JP2006504800A - リシノプリル／レルカニジピンの組み合わせ治療 - Google Patents

Abstract

血圧を減少させ、副作用を最小に保つのに好適な、リシノプリル／レルカニジピンの組み合わせを含む、高血圧の治療のための、薬理学的組成物を記述する。

Description

本発明は、リシノプリルとレルカニジピンの組み合わせによって、高血圧を治療するための方法を意図する。

高血圧は、もっとも一般的な心臓血管疾患状態の１つである。米国において、５０００万人以上が高血圧であると診断されている（血圧が、１４０／９０ｍｍＨｇ以上であると定義されている）。動脈圧が上昇することで、血管系の病的変化、および左心室の肥大が引き起こされうる。高血圧が原因である障害によって、心不全、心筋梗塞、および突然の心臓死の主な原因と提案されている。さらに、心不全、腎不全、および大動脈剥離性動脈瘤の主な引き金であると信じられている。レニン−アンギオテンシン系が、動脈圧の重要な調節物である。不活性アンギオテンシンペプチドが、酵素レニンによってプロ−ペプチドアンギオテンシンＩに変換される。アンギオテンシンＩはついで、アンギオテンシン変換酵素によって、活性アンギオテンシンＩＩ形態に変換される。ついでアンギオテンシンＩＩは、総末梢抵抗を増加させ、腎臓によるナトリウムおよび水の排出を阻害するような、種々のレセプター仲介機構を介して、動脈圧を増加させるように働く。

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を防止する活性薬剤である。これらの活性薬剤の降圧活性は良く記述されており、そのような活性薬剤は、高血圧の治療にて、広く使用されてきた。ＡＣＥ阻害剤の例は、特許文献１〜４に記述されている。

リシノプリル（Ｓ）−１−［Ｎ^２−（１−（カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリンは、ＡＣＥ阻害剤である（例えば特許文献５参照）。経口投与後、リシノプリルの最高血中濃度は、約７時間以内におこり、そのような最高血中濃度が、急性心臓血管梗塞患者において、遅延する傾向がある。リシノプリルは、代謝を受けず、尿中に未変化で排出される。リシノプリルの抗高血圧活性は、主として、アンギオテンシンＩＩ形成の阻害の結果として、レニン−アンギオテンシン系の抑制の結果であると信じられている。本態性高血圧に対する単独治療としての、リシノプリルの推奨開始用量は、１日１回１０ｍｇであり、一日あたり１０〜４０ｍｇの薬剤滴定である。１日あたり８０ｍｇまでの投与量が使用されてきたが、より大きな効果があるようには見られない。もっとも一般的な投与量は、１日あたり２０〜４０ｍｇである。患者にとって、最適な血圧を達成するためには、数週間の治療が必要であり得る。腎臓機能障害の患者にとって、推奨される開始用量は２．５ｍｇである。投与量は、血圧が制御されるまで、または最大１日４０ｍｇまで、増量滴定されうる。リシノプリルは、薬理学的供給業者（たとえばアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）の商標で販売されている）およびメルク（Ｍｅｒｃｋ）（Ｐｒｉｎｖｉｌ（登録商標）の商標で販売されている）より市販されており、数カ国で高血圧の治療に関して許可されている。リシノプリルは、頭痛、めまい、倦怠感、せき、胃腸管障害、上部呼吸器感染、下痢、筋けいれん、発疹、インポテンツを含む、種々の副作用を持つ。

高血圧の治療のために使用される活性薬剤の他の種類は、カルシウムアンタゴニストである。これらの活性薬剤は、細胞内、とりわけ平滑筋細胞内へのカルシウムの流速に影響を与える。カルシウム流速の阻害によって、動脈および静脈の周りにあるような、平滑筋の弛緩を引き起こし、これは、観察された高血圧において減少を導く。このような活性薬剤、ならびにその降血圧活性は、多くの発行物および特許明細書にて記述されている。

レルカニジピン（メチル１，１−トリメチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−
２−アミノエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート）は、非常に脂肪親和性の高いジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストであり、長期間の活性および高い血管選択性を持つ。抗高血圧活性のその機構は、血管平滑筋における直接の弛緩効果によるものであり、したがって、総末梢抵抗を減少させることによる。単独治療としてのレルカニジピンの推奨開始用量は、経口にて、１日１０ｍｇであり、１日２０ｍｇまでの薬剤滴定である。レルカニジピンは、経口投与後急速に吸収され、ピーク血漿レベルには投与後２〜３時間で達する。排出は本質的には、肝臓経路を介して行われる。その高い脂肪親和性と、高い膜計数によって、レルカニジピンは、長期間の活性と、短い血漿半減期を併せ持つ。事実、薬剤の平滑筋細胞内への優先的分布によって、長期薬理学的効果によって特徴づけられる、膜制御薬物動態となる。他のカルシウムアンタゴニストと比較して、レルカニジピンは、漸進的な開始、および血漿レベルが減少するにもかかわらず、長期持続的活性によって特徴づけられる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、高いＫ^＋への単離ラット大動脈応答が、薬物が、６時間除去された後でさえも、レルカニジピンによって減衰する可能性がある。レルカニジピンは、レコルダーティ Ｓ．ｐ．Ａ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ Ｓ．ｐ．Ａ（Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ））から市販されており、作製の方法、および個々のエナンチオマーへの分割に関して、特許文献６〜９にて記述されてきた。

臨床試験によって、１日１０ｍｇのレルカニジピン（典型的には、１０ｍｇ投与量に応答しないか、応答するが不十分である患者では、１日２０ｍｇまで滴定される）によって、持続した薬理学的活性および有意な抗高血圧効果が提供される。高血圧患者において、レルカニジピン活性の開始は、漸次的であり、この薬物は、投与間隔にわたり、一定で、持続した血圧を下げる効果を持つ。漸次的で、円滑な抗高血圧効果が、最近、「Ｓｍｏｏｔｈｎｅｓｓ Ｉｎｄｅｘ」を用いることによっても確認された（例えば非特許文献１参照）。多数の高血圧患者の解析によって、レルカニジピンが、主要な副作用を持たない、非常に良く許容された薬剤であることが示唆された。この市販の経験によって、安全性または薬剤相互作用における注意シグナルは発生しておらず、このことは、高血圧患者での使用が安全であることが考えられうることが示唆される。ヒトにおいて、レルカニジピンは、不安定狭心症または最近の（一ヶ月未満）心筋梗塞の患者で禁忌である（すべてのジヒドロピリジン系と同様）。

高血圧を処置するために、ＡＣＥ−阻害剤およびカルシウムアンタゴニストを混合するために、いくつかの薬理学的に理論的な根拠が利用されてきた。たとえば、多数の生理的な系が、血圧制御に関与するという事実が、個々の活性薬剤が、長期間で、効果を減少させるのかの理由として提案されている。これらの系の１つにおける薬理学的干渉が、逆調節機構を引き起こすと信じられている。処置の組み合わせによって、血圧上昇を減少させることが本質的に可能な機構の数が増加し、各薬剤によって発生する副作用の率および速度が減少される。さらに、１つの薬剤の添加によって、他の有害な効果を中和しうる。したがって、２つの異なる薬剤の低用量の組み合わせが、十分な血圧減少を可能にする一方で、投与量に関連した副作用のリスクを減少させる。最適な組み合わせは、チアジド利尿薬とＡＣＥ−阻害剤、またはカルシウムアンタゴニストとＡＣＥ−阻害剤間のものである。カルシウムアンタゴニストと利尿薬間、またはＡＣＥ−阻害剤とβブロッカー間の組み合わせもまた使用可能であるが、その活性機構の部分的重なりによって、個々の薬剤の合計よりも、その効果が減少しうる（例えば非特許文献２参照）。

ＡＣＥ−阻害剤はアンギオテンシンＩＩの血管収縮効果の減少、および血管拡張キニンの増強を介して、血管収縮（ｖａｓｏｃｏｓｔｒｉｃｔｉｖｅ）が減衰し、一方カルシウムアンタゴニストが、多数の刺激への応答にて収縮性組織での、カルシウム阻害カルシウム仲介電気機械カップリングの膜貫通流速の減衰を介して働く。さらに、両方の種類の薬剤が、異なる機構を介して、腎臓による塩と水の排出を促進する。ＡＣＥ−阻害剤は、塩負荷に対する腎臓−副腎応答を回復させ、一方カルシウムアンタゴニストは、おそらく、尿細管塩および水再吸収を阻害する機構を介して、本質的な利尿特性を持つ（例えば非特許文献３参照）。

ＡＣＥ−阻害剤はまた、カルシウムアンタゴニストによって誘導された、逆調節効果（すなわち、交感神経系の刺激）を減少させ得、一方で、カルシウムアンタゴニストによって誘導されたネガティブナトリウムバランスが、ＡＣＥ−阻害剤の降圧効果を増強しうる（例えば非特許文献４参照）。

薬理学的な利点に加え、組み合わせ治療は、血圧のより積極的な治療を探す展開ガイドラインを満たすために要求されてきた。たとえば、最近のＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｌｉｎｅｓは、若年患者および糖尿病患者において、８５ｍｍＨｇより低い心臓拡張期圧、および１３０ｍｍＨｇ以下の心臓収縮期圧を推奨している。

現在、欧州および米国で販売されている、ＡＣＥ−阻害剤およびカルシウムアンタゴニストの種々の固定された組み合わせが存在する。これらには、ラミプリルとフェロジピン、トランドラプリルとベラパミル、エナラプリルとフェロジピン、ベンズアゼプリルとアミロジピン、およびエナラプリルとジルチアゼムの組み合わせが含まれる。多くの患者が、１つまたは両方の投与活性薬剤による、または２つの活性薬剤の特定の組み合わせによる副作用を経験しうる。しかしながら、固定組み合わせによって、単一投与形態での活性薬剤の組み合わせを投与する可能性が提供される。そのような形態は、患者のコプライアンスを増加させる傾向にある。すなわち、そのような投与形態は、治療スキームに対する患者の厳守を増加させる傾向にあり、そのような処置治療の成功を増加させうる。

さらに、多数の患者が、現在可能な１つ以上の単独治療に不応答性であり、何人かの患者が、先に言及した先行技術組み合わせ治療に対して応答性ではない。現在、これらの患者が、新規の活性成分の組み合わせを用いた治療に応答性であるかどうかを予測する方法はない。合計で３０〜５０％の患者が、単独治療に不応答性であると計算されてきている（この平均は、レルカニジピンを服用している患者のデータは含んでいない）。

リシノプリルと利尿薬ヒドロクロロチアジドの単一投与形態が、高血圧の治療のために承認され、アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ（登録商標））およびメルク（Ｍｅｒｃｋ）（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））より市販されている。入手可能な投与形態は、１０ｍｇのリシノプリルおよび１２．５ｍｇのヒドロキシクロロチアジド、２０ｍｇのリシノプリルおよび１２．５ｍｇのヒドロキシクロロチアジド、２０ｍｇのリシノプリルおよび２５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含む。したがって、入手可能な投与形態は、単独治療１日一回で基本的に十分であるリシノプリルの量を減少させた。

したがって、長期で持続し、少ない副作用で、選択的活性機構を持つ、効果的な組み合わせ抗高血圧処置に対する、持続的な必要性が存在する。
米国特許第４，３５０，６３３号 米国特許第４，３４４，９４９号 米国特許第４，２９４，８３２号 米国特許第４，３５０，７０４号 米国特許第４，５５５，５０２号 米国特許第４，７０５，７９７号 米国特許第５，７６７，１３６号 米国特許第４，９６８，８３２号 米国特許第５，６９６，１３９号 Ｏｍｂｏｎｉ ａｎｄ Ｚａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９８，１６：１８３１−８ （Ｍａｎｃｉａ ａｎｄ Ｇｒａｓｓｉ，Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ １９９４；３（Ｓｕｐｐｌ．４）：５−７） （Ｗｅｉｒ，ＡＪＨ １９９８；１１：１６３Ｓ−１６９Ｓ） （Ｍｅｎａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｌｌｅｔ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９３；２１（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ４９−Ｓ５４）

本発明は、４種の患者における、高血圧を処置するための方法に関する。最初の種類の患者は、リシノプリルまたはレルカニジピンのいずれかの単独治療に応答するが、副作用を煩っており、単独治療で使用する活性薬剤の投与量を減少することが望まれる患者である。言い換えれば、これらの活性薬剤は、抗高血圧活性を持ち、患者の血圧を、予定された量まで増加させる。リシノプリルとレルカニジピンの組み合わせが特にそのような患者に好適である。

したがって、１つの態様において、本発明は、それを必要とする患者での、高血圧を処置するための方法、レルカニジピンの第一量およびリシノプリルの第二量を患者に投与することを含む方法に関し、そこで組み合わせでの量が、少なくとも予定された量まで、患者における血圧を減少させる、したがって、許容可能な限度まで血圧を回復させるために効果的であり、第一量および第二量の少なくとも１つが、患者の血圧の減少を引き起こすのに効果がないか、血圧の減少が、予定された量以下である。言い換えれば、組み合わせで使用された２つの薬剤の量が、それぞれ、次善最適であるか、または閾値下でありうる（すなわち、血圧の減少が予定された量より少ないか、または単独治療として投与された場合に、完全に不活性である）。好ましい実施形態において、第一量および第二量両方が、患者の血圧の減少を引き起こすには無効であるか、血圧の減少が、予定された量より少ない。

第二の種類の患者は、単独治療に対して「不応答者」である患者である。これらの患者では、活性薬剤または薬剤類のみでは、抗高血圧活性が生まれない。他の態様において、本発明は、それが必要な不応答患者での高血圧を処置するための方法に関し、前記方法は、レルカニジピンの第一量およびリシノプリルの第二量を患者に投与することを含み、そこで、組み合わせでの量が、少なくとも予定した量まで患者の血圧を減少させる、したがって、許容可能な制限内まで、血圧を回復させるために効果的である。患者は通常、レルカニジピンとリシノプリルでの、または他の単一抗高血圧薬剤での単独治療に応答しないか、または不応答であると先に判断されている。本実施例は、特に、レルカニジピン単独治療に耐性である患者に好適である。レルカニジピンは一般的に、非常によく働き、したがってレルカニジピン単独治療に耐性の患者は処置することが難しい。

第三の種類の患者は、単独治療および組み合わせ治療への部分的な応答者である患者である。単独治療または組み合わせ治療によって、これらの患者において、抗高血圧効果が得られるが、この治療によって、予定された量までは血圧が減少しない。より高い投与量は、予定された量までの血圧の減少の望ましい効果を得られず、望ましくない副作用が産出されうる。他の態様において、本発明は、それが必要な部分的応答患者における高血圧を処置するための方法に関し、前記方法は、レルカニジピンの第一量およびリシノプリルの第二量を患者に投与することを含み、組み合わせでの量が、少なくとも予定した量まで患者の血圧を減少させ、単独で投与した場合に、第一量および第二量のそれぞれが、予定された量までの血圧の減少を引き起こすのに無効である。

第四の種類の患者には、時間がたつと不応答者となると、先に判断された（または予想された）、単独治療に対する応答者が含まれる。従来、この種類の患者は、不応答者となるに際して、より高い投与量の同一の活性薬剤を含む単独治療と必要とするか、または、高血圧を処置する（すなわち、予定された量まで血圧を減少させる）ために、他の活性薬剤への治療剤の変更を必要とする。しかしながら、これらの患者は、化合物の最大効果に達したために、増加投与量にさらに応答しない可能性があることを考慮すべきである。患者の応答でのそのような変化の原因はまた、逆調節機構または他の原因でもある可能性がある。

他の態様において、本発明は、第四の種類の患者における高血圧を処置するための方法に関し、そこで、患者は、先に、レルカニジピン、またはリシノプリルでの単独治療に応答性であると判断されており、前記方法には、レルカニジピンの第一組み合わせ治療量とリシノプリルの第二組み合わせ治療量を患者に投与することが含まれ、そこで組み合わせ治療量は、組み合わせで、少なくとも予定された量まで、患者の血圧を減少させ、したがって、許容可能な限度まで、血圧を回復させるのに、効果的である。好ましい実施形態において、リシノプリルおよびレルカニジピンの量は、単独治療にて効果的ではない、各薬剤の閾値以下の量である。

最後に、原則的に、本発明は、行政当局ガイドラインが、そのような実施を奨励はしないけれども、ナイーブな患者で使用しうる。

また他の態様において、本発明は、任意の前述した種類の患者を処置する方法に関し、そこで、好ましくは、任意の前述した種類の患者が、糖尿病ではない（たとえばＩＩ型糖尿病ではない）が、前記患者は、糖尿病（たとえばＩＩ型糖尿病）である。

組成物および投与形態がさら本発明によって意図される。

本明細書で記述した組成物および方法は、閾値下量の少なくとも１つの活性薬剤での治療を許容し、活性薬剤に感受性の患者において、より高い耐用性を許容し、相乗効果、すなわち、活性薬剤間の超加算性を許容し、処置の長期間効果の維持を許容し、投与間隔を通した、維持投与を許容するといった、潜在的な利点がある。

本明細書で使用するところの、語句「高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）」は、先の血圧読み取りと比較して、異常に高い動脈血圧、および特定の時間間隔にわたり、異常に高い値が維持されることを意味する。従来、時間間隔は、３〜６ヶ月である。増加は、収縮期圧および拡張期圧、またはその両方で観察されうる。従来、高血圧は、１４０／９０ｍｍＨｇと等しいか、以上の血圧として定義される。血圧は、本技術分野で公知の任意の方法によって測定されうる。そのような方法には、限定はしないが、直接動脈穿刺、オシロメトリー、ドップラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ）超音波検査、および血圧計が含まれる。好ましい実施形態において、血圧は、血圧計で測定される。測定者が、患者のパルスを聞き、血圧計ゲージを観察することで、２つの測定（収縮期および拡張期圧）が記録される。血圧は、水銀のミリメータ（ｍｍＨｇ）で測定される。

語句「収縮期（Ａｓｙｓｔｏｌｉｃ）」および「収縮期圧（Ａｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」は、それによって、血圧が前方に押され、循環が維持される、心臓の収縮によって誘導される圧力を意味する。語句「拡張期（Ａｄｉａｓｔｏｌｉｃ）」および「拡張期圧（Ａｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」は、その間、血液でみたされる、心臓の空洞の拡張によって誘導される圧力を意味する。典型的には、血圧は、スラッシュによって分離された２つの数字として表され、第一の数字が、収縮期圧であり、第二の数字が拡張期圧である。上述したように、圧力は、従来、ｍｍＨｇとして表示される。

語句「抗高血圧活性（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、高血圧の患者の血圧を減少させるための、活性薬剤の効果を意味する。１つの実施形態において、血圧は、収縮期圧で少なくとも２０ｍｍＨｇまで、拡張期圧に関して少なくとも１０ｍｍＨｇまで減少する。他の実施形態において、抗高血圧活性は、収縮期圧に関して、少なくとも２０ｍｍＨｇ、拡張期圧に関して、少なくとも１０ｍｍＨｇまで、血圧を減少させる、活性薬剤の効果を意味する。活性薬剤は、高血圧ではない人での血圧を減少させてよく、またはさせなくてよく、または、高血圧のすべての患者の血圧を下げなくてもよい。好ましい実施形態において、活性薬剤は、患者の血圧を、１４０／９０ｍｍＨｇ以下まで下げる。

語句「活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」または「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」は、生理学的変化を導く、薬理学的効果を産出する化合物を意味する。本明細書で使用するところの、活性薬剤は、レルカニジピンおよびリシノプリルのような、本発明の組み合わせ治療にて使用される、抗高血圧薬剤である。従来、活性薬剤は、収縮期または拡張期血圧が、少なくとも１０ｍｍＨｇまで減少した場合に、抗高血圧効果を持つと認識される。

語句「予定された量（ｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）」は、患者にとって、血圧を減少させるために必要な血圧の最小減少、または１４０／９０以下、を意味する。したがって、患者によって許容される投与量で、予定された量までの減少を達成する活性薬剤は、特定の患者において高血圧を処置するために効果的であると認識され、その患者は、この薬剤に応答性であると考えられる（また、「応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）としても知られる）。言い換えれば、活性薬剤が、ひとりの患者で、予定された量まで血圧を減少させる（すなわち、その患者で、十分な抗高血圧活性を持つ）が、他の患者で予定された量まで、血圧を減少させない（すなわち、その患者で、十分な抗高血圧活性を持たない）場合に、第一の患者は、本治療に応答性であり（以下で定義するように「応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」）、第二の患者は、そうではない（以下で定義するように、「不応答者（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」）。血圧の減少は、収縮期圧、拡張期圧、または両方でありうる。

本明細書で使用するところの語句、「応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」は、特定の量または量群で、特定の活性薬剤（または活性薬剤の組み合わせ）の投与を含む、高血圧に対してすでに応答した患者を意味する。言い換えれば、活性薬剤または活性薬剤類が、「抗高血圧活性」を持ち、「予定された量」まで、患者の血圧を減少させる。抗高血圧レジメに対する応答の判断には、ある時間間隔、通常、ＡＣＥ阻害剤およびカルシウムアンタゴニストに対して１時間、特定の量と頻度での、特定の薬剤の投与が必要である。そのような処置には、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカーおよび利尿薬が含まれる。語句「単独治療に応答性（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」は、１つのみの活性薬剤を投与された（単独治療）患者、およびその単独治療が、「予定された量」までの血圧の減少を達成することを意味し、語句は以上で定義している。特定の実施形態において、抗高血圧活性は、収縮期圧にて、少なくとも２０ｍｍＨｇの減少、拡張期圧で、少なくとも１０ｍｍＨｇの減少として定義される。

語句「不応答者（ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」は、特定の薬剤、または薬剤の組み合わせで、高血圧の治療に応答しないと判定された患者、すなわち、レジメが、血圧の減少を達成しなかった患者を意味する。言い換えれば、活性薬剤または活性薬剤群が、そのような患者において、「抗高血圧活性（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」を持たず、したがって、患者の血圧が、「予定された量」まで減少しない。本語句は、たとえばレルカニジピン単独またはリシノプリル単独での治療に際して、血圧の減少をおこさない患者を含む。

語句「部分的応答者（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）」は、特定の量または量群で、特定の薬剤（または活性薬剤の組み合わせ）が、患者において、「抗高血圧活性」を生み出すが、「予定された量」まで血圧を減少させないような患者を意味する。活性薬剤（または活性薬剤の組み合わせ）の量を増加させることによって、これらの患者の血圧はさらに減少しても良いし、しなくても良い。本語句は、不十分に応答する、すなわち、血圧のある程度の減少を示すが、「予定された量」（〜１４０／９０ｍｍＨｇ）よりは少ない。一般的に、これらの患者において、抗高血圧薬剤の量は、増量する必要がある。しかしながら、それによって、副作用がおこるか、または悪化する可能性がある。

語句、単独治療のための活性薬剤の「次善の（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ）」または「閾値下（ｓｕｂ−ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）」量は、予定された量まで、血圧を減少させるのに不十分な活性薬剤の量を意味する。「次善の」または「閾値下」量は、患者間で非常に変化しうる。活性薬剤の該投与量の投与に際し、予定された量までの血圧の減少を達成できなかった患者は、活性薬剤の「次善の」または「閾値下の」量が投与されたか、もしくは、活性薬剤に対して不応答性である可能性があるか、いずれかである。活性薬剤の「次善の」または「閾値下の」量は、活性薬剤の投与用量を増加させることによって、不応答者に投与する場合と区別されうる。活性薬剤の「次善の」または「閾値下の」量の投与によって、予定された量までの血圧の減少が、患者において達成されなかった場合、活性薬剤の投与量を増加させることによって、予定された量までの血圧の減少が達成される可能性がある。前記患者が不応答者であるために、予定された量までの血圧の減少が達成されなかった場合、活性薬剤の投与量の増加は、予定された量までの血圧の減少を達成されない可能性がある。

本明細書で使用するところの語句「単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」は、高血圧を処置するための、単一活性薬剤の投与を意味する。

語句「処置の効果（ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、高血圧を処置する場合の、薬剤の強さを意味する。

語句「組み合わせ（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、単独疾患状態の治療のための、２つ（以上の）活性薬剤の組み合わせ投与を意味する。本明細書で使用するように、活性薬剤は、単一投与形態で混合され、投与可能であり、同時に分離投与形態として投与してよく、または同時または他の日に、交互に、または連続して投与される、分離投与形態として、投与してよい。本発明の１つの好ましい実施形態において、活性薬剤が、単一投与形態で、混合され、投与される。他の好ましい実施形態において、活性薬剤は、分離投与形態で投与される（たとえば、１つの量が変化し、他は変化しないことが望ましい）。単一投与形態には、疾患状態の治療のための、さらなる活性薬剤が含まれうる。好ましい実施形態において、単一投与形態には、レルカニジピンおよびリシノプリルが含まれる。

語句「組み合わせ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」は、高血圧の治療のための、「組み合わせ」での少なくとも２つの活性成分の投与を意味する。本発明において、レルカニジピンおよびリシノプリルはさらに、１つ以上のさらなる成分、たとえば、限定はしないが、利尿薬および／またはβ−レセプターブロッカー、および／またはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストと組み合わされうる。

本発明において、組み合わせ治療において、患者に投与されたリシノプリルの量は、好ましくは、単一または２つの分割用量で、一日あたり２．５〜４０ｍｇの範囲内である。リシノプリルは、透析における、または他の腎臓問題の患者への開始用量として、２．５および５ｍｇの用量で市販されている。そのような患者へは、効果的量への用量の増加の前に、これらの低用量のリシノプリルで開始する。したがって、リシノプリルの２．５および５ｍｇ用量は、高血圧の制御のためには効果的でない、典型的に次善の、または閾値下量である。より好ましくは、リシノプリルの量は、１日あたり、１０〜２０ｍｇでありうる。レルカニジピンの量は、好ましくは、５〜４０ｍｇの範囲内、より好ましくは１０〜２０ｍｇの範囲内でありうる。もっとも好ましい組み合わせは、（ｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｖ）５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｉｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖｉ）２０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピンであるが、量は、患者が、耐性用量として、レルカニジピンおよび／またはリシノプリル単独治療に、応答者であるか、部分応答者であるか、不応答者であるか、またはナイーブであるかに依存して、特定の患者亜集団の必要性にしたがって最適化される必要があり得る（ナイーブ患者の場合、組み合わせの開始量は、示唆された投与量、たとえばリシノプリルの２．５ｍｇよりも少なくてよい）。

薬理学的組成物
本発明の組み合わせの活性薬剤は、単一の薬理学的組成物内に処方して良く、またはそれぞれ異なる薬理学的組成物で投与可能である。任意の場合で、薬理学的組成物はまた、薬理学的に許容可能な担体または希釈物、香料、甘味料、保存料、色素、結合剤、懸濁剤、分散剤、着色剤、錠剤分解物質、賦形剤、希釈液、潤滑油、可塑剤、食用油のような最適な添加物、または２つ以上の以上の任意の組み合わせも含みうる。

好適な薬理学的に許容可能な担体または希釈液には、制限はしないが、エタノール、水、グリセロール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびビタミンＥ油、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオン酸、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油およびゾルケタールが含まれる。

好適な結合剤には、限定はしないが、デンプン、ゼラチン、グルコース、スクロースおよびラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、植物ガムおよびアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。

好適な分解物には、限定はしないが、トウモロコシデンプンのようなデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。

好適な潤滑油には、限定はしないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。

好適な懸濁剤には、限定はしないが、ベントナイトが含まれる。

好適な分散剤および懸濁剤には、限定はしないが、植物ガム、トラガカンテ、アカシアのような合成および天然ガム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンおよびゼラチンが含まれる。

好適な食用油には、限定はしないが、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油およびピーナッツ油が含まれる。

さらなる添加物には、限定はしないが、ソルビトール、タルク、ステアリン酸およびリン酸二カルシウムが含まれる。（他の活性成分を含む、または含まない）リシノプリル、およびレルカニジピンを含む市販されている調製物を使用することが可能である。必然的に、調製物が、１つ以上の活性成分を含む場合、組み合わせの量は、下方へ調整しなければならない。

ユニット投与形態
薬理学的組成物は、錠剤、ピル、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、無菌非経口溶液、無菌非経口懸濁液、無菌非経口エマルション、エリキシル、チンキ剤、定量エアゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター器具または座薬のような、ユニット投与形態として処方してよい。ユニット投与形態は、経口、非経口、経鼻、舌下、直腸投与のため、または吸息または吸入、経皮パッチによる投与のため、および凍結乾燥品組成物であってよい。一般的に、結果として全身アベイラビリティーとなる、活性成分の伝達が使用可能である。好ましくは、ユニット投与形態は、経口投与形態、もっとも好ましくは固体経口投与であり、したがって、好ましい投与形態は錠剤、ピルおよびカプセルである。しかしながら、非経口調製物も好ましい。

固体ユニット投与形態は、本発明の活性薬剤を、薬理学的に許容可能な担体、および上記したような他の望ましい添加物を混合することによって、調製しうる。混合物は、典型的には、本発明の活性薬剤と、担体および他の望ましい添加物の均質な混合物が形成されるまで、すなわち、活性薬剤が、組成物全体で均質に分散するまで、混合される。この場合、組成物は、乾燥または湿潤顆粒として形成可能である。

錠剤またはピルは、被覆するか、もしくは、時間放出および持続放出ユニット投与形態のような、遅滞および／または遅延活性を持つ、ユニット投与形態を形成するために、混合可能である。たとえば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与成分を含んで良く、後者は、前者の上に、層または封筒の形態で存在する。２つの成分を、胃内での分解に抵抗し、内部成分が、十二指腸内にそのまま通過可能にする、または放出を遅延させることにはたらく腸溶性層によって分離可能である。

活性薬剤の放出を制御するための、生物分解性ポリマーには、限定はしないが、ポリ酢酸、ポリエプシロン、カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーが含まれる。

液体投与形態のために、活性基質またはその生理学的に許容可能な塩を、任意に、安定剤、柔和剤、または他の補助剤のような、通常使用される基質と共に、液体、懸濁液またはエマルションにする。活性組み合わせおよび相当する生理学的に許容可能な塩のための溶媒には、水、生理学的塩溶液、またはエタノール、プロパン−ジオールまたはグリセロールのようなアルコールが含まれうる。さらに、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液も使用してよい。言及した種々の溶媒の混合液をさらに、本発明で使用しうる。

経皮投与形態もまた、本発明に含まれる。経皮形態は、流体貯蔵または薬剤付着マトリックス系のいずれかを用いる、拡散駆動経皮系（経皮パッチ）でありうる。他の経皮投与形態には、限定はしないが、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜系および器具、およびイオン導入（電気的拡散）伝達系が含まれる。経皮投与形態を、本発明の活性薬剤の時限放出および持続放出のために使用しうる。

非経口投与のため、とりわけ注射のための、本発明の薬理学的組成物およびユニット投与形態には、典型的に、以上で記述したような、薬理学的に許容可能な担体が含まれる。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、たとえば、静脈内、硬膜内、髄膜内、筋肉内、胃内、子宮内または皮下でありうる。

活性薬剤はまた、小片面小胞、大片面小胞および多面小胞のような、リポソーム伝達系の形態で投与可能でもある。リポソームは、コレステロール、ステアリールアミンまたはホスファチジルコリンのような、種々のリン脂質から形成可能である。

本発明の活性薬剤はまた、標的化可能薬物担体として、可溶性ポリマーと連結しうる。そのようなポリマーには、限定はしないが、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル−アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、およびパルミトイル残基によって置換されたポリエチル−エネオキシデオポリリシンが含まれる。

レルカニジピンは、生理学的に許容可能な塩、たとえば、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸のような、無機または有機塩として処方可能である。
組成物実施例

フィルムコート錠剤を、以上で記述したコアを用い、表２で記述した組成物を用いて調製してよい。

投与
本発明の薬理学的組成物またはユニット投与形態は、静脈内、子宮内、皮下、経口、非経口、口内、舌下、眼、肺、経粘膜、経皮および筋肉内のような、種々の経路によって投与してよい。ユニット投与形態はまた、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用を介して、または経皮経路を介して、当業者に公知の経皮皮膚パッチの形態を用いて、鼻腔内形態で投与可能である。経口投与も好ましい。

本発明の薬理学的組成物またはユニット投与形態は、抗高血圧処置が必要な、動物、好ましくはヒトに投与して良い。本発明の薬理学的組成物またはユニット投与形態は、最適な抗高血圧活性（とりわけ、従来の単独治療または他の組み合わせ治療に対して部分的応答者または不応答者である患者に対して）、および特定の患者に対して、毒性または副作用を最小化しつつ、予定された量までの血圧の減少を得るために、以上で与えられたガイドラインにそって、通常の試験によって定義された投与量および投与レジメにしたがって投与してよい。しかしながら、そのような治療レジメのファインチューニングは、本明細書で与えられたガイドラインにそって、日常的に行われる。

本発明の活性薬剤の投与量は、実際の疾患状態、患者の状態、体重、性別および年齢、および投与モードなどのような、種々の因子にしたがって変化しうる。経口投与に関して、薬理学的組成物は、スコア化されているか、またはされていないユニット投与形態の形で提供可能である。リシノプリルに関して、投与形態には、処置されるべき患者に対する、投与量の症候性適合のために、２．５、５．０、１０．０、２０．０または４０．０ｍｇが含まれる。好ましくは、リシノプリル投与形態には、２．５、５．０、１０．０または２０．０ｍｇが含まれる。レルカニジピンに関して、投与形態には、処置されるべき患者に対する、投与量の症候性適合のために、２．５、５．０、１０．０、２０．０または４０．０ｍｇが含まれる。好ましくは、レルカニジピン投与形態には、２．５、５．０、１０．０または２０．０ｍｇが含まれる。

本発明による組み合わせ治療に関して、活性薬剤は、最初に、最適な投与量組み合わせ、および投与レジメが達成されるまで、分離投与形態として提供されうる。したがって、患者において、その特定の高血圧状態に関して適切な投与量が滴定されうる。都合の悪い副作用のない状態で、予定された量までの血圧の減少を達成するために、各活性薬剤の適切な投与量が決定された後、ついで患者を、それぞれの活性薬剤の適切な投与量を含む単一投与形態に変えるか、または二重投与形態で続けて良い。好ましくは、単独投与形態には、１日あたり約２．５〜約４０ｍｇのリシノプリルの第一量が含まれる。好ましくは、単一投与形態にはまた、１日あたり約５〜約４０ｍｇのレルカニジピンの第二量も含まれる。好ましい実施形態において、単一投与形態には、約５〜約２０ｍｇのリシノプリルと、約１０〜約２０ｍｇのレルカニジピンが含まれる。より好ましい実施形態において、単一投与形態には、リシノプリルの量は、１日あたり１０〜２０ｍｇでありうる。レルカニジピンの量は、好ましくは、５〜４０ｍｇの範囲内、より好ましくは１０〜２０ｍｇである。好ましい組み合わせは、（ｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｖ）５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｉｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖｉ）２０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピンである。

非経口投与のための薬理学的組成物には、総薬理学的組成物を１００％重量としたときに、本発明の活性薬剤が、約０．０１重量％〜約１００重量％が含まれる。

一般的に、経皮投与形態には、投与量の総重量を１００％としたときに、本発明の活性薬剤が、約０．０１重量％〜約１００重量％が含まれる。

本発明の組み合わせ治療を用いた、実際の投与量および投与レジメは、患者の型、人種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置すべき高血圧の重症度および病因、投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、患者の治療歴、および患者の応答性を含む種々の因子にしたがって選択される。毒性が無く、効果を引き出す範囲内で、活性薬剤の濃度が達成される最適な精度には、標的部位に対する、薬物アベイラビリティーの速度論に基づいたレジメが必要である。これには、薬物の吸収、分布、代謝、排出、およびその投与レジメに対する患者の応答性の考慮が含まれる。しかしながら、治療レジメのそのようなファインチューニングは、本明細書で与えられたガイドラインにしたがって、日常的である。

薬理学的組成物またはユニット投与形態は、単一の一日あたりの量で投与して良く、または、総一日あたり投与量は、分離投与で投与して良い。さらに、他の活性薬剤との共投与または連続投与も望ましい可能性がある。たとえば、利尿薬、β−レセプターブロッカー、またはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの、レルカニジピンとリシノプリルの組み合わせへの添加が、本発明にて意図される。活性薬剤の投与量は、他の活性薬剤と組み合わせたときに、望む効果を達成するように適合して良い（たとえば、予定された量までの血圧の減少、特定の副作用の減少または回避）。

レルカニジピンとリシノプリル両方との組み合わせ治療に関して、活性薬剤が、分離投与処方である場合、活性薬剤は、同時に投与可能であり、またはそれぞれ別の交互の時間で投与可能である。たとえば、リシノプリルは、朝に投与し、レルカニジピンは、夕方に投与して良く、その逆でも良い。さらなる活性薬剤もまた、特定の間隔で投与して良い。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、治療すべき高血圧の重症度および病因、投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、患者の治療歴、および患者の応答性を含む種々の因子に基づく。投与の順番の決定は、ファインチューニングしてよく、そのようなファインチューニングは、本明細書で与えられたガイドラインにしたがって、日常的である。

本発明の好ましい実施形態において、組成物を、患者に毎日投与する。さらなる実施形態において、レルカニジピンとリシノプリルの組成物を、単一投与形態に処方する。

本明細書で記述した組成物を投与されうる患者には、限定はしないが、リシノプリルまたはレルカニジピンでの、または他のカルシウムアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤での、単一治療に対する部分的応答者または不応答者、および他の組み合わせ治療に対する部分応答者または不応答者が含まれる。他の種類の患者には、用量依存副作用をうける単一治療に対する応答者、および時間がたつと部分的応答者または不応答者になると先に判断された（または予想された）単一治療に対する応答者が含まれる。特定の抗高血圧レジメに対する、不応答者、部分応答者および応答者への患者の区分けは、従来、トライアルアンドエラーで実施される。

最近、ハプロタイプ決定を含む、ファーマコジェノミクスの方法が、応答者患者を同定するために使用されている。たとえば、米国特許第６，２００，７５４号、第６，１８３，９５８号、第６，１１０，６８４号および国際特許第ＷＯ９８／４５４７７号。

高血圧を治療するための使用−方法
本発明は、患者にレルカニジピンとリシノプリルの組み合わせを投与することによって、高血圧を治療する方法を意図する。１つの好ましい実施形態において、２つの活性薬剤の組み合わせを、１つの薬理学的組成物に処方する。望む効果（たとえば、予定された量までの患者血圧の減少）を得るために、患者の系内で、生理学的に効果的な活性薬剤の量を維持するために、患者に、先に記述した間隔（通常一日一回）で、組み合わせを投与する。組成物は、以上で記述したように、任意の経路によって投与してよいが、しかし慢性治療のためには、経口投与が好ましい。本方法は、単一治療に対する応答者、部分応答者および不応答者における高血圧を治療するために使用して良い。

本発明は、以下の実施例を参照にしてよりよく理解されるであろう。実施例は、本発明の例としてであり、限定のために提供しているのではない。

麻酔ラットでの急性アンギオテンシン−仲介腎臓高血圧のモデル
方法
２５０〜３００ｇの体重のオススプラギュー−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを、ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、熱ブランケット上においた。温度を、直腸プローブを介して、温度調節器にて、３７ＥＣに維持した。動物を、気管切開し、突発性の呼吸を促進した。ポリエチレンカテーテルを、左頸静脈内に入れ、ペントバルビタールナトリウムの注入可能とし、麻酔を維持した。左大腿静脈および動脈に、ポリエチレンカテーテルでカニューレ挿入し、それぞれ、薬剤投与を可能にし、血圧をモニタした。

ついで動物を、側腹切開を介して、左腎臓を切除することで、左腎摘出した。ついで左腎臓および腎静脈、動脈および尿管を、右後腹切開を介して、切開顕微鏡下で、曝露した。絹糸を、血管および尿管両方の周りに緩く配置した。ついで空洞を、ヴァセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｅ）油で満たした。Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ，ｅｔ ａｌ．２０００，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１８：１２７７−１２８７を参照のこと。

動脈血圧および心拍数の基準記録、３０〜６０分後、腎臓血管および尿管の周りの糸を腎臓門後格で縛り、右腎臓の完全な腎臓虚血を誘導した。虚血２時間後（表４〜７にて「１２０」と記している）、糸を取り除き、腎臓再灌流および尿出を可能にした。腎臓門の再解放および腎循環の回復によって、血圧の増加が誘導され、５〜１０分でピークに達し、約６０分続いた。薬剤（賦形剤、リシノプリル（３０μｇ／ｋｇ）、レルカニジピン（１０μｇ／ｋｇ）、またはレルカニジピン（１０μｇ／ｋｇ）およびリシノプリル（３０μｇ／ｋｇ）両方）を、再灌流を開始した５分後に、静脈内に投与した（表４〜７にて１２５分で定義した）。

血圧および心拍数における、薬剤投与の効果を査定するために、双方向ＡＮＯＶＡおよびＶｕｎｎｅｔ試験を実施した。統計学的解析を、再灌流の間、薬剤の投与から、実験の最後まで、異なる時点で得た結果において実施した（表中時間１２５〜１８０分）。

組み合わせ処置の相乗効果の評価を、ＡＮＯＶＡの階乗モデルによって、４つの治療群（賦形剤、レルカニジピン １０μｇ／ｋｇ、リシノプリル ３０ μｇ／ｋｇおよび組み合わせ処置）にて、薬剤投与の開始より１０分後に、ＤＢＰ減少を比較することによって実施した。

結果
研究した異なる処置の効果を、表４〜７および図１〜２で示している。

リシノプリルまたはレルカニジピンの投与が、賦形剤担体と比較して、収縮期圧および拡張期圧での有意な減少を導いた。リシノプリルとレルカニジピンでの組み合わせ処置は、賦形剤単独、およびリシノプリルまたはレルカニジピンのみのいずれかの投与と比較して、収縮期圧および拡張期圧両方で有意に大きな減少を導いた。拡張期血圧における効果は、統計学的解析の結果によって示したように（表８）、再灌流１０分後に、相乗的であり、すなわち相加的であった（ｐ＜０．０５）（図１および２）。

賦形剤、レルカニジピン（１０μｇ／ｋｇ）処置、リシノプリル（３０μｇ／ｋｇ）処置、およびレルカニジピンとリシノプリルの組み合わせの、ユニネフロクタム化（ｕｎｉｎｅｐｈｒｏｃｔｏｍｉｚｅｄ）麻酔ラットでの、心臓拡張期血圧における効果を示す。 賦形剤、レルカニジピン（１０μｇ／ｋｇ）処置、リシノプリル（３０μｇ／ｋｇ）処置、およびレルカニジピンとリシノプリルの組み合わせの、ユニネフロクタム化（ｕｎｉｎｅｐｈｒｏｃｔｏｍｉｚｅｄ）麻酔ラットでの、収縮期血圧における効果を示す。

Claims (12)

1. 高血圧の治療のための、（ａ）レルカニジピンと（ｂ）リシノプリルの組み合わせを含む、薬理学的組成物。
2. 前記レルカニジピン／リシノプリルの重量比が、１：１〜１：２の間で含まれる、請求項１に記載の薬理学的組成物。
3. ５〜４０ｍｇのレルカニジピンおよび５〜４０ｍｇのリシノプリルを含有する、すでに分割された処方形態、または好適な投与量に分割可能な形態である、請求項１または２に記載の薬理学的組成物。
4. ２．５〜２０ｍｇのレルカニジピンおよび２．５〜２０ｍｇのリシノプリルを含有する、すでに分割された処方形態、または好適な投与量に分割可能な形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
5. 前記レルカニジピンの用量が、１０〜２０ｍｇの間で含まれる、請求項４に記載の薬理学的組成物。
6. 前記リシノプリルの用量が５〜２０ｍｇの間で含まれる、請求項４に記載の薬理学的組成物。
7. （ｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｉｖ）５ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｖｉｉｉ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｉｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび１０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉ）２．５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｉｉ）５ｍｇのリシノプリルおよび２０ｍｇのレルカニジピン、（ｘｉｖ）１０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖ）２０ｍｇのリシノプリルおよび２．５ｍｇのレルカニジピン、（ｘｖｉ）２０ｍｇのリシノプリルおよび５ｍｇのレルカニジピン、
   からなる群より選択される、レルカニジピンおよびリシノプリルに関し、すでに分割された処方形態、または好適な投与量に分割可能な形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
8. リシノプリルとレルカニジピンの組み合わせが、上記レルカニジピンおよびリシノプリルの１つのみを含む、治療的組成物から開始し、使用の時点で即時調製された処方の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
9. 前記レルカニジピン、またはリシノプリルいずれかでの単独処置に応答するが、前記活性成分によって引き起こされる副作用を煩っている、高血圧患者の治療用である、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
10. 抗高血圧薬剤での単独処置に応答しない、高血圧患者の治療用である、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
11. 抗高血圧薬剤での単独処置、または組み合わせ治療に部分的に応答する高血圧患者の治療用である、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。
12. 時間と共に、単独治療に対して不応答性となることが判定される、もしくは予想される、抗高血圧薬剤での単独処置に対して応答する高血圧患者の治療用である、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬理学的組成物。

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