製造すること
ができるフェノキセジル;米国特許第3,384,642号に開示されているように製 造することができるヘプロニケート;上記で開示されたように製造することがで
きるイフェンプロジル;米国特許第4,692,464号に開示されているように製造 することができるイロプロスト;Badgett等、Journal of the American Che
mical Society、1947、69、2907に開示されているように製造することができる
イノシトールニアシネート;米国特許第3,056,836号に開示されているように 製造することができるイソックススプリン;Biochem.Biophys.Res.Commun.1
961、6、210に開示されているように製造することができるカリジン;ドイツ特 許第1,102,973号に開示されているように製造することができるカリクレイン ;ドイツ特許第905,738号に開示されているように製造することができるモキシ
シリト(moxisylyte);上記で開示されたように製造することができるナフロニル
;上記で開示されたように製造することができるニカメテート;上記で開示され
たように製造することができるニセルゴリン;スイス特許第366,523号に開示さ
れているように製造することができるニコフラノース;米国特許第2,661,372 号及び第2,661,373号に開示されているように製造することができるニリドリ ン;上記で開示されたように製造することができるペンチフィリン;米国特許第
3,422,107号に開示されているように製造することができるペントキシフィリ ン;米国特許第3,299,067号に開示されているように製造することができるピ リベジル;Merck Index、第12版、Budaveri編集、New Jersey、1996、1353頁 に引用された方法のいずれかによって製造することができるプロスタグランジン
E1;ドイツ特許第2,334,404号に開示されているように製造することができる スロクチジル;米国特許第2,161,938号に開示されているように製造すること ができるトラゾリン;及びドイツ特許第1,102,750号又はKorbonits等、Acta.
Pharm.Hung.1968、38、98に開示されているように製造することができるキサ ンチノールニアシネートを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明細
書に援用される。
【0103】 本発明の範囲内での“利尿薬”なる用語は、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体
、利尿性有機水銀剤、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド
誘導体、利尿性ウラシル及び他の利尿薬、例えば、オーストリア特許第168,063
号に開示されているように製造することができるアマノジン;ベルギー特許第63
9,386号に開示されているように製造することができるアミロリド;Tschtischi
babin、Annalen、1930、479、303に開示されているように製造することができる
アルブチン;オーストリア特許第168,063号に開示されているように製造するこ
とができるクロラザニル;米国特許第3,255,241号に開示されているように製 造することができるエタクリン酸;米国特許第3,072,653号に開示されている ように製造することができるエトゾリン;英国特許第856,409号に開示されてい
るように製造することができるヒドラカルバジン;米国特許第3,160,641号に 開示されているように製造することができるイソソルビド;マンニトール;Freu
denberg等、Ber.1957、90、957に開示されているように製造することができる メトチャルコン(metochalcone);米国特許第4,018,890号に開示されているよ うに製造することができるムゾリミン(muzolimine);上記で開示されたように製
造することができるペルヘキシリン;米国特許第3,758,506号に開示されてい るように製造することができるチクリナフェン;米国特許第3,081,230号に開 示されているように製造することができるトリアムテレン;及び尿素を包含する
意味である。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
、利尿性有機水銀剤、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド
誘導体、利尿性ウラシル及び他の利尿薬、例えば、オーストリア特許第168,063
号に開示されているように製造することができるアマノジン;ベルギー特許第63
9,386号に開示されているように製造することができるアミロリド;Tschtischi
babin、Annalen、1930、479、303に開示されているように製造することができる
アルブチン;オーストリア特許第168,063号に開示されているように製造するこ
とができるクロラザニル;米国特許第3,255,241号に開示されているように製 造することができるエタクリン酸;米国特許第3,072,653号に開示されている ように製造することができるエトゾリン;英国特許第856,409号に開示されてい
るように製造することができるヒドラカルバジン;米国特許第3,160,641号に 開示されているように製造することができるイソソルビド;マンニトール;Freu
denberg等、Ber.1957、90、957に開示されているように製造することができる メトチャルコン(metochalcone);米国特許第4,018,890号に開示されているよ うに製造することができるムゾリミン(muzolimine);上記で開示されたように製
造することができるペルヘキシリン;米国特許第3,758,506号に開示されてい るように製造することができるチクリナフェン;米国特許第3,081,230号に開 示されているように製造することができるトリアムテレン;及び尿素を包含する
意味である。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
【0104】 本発明の範囲内の利尿性ベンゾチアジアジン誘導体は,非限定的に、英国特許
第902,658号に開示されているように製造することができるアルチアジド;ベン
ズチアジド、McManus等、136th Am.Soc.Meeting(Atlantic City、1959年9 月)、論文の要約集、13−O頁;米国特許第3,108,097号に開示されているよう
に製造することができるベンジルヒドロクロロチアジド;英国特許第861,367号
及び第885,078号に開示されているように製造することができるブチアジド;米
国特許第2,809,194号及び第2,937,169号に開示されているように製造するこ
とができるクロロチアジド;米国特許第3,055,904号に開示されているように 製造することができるクロルタリドン;ベルギー特許第587,225号に開示されて
いるように製造することができるシクロペンチアジド;Whitehead等、Journal
of Organic Chemistry、1961、26、2814に開示されているように製造すること
ができるシクロチアジド;米国特許第3,009,911号に開示されているように製 造することができるエピチアジド;英国特許第861,367号に開示されているよう
に製造することができるエチアジド;米国特許第3,870,720号に開示されてい るように製造することができるフェンキゾン;米国特許第3,565,911号に開示 されているように製造することができるインダパミド;米国特許第3,164,588 号に開示されているように製造することができるヒドロクロロチアジド;米国特
許第3,254,076号に開示されているように製造することができるヒドロフルメ チアジド;Close等、Journal of the American Chemical Society、1960、 82 、1132に開示されているように製造することができるメチクロチアジド;フラ
ンス特許第M2790号及び第1,365,504号に開示されているように製造することが
できるメチクラン;米国特許第3,360,518号に開示されているように製造する ことができるメトラゾン;ベルギー特許第620,829号に開示されているように製
造することができるパラフルチジド;米国特許第3,009,911号に開示されてい るように製造することができるポリチアジド;米国特許第2,976,289号に開示 されているように製造することができるキネタゾン;Close等、Journal of th
e American Chemical Society、1960、82、1132に開示されているように製造
することができるテクロチアジド;及びdeStevens等、Experientia、1960、16、
113に開示されているように製造することができるトリクロルメチアジドを包含 する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
第902,658号に開示されているように製造することができるアルチアジド;ベン
ズチアジド、McManus等、136th Am.Soc.Meeting(Atlantic City、1959年9 月)、論文の要約集、13−O頁;米国特許第3,108,097号に開示されているよう
に製造することができるベンジルヒドロクロロチアジド;英国特許第861,367号
及び第885,078号に開示されているように製造することができるブチアジド;米
国特許第2,809,194号及び第2,937,169号に開示されているように製造するこ
とができるクロロチアジド;米国特許第3,055,904号に開示されているように 製造することができるクロルタリドン;ベルギー特許第587,225号に開示されて
いるように製造することができるシクロペンチアジド;Whitehead等、Journal
of Organic Chemistry、1961、26、2814に開示されているように製造すること
ができるシクロチアジド;米国特許第3,009,911号に開示されているように製 造することができるエピチアジド;英国特許第861,367号に開示されているよう
に製造することができるエチアジド;米国特許第3,870,720号に開示されてい るように製造することができるフェンキゾン;米国特許第3,565,911号に開示 されているように製造することができるインダパミド;米国特許第3,164,588 号に開示されているように製造することができるヒドロクロロチアジド;米国特
許第3,254,076号に開示されているように製造することができるヒドロフルメ チアジド;Close等、Journal of the American Chemical Society、1960、 82 、1132に開示されているように製造することができるメチクロチアジド;フラ
ンス特許第M2790号及び第1,365,504号に開示されているように製造することが
できるメチクラン;米国特許第3,360,518号に開示されているように製造する ことができるメトラゾン;ベルギー特許第620,829号に開示されているように製
造することができるパラフルチジド;米国特許第3,009,911号に開示されてい るように製造することができるポリチアジド;米国特許第2,976,289号に開示 されているように製造することができるキネタゾン;Close等、Journal of th
e American Chemical Society、1960、82、1132に開示されているように製造
することができるテクロチアジド;及びdeStevens等、Experientia、1960、16、
113に開示されているように製造することができるトリクロルメチアジドを包含 する。このような米国特許の総ての開示は本明細書に援用される。
【0105】 本発明の範囲内の利尿性スルホンアミド誘導体は、非限定的に、米国特許第2 ,980,679号に開示されているように製造することができるアセタゾラミド;米
国特許第3,188,329号に開示されているように製造することができるアムブシ ド;米国特許第3,665,002号に開示されているように製造することができるア ゾセミド;米国特許第3,634,583号に開示されているように製造することがで きるブメタニド;英国特許第769,757号に開示されているように製造することが
できるブタゾラミド;米国特許第2,809,194号、第2,965,655号及び第2,965
,656号に開示されているように製造することができるクロラミノフェナミド;O
livier、Rec.Trav.Chim.1918、37、307に開示されているように製造すること
ができるクロフェナミド;米国特許第3,459,756号に開示されているように製 造することができるクロパミド;米国特許第3,183,243号に開示されているよ うに製造することができるクロレキソロン;英国特許第851,287号に開示されて
いるように製造することができるジスルファミド;英国特許第795,174号に開示
されているように製造することができるエトキソラミド;米国特許第3,058,88
2号に開示されているように製造することができるフロセミド;米国特許第3,35
6,692号に開示されているように製造することができるメフルシド;米国特許第
2,783,241号に開示されているように製造することができるメタゾラミド;米 国特許第4,010,273号に開示されているように製造することができるピレタニ ド;米国特許第4,018,929号に開示されているように製造することができるト ラセミド;日本特許第73 05,585号に開示されているように製造することがで きるトリパミド;及び米国特許第3,567,777号に開示されているように製造す ることができるキシパミドを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明
細書に援用される。
国特許第3,188,329号に開示されているように製造することができるアムブシ ド;米国特許第3,665,002号に開示されているように製造することができるア ゾセミド;米国特許第3,634,583号に開示されているように製造することがで きるブメタニド;英国特許第769,757号に開示されているように製造することが
できるブタゾラミド;米国特許第2,809,194号、第2,965,655号及び第2,965
,656号に開示されているように製造することができるクロラミノフェナミド;O
livier、Rec.Trav.Chim.1918、37、307に開示されているように製造すること
ができるクロフェナミド;米国特許第3,459,756号に開示されているように製 造することができるクロパミド;米国特許第3,183,243号に開示されているよ うに製造することができるクロレキソロン;英国特許第851,287号に開示されて
いるように製造することができるジスルファミド;英国特許第795,174号に開示
されているように製造することができるエトキソラミド;米国特許第3,058,88
2号に開示されているように製造することができるフロセミド;米国特許第3,35
6,692号に開示されているように製造することができるメフルシド;米国特許第
2,783,241号に開示されているように製造することができるメタゾラミド;米 国特許第4,010,273号に開示されているように製造することができるピレタニ ド;米国特許第4,018,929号に開示されているように製造することができるト ラセミド;日本特許第73 05,585号に開示されているように製造することがで きるトリパミド;及び米国特許第3,567,777号に開示されているように製造す ることができるキシパミドを包含する。このような米国特許の総ての開示は本明
細書に援用される。
【0106】 さらに、アトルバスタチンとその医薬として許容できる塩とは水和物又は溶媒
和物として生ずることも可能である。さらに、本発明によって使用可能である血
圧降下薬とその医薬として許容できる塩も、水和物又は溶媒和物として生ずるこ
とが可能である。前記水和物と溶媒和物も本発明の範囲内である。
和物として生ずることも可能である。さらに、本発明によって使用可能である血
圧降下薬とその医薬として許容できる塩も、水和物又は溶媒和物として生ずるこ
とが可能である。前記水和物と溶媒和物も本発明の範囲内である。
【0107】 本発明の医薬として許容できる組み合わせと方法とは総て、哺乳動物、特にヒ
トにおけるアテローム硬化症、狭心症及び、高血圧と高脂血症の両方の存在を特
徴とする状態の治療に作用剤として治療的に用いるために適する。さらに、これ
らの疾患と状態は心臓疾患及び不利な心臓状態の発生に密接に関連するので、こ
れらの組み合わせと方法は、抗アテローム硬化症薬、抗狭心症薬、血圧降下薬及
び高脂血症軽減薬としてのそれらの作用のために心臓リスクの管理に有用である
。
トにおけるアテローム硬化症、狭心症及び、高血圧と高脂血症の両方の存在を特
徴とする状態の治療に作用剤として治療的に用いるために適する。さらに、これ
らの疾患と状態は心臓疾患及び不利な心臓状態の発生に密接に関連するので、こ
れらの組み合わせと方法は、抗アテローム硬化症薬、抗狭心症薬、血圧降下薬及
び高脂血症軽減薬としてのそれらの作用のために心臓リスクの管理に有用である
。
【0108】 哺乳動物(特にヒト)におけるアテローム硬化症の治療における薬剤としての 本発明の化合物の有用性を、以下に述べる慣用的分析と臨床プロトコールとにお
ける本発明の化合物の活性によって実証する。
ける本発明の化合物の活性によって実証する。
【0109】 アテローム硬化症の治療に対する、アトルバスタチン及び血圧降下薬の、単独 及び組み合わせの効果 この研究は、冠動脈及び頚動脈の疾患の進行/後退に対するアトルバスタチン
又はその医薬として許容できる塩と、血圧降下薬との組み合わせの効果について
の予想無作為化評価である。この研究は、アトルバスタチン又はその医薬として
許容できる塩と血圧降下薬との組み合わせが、確認された疾患を有する対象にお
ける冠動脈血管造影法又は頚動脈超音波の変化によって立証されるような、既存
冠動脈疾患(CAD)の進行の遅速若しくは停止又は後退の惹起に有効であること を示すために用いられる。
又はその医薬として許容できる塩と、血圧降下薬との組み合わせの効果について
の予想無作為化評価である。この研究は、アトルバスタチン又はその医薬として
許容できる塩と血圧降下薬との組み合わせが、確認された疾患を有する対象にお
ける冠動脈血管造影法又は頚動脈超音波の変化によって立証されるような、既存
冠動脈疾患(CAD)の進行の遅速若しくは停止又は後退の惹起に有効であること を示すために用いられる。
【0110】 この研究は、少なくとも500人,好ましくは約780人〜約1200人の対象について
の二重盲検、プラセボ対照付き試験として行われる、冠動脈疾患の血管造影ドキ
ュメンテーションである。この研究では約1200人の対象を試験することが、特に
好ましい。対象は以下に述べるある一定の参加基準を満たした後に、研究に参加
させる。
の二重盲検、プラセボ対照付き試験として行われる、冠動脈疾患の血管造影ドキ
ュメンテーションである。この研究では約1200人の対象を試験することが、特に
好ましい。対象は以下に述べるある一定の参加基準を満たした後に、研究に参加
させる。
【0111】 参加基準:この試験への参加を認められた対象はある一定の基準を満たさなけ
ればならない。したがって、対象は、男性又は女性のいずれであっても、冠動脈
血管造影が臨床的に適応される年齢の18歳〜80歳である成人でなければならない
。対象は、次の3年間にわたって介入を必要としないと思われると判定された、 少なくとも1つのセグメント(非PTCA、非バイパス付き又は非MI血管)中に定量 的冠動脈血管造影法(QCA)によるその後の評価時に、例えば30%〜50%のよう な、かなりの限局性病変の血管造影的存在を有する。分析を受けるセグメントが
干渉されていないことが,必要である。経皮経管冠動脈形成術(PTCA)はバルー
ンカテーテルの挿入によってセグメントに干渉するので、分析のためには非PTCA
セグメントが必要である。分析すべきセグメントが例えば心筋梗塞(MI)のよう
な血栓的イベントを受けていないことも必要である。したがって、非MI血管に対
する要求がある。分析されるセグメントは、左主の、近位、中央及び遠位左前下
行冠動脈、第1及び第2対角分岐、近位及び遠位左回旋冠動脈、第1又は最大空間 の鈍角辺縁(obtuse marginal)冠動脈、近位,中央及び遠位右冠動脈を包含する
。対象は、例えば血栓イベントのような干渉的イベント、又は例えばPTCAのよう
な処置が生じていないという条件で、定性的血管造影図の時点で、又は定性的血
管造影図を受け入れる前の3か月以内にカテーテリゼーション又は放射性核種脳 室造影又はエコー心電図によって測定して40%より大きい駆出率を有する。
ればならない。したがって、対象は、男性又は女性のいずれであっても、冠動脈
血管造影が臨床的に適応される年齢の18歳〜80歳である成人でなければならない
。対象は、次の3年間にわたって介入を必要としないと思われると判定された、 少なくとも1つのセグメント(非PTCA、非バイパス付き又は非MI血管)中に定量 的冠動脈血管造影法(QCA)によるその後の評価時に、例えば30%〜50%のよう な、かなりの限局性病変の血管造影的存在を有する。分析を受けるセグメントが
干渉されていないことが,必要である。経皮経管冠動脈形成術(PTCA)はバルー
ンカテーテルの挿入によってセグメントに干渉するので、分析のためには非PTCA
セグメントが必要である。分析すべきセグメントが例えば心筋梗塞(MI)のよう
な血栓的イベントを受けていないことも必要である。したがって、非MI血管に対
する要求がある。分析されるセグメントは、左主の、近位、中央及び遠位左前下
行冠動脈、第1及び第2対角分岐、近位及び遠位左回旋冠動脈、第1又は最大空間 の鈍角辺縁(obtuse marginal)冠動脈、近位,中央及び遠位右冠動脈を包含する
。対象は、例えば血栓イベントのような干渉的イベント、又は例えばPTCAのよう
な処置が生じていないという条件で、定性的血管造影図の時点で、又は定性的血
管造影図を受け入れる前の3か月以内にカテーテリゼーション又は放射性核種脳 室造影又はエコー心電図によって測定して40%より大きい駆出率を有する。
【0112】 一般に、患者数と、1つの施設の物理的限界とのために、この研究は複数の場 所で行われる。研究への参加時に、対象は指定試験センターにおいて定量的冠動
脈血管造影と、同時にBモード頚動脈超音波検査及び頚動脈コンプライアンス評 価とを受ける。これは各対象の基底ラインを確立する。研究に参加したならば、
対象は無作為に、血圧降下薬若しくはその医薬として許容できる塩(投与量は選
択された特定の血圧降下薬若しくはその医薬として許容できる塩に依存する)と
プラセボ、又はアトルバスタチン・カルシウム(80mg)とプラセボ、又は血圧降
下薬若しくはその医薬として許容できる塩(投与量は選択された特定の血圧降下
薬若しくはその医薬として許容できる塩に依存する)とアトルバスタチン・カル
シウム(80mg)のいずれかを摂取する。アムロジピンベシレートの遊離塩基形若
しくは他の塩形又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明に使用可
能であることは、熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及びアム
ロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子量
を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。血圧降下薬の量
は必要に応じて変化することができる。該スタチンの量は、医師によって80mgか
ら下方に決められ、対象のために最適であるように定められる。対象は1〜3年間
モニターされ、一般に3年間が好ましい。頚動脈アテローム硬化症とコンプライ アンスとのBモード頚動脈超音波評価は、研究を通して規則的な間隔で行われる 。
脈血管造影と、同時にBモード頚動脈超音波検査及び頚動脈コンプライアンス評 価とを受ける。これは各対象の基底ラインを確立する。研究に参加したならば、
対象は無作為に、血圧降下薬若しくはその医薬として許容できる塩(投与量は選
択された特定の血圧降下薬若しくはその医薬として許容できる塩に依存する)と
プラセボ、又はアトルバスタチン・カルシウム(80mg)とプラセボ、又は血圧降
下薬若しくはその医薬として許容できる塩(投与量は選択された特定の血圧降下
薬若しくはその医薬として許容できる塩に依存する)とアトルバスタチン・カル
シウム(80mg)のいずれかを摂取する。アムロジピンベシレートの遊離塩基形若
しくは他の塩形又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明に使用可
能であることは、熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及びアム
ロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子量
を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。血圧降下薬の量
は必要に応じて変化することができる。該スタチンの量は、医師によって80mgか
ら下方に決められ、対象のために最適であるように定められる。対象は1〜3年間
モニターされ、一般に3年間が好ましい。頚動脈アテローム硬化症とコンプライ アンスとのBモード頚動脈超音波評価は、研究を通して規則的な間隔で行われる 。
【0113】 一般に、6か月間隔が適切である。典型的に、この評価はBモード超音波装置を
用いて行われる。しかし、当業者はこの評価を実施する他の方法を用いることも
できる。冠動脈血管造影は1〜3年の治療期間の最後に行われる。基底ラインと、
治療後血管造影図と、介入頚動脈Bモード超音波検査図とを、新しい病変と既存 アテローム硬化症病変の進行とに関して評価する。動脈コンプライアンス測定値
を基底ラインからの変化に関して、6か月間の評価期間にわたって評価する。
用いて行われる。しかし、当業者はこの評価を実施する他の方法を用いることも
できる。冠動脈血管造影は1〜3年の治療期間の最後に行われる。基底ラインと、
治療後血管造影図と、介入頚動脈Bモード超音波検査図とを、新しい病変と既存 アテローム硬化症病変の進行とに関して評価する。動脈コンプライアンス測定値
を基底ラインからの変化に関して、6か月間の評価期間にわたって評価する。
【0114】 この研究の第1目的は、血圧降下薬とアトルバスタチンとの組み合わせがアテ ローム硬化症性病変を、臨床的冠動脈疾患を有する対象における定量的冠動脈血
管造影法(QCA)によって測定して軽減することを実証することである。
管造影法(QCA)によって測定して軽減することを実証することである。
【0115】 この研究の第1終点は、冠動脈系統の平均セグメント直径の平均値の変化であ る。したがって、動脈セグメントの直径をそのセグメントの長さに沿った種々な
部分で測定する。次に、そのセグメントの平均直径を測定する。多くのセグメン
トの平均セグメント直径を測定した後に、セグメント平均値の総ての平均値を算
出して、平均セグメント直径の平均値を得る。アトルバスタチン若しくはその医
薬として許容できる塩とアムロジピン若しくはその医薬として許容できる酸付加
塩とを摂取した対象の平均セグメント直径は、いっそう緩慢に減少し、完全に停
止する、又は平均セグメント直径が増大する。これらの結果はアテローム硬化症
の遅速な進行、アテローム硬化症の進行の停止及びアテローム硬化症の後退をそ
れぞれ表す。
部分で測定する。次に、そのセグメントの平均直径を測定する。多くのセグメン
トの平均セグメント直径を測定した後に、セグメント平均値の総ての平均値を算
出して、平均セグメント直径の平均値を得る。アトルバスタチン若しくはその医
薬として許容できる塩とアムロジピン若しくはその医薬として許容できる酸付加
塩とを摂取した対象の平均セグメント直径は、いっそう緩慢に減少し、完全に停
止する、又は平均セグメント直径が増大する。これらの結果はアテローム硬化症
の遅速な進行、アテローム硬化症の進行の停止及びアテローム硬化症の後退をそ
れぞれ表す。
【0116】 本発明の第2目的は、血圧降下薬と、アトルバスタチン若しくはその医薬とし て許容できる塩との組み合わせが、時間の関数として12の別々の壁セグメントに
わたって平均化した最大内膜−中間厚さ(maximum intimal-medial thickness)
測定値(Mean Max)の勾配によって測定したときに、アムロジピン若しくはそ の医薬として許容できる酸付加塩、又はアトルバスタチン若しくはその医薬とし
て許容できる塩単独よりも、頚動脈におけるアテローム硬化症の進行速度を大き
く低下させることである。アムロジピン若しくはその医薬として許容できる酸付
加塩とアトルバスタチン若しくはその医薬として許容できる塩とを摂取した対象
の内膜−中間厚さは、より大きく遅速して増大するか、増大を停止するか、又は
減少する。これらの結果はアテローム硬化症の遅速な進行、アテローム硬化症の
進行の停止及びアテローム硬化症の後退をそれぞれ表す。さらに、これらの結果
を用いて、投与量決定を容易にすることができる。
わたって平均化した最大内膜−中間厚さ(maximum intimal-medial thickness)
測定値(Mean Max)の勾配によって測定したときに、アムロジピン若しくはそ の医薬として許容できる酸付加塩、又はアトルバスタチン若しくはその医薬とし
て許容できる塩単独よりも、頚動脈におけるアテローム硬化症の進行速度を大き
く低下させることである。アムロジピン若しくはその医薬として許容できる酸付
加塩とアトルバスタチン若しくはその医薬として許容できる塩とを摂取した対象
の内膜−中間厚さは、より大きく遅速して増大するか、増大を停止するか、又は
減少する。これらの結果はアテローム硬化症の遅速な進行、アテローム硬化症の
進行の停止及びアテローム硬化症の後退をそれぞれ表す。さらに、これらの結果
を用いて、投与量決定を容易にすることができる。
【0117】 哺乳動物(特にヒト)における狭心症の治療における薬剤としての本発明の化 合物の有用性を、以下に述べる慣用的分析と臨床プロトコールとにおける本発明
の化合物の活性によって実証する。
の化合物の活性によって実証する。
【0118】 狭心症の治療に対する、アトルバスタチン及び血圧降下薬の、単独及び組み合 わせの効果 この研究は、症候性狭心症の治療において組み合わせとして投与されたアトル
バスタチン若しくはその医薬として許容できる塩と血圧降下薬との有効性を実証
するための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
バスタチン若しくはその医薬として許容できる塩と血圧降下薬との有効性を実証
するための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
【0119】 参加基準:心虚血の下記客観的徴候:(1)ECGから約1mm以上のストレス試験 セグメント上昇;(2)陽性トレッドミル・ストレス試験;(3)超音波に対する
新たな壁運動異常;又は(4)顕著な定性的狭窄を示す冠動脈血管造影図のいず れかに関連した典型的な胸部痛の病歴を有する、18歳〜80歳の男性又は女性であ
る。一般に、約30〜50%の狭窄が顕著であると見なされる。
新たな壁運動異常;又は(4)顕著な定性的狭窄を示す冠動脈血管造影図のいず れかに関連した典型的な胸部痛の病歴を有する、18歳〜80歳の男性又は女性であ
る。一般に、約30〜50%の狭窄が顕著であると見なされる。
【0120】 各対象を約10〜32週間にわたって評価する。この研究を完成させるには少なく
とも10週間が一般に必要である。この研究を完成させるために約200〜800人、好
ましくは約400人の対象が評価されることを保証するために、このスクリーニン グには充分な対象を用いる。対象を、一致して4週間ラン中に以下に述べる参加 基準とのコンプライアンスに関してスクリーニングする。スクリーニング基準が
満たされた後に、対象をかれらの現在の抗狭心症薬物からウォッシュアウトし、
例えばニトログリセリン、イソソルビド−5−モノニトレート又はイソソルビド ジニトレートのような持続作用性ニトレートで安定化させる。“ウォッシュアウ
ト”なる用語は、このスクリーニングに関して用いる場合に、現在の抗狭心症薬
物を、前記薬物の実質的に総てが対象の身体から除去されるように、引き出すこ
とを意味する。ウォッシュアウト期間と前記ニトレートの安定した投与で対象を
落ち着かせるための両方で、8週間の期間を認めることが好ましい。持続作用性 ニトレートの安定した投与中に1回又は2回/週の狭心症発作を有する対象は、一 般に、ウォッシュアウト段階を省略することが許される。対象がニトレートで安
定化した後に、対象が依然として1回又は2回/週の狭心症発作を続けるならば、 対象は無作為化段階に入る。無作為化段階では、対象は無作為に以下に述べる研
究の4アームの1つに入れられる。ウォッシュアウト段階の完成後に、参加基準に
コンプライアンスを示した対象は、各対象の基底ラインを確認するために、例え
ばHolterモニタリングのような24時間通院(ambulatory)心電図(ECG)、例えば トレッドミルのような運動ストレス試験、及びPET(光子放出トモグラフィー) を用いた心筋灌流の評価を受ける。ストレス試験の実施時に、トレッドミルの速
度とトレッドミルの傾斜角度は専門家によって調節することができる。トレッド
ミルの速度と傾斜角度とは試験中に一般に高められる。各速度及び傾斜上昇の間
の時間間隔は一般に、改良Bruce Protocolを用いて決定される。
とも10週間が一般に必要である。この研究を完成させるために約200〜800人、好
ましくは約400人の対象が評価されることを保証するために、このスクリーニン グには充分な対象を用いる。対象を、一致して4週間ラン中に以下に述べる参加 基準とのコンプライアンスに関してスクリーニングする。スクリーニング基準が
満たされた後に、対象をかれらの現在の抗狭心症薬物からウォッシュアウトし、
例えばニトログリセリン、イソソルビド−5−モノニトレート又はイソソルビド ジニトレートのような持続作用性ニトレートで安定化させる。“ウォッシュアウ
ト”なる用語は、このスクリーニングに関して用いる場合に、現在の抗狭心症薬
物を、前記薬物の実質的に総てが対象の身体から除去されるように、引き出すこ
とを意味する。ウォッシュアウト期間と前記ニトレートの安定した投与で対象を
落ち着かせるための両方で、8週間の期間を認めることが好ましい。持続作用性 ニトレートの安定した投与中に1回又は2回/週の狭心症発作を有する対象は、一 般に、ウォッシュアウト段階を省略することが許される。対象がニトレートで安
定化した後に、対象が依然として1回又は2回/週の狭心症発作を続けるならば、 対象は無作為化段階に入る。無作為化段階では、対象は無作為に以下に述べる研
究の4アームの1つに入れられる。ウォッシュアウト段階の完成後に、参加基準に
コンプライアンスを示した対象は、各対象の基底ラインを確認するために、例え
ばHolterモニタリングのような24時間通院(ambulatory)心電図(ECG)、例えば トレッドミルのような運動ストレス試験、及びPET(光子放出トモグラフィー) を用いた心筋灌流の評価を受ける。ストレス試験の実施時に、トレッドミルの速
度とトレッドミルの傾斜角度は専門家によって調節することができる。トレッド
ミルの速度と傾斜角度とは試験中に一般に高められる。各速度及び傾斜上昇の間
の時間間隔は一般に、改良Bruce Protocolを用いて決定される。
【0121】 基底ライン調査が完成した後に、対象は研究の下記4アームの1つで開始される
:(1)プラセボ;(2)アトルバスタチン(約10mg〜約80mg);(3)血圧降下薬
(投与量は選択した特定の血圧降下薬に依存する);又は(4)上記投与量のア トルバスタチンと血圧降下薬との組み合わせ。アムロジピンベシレートの遊離塩
基形若しくは他の塩形、又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明
に使用可能であることは当業者によって理解されるであろう。該スタチン及びア
ムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子
量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。次に、対象を
2〜24週間にわたってモニターする。
:(1)プラセボ;(2)アトルバスタチン(約10mg〜約80mg);(3)血圧降下薬
(投与量は選択した特定の血圧降下薬に依存する);又は(4)上記投与量のア トルバスタチンと血圧降下薬との組み合わせ。アムロジピンベシレートの遊離塩
基形若しくは他の塩形、又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明
に使用可能であることは当業者によって理解されるであろう。該スタチン及びア
ムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子
量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。次に、対象を
2〜24週間にわたってモニターする。
【0122】 モニタリング期間が終了した後に、対象は次の検査を受ける:(1)例えばHol
terモニタリングのような24時間通院ECG;(2)運動ストレス試験(例えば、前 記改良Bruce Protocolを用いたトレッドミル);及び(3)PET走査を用いた心 筋灌流の評価。患者は苦痛な心虚血イベントとニトログリセリン消費との日課を
維持する。試験期間中に患者が受けた狭心症発作の回数を正確に記録することが
一般に望ましい。患者は一般に狭心症発作の痛みを軽減するためにニトログリセ
リンを摂取するので、患者がニトログリセリンを服用する回数は狭心症発作回数
の妥当に正確な記録である。
terモニタリングのような24時間通院ECG;(2)運動ストレス試験(例えば、前 記改良Bruce Protocolを用いたトレッドミル);及び(3)PET走査を用いた心 筋灌流の評価。患者は苦痛な心虚血イベントとニトログリセリン消費との日課を
維持する。試験期間中に患者が受けた狭心症発作の回数を正確に記録することが
一般に望ましい。患者は一般に狭心症発作の痛みを軽減するためにニトログリセ
リンを摂取するので、患者がニトログリセリンを服用する回数は狭心症発作回数
の妥当に正確な記録である。
【0123】 本発明の薬物組み合わせの有効性と投与量とを実証するために、試験の実施者
は上記試験を用いて対象を評価する。成功した治療は、ECGによって検出される 虚血イベントの実例を殆ど生じず、対象がトレッドミルでより長く、より高い強
度レベルで運動することを可能にするか、又はトレッドミル上で痛みなく運動す
ることを可能にし、又は超音波に対して良好な灌流を生じるか、又は超音波に対
して殆ど灌流欠陥を生じない。
は上記試験を用いて対象を評価する。成功した治療は、ECGによって検出される 虚血イベントの実例を殆ど生じず、対象がトレッドミルでより長く、より高い強
度レベルで運動することを可能にするか、又はトレッドミル上で痛みなく運動す
ることを可能にし、又は超音波に対して良好な灌流を生じるか、又は超音波に対
して殆ど灌流欠陥を生じない。
【0124】 高血圧と高脂血症との組み合わせに罹患した哺乳動物(例えば、ヒト)におけ る高血圧又は高脂血症の治療のための薬剤としての本発明の化合物の有用性を、
以下に述べる慣用的な分析及び臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性
によって実証する。
以下に述べる慣用的な分析及び臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性
によって実証する。
【0125】 高血圧と高脂血症の両方を有する対象の治療に対する、アトルバスタチン及び 血圧降下薬の、単独及び組み合わせの効果 この研究は、軽度、中等度又は重度の高血圧と高脂血症とを有する対象におけ
る高血圧と高脂血症の両方を制御するために、組み合わせとして投与されたアト
ルバスタチン又はその医薬として許容できる塩及び血圧降下薬の有効性を実証す
るための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
る高血圧と高脂血症の両方を制御するために、組み合わせとして投与されたアト
ルバスタチン又はその医薬として許容できる塩及び血圧降下薬の有効性を実証す
るための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。
【0126】 各対象を10〜20週間、好ましくは14週間評価する。研究を完成させるために約
400〜800人の対象が評価されることを保証するために、充分な対象をこのスクリ
ーニングに用いる。
400〜800人の対象が評価されることを保証するために、充分な対象をこのスクリ
ーニングに用いる。
【0127】 参加基準:対象は高脂血症と高血圧の両方を有する18歳〜80歳の範囲の男性又
は女性成人である。高脂血症の存在は、ある一定の陽性リスクファクターを基準
にして対象の低密度リポタンパク質(LDL)レベルを評価することによって、立 証される。対象が冠動脈疾患(CHD)を有さず、2未満の陽性リスクファクターを
有する場合には、対象のLDLが190以上であるならば、対象は薬物療法を必要とす
る高脂血症を有すると見なされる。対象がCHDを有さず、2以上の陽性リスクファ
クターを有する場合には、対象のLDLが160以上であるならば、対象は薬物療法を
必要とする高脂血症を有すると見なされる。対象がCHDを有する場合には、対象 のLDLが130以上であるならば、対象は薬物療法を必要とする高脂血症を有すると
見なされる。
は女性成人である。高脂血症の存在は、ある一定の陽性リスクファクターを基準
にして対象の低密度リポタンパク質(LDL)レベルを評価することによって、立 証される。対象が冠動脈疾患(CHD)を有さず、2未満の陽性リスクファクターを
有する場合には、対象のLDLが190以上であるならば、対象は薬物療法を必要とす
る高脂血症を有すると見なされる。対象がCHDを有さず、2以上の陽性リスクファ
クターを有する場合には、対象のLDLが160以上であるならば、対象は薬物療法を
必要とする高脂血症を有すると見なされる。対象がCHDを有する場合には、対象 のLDLが130以上であるならば、対象は薬物療法を必要とする高脂血症を有すると
見なされる。
【0128】 陽性リスクファクターは(1)45歳を超えた男性、(2)ホルモン置換療法(HR
T)を受けていない、55歳を超える女性、(3)早発性心血管系疾患の家族歴;(
4)対象が現在喫煙者である;(5)対象が糖尿病を有する;(6)45未満のHDL;
及び(7)対象が高血圧を有するを包含する。60より大きいHDLは陰性リスクファ
クターと見なされ、上記陽性リスクファクターの1つを相殺する。
T)を受けていない、55歳を超える女性、(3)早発性心血管系疾患の家族歴;(
4)対象が現在喫煙者である;(5)対象が糖尿病を有する;(6)45未満のHDL;
及び(7)対象が高血圧を有するを包含する。60より大きいHDLは陰性リスクファ
クターと見なされ、上記陽性リスクファクターの1つを相殺する。
【0129】 高血圧の存在は90を超える座位拡張期血圧(BP)又は140を超える座位収縮期B
Pによって立証される。総ての血圧は一般に、5分間置きに測定された3回の測定 値の平均値として決定される。
Pによって立証される。総ての血圧は一般に、5分間置きに測定された3回の測定 値の平均値として決定される。
【0130】 対象を上記参加基準に対するコンプライアンスに関してスクリーニングする。
総てのスクリーニング基準が満たされた後に、対象をかれらの現在の血圧降下薬
及び脂質低減剤からウォッシュアウトし、NCEP ATP II Step 1ダイエットに
指定する。NCEP ATP II(成人治療パネル、第2改訂版)Step 1ダイエットは 総カロリー摂取量の割合として、消費されうる飽和及び不飽和脂肪の量を説くも
のである。“ウォッシュアウト”なる用語は、このスクリーニングに関して用い
る場合に、現在の血圧降下薬及び脂質低減剤を、前記薬物の実質的に総てが対象
の身体から除去されるように、引き出すことを意味する。新たに診断された対象
は一般に、試験開始まで、治療されない状態で留まる。これらの対象もNCEP St
ep 1ダイエットに指定される。4週間のウォッシュアウト及びダイエット安定化
期間後に、対象は下記基底ライン検査を受ける;(1)血圧及び(2)空腹時脂質
スクリーニング。空腹時脂質スクリーニングは、対象の空腹状態の基底ライン脂
質レベルを測定する。一般に、対象は12時間食餌を断ち、この時点で脂質が測定
される。
総てのスクリーニング基準が満たされた後に、対象をかれらの現在の血圧降下薬
及び脂質低減剤からウォッシュアウトし、NCEP ATP II Step 1ダイエットに
指定する。NCEP ATP II(成人治療パネル、第2改訂版)Step 1ダイエットは 総カロリー摂取量の割合として、消費されうる飽和及び不飽和脂肪の量を説くも
のである。“ウォッシュアウト”なる用語は、このスクリーニングに関して用い
る場合に、現在の血圧降下薬及び脂質低減剤を、前記薬物の実質的に総てが対象
の身体から除去されるように、引き出すことを意味する。新たに診断された対象
は一般に、試験開始まで、治療されない状態で留まる。これらの対象もNCEP St
ep 1ダイエットに指定される。4週間のウォッシュアウト及びダイエット安定化
期間後に、対象は下記基底ライン検査を受ける;(1)血圧及び(2)空腹時脂質
スクリーニング。空腹時脂質スクリーニングは、対象の空腹状態の基底ライン脂
質レベルを測定する。一般に、対象は12時間食餌を断ち、この時点で脂質が測定
される。
【0131】 基底ライン調査が完成した後に、対象は下記:(1)一定投与量の血圧降下薬 、投与量は選択した特定の血圧降下薬に依存する;(2)一定投与量のアトルバ スタチン、一般に約10mg〜約80mg;(3)上記投与量のアトルバスタチンと血圧 降下薬との組み合わせの1つで開始される。アムロジピンベシレートの遊離塩基 形若しくは他の塩形、又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明に
使用可能であることは熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及び
アムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分
子量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。対象は少な
くとも6週間、一般に8週間以下、これらの投与量に留まる。基底ライン評価が繰
り返されうるように、対象は6〜8週間の最後に試験センターに戻る。研究の終了
時の対象の血圧を参加時の対象の血圧と比較する。脂質スクリーニングは総コレ
ステロール、LDL−コレステロール、HDL−コレステロール、トリグセリド、アポ
B,VLDL(極低密度リポタンパク質)及び対象の脂質プロフィルの他の要素を測定
する。治療前値に比べて治療後に得られた値の改良は該薬物組み合わせの有効性
を実証する。
使用可能であることは熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及び
アムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分
子量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。対象は少な
くとも6週間、一般に8週間以下、これらの投与量に留まる。基底ライン評価が繰
り返されうるように、対象は6〜8週間の最後に試験センターに戻る。研究の終了
時の対象の血圧を参加時の対象の血圧と比較する。脂質スクリーニングは総コレ
ステロール、LDL−コレステロール、HDL−コレステロール、トリグセリド、アポ
B,VLDL(極低密度リポタンパク質)及び対象の脂質プロフィルの他の要素を測定
する。治療前値に比べて治療後に得られた値の改良は該薬物組み合わせの有効性
を実証する。
【0132】 不利な心臓イベントの危険状態にある哺乳動物(例えばヒト)における心臓リ スク管理のための薬剤としての本発明の化合物の有効性を,以下に述べる慣用的
分析及び臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性によって実証する。
分析及び臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性によって実証する。
【0133】 将来の心血管系イベントの危険状態にある対象に対する、アトルバスタチン及 び血圧降下薬の、単独及び組み合わせの効果 この研究は、将来の心血管系イベントを有する危険状態にある対象における将
来のイベントの総算出リスクを減ずるために、組み合わせとして投与されたアト
ルバスタチン又はその医薬として許容できる塩及び血圧降下薬の有効性を実証す
るための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。リスクはFramingham Ri
sk Equationを用いて算出する。対象がFramingham Risk Equationによって算
出された平均値を超えて1より大きい標準偏差を有する場合には、対象は将来の 心血管系イベントを有する危険状態にあると見なされる。この研究は、軽度〜中
等度の高血圧と高脂血症の両方を有する患者の高血圧と高脂血症の両方を制御す
ることによる心血管系リスクの制御におけるアトルバスタチン又はその医薬とし
て許容できる塩と血圧降下薬との一定の組み合わせの効力を評価するために用い
られる。
来のイベントの総算出リスクを減ずるために、組み合わせとして投与されたアト
ルバスタチン又はその医薬として許容できる塩及び血圧降下薬の有効性を実証す
るための二重盲検、平行アーム、無作為化試験である。リスクはFramingham Ri
sk Equationを用いて算出する。対象がFramingham Risk Equationによって算
出された平均値を超えて1より大きい標準偏差を有する場合には、対象は将来の 心血管系イベントを有する危険状態にあると見なされる。この研究は、軽度〜中
等度の高血圧と高脂血症の両方を有する患者の高血圧と高脂血症の両方を制御す
ることによる心血管系リスクの制御におけるアトルバスタチン又はその医薬とし
て許容できる塩と血圧降下薬との一定の組み合わせの効力を評価するために用い
られる。
【0134】 各対象を10〜20週間、好ましくは14週間評価する。研究を完成させるために約
400〜800人の対象が評価されることを保証するために、充分な対象を補充する。
400〜800人の対象が評価されることを保証するために、充分な対象を補充する。
【0135】 参加基準:対象は、そのリスクがFramingham Heart Studyによって定義され
た、前記対象の年齢及び性別に関するメジアンを超えている基底ライン5年間リ スクを有する18歳〜80歳の男性又は女性成人対象であり、該Framingham Heart
Studyは、冠動脈性心臓病の発生を予想するためにある一定のリスクファクター
が用いられうることを示す、成人男性及び女性についての進行中の見込み試験で
ある。年齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の有無,
左心室肥大の有無、血清コレステロール、並びにFramingham Populationの標準
よりも1を超える標準偏差である高密度リポタンパク質は総て、患者が不利な心 臓イベントの危険状態にあるかどうかの判定において評価される。患者が将来の
心血管系イベントの危険状態にあるかどうかを判定するために、該リスクファク
ターの値がFramingham Risk式に挿入され、計算される。
た、前記対象の年齢及び性別に関するメジアンを超えている基底ライン5年間リ スクを有する18歳〜80歳の男性又は女性成人対象であり、該Framingham Heart
Studyは、冠動脈性心臓病の発生を予想するためにある一定のリスクファクター
が用いられうることを示す、成人男性及び女性についての進行中の見込み試験で
ある。年齢、性別、収縮期及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の有無,
左心室肥大の有無、血清コレステロール、並びにFramingham Populationの標準
よりも1を超える標準偏差である高密度リポタンパク質は総て、患者が不利な心 臓イベントの危険状態にあるかどうかの判定において評価される。患者が将来の
心血管系イベントの危険状態にあるかどうかを判定するために、該リスクファク
ターの値がFramingham Risk式に挿入され、計算される。
【0136】 対象を上記参加基準に対するコンプライアンスに関してスクリーニングする。
総てのスクリーニング基準が満たされた後に、患者をかれらの現在の血圧降下薬
及び脂質低減剤から、並びにスクリーニングの結果に影響を与える他の如何なる
薬物からもウォッシュアウトする。次に、患者を上述したようなNCEP ATP II
Step 1ダイエットに指定する。新たに診断された対象は一般に、試験開始まで
、治療されない状態で留まる。これらの対象もNCEP Step 1ダイエットに指定 される。4週間のウォッシュアウト及びダイエット安定化期間後に、対象は下記 基底ライン検査を受ける;(1)血圧;(2)絶食;(3)脂質スクリーニング; (4)グルコース耐性試験;(5)ECG;及び(6)心臓超音波。これらの試験は当
業者に周知の標準方法を用いて行われる。ECGと心臓超音波とは、左心室肥大の 有無を測定するために一般的に用いられる。
総てのスクリーニング基準が満たされた後に、患者をかれらの現在の血圧降下薬
及び脂質低減剤から、並びにスクリーニングの結果に影響を与える他の如何なる
薬物からもウォッシュアウトする。次に、患者を上述したようなNCEP ATP II
Step 1ダイエットに指定する。新たに診断された対象は一般に、試験開始まで
、治療されない状態で留まる。これらの対象もNCEP Step 1ダイエットに指定 される。4週間のウォッシュアウト及びダイエット安定化期間後に、対象は下記 基底ライン検査を受ける;(1)血圧;(2)絶食;(3)脂質スクリーニング; (4)グルコース耐性試験;(5)ECG;及び(6)心臓超音波。これらの試験は当
業者に周知の標準方法を用いて行われる。ECGと心臓超音波とは、左心室肥大の 有無を測定するために一般的に用いられる。
【0137】 基底ライン調査が完成した後に、患者は下記:(1)一定投与量の血圧降下薬 、投与量は選択した特定の血圧降下薬に依存する;(2)一定投与量のアトルバ スタチン(約10mg〜約80mg);又は(3)上記投与量のアトルバスタチンと血圧 降下薬との組み合わせの1つで開始される。アムロジピンベシレートの遊離塩基 形若しくは他の塩形又は該スタチンの遊離塩基形若しくは他の塩形が本発明に使
用可能であることは熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及びア
ムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子
量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。対象はこれら
の投与量で維持され、基底ライン評価を再び受けることができるように、6〜8週
間後に戻るように要請される。この時点で、新たな値をFramingham Risk式に入
れて、対象が将来の心血管系イベントのリスクにおいて低下した又は上昇した変
化を有するか、又は変化を有さないかを判定する。
用可能であることは熟練した人によって理解されるであろう。該スタチン及びア
ムロジピンベシレートのこれらの他の塩形の投与量の算出は、関与する種の分子
量を基準にした簡単な比率を得ることによって容易に達成される。対象はこれら
の投与量で維持され、基底ライン評価を再び受けることができるように、6〜8週
間後に戻るように要請される。この時点で、新たな値をFramingham Risk式に入
れて、対象が将来の心血管系イベントのリスクにおいて低下した又は上昇した変
化を有するか、又は変化を有さないかを判定する。
【0138】 狭心症、アテローム硬化症、高血圧と高脂血症の一緒の治療と、心臓リスク管
理とにおける、アモジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩とアトルバス
タチン又はその医薬として許容できる塩の有効性を実証する上記分析は、本発明
の化合物類の活性をそれら自体の間で及び他の既知化合物の活性と比較すること
ができる手段をも提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のた
めの、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルを決定するために有用である
。
理とにおける、アモジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩とアトルバス
タチン又はその医薬として許容できる塩の有効性を実証する上記分析は、本発明
の化合物類の活性をそれら自体の間で及び他の既知化合物の活性と比較すること
ができる手段をも提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のた
めの、ヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルを決定するために有用である
。
【0139】 下記投与量と、本明細書の他の箇所及び特許請求の範囲に記載した他の投与量
とは約65kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に対してである。当業者で
あれば、対象の病歴と対象における例えば糖尿病のような疾患の存在に基いて、
65kg〜75kgの範囲外の体重を有する対象の必要な投与量を容易に算出することが
できるであろう。本明細書と特許請求の範囲に記載した投与量の総ては、一日量
である。
とは約65kg〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に対してである。当業者で
あれば、対象の病歴と対象における例えば糖尿病のような疾患の存在に基いて、
65kg〜75kgの範囲外の体重を有する対象の必要な投与量を容易に算出することが
できるであろう。本明細書と特許請求の範囲に記載した投与量の総ては、一日量
である。
【0140】 一般に、本発明によると、下記血圧降下薬は下記投与量で投与される: ジルチアゼム、一般に約120mg〜約480mg; ベラパミル、一般に約20mg〜約48mg; フェロジピン、一般に約2.5mg〜約40mg; イスラジピン、一般に約2.5mg〜約40mg; ラシジピン、一般に約1mg〜約6mg; ニカルジピン、一般に約32mg〜約120mg; ニフェジピン、一般に約10mg〜約120mg; ニモジピン、一般に約120mg〜約480mg; ニソルジピン、一般に約5mg〜約80mg; ニトレンジピン、一般に約5mg〜約20mg; ベナゼプリル、一般に約10mg〜約80mg; カプトプリル、一般に約50mg〜約150mg; エナラプリル、一般に約5mg〜約40mg; ホシノプリル、一般に約10mg〜約80mg; リシノプリル、一般に約10mg〜約80mg; キナプリル、一般に約10mg〜約80mg; ロサルタン、一般に約25mg〜約100mg; バルサルタン、一般に約40mg〜約640mg; ドキサドシン、一般に約0.5mg〜約16mg; プラゾシン、一般に約1mg〜約40mg; トリマゾシン、一般に約1mg〜約20mg;及び アミロリド、一般に約5mg〜約20mg。
【0141】 上記血圧降下性化合物の投与量が各特定の対象に対して個別化されなければな
らないことは、当業者によって理解されるであろう。個別化は対象の病歴と、対
象が、上記血圧降下薬を妨害する若しくは妨害しない又は上記血圧降下薬との組
み合わせで副作用を有する他の薬物を現在摂取しているかどうかに依存する。こ
の場合に、個別化は化合物の低い投与量から始めて、所望の治療効果が得られる
まで量を高めながら滴定することによって達成される。
らないことは、当業者によって理解されるであろう。個別化は対象の病歴と、対
象が、上記血圧降下薬を妨害する若しくは妨害しない又は上記血圧降下薬との組
み合わせで副作用を有する他の薬物を現在摂取しているかどうかに依存する。こ
の場合に、個別化は化合物の低い投与量から始めて、所望の治療効果が得られる
まで量を高めながら滴定することによって達成される。
【0142】 一般に、本発明によると、アトルバスタチン・カルシウムは約2.5mg〜約160m
gの投与量で一般的に投与される。好ましくは、アトルバスタチン・カルシウム は約10mg〜約80mgの投与量で投与される。
gの投与量で一般的に投与される。好ましくは、アトルバスタチン・カルシウム は約10mg〜約80mgの投与量で投与される。
【0143】 本発明の化合物は一般に、少なくとも1種類の本発明の化合物を医薬として許 容できるキャリヤ又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与される。したが
って、本発明の化合物類は個別に又は組み合わせて、任意の慣用的な経口、非経
口又は経皮剤形として投与されることができる。
って、本発明の化合物類は個別に又は組み合わせて、任意の慣用的な経口、非経
口又は経皮剤形として投与されることができる。
【0144】 経口投与のためには、医薬組成物は溶液,懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉
末等の形態をとることができる。例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、
ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒に、例えば澱粉、好ましくはジ
ャガイモ若しくはタピオカ澱粉、ある一定の複合シリケートのような種々な崩壊
剤と共に、例えば,クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム
のような種々な賦形剤を含有する錠剤が用いられる。さらに、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化
のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は軟質及び硬質ゼ
ラチンカプセルの充填剤としても用いられる;これに関連して好ましい材料はラ
クトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも包含する。水性懸
濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、本発明の化 合物に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組
み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
末等の形態をとることができる。例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、
ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒に、例えば澱粉、好ましくはジ
ャガイモ若しくはタピオカ澱粉、ある一定の複合シリケートのような種々な崩壊
剤と共に、例えば,クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム
のような種々な賦形剤を含有する錠剤が用いられる。さらに、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化
のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は軟質及び硬質ゼ
ラチンカプセルの充填剤としても用いられる;これに関連して好ましい材料はラ
クトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも包含する。水性懸
濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、本発明の化 合物に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤及び/又は懸濁化剤も、水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々な同様な組
み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。
【0145】 本発明の組み合わせは、例えば徐放性又は迅速放出性製剤のような制御放出投
与製剤として投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出
投与製剤は、当業者に周知の方法によって製造することができる。投与方法は主
治医によって、対象の状態と必要条件とを評価した後に決定される。
与製剤として投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出
投与製剤は、当業者に周知の方法によって製造することができる。投与方法は主
治医によって、対象の状態と必要条件とを評価した後に決定される。
【0146】 非経口投与のためには、ゴマ油若しくは落花生油中又はプロピレングリコール
水溶液中の溶液並びに、対応する水溶性塩の水溶液を用いることができる。この
ような水溶液は必要な場合には適当に緩衝化することができ、液体希釈剤を最初
に充分な生理食塩水又はグルコースによって等張性にすることができる。これら
の水溶液は静脈内,筋肉内及び皮下注射のために適する。油溶液は関節内、筋肉
内、皮下及び腹腔内注射のために適する。これに関連して、用いられる無菌水性
媒質は総て、当業者に周知の標準方法によって容易に入手可能である。
水溶液中の溶液並びに、対応する水溶性塩の水溶液を用いることができる。この
ような水溶液は必要な場合には適当に緩衝化することができ、液体希釈剤を最初
に充分な生理食塩水又はグルコースによって等張性にすることができる。これら
の水溶液は静脈内,筋肉内及び皮下注射のために適する。油溶液は関節内、筋肉
内、皮下及び腹腔内注射のために適する。これに関連して、用いられる無菌水性
媒質は総て、当業者に周知の標準方法によって容易に入手可能である。
【0147】 ある一定の有効成分を含む、種々な医薬組成物の製造方法は当業者に周知であ
るか又はこの開示を考慮すれば自明であろう。例えば、Remington’s Pharmace
utical Sciences,Mack Publishing Company、Easter、Pa.第15版(1975) を参照のこと。
るか又はこの開示を考慮すれば自明であろう。例えば、Remington’s Pharmace
utical Sciences,Mack Publishing Company、Easter、Pa.第15版(1975) を参照のこと。
【0148】 本発明による医薬組成物は、0.1%〜95%の、好ましくは1%〜70%本発明の 化合物(単数又は複数種類)を含有することができる。いずれにせよ、投与され
るべき組成物又は製剤は,治療される対象の状態又は疾患を治療するために有効
な量で、本発明による化合物(単数又は複数種類)量を含有する。
るべき組成物又は製剤は,治療される対象の状態又は疾患を治療するために有効
な量で、本発明による化合物(単数又は複数種類)量を含有する。
【0149】 本発明は、別々に投与されうる有効成分の組み合わせによる疾患及び状態の治
療に関するので、本発明はキット形として別々の医薬組成物を組み合わせること
にも関する。キットは2種類の別々の医薬組成物:血圧降下薬若しくはその医薬 として許容できる塩(前記血圧降下薬はアムロジピン又はその医薬として許容で
きる酸付加塩ではない)とアトルバスタチン若しくはその医薬として許容できる
塩を包含する。該キットは、例えば分割されたボトル又は分割されたホイルポケ ットのような、別々の組成物を収容するための容器手段を包含するが、別々の組
成物を単一の分割されない容器に含有することもできる。典型的に、キットは別
々の成分の投与方向を包含する。別々の成分を異なる剤形(例えば,経口と非経
口)で投与する、若しくは異なる間隔で投与することが好ましい場合には、又は
組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれた場合には、キッ
ト形が特に適切である。
療に関するので、本発明はキット形として別々の医薬組成物を組み合わせること
にも関する。キットは2種類の別々の医薬組成物:血圧降下薬若しくはその医薬 として許容できる塩(前記血圧降下薬はアムロジピン又はその医薬として許容で
きる酸付加塩ではない)とアトルバスタチン若しくはその医薬として許容できる
塩を包含する。該キットは、例えば分割されたボトル又は分割されたホイルポケ ットのような、別々の組成物を収容するための容器手段を包含するが、別々の組
成物を単一の分割されない容器に含有することもできる。典型的に、キットは別
々の成分の投与方向を包含する。別々の成分を異なる剤形(例えば,経口と非経
口)で投与する、若しくは異なる間隔で投与することが好ましい場合には、又は
組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれた場合には、キッ
ト形が特に適切である。
【0150】 本明細書に述べた特定の実施態様に本発明が限定されず、種々な変更及び修正
が,特許請求の範囲によって定義される本発明の新規な概念の要旨及び範囲から
逸脱せずになされうることを理解すべきである。
が,特許請求の範囲によって定義される本発明の新規な概念の要旨及び範囲から
逸脱せずになされうることを理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/44 A61K 31/44 31/455 31/455 31/517 31/517 31/55 31/55 31/554 31/554 31/675 31/675 38/00 45/00 45/00 A61P 3/06 A61P 3/06 9/10 9/10 101 101 9/12 9/12 (A61K 31/40 //(A61K 31/40 31:455) 31:455) (A61K 31/40 (A61K 31/40 45:00) 45:00) 37/02 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U S,UZ,VN,YU,ZW Fターム(参考) 4C084 AA02 AA24 BA03 CA62 MA02 NA05 ZA402 ZA422 ZA452 ZA832 ZC202 ZC422 4C086 AA01 BC05 BC07 BC25 BC26 BC31 BC36 BC46 BC48 BC50 BC71 BC92 GA02 GA07 MA03 MA05 NA05 ZA40 ZA42 ZA45 ZA83 ZC20 ZC42
Claims (52)
- 【請求項1】 a.一定量のアトルバスタチン又はその医薬として許容でき る塩と; b.一定量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩と; c.医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤と を含む、医薬組成物(但し、前記血圧降下薬はアムロジピン又はその医薬として
許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項2】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害剤 、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレナ リン受容体遮断薬である、請求項1記載の医薬組成物。
- 【請求項3】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項2記載 の医薬組成物。
- 【請求項4】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、前記
カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イス
ラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピ
ン、ニトレンジピン若しくはフェロジピン、又は前記カルシウムチャンネル遮断
薬の医薬として許容できる塩である、請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロジピン、ニフェジ
ピン又はこれらの医薬として許容できる塩である、請求項4記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストであり、前記A−IIア
ンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン若しくはバルサルタン、又は前記A −IIアンタゴニストの医薬として許容できる塩である、請求項3記載の医薬組成 物。 - 【請求項7】 前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿薬がアミロリド、
ベンドロフルメチアジド、又はこれらの医薬として許容できる塩である、請求項
3記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮断薬であり、前記
βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロール又はその医薬として許容できる塩
である、請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害剤がベナゼ
プリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンド
プリル、キナプリル、トランドラプリル又はこれらの医薬として許容できる塩で
ある、請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮断薬であり、前
記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン、トリマゾシン又は
これらの医薬として許容できる塩である、請求項3記載の医薬組成物。 - 【請求項11】 治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために
第2医薬組成物と併用される第1医薬組成物であって、その効果が前記第1医薬組 成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって得られる治療効果の合計 よりも大きく、第2医薬組成物が一定量のアトルバスチン又はその医薬として許 容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤とを含み、前記第1医薬 組成物が一定量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩と医薬として許容
できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、前記医薬組成物(但し、前記血圧降下薬は
アムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項12】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害 剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレ ナリン受容体遮断薬である、請求項11記載の医薬組成物。
- 【請求項13】 前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム 塩を含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 【請求項14】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、前
記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イ
スラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモルジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロジピン又はニフ
ェジピンである、請求項14記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストであり、前記A−II
アンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンである、請求項 13記載の医薬組成物。 - 【請求項17】 前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿薬がアミロリド
又はベンドロフルメチアジドである、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項18】 前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮断薬であり、前
記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、請求項13記載の医薬組
成物。 - 【請求項19】 前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害剤がベナ
ゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリン
ドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、請求項13記載の医薬組成物
。 - 【請求項20】 前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮断薬であり、前
記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又はトリマゾシンで
ある、請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項21】 治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために
第2医薬組成物と併用される第1医薬組成物であって、その効果が前記第1医薬組 成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって得られる治療効果の合計 よりも大きく、第2医薬組成物が一定量の血圧降下薬又はその医薬として許容で きる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤とを含み、前記第1医薬組成 物が一定量のアトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、前記医薬組成物(但し、前記血圧降下薬
はアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項22】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害 剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレ ナリン受容体遮断薬である、請求項21記載の医薬組成物。
- 【請求項23】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項22記
載の医薬組成物。 - 【請求項24】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬であり、前
記カルシウムチャンネル遮断薬がベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イ
スラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジ
ピン、ニトレンジピン又はフェロジピンである、請求項23記載の医薬組成物。 - 【請求項25】 前記カルシウムチャンネル遮断薬がフェロジピン又はニフ
ェジピンである、請求項24記載の医薬組成物。 - 【請求項26】 前記血圧降下薬がA−IIアンタゴニストであり、前記A−II
アンタゴニストがロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンである、請求項
23記載の医薬組成物。 - 【請求項27】 前記血圧降下薬が利尿薬であり、前記利尿薬がアミロリド
又はベンドロフルメチアジドである、請求項23記載の医薬組成物。 - 【請求項28】 前記血圧降下薬がβアドレナリン受容体遮断薬であり、前
記βアドレナリン受容体遮断薬がカルベジロールである、請求項23記載の医薬組
成物。 - 【請求項29】 前記血圧降下薬がACE阻害剤であり、前記ACE阻害剤がベナ
ゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリン
ドプリル、キナプリル又はトランドラプリルである、請求項23記載の医薬組成物
。 - 【請求項30】 前記血圧降下薬がαアドレナリン受容体遮断薬であり、前
記αアドレナリン受容体遮断薬がドキサゾシン、プラゾシン又はトリマゾシンで
ある、請求項23記載の医薬組成物。 - 【請求項31】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項11
記載の医薬組成物。 - 【請求項32】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項13
記載の医薬組成物。 - 【請求項33】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項21
記載の医薬組成物。 - 【請求項34】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項23
記載の医薬組成物。 - 【請求項35】 治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために
第2医薬組成物と併用される第1医薬組成物であって、その効果が前記第1医薬組 成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって得られる治療効果の合計 よりも大きく、第2医薬組成物が一定量のアトルバスタチン又はその医薬として 許容できる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤とを含み、前記第1医 薬組成物が一定量の血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩と医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、前記医薬組成物(但し、前記血圧降下薬
はアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項36】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害 剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレ ナリン受容体遮断薬である、請求項35記載の医薬組成物。
- 【請求項37】 前記第2医薬組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム 塩を含む、請求項36記載の医薬組成物。
- 【請求項38】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項35
記載の医薬組成物。 - 【請求項39】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項37
記載の医薬組成物。 - 【請求項40】 治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得るために
第2医薬組成物と併用される第1医薬組成物であって、その効果が前記第1医薬組 成物と第2医薬組成物とを別々に投与することによって得られる治療効果の合計 よりも大きく、第2医薬組成物が一定量の血圧降下薬又はその医薬として許容で きる塩と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤とを含み、前記第1医薬組成 物が一定量のアトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩と医薬として許
容できるキャリヤ又は希釈剤とを含む、前記医薬組成物(但し、前記血圧降下薬
はアムロジピン又はその医薬として許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項41】 前記血圧降下薬がカルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害 剤、A−IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬又はαアドレ ナリン受容体遮断薬である、請求項40記載の医薬組成物。
- 【請求項42】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項41記
載の医薬組成物。 - 【請求項43】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項40
記載の医薬組成物。 - 【請求項44】 前記治療効果が抗狭心症性;抗アテローム硬化症性;血圧
降下性及び脂血症軽減性であるか;又は心臓リスク管理に有効である、請求項42
記載の医薬組成物。 - 【請求項45】 哺乳動物において治療効果を得るためのキットであって、
a.第1単位剤形中の、一定量のアトルバスタチン又は医薬として許容できる塩
と医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤と; b.第2単位剤形中の、一定量の血圧降下薬又は医薬として許容できる塩と医薬
として許容できるキャリヤ又は希釈剤と; c.前記第1剤形と第2剤形を含有するための容器手段と を含む、前記キット(但し、前記血圧降下薬はアムロジピン又はその医薬として
許容できる酸付加塩ではない)。 - 【請求項46】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項45記
載のキット。 - 【請求項47】 治療的処置を必要とする哺乳動物を治療する方法であって
、 (a)一定量の、アトルバスタチン又はその医薬として許容できる塩である第1
化合物; (b)一定量の、血圧降下薬又はその医薬として許容できる塩である第2化合物
とを前記哺乳動物に投与することを含み、前記第1化合物と前記第2化合物とがそ
れぞれ独立的に医薬として許容できるキャリヤ又は希釈剤と共に投与されてもよ
い、前記方法(但し、前記血圧降下薬はアムロジピン又はその医薬として許容で
きる酸付加塩ではない)。 - 【請求項48】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項47記
載の方法。 - 【請求項49】 前記治療的処置が血圧降下及び高脂血症軽減治療を含む、
請求項47記載の方法。 - 【請求項50】 前記治療的処置が抗狭心症治療を含む、請求項47記載の方
法。 - 【請求項51】 前記治療的処置が心臓リスク管理を含む、請求項47記載の
方法。 - 【請求項52】 前記治療的処置がアテローム硬化症の治療を含む、請求項
47記載の方法。
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