ES2215990T3 - Antagonistas del receptor 5-ht2 para tratar enfermedades venosas. - Google Patents
Antagonistas del receptor 5-ht2 para tratar enfermedades venosas.Info
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Abstract
TRATAMIENTO DE COMPOSICIONES QUE CONTIENEN ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE 5-HT2 UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ESTADOS VENOSOS TALES COMO LAS HEMORROIDES, VENAS VARICOSAS, INSUFICIENCIA VENOSA Y HERIDAS. EN PARTICULAR LA INVENCION SE REFIERE AL USO DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE 5HIDROXITRIPTAMINA-2 (5-HT2) COMO DOSIS TERAPEUTICA EFECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE SERES HUMANOS O ANIMALES QUE PADECEN TALES ESTADOS. EL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE 5-HT2 TAMBIEN SE PUEDE ADMINISTRAR PROFILACTICAMENTE.
Description
Antagonistas del receptor 5-HT2
para tratar enfermedades venosas.
Este invento se refiere a medicamentos que
contienen antagonistas del receptor 5-HT_{2} como
se define en la reivindicación 1, útiles para tratar enfermedades
venosas tales como hemorroides, venas varicosas, insuficiencia
venosa y heridas. En particular, comprende el uso de un antagonista
del receptor 5-hidroxitriptamina-2
(5-HT_{2}) como se define en la reivindicación
para la fabricación de un medicamento que comprende una dosis
terapéutica eficaz para tratar un ser humano o animal que sufre
dicha enfermedad. El antagonista del receptor
5-HT_{2} que contiene medicamento también puede
administrarse de forma profiláctica.
La serotonina o
5-hidroxitriptamina o 5-HT, es un
vasoconstrictor y un poderoso estimulante de una variedad de
músculos lisos y nervios. Un derivado del aminoácido triptófano,
5-HT, se forma predominantemente en células de
enterocromatina o argentatina del tracto intestinal. Se transporta
en la sangre por plaquetas y está presente en el cerebro y otros
tejidos. Sus acciones farmacológicas dan como resultado una variedad
de respuestas que implican, entre otros a, los sistemas
cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal, músculos lisos,
glándulas exocrinas, metabolismo de carbohidratos, terminaciones
nerviosas sensoriales, ganglios autonómicos, la médula adrenal y el
sistema nervioso central.
La reacción celular está determinada por el tipo
y número de receptores en la membrana externa de las células. En
consecuencia, una hormona puede desencadenar diferentes respuestas
en diferentes células porque puede tener diferentes receptores. Así,
la misma hormona que puede contraer una célula del músculo liso,
puede además relajar una célula de músculo esquelético que tiene un
receptor diferente a la misma hormona. Esto es cierto para la
5-HT.
Hay muchos receptores para 5-HT
que controlan las diversas respuestas celulares que se mencionan
anteriormente. Para identificar los diferentes receptores para una
hormona específica (por ejemplo 5-HT), se usan
varios métodos. Por ejemplo, en estudios de marcaje, la hormona
marcada enlaza a un receptor específico. Los antagonistas se
clasifican según su capacidad para desplazar a la hormona marcada
del receptor en cuestión. Aquellos que pueden desplazarla de un
receptor particular se dice que son antagonistas de ese receptor.
Algunos antagonistas pueden desplazar la hormona de un receptor sin
afectar su enlace con otro, y así puede determinarse el grado de
selectividad. En estudios farmacológicos, se examina la capacidad de
los antagonistas de antagonizar alguno de los efectos de la hormona
que se pensaba que estaban relacionados con un receptor u otro. Un
ejemplo adecuado se refiere a la hormona histamina. Algunos
antagonistas (antagonistas de histamina-2) pueden
antagonizar sus receptores secretores de ácido con poco o ningún
efecto en sus receptores de pulmón, e inhibir así la secreción de
ácido del estómago sin causar broncodilatación. Otros antagonistas
(antagonistas de histamina-1) antagonizan los
efectos pulmonares de la histamina sin casi actividad contra sus
efectos secretores de ácido. Estudios bioquímicos son aquellos en
los que los efectos bioquímicos de la hormona en cuestión pueden
antagonizarse selectivamente por un antagonista del receptor
u
otro.
otro.
Los receptores de serotonina se dividen en varias
clases, a una de las cuales se refiere como el receptor
5-HT_{2}. Una discusión completa de dichos
receptores se encontrará en "The Peripheral Actions of
5-Hydroxytryptamine", editada por John R. Fozard
(Oxford University Press, 1989). Los receptores para la
5-HT se han clasificado basándose en las respuestas
que producen cuando se estimulan por 5-HT.
Actualmente se reconocen generalmente cuatro clases y varias
subclases de receptores de 5-HT. Las cuatro clases
principales son:
Receptores 5-HT_{1}:
Estos receptores parecen mediar la relajación de los músculos lisos
y aumentar la velocidad del corazón.
Receptores 5-HT_{2}:
Estos receptores parecen mediar la vasoconstricción y la agregación
de plaquetas.
Receptores 5-HT_{3}:
Estos receptores parecen mediar el vómito por acción en el sistema
nervioso central.
Receptores 5-HT_{4}:
Estos receptores median los efectos no cubiertos por los otros tres
receptores.
(P.A. van Zwieten et al. "Pathophysiological
and Pharmacotherapeutic Aspects of Serotonin and Serotonergic
Drugs", Clin. Physiol. Biochem. 8 (Suplemento 3),
1-18, 1990, Frazer et al. "Subtypes of Receptors
for Serotonin" Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30,
307-348, 1990)).
El artículo de Frazer muestra que la serotonina
tiene diferentes receptores que median a veces efectos contrarios.
Así, una multitud de efectos diferentes y a veces opuestos, pueden
inducirse por los antagonistas de los receptores de
5-HT. Los antagonistas de los receptores de
5-HT producen diferentes respuestas farmacológicas
dependiendo del tipo y posición del receptor de 5-HT
del grupo que antagonizan. Producen una variedad de diferentes
respuestas en el sistema nervioso central. Periféricamente, dichos
antagonistas pueden producir a veces respuestas antagonísticas. Esto
es similar en muchos aspectos a los antagonistas de Histamina. Los
antagonistas de Histamina-1 (H-1)
inhiben la broncoconstricción, pero no tienen efecto en la secreción
de ácidos gástricos, mientras los antagonistas de
Histamina-2 (H-2) inhiben la
secreción de ácidos gástricos sin efectos en los pulmones. Así, una
afirmación general de que los antagonistas de histamina serían
buenos para la secreción de ácidos o para broncoespasmos no tiene
sentido.
Los antagonistas del receptor de
5-hidroxitriptamina (5-HT_{2}) son
diferentes de otros antagonistas de receptores de
5-HT en muchos aspectos ya que los antagonistas del
receptor 5-HT_{2}:
a. Antagonizan la estimulación por serotonina de
niveles de calcio intracelular por medio de la estimulación de la
hidrólisis de fosfoinostida en el músculo liso, plaquetas humanas y
de conejo y astrocitos.
b. Antagonizan la contracción por serotonina de
la arteria basilar canina y humana sin producir hipotensión.
c. Antagonizan la permeabilidad vascular
aumentada inducida por 5-hidroxitriptamina.
d. Antagonizan las sacudidas de cabeza y tics en
roedores inducidas por serotonina.
El 5-HT puede inducir tanto la
contracción como la relajación de los vasos sanguíneos. El tipo de
respuestas producidas depende del tipo de receptor presente. Por
ejemplo, la estimulación del receptor 5-HT_{2}
contrajo las arterias coronarias porcinas (Daniel J. Cushing y
Marlene L. Cohen, "Comparison of the Serotonin Receptors That
Mediate Smooth Muscle Contraction in Canine and Porcine Coronary
Artery", J. Pharmacol. Exptl. Therapy. 261,
656-662, 1992) pero dilató la arteria renal canina
(Shojl et al., "Renal Vasodilation Induced by DOL, &
5-HT_{2} Receptor Agonist in the Canine
Kidney", Europ. J. Pharmacol. 190,
247-250, 1990). La estimulación de los receptores de
5-HT produjo la constricción en la vena safena
canina (Else Muller-Schwelnitzer, "Venoconstrictor
Responses to Dihydroergocristine and Dihydroergotamine: Evidence for
the involvement of 5-HT_{1} Like Receptors"
Cardiovascular Drugs and Therapy, 4,
1455-1460, 1990), la vena safena de conejo, (Dicky
Van Heuven-Nolsen et al.,
"5-HT_{1} Like Receptors Mediate Contraction of
the Rabbit Saphenous Vein" Europ. J. Pharmacol. 191,
375-382, 1990) pero dilató las pequeñas arteriolas
en músculos esqueléticos de rata (Nancy L. Alsip et al., "Multiple
Serotonin Receptors on Large Arteriols in Striated Muscle"
Blood Vessels, 28, 537-541, 1991). Estos son
sólo ejemplos. Para más ejemplos véase
(Sahin-Erdemli et al. "5-HT_{1}
like Receptors Mediate
5-droxytryptamine-Induced
Contraction of Guinea-pig isolated Iliac Artery"
Brit. J. Pharmacol., 102, 386-390, 1991; Fong
M. Lal et al. "Characterization of Serotonin Receptors in Isolated
Flat Intramyocardial Coronary Artery" J. Pharmacol., Exptl.
Therapy., 256, 164-166, 1991; Hubert Dabire et
al., "Hemodynamic Aspects and Serotonin", Clin. Physiol.
Biochem. 8 (suplemento 3), 56-63, 1990; M.J. Summer,
"Characterization of the 5-HT receptor Mediating
Endothelium-Dependent Relaxation in Porcine Vena
Cava", Brit. J. Pharmacol., 102, 938-942,
1991; B.N.C. Prichard y C.C.T. Smith, "Serotonin: Receptors and
Antagonists - Summary of Symposium", Clin. Physiol.
Biochem. 8 (suplemento 3), 120-128, 1990, Lubo
Zhang y Donald C. Dyer, "Characterization of Serotonergic
Receptors Mediating Contraction of Ovine Umbilical Artery", J.
Pharmacol., Exptl. Therapy. 255, 233-239,
1990).
De hecho, la 5-HT puede mediar
tanto la contracción como la relajación en el mismo tejido (Zeljko
S. Radic et al., "Alterations in Serotonergic Receptor Expression
in Experimental Vein Grafts", J. Vascular Surgery, 14,
40-47, 1991).
Los tejidos responden a las hormonas sólo si
poseen receptores específicos capaces de reconocer e interactuar con
la hormona en cuestión. Las respuestas selectivas y a veces
contrarias de diferentes tejidos a la misma hormona, en este caso
5-hidroxitriptamina (5-HT) o
serotonina, están determinadas por el tipo y densidad de los
receptores a la hormona que existen en el tejido particular. No es
posible predecir la actividad de los antagonistas de los receptores
de 5-HT en un proceso de enfermedad particular a
menos que el tejido implicado en esa enfermedad se pruebe. Por
ejemplo, la 5-HT no contraerá la vena del colon de
gatos o perros ya que las venas del colon de ambas especies animales
no tienen receptores de 5-HT. La
5-HT contraerá la vena del colon humano porque la
vena del colon humano contiene receptores 5-HT_{2}
que median la contracción. (Véase el ejemplo posterior). En el colon
humano, se espera que los antagonistas del receptor
5-HT_{2} antagonizen la contracción aumentada de
las venas del colon inducida por 5-HT (mostrado en
los datos) y disminuyan la permeabilidad vascular que media el
hinchado e incomodidad de las hemorroides. Otros antagonistas del
receptor 5-HT (como 5-HT_{11A, 1B,
1C, 1D, 1P \ y \ 3}) no mediarán estos efectos y no se espera que
tengan efectos beneficiosos en el tratamiento de hemorroides, venas
varicosas,insuficiencia venosa y el curado de
heridas.
heridas.
En el pasado, se acostumbraba a considerar que
todos los antagonistas de los receptores de 5-HT
constituían una categoría y se asignaban acciones comunes a todos
ellos. Esto fue lo que se hizo en la Patente Sudafricana 85/2785
(Merck & Co.). Esta referencia además de la Patente EE.UU.
4.665.075 (Vandenberk), Patente Europea 0037265 (Kennis), Patente
Sudafricana 854161 (Merck) y Patente EE.UU. 4.539.318 (Baldwin),
sugieren, sin soporte, una conexión entre la actividad
anti-serotonina y los efectos
anti-hemorroidales. Ninguna de estas referencias
muestra ningún dato aplicable. Las patentes publicadas en los 80
asumían generalmente que la actividad
anti-serotonina debería traducirse en efectos
anti-hemorroidales ya que los efectos hemodinámicos
deberían, en los campos teóricos, ser útiles. Además, la mayoría de
los medicamentos anti-hipertensores se pensaba que
poseían actividad anti-hemorroidal. De hecho, esto
no tiene base.
La publicación por Roelens (Dermatologica, 178,
98-102, 1989) describe el tratamiento de úlceras
venosas con cetanserina. La publicación por Rooman y Janssen
(Clinical and Experimental Approaches to Dermal and Epidermal
Repair: Normal and Chronic Wounds, 115-128, 1991,
Willey-Liss Ed.) describe el tratamiento de heridas
con el antagonista del receptor 5-HT_{2},
cetanserina.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{2} específicos producen varios efectos que
incluyen la inhibición de la agregación de plaquetas y disminución
de la permeabilidad vascular. Los compuestos antagonistas del
receptor 5-HT_{2} se han usado tradicionalmente
como agentes ansiolíticos, antidepresivos,
anti-sicóticos, agentes anti-migraña
o como modificadores de otras ciertas funciones del SNC. Los
antagonistas del receptor 5-HT_{2} no causan
vasodilatación en las arterias y no disminuyen la presión sanguínea.
Esto se muestra en el ejemplo posterior, donde el antagonista del
receptor 5-HT_{2}, hidrocloruro de
2'[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida,
no disminuye la presión sanguínea. Esto se ejemplifica también
mediante ritanserina e ICl 169.269 (Gerard J. Blauw et al.,
"Antihypertensive Treatment with Ketanserine Shows No Evidence of
Vascular Serotonin - Receptor and alpha-Adrenoceptor
Blockade" Drugs, 40 (suplemento 4), 42-44,
1990; P.A. van Zwieten et al., "The role of
5-hydroxytryptamine and
5-hydroxytryptaminerigic Mechanisms in
Hypertension", Brit. J. Clin. Pharmacol., 30,
695-745, 1990; Bengi Persson et al.,
"Antihypertensive Effects of Ketanserine and Ritanserine in the
Spontaneously Hypertensive Rat", J. Cardiovasc.
Pharmacol., 11 (suplemento 1, 522-524, 1988).
Todos los compuestos descritos en la Patente Sudafricana 85/2785
disminuyen la presión sanguínea, indicando que podrían no ser
antagonistas selectivos del receptor
5-HT_{2}.
5-HT_{2}.
La serotonina no es un vasoconstrictor endógeno
general. Sus efectos en los diferentes vasos sanguíneos varían
dependiendo de la posición y el tamaño del vaso en cuestión (P.A.
van Zwieten et al., "Pharmacological Profile of
Antihypertensive" Drugs with Serotonin Receptor and
alpha-Adrenoreceptor Activity Drugs 40 (suplemento
4) 1-8, 1990). Las hemorroides son una enfermedad de
venas no de arterias. Los medicamentos que se espera que tengan
actividad benéfica en las hemorroides deben ser capaces de
antagonizar los efectos contráctiles de la 5-HT en
la vena del colon. Las hemorroides son una dilatación varicosa de
venas en el plexo hemorroidal superior o inferior, resultando de un
aumento persistente en la presión venosa (Dorland's Illustrated
Medical Dictionary, Edición 25, W.B. Saunders, Filadelfia,
1974).
Las hemorroides se refieren a un mazo de venas
dilatadas en un tejido hinchado situado cerca del esfínter anal. Se
cree que resultan de un aumento persistente en la presión venosa,
que puede deberse, en parte, a una constricción de las grandes venas
de bajada del colon. La oclusión debida a la agregación de plaquetas
y la formación de trombos puede contribuir también a los síntomas de
las hemorroides interrumpiendo el flujo sanguíneo y aumentando
bloqueo sanguíneo y la congestión del tejido.
Las venas varicosas son venas superficiales
agrandadas y torcidas. Las venas varicosas resultan parcialmente de
válvulas venosas incompetentes que pueden ser adquiridas o
congénitas.
La insuficiencia venosa resulta del tono
aumentado (constricción parcial) en las venas más profundas
(particularmente en músculos) que impide la buena circulación y da
como resultado encharcamiento y bloqueo sanguíneo. Esto, a su vez,
da como resultado dolor, blandura y edema. El problema parece estar
relacionado al drenaje inadecuado de las venas de las piernas debido
a la constricción de las válvulas de salida de las venas. La
5-hidroxitriptamina (5-HT o
serotonina) se libera de las plaquetas sanguíneas cuando la sangre
permanece durante un largo tiempo y se piensa que media la
contracción de las venas de salida.
En heridas, el 5-HT se libera de
las plaquetas sanguíneas provocando la constricción venosa e
interfiriendo con el buen drenaje y circulación. El buen drenaje y
circulación se necesita para el correcto y rápido curado de las
heridas.
Este invento proporciona composiciones o
medicinas como se define en la reivindicación 1, útiles para tratar
o prevenir enfermedades tales como hemorroides, venas varicosas,
insuficiencia venosa y heridas. En particular, proporciona el uso de
un antagonista del receptor
5-hidroxitriptamina-2
(5-HT_{2}) para la fabricación de un medicamento
para tratar a un animal o ser humano con necesidad de dicho
tratamiento. El antagonista del receptor 5-HT_{2}
puede usarse también de forma profiláctica. El antagonista del
receptor 5-HT_{2} se usa a una dosis terapéutica
eficaz. Los antagonistas del receptor 5-HT_{2} son
hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida;
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]
8-azaspiro[4,5]decan-7,9-diona
y cualquier mezcla de los mismos. El antagonista del receptor
5-HT_{2}, hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida,
se describe y reivindica en la Patente EE.UU. Re. 30.811 (Dysktra et
al., Mead Johnson & Company). El antagonista del receptor
5-HT_{2}, hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
se describe en las Patentes EE.UU. 4.338.317 y 4.487.773. El
antagonista del receptor 5-HT_{2} hidrocloruro de
8-[4-[4(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]
decan-7,9-diona se describe en la
Patente Alemana DE 3.247.530 y la Patente EE.UU. 4.411.901.
En una serie de experimentos usando anillos de
venas de colon humano, se encontró que los antagonistas del receptor
5-HT_{2} representativos producen resultados
altamente sorprendentes en el bloqueo de los efectos contráctiles de
la 5-HT en el colon humano. Se aislaron anillos de
venas de colon humano del tejido de colon humano descartado después
de una operación (colostomía). Los anillos se prepararon
inmediatamente después de la operación y se suspendieron en solución
salina fisiológica tamponada. Se midieron las contracciones
producidas por los anillos en respuesta a la adición de
5-HT in vitro. Los efectos de tres compuestos
antagonistas del receptor 5-HT_{2} seleccionados
en antagonizar los efectos contráctiles de la 5-HT
se determinaron después.
Las siguientes tablas enumeran los tres
compuestos usados y la actividad de cada uno en el bloqueo de los
efectos contráctiles del 5-HT en el colon humano
in vitro. Latabla A incluye además las actividades de los
tres compuestos en cuatro receptores para determinar la selectividad
del receptor.
El compuesto I como se usa aquí tiene la fórmula
química: hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida,
y tiene la siguiente fórmula estructural:
El compuesto II como se usa aquí tiene la fórmula
química: hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
y tiene la siguiente fórmula estructural:
El compuesto III como se usa aquí tiene la
fórmula química: hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]
decan-7,9-diona, y tiene la
siguiente fórmula estructural:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
La CI-50 es la concentración que inhibe el enlace
agonista al receptor al
50%.\cr}
Cuanto mejor sea el bloqueo de un compuesto,
menor es la concentración del mismo que se necesita para bloquear el
receptor, es decir, cuanto menor sea la CI-50, mejor
bloqueante o antagonista del receptor es el compuesto.
La actividad se determina como sigue: los anillos
de venas de colon humano se preparan y se cuelga en un baño de
tejido. Las contracciones de los anillos se monitorizan. La adición
de 5-HT provoca que los anillos se contraigan. La
pre-adición de concentraciones aumentadas del
antagonista da por resultado menores concentraciones. La cantidad de
antagonista que provoca una inhibición del 50% de las contracciones
se calcula entonces.
El perfil de bloqueo del receptor se determina
como sigue: la 5-HT marcada se mezcla con una
preparación purificada que contiene el receptor. Se calcula la
cantidad de material marcado que se une al receptor y no puede
eliminarse. En una serie de otros tubos similares, se mezcla la
misma cantidad de 5-HT marcada con concentraciones
aumentadas del antagonista que antagonizará el enlace de
5-HT al receptor. Las cantidades disminuidas del
material marcado enlazarán al receptor. La concentración del
antagonista que inhibe el enlace del 50% se calcula entonces.
| Actividad contra el 5-HT en el colon humano in vitro | |||
| CI-50 | 2 x 10^{-9} (I) | 10^{-9} (II) | 10^{-9} (III) |
Como es evidente por los datos anteriores, aunque
los compuestos I, II y III poseen actividades ampliamente diferentes
contra los diferentes receptores probados, sus actividades en el
bloqueo de los efectos contráctiles del 5-HT en los
anillos de colon humano se correlacionaron mejor con sus potencias
de bloqueo de 5-HT_{2}.
Como estos tres compuestos difieren
significativamente de los otros químicamente, se puede concluir que
su antagonismo de los efectos de 5-HT en el colon
humano se debe en primer lugar a su función en el bloqueo de los
receptores 5-HT_{2} en este tejido. Así, otros
antagonistas del receptor 5-HT_{2}, sin tener en
cuenta su estructura química u otras propiedades, deberían
antagonizar la 5-HT y bloquear sus efectos
contráctiles en el colon humano.
Se realizó un experimento y se estableció que el
hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinnamanilida
(MPEC) no disminuye la presión sanguínea. Este es un experimento
farmacológico clásico diseñado para probar los efectos de nuevos
medicamentos en la presión sanguínea:
Se aclimataron perros Beagle de cada sexo que
pesaban 8-20 kg (18-29ºC, humedad
30-70%) para un mínimo de 21 días con iluminación
controlada automáticamente (12 horas luz/12 horas oscuridad) antes
de usar. Cada animal recibió aproximadamente 300 gramos de Dieta
Canina del Laboratorio Purina núm. 5006 diariamente, lo que se
ajustó como se necesitaba para cada animal para mantener un peso
corporal apropiado. Las prácticas de agricultura y el cuidado
veterinario estuvieron de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso
de Animales de Laboratorio (Publicación NIH núm.
85-23).
Los animales se dejaron en ayuno en la mañana del
experimento y se anestesiaron con 35 mg/kg i.v. de pentobarbital
sódico. Cada animal se intubó con un tubo endotraqueal elegido para
mantener la respiración con un respirador Bird Mark 7. La presión
sanguínea arterial (arteria femoral derecha) se midió con un
transductor de presión Statiam P23Db o P23Gb (Gould Statham
Instruments, Halo Rey, PR). La velocidad del corazón se calculó a
partir de las grabaciones de presión. También se monitorizaron otros
parámetros. Se puso una cánula en la vena femoral derecha para la
administración de suplementos de anestesia, y la vena femoral
izquierda para la administración del vehículo o medicamento de
prueba. Cuando se da de forma intravenosa, el MPEC en una dosis de 1
mg/kg sacado no afecta a la presión sanguínea o a la velocidad del
corazón. Una dosis de 10 mg/kg fue letal en ambos perros
probados.
Se estudiaron los efectos de MPEC en pacientes
con hemorroides. Este fue un estudio con doble pretexto. El
medicamento se aplicó como una crema al 1% tres veces al día. Los
pacientes mantuvieron un diario de los síntomas cada día. El diario
incluyó la evaluación de cada síntoma en una escala de 10 puntos.
Los resultados descritos representan las mejoras en una escala entre
los días 1 y 5. Los resultados se representaron en el gráfico que
acompaña. Los números actuales de mejoras en la puntuación fueron
como sigue:
| Parámetro | Placebo | MPEC | % de mejora |
| Dolor | 0,71 | 2,14 | 301,4 |
| Picor | 1,42 | 2,00 | 140,8 |
| Sangrado | -0,43 | 1,43 | > 1000,0 |
| Blandura | 0,66 | 2,71 | 315,1 |
| Plenitud | 0,80 | 4,50 | 562,5 |
| Pinchazos | 0,80 | 1,75 | 218,8 |
Los resultados avalan también la conclusión de
que el MPEC está trabajando en las hemorroides por medio del bloqueo
del receptor 5-HT_{2}, ya que el efecto principal
parece ser en la plenitud y sangrado. Se espera que un producto que
bloquea los receptores 5-HT_{2} en las venas del
colon ayudará con el drenaje y reducirá la sensación de plenitud que
sienten los pacientes con hemorroides. Como habrá menos sangre
atrapada en las venas hinchadas, se espera también menor sangrado.
Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad en el
mercado tiene un efecto en estos dos parámetros.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{2} usados en este invento pueden usarse
tópicamente o sistémicamente, y pueden tomarse oralmente, en forma
de líquido, polvo, comprimido o cápsula; parenteralmente, por
inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular;
transdérmicamente, tópicamente por aplicación directa en forma de
una crema, gel o ungüento; rectalmente por supositorio o enema; o
por terapia de inhalación. Los antagonistas del receptor
5-HT_{2} de este invento pueden prepararse y
usarse en cualquier forma sólida o líquida adecuada, por ejemplo,
polvo, crema, pasta, comprimido, pastilla, gel, chicle, solución,
suspensión, emulsión, pomada, aerosol o similares. También pueden
incorporarse en vendajes de heridas tales como vendas, tiras
adhesivas, y otras formas diseñadas para usarse para heridas. Estos
agentes farmacológicos pueden administrarse en mezcla con un
vehículo farmacéuticamente aceptable o un vehículo
dermatológicamente aceptable para las preparaciones tópicas.
Las composiciones contienen el ingrediente activo
en una cantidad que oscila de menos que 1% a más de 99%, siendo el
resto un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable o
dermatológicamente aceptable, que puede contener otros excipientes
convencionales. Ejemplos de dichos vehículos y excipientes incluyen
rellenos, ligantes, sabores, edulcorantes, agentes aumentadores y
colorantes, antioxidantes, detergentes de superficie activa
aniónicos, no iónicos, catiónicos, zwitterionicos y anfóteros,
agentes espumantes, dispersantes y emulsificantes, agentes
tamponantes y ajustadores de pH, agua y disolventes orgánicos,
humectantes, espesantes, conservantes, estabilizadores, agentes
liberadores de moho, desintegrantes,
anti-disgregantes, lubricantes y similares. Ejemplos
de vehículos y excipientes convencionales farmacéuticamente
aceptables se describen profusamente en la técnica anterior que
incluye discusiones en los documentos de EE.UU. 4.515.772 (Parran et
al. Procter & Gamble), EE.UU. 4.966.777 (Gaffar et al.,
Colgate-Palmolive Company), y EE.UU. 4.728.512
(Mehta et al., American Home Products).
Las composiciones tópicas contienen típicamente
de 0,1 a 20% en peso de un antagonista del receptor
5-HT_{2}. Preferiblemente, contienen de 0,5 a 10%
en peso. Más preferiblemente, de 1-5% en peso.
Las composiciones transdérmicas contienen
típicamente de 0,1 a 20% en peso de antagonistas del receptor
5-HT_{2}. Preferiblemente, contienen de 0,5 a 10%
en peso. Más preferiblemente, de 1-5% en peso.
Los supositorios contienen típicamente de 0,1 a
20% en peso de un antagonista del receptor
5-HT_{2}. Preferiblemente, contienen de 0,5 a 10%
en peso. Más preferiblemente, de 1-5% en peso.
Los vendajes de heridas contienen típicamente de
0,1 a 20% en peso de un antagonista del receptor
5-HT_{2}. Preferiblemente, contienen de 0,5 a 10%
en peso. Más preferiblemente, de 1-5% en peso.
Adecuadamente, las composiciones de este invento
consisten en material suficiente para proporcionar una dosis de 0,05
a 10 mg por kg de peso corporal, más adecuadamente 0,2 a 6 mg/kg de
peso corporal. Estas composiciones pueden tomarse 1 a 3 veces al día
o como se necesite, hasta que el dolor o síntomas de las
enfermedades hayan bajado.
Se entenderá que la discusión precedente
incluyendo los ejemplos, solo ilustra el invento. Sin embargo,
muchas modificaciones y variaciones en los detalles de la
descripción se darán a los expertos en la técnica, a los que este
invento se refiere y permanecen todavía dentro del alcance del
invento.
Claims (5)
1. El uso de hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida;
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]
decano-7,9-diona o cualquier mezcla
de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de hemorroides, venas varicosas o
insuficiencia venosa; o para el tratamiento de heridas.
2. El uso de hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida,
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]
decano-7,9-diona o cualquier mezcla
de los mismos según la reivindicación 1, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de hemorroides.
3. El uso de hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida;
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona
o cualquier mezcla de los mismos según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
venas varicosas.
4. El uso de hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida;
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona
o cualquier mezcla de los mismos según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
insuficiencia venosa.
5. El uso de hidrocloruro de
2'-[2-(1-metil-2-piperidil)etil]cinamanilida;
hidrocloruro de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]
propil-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;
hidrocloruro de
8-[4-[4-(1,2-bencisotriazol-3-il)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona
o cualquier mezcla de los mismos según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de heridas.
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