JP3638289B2 - ヒスタミンレセプターアンタゴニストの組み合わせを用いる上気道アレルギー性応答の処置 - Google Patents

Description

発明の序論
本発明は、哺乳動物の気道におけるアレルギー誘導された応答を処置するための組成物、およびアレルギー誘導された気道応答を処置する方法に関する。
アレルギーは、人口の非常に多くの部分に影響を及ぼすことが公知である。特定の個体でのアレルギー性応答は、多くの環境因子のいずれかによって引き起こされ得、そのいくつかは一貫して存在しそして他は事実上より季節的である。必ずしも認識されないが、アレルギー性応答による生産性の世界的損失は、経済的に非常に重大である。
季節的アレルギー性鼻炎の臨床的症状には、代表的には、鼻のかゆみおよび刺激、くしゃみ、ならびに水性鼻漏が挙げられ、しばしば鼻充血を伴う。多年生のアレルギー性鼻炎の臨床的症状は、鼻詰まりがより強烈であり得ることを除いては、同様である。アレルギー性鼻炎のいずれかのタイプも、喉および／または眼のかゆみ、流涙、および眼周囲の水腫のような他の症状を引き起こし得る。これらの症状は、不快から衰弱させるレベルまで強度が変化し得る。他のタイプの鼻炎は、同じタイプの症状を示す。
細胞レベルで、鼻炎のメカニズムは重要な研究の対象であった。他のプロセスの他に、メカニズムは、ヒスタミン［２−（４−イミダゾリル）エチルアミン］の放出に関することが周知であり、これは、皮膚、肺、腸管、および血管の内膜のような体全体にわたって位置するマスト細胞の分泌顆粒中で合成されそして貯蔵される。マスト細胞ヒスタミンは、即時過敏性反応におけるメディエーターである。鼻粘膜におけるマスト細胞からの放出、および主としてヒスタミンH₁レセプターを介して作用することの後、ヒスタミンは、粘膜分泌および血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させ、掻痒症を誘導し、そして知覚神経刺激によってくしゃみを引き起こす。放出されたヒスタミンはまた、高血圧、頻脈、潮紅、および頭痛を含む症状を引き起こし得る。ヒスタミンH₂レセプター（代表的には、胃酸分泌を増加させるために活性化させる）はまた、アレルギー性応答に関連するが、その効果は現在は重要でないと考えられる。
ヒスタミンH₃レセプターは、交感神経で見られ、ここでは、交感神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下で種々の末端器官反応を減弱する。詳細には、ヒスタミンによるH₃レセプター活性化は、抵抗および容量血管へのノルエピネフリン流出を減弱し、血管拡張を生じる。
鼻炎の初期症状がH₁レセプターでの活性に関連すると考えられる。実際に、周知の薬物であるマレイン酸クロルフェニラミンを含む「抗ヒスタミン」H₁レセプターアンタゴニストの一連による緩和が、1940年代以降提供されている。より最近開発された薬物は、より低レベルの望ましくない副作用を有するH₁レセプターアンタゴニスト活性を提供し、最も注目すべきことのなかに傾眠および抗コリン性作用の非常に低下した頻度がある。これは、H₁レセプターに対する最近の薬物のより大きな選択性、ならびに血液−脳関門を横切る低下した能力による結果と考えられる。一般に、どのH₁レセプターアンタゴニストも、H₂またはH₃レセプターにおいて顕著な効果を有することは公知でない。
H₁レセプターアンタゴニストは、くしゃみ、かゆみ、鼻漏、および初期アレルギー性応答の他の症状を抑制および緩和するために有効であることが証明されているが、アレルギー性反応の後期に特徴的である鼻詰まりの緩和に非常に効果的であることは見いだされていない。したがって、α−アドレナリン受容体として機能するフェニルプロパノールアミンまたはシュードエフェドリンのような、交感神経興奮性アミン充血除去薬物を同時に投与することが普通であり;H₁レセプターアンタゴニストおよび交感神経興奮性アミン充血除去薬物の両方を含むいくつかの組み合わせ製品が市販されている。しかし、その頻繁に観察される興奮、不眠症、頻脈、狭心症、および高血圧を含む中枢神経系および心臓血管系の副作用のため、必ずしもすべてのアレルギー罹患者がこれらの充血除去薬物を使用するべきではない。
Pomponiらへの米国特許5,217,986および5,352,707は、鼻炎および気道充血を含む症状を処置する能力が、H₃レセプター結合活性を見かけ上有するがH₁レセプターアンタゴニスト活性を有さない一定の化合物にあるとみなす。しかし、臨床的観察または他の支持はこの提議に提供されていない。
鼻充血を含むその普通の症状のすべてからの緩和を提供するが、有害な神経系または心臓血管効果を示さない、アレルギー性鼻炎の処置が利用可能であることが望ましい。
発明の要旨
本発明は、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物であり、これは、少なくとも１つのヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストと少なくとも１つのヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストの組み合わせを含む。アレルギー性鼻炎の症状を処置するための方法も本発明の範囲内に含まれ、これは、抗ヒスタミン量の少なくとも１つのヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストを、鼻の充血除去効果を提供するために十分な量の少なくとも１つのヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストとともに、循環系で維持する工程を包含する。
発明の詳細な説明
本発明の目的として、鼻炎の罹患者によって得ることが可能であるようにずっと考えられている症状の緩和である「抗ヒスタミン」効果が考えられる（例えば、これらに限定されないが、くしゃみ、眼および鼻のかゆみ、鼻漏、および流涙の減弱）。これは、H₁レセプターアンタゴニストの投与から得られる。この抗ヒスタミン効果は、鼻充血症状からの顕著な緩和を特には含まない。
多くの化学物質は、ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニスト活性を有することが知られている。多くの有用な化合物は、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノチアジン、またはピペリジンとして分類され得る。代表的なH₁レセプターアンタゴニストには、以下が含まれるが、これらに限定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（SCH−34117としても公知）、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト（picumast）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン（tripelennamine）、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジン。他の化合物は、公知の方法によってH₁レセプターでの活性を決定するために容易に評価され得、これには、単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮反応の特異的遮断を含む。
現在公知のヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストは、化学的に容易に分類され得ないが、限定せずに以下のものを含む：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト（clobenpropit）、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、SKF−91486、GR−175737、GT−2016、UCL−1199、およびクロザピン。他の化合物は、公知の方法によってH₃レセプターでの活性を決定するために容易に評価され得、これには、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが含まれ、両方とも米国特許5,352,707に記載される。他の有用なアッセイは、ラット脳膜を利用し、そしてWestら「Identification of Two H₃−Histamine Receptor Sibtypes」Molecular Pharmacology,38巻,610−613頁（1990）に記載される。
特に有用なスクリーニングアッセイは、モルモット脳膜中の部位への結合を測定する。このテストは、Korteら「Characterization and Tissue Distribution of H₃ Histamine Receptors in Guinea Pigs by N^α−Methylhistamine」Biochemical and Biophysical Research Communications,168巻,979−986頁（1990）に詳細に記載され、そして組織からの結合した放射標識したＮ^α−メチルヒスタミンの候補化合物による置換を定量する。結果は、ナノモル（nM）単位で「K_i」値として表され、この値は、H₃レセプター系におけるH₃アンタゴニストについての解離定数、またはレセプターに対するアンタゴニスト親和性のインデックスであるとみなされ得る。本発明者らは、所定のH₃アンタゴニスト濃度についての本発明の充血除去活性が、アンタゴニストについてのアッセイから得られたK_i値が減少するにつれて、増加すると予測され得ることを示した。一般的に、約200nMより低いK_i値は、本発明においてH₃アンタゴニストとして有用である薬剤に必要であるとみなされる。より好ましくは、薬剤は、100nMまたはそれ以下のK_i値を示す。
任意の上記の薬物は、薬学的に適切な塩、エステル、または他の形態で使用され得、ここで薬物の溶解性または他の特徴は、例えば処方の簡便のために、望ましく改変されるべきである。
操作の任意の特定の理論に結びつけられることは望ましくないが、通常には、気道血管の交感神経支配が血管収縮を導き、これが気道抵抗および充血に対抗することが予測される。しかし、アレルギー性疾患におけるような、マスト細胞活性化およびヒスタミンの放出の症状の間、放出されたヒスタミンは、交感神経末端に位置するH₃レセプターで作用して、交感神経系神経伝達を阻害しそしてノルエピネフリンの充血除去効果を妨害し、ならびにアレルギー性疾患の他の症状を生じるH₁レセプターを活性化する。
H₁レセプターをブロックする抗ヒスタミンは、ノルエピネフリン放出のH₃レセプター媒介阻害を拮抗せず、したがって、一般に、気流制限および充血を促進することにおいてヒスタミンの効果に対する活性がない。
本発明の組み合わせの充血除去効果は、鼻における充血の部位で天然の内因性充血除去剤であるノルエピネフリンの放出を増強する抗H₃活性に存在するが、体の他のところにおいて全身的心臓血管効果が観察されないと考えられる。抗アレルギー性効果は、主として、処置の抗H₁活性に存在する。
抗ヒスタミンおよび充血除去効果を達成するために投与されるH₁レセプターアンタゴニストおよびH₃レセプターアンタゴニストの量は、まさに使用される化合物の活性に依存して変化する。一般に、約１と約1000ミリグラムとの間の各化合物が、１回量で投与される。化合物は、単回投与処方物で組み合わせられ得、または別々の投与形態で投与され得、そしてこれらは、いずれかまたは両方の化合物について、固体（例えば、錠剤、カプセル剤、袋剤など）、液体（例えば、溶液または懸濁液）、あるいは吸入エアロゾルであり得る。固体化合物は、代表的には、経口投与されるが、液体は、経口または注射によって投与され得る。坐剤のような他の投与形態も有用である。
各投与についてのH₁レセプターアンタゴニストおよびH₃レセプターアンタゴニストの適切な量、ならびに適切な投与法は、適切な臨床試験によって各組み合わせについて決定されなければならない。理想的には、各薬物は、しばしば排出半減期によっておよび症状緩和の臨床的観察によって示される投与後の作用の類似の期間を有する。しかし、個々の薬物の作用期間が所定の組み合わせのメンバーでかなり異なるという事象において、その活性を延長するために、処方物からの成分の放出速度論を阻害するように、代わりの処方物技法に頼る必要がある。これらの技法は、薬学的処方技術分野で周知である。しかし、最も高価でない投与法は、両方の薬剤の治療的全身レベルを維持するために必要な投与頻度および強度を使用して、H₁およびH₃レセプターアンタゴニストを別々に投与する工程を包含し得る。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明され、これは、本発明の範囲をいかなる様にも限定することを意図しない。実施例では、文脈で明らかに他の指示がない限り、組成のパーセントは、重量パーセントである。
実施例１
気流に対する鼻気道抵抗の客観的測定を使用して、鼻充血の誘導および緩和を証明する。
成熟ネコに、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射で麻酔をかける。右大腿動脈および静脈に、圧伝導機での血圧の測定のために、および薬物の投与のためにカニューレ挿入する。動物を、静脈内ガラミントリエチオジドで麻酔させ、その後動物ベンチレーターを使用して室内の空気を機械的に換気する。頚部食道の単離後、折り返した気管内チューブを、後部鼻咽喉中へ吻側に前進させ、そして気密シールを形成するために膨張させ、鼻腔内での圧変化の持続測定を可能にする。右鼻の気道を、歯科用インプレッション（impression）化合物で閉じ、そして湿気を含む空気を、１分当たり約1.7リットルで左鼻の気道を通す。圧伝導機によって、鼻の気道圧および通気圧が得られて電気的に記録され得る。
鼻気道抵抗（NAR）を、空気流速（１分当たりのリットルで表される）により鼻腔内の圧力（水のセンチメートルで表される）を分割することによって決定する。18匹の被験動物での測定により、2.6の平均ベースラインNARを得る。
公知のヒスタミン放出剤「Compound 48/80」（Ｎ−メチル−ｐ−メトキシフェネチルアミンのホルムアルデヒドとの縮合産物、Sigma Chemical Company,St.Louis,Missouri,USAによって販売される）を、0.9パーセント生理食塩水溶液中の1.0パーセント溶液として、２分間空気流中に噴霧して、増加したNARを誘導する。この効果を使用して、Compound 48/80の導入の10分前に動物に静脈内投与される、種々のテスト物質の充血除去効果を研究する。これらの物質は、0.9パーセントの生理食塩水（正常生理食塩液「ビヒクル」）、1.0mg/Kgの遊離薬物での塩酸フェニルプロパノールアミン、10mg/Kgの遊離薬物でマレイン酸チオペラミド、および0.8mg/Kgの遊離薬物でマレイン酸クロルフェニラミンを含み、すべての薬物化合物は0.9パーセントの生理食塩水中の溶液中である。
結果を、以下に示すように得る：
処置 NAR
ビヒクル 9.1
チオペラミド 6.7
クロルフェニラミン 6.0
フェニルプロパノールアミン 2.9
交感神経模倣剤アミンが充血を顕著に抑制するが、単独で投与されるH₁およびH₃レセプターアンタゴニストが鼻充血を抑制することにおいて明確に劣ることがわかり得る。フェニルプロパノールアミンのみが、ビヒクルについての結果と統計学的に異なる結果を与える。
実施例２
上記の実施例の実験を繰り返すが、静脈内薬物は、一定の0.8mg/Kgのクロルフェニラミン（「CPA」、マレイン酸塩として投与される）とともに溶液中の、種々の量のチオペラミド（マレイン酸塩として投与される）である。
結果を、以下に示すように得る：
処置 NAR
ビヒクル 9.1
チオペラミド1.0mg/Kg＋CPA 6.1
チオペラミ3.0mg/Kg＋CPA 4.3
チオペラミド10mg/Kg＋CPA 2.2
クロルフェニラミンの存在下でチオペラミドの漸増用量に対する顕著な充血抑制応答があるが、1mg/Kgチオペラミドと0.8mg/Kgクロルフェニラミンとの組み合わせは、ビヒクルとは統計学的に異ならない。この実施例で示される最大応答結果の、1.0mg/Kgフェニルプロパノールアミンの投与についての実施例１での結果との比較は、0.8mg/Kgクロルフェニラミンと10mg/Kgチオペラミドとの組み合わせが、鼻充血を抑制することに少なくとも効果的であることを示す。
実施例３
上記実施例１の実験を繰り返すが、静脈内投与される薬物は、単独でまたは一定の0.8mg/Kgのクロルフェニラミン（「CPA」、マレイン酸塩として投与される）とともに溶液中で、種々の量でのクロベンプロピトである。
結果を、以下に示すように得る：
処置 NAR
ビヒクル 9.1
クロベンプロピト1.0mg/Kg 8.5
クロベンプロピト0.3mg/Kg＋CPA 2.9
クロベンプロピト10mg/Kg＋CPA 3.4
クロベンプロピト単独は、鼻充血の顕著な抑制を示さないが、クロベンプロピトとクロルフェニラミンとの組み合わせは、充血を抑制するために有効である。0.8mg/Kgクロルフェニラミンとともに投与された0.3および1.0mg/Kgクロベンプロピトについての結果は、ビヒクルについての結果とは統計学的に異なる。
実施例４
上記の実施例の実験からの血圧データを検査して、一定の充血抑制処置の効果を決定する。これらのデータは以下に示す通りであり、ここでベースラインからの変化を種々の薬物について示す（「CPA」はクロルフェニラミンであり、マレイン酸塩として投与される）：
処置 mmHg
ビヒクル −16
チオペラミド10mg/Kg＋CPA 0.8mg/Kg −10
フェニルプロパノールアミン1mg/Kg ＋31
データは、チオペラミドとクロルフェニラミンとの組み合わせでの処置が、血圧にほとんど有害な効果がないが、フェニルプロパノールアミン処置（ほぼ等しい鼻充血抑制効果を得る）が血圧を著しく上昇させることを示す。フェニルプロパノールアミンについての結果のみが、ビヒクルについての結果とは統計学的に異なる。
実施例５
種々のヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストの結合部位に対する親和性を、Korteら,Biochemical and Biophysical Research Communications,168巻,979−986頁（1990）の手順に従って、モルモット脳膜アッセイによって決定する。
結果を以下に示す：
化合物 K _i ，nM
ベロンガミン 280
チオペラミド 12
クロベンプロピト 0.1
これらの結果は、200nMより高いK_iを有するベロンガミンが、本発明の実施に有用でないことを予測する。
ベロンガミン自体が充血除去活性を有するという米国特許5,217,986の報告をテストするために、上記実施例１と類似の実験を、異なるビヒクルで行う。以下の結果を得る：
処置 NAR
ビヒクル 7.8
ベロンガミン10mg/Kg 7.3
特許文献の予測とは逆に、ベロンガミンの結果は、ビヒクルについての結果と統計学的に異ならない。
実施例６
上記実施例３の実験を、抗ヒスタミン化合物として3mg/Kgのロラタジンを使用して、30パーセントジメチルスルホキシド、40パーセントエタノール、および30パーセント正常生理食塩液である溶液（「ビヒクル」）中で投与し、そしてH₃レセプターアンタゴニストとして10mg/Kgのチオペラミドを使用して行う。
結果を以下のように得る：
処置 NAR
ビヒクル 12.6
ロラタジン 10.2
ロラタジン＋チオペラミド 2.1
ロラタジンとチオペラミドとの組み合わせについての結果のみが、ビヒクルについての結果とは統計学的に異なる。
実施例７
上記の実施例の実験を、ヒスタミンH₁アンタゴニストとして1mg/Kgデスカルボエトキシロラタジンを使用して、繰り返す。同様の結果を得る。
実施例８
H₁レセプターアンタゴニストとH₃レセプターアンタゴニストとの組み合わせを含む錠剤を、以下の成分（調製される１錠剤当たり）を合わせることによって調製する：
H₁アンタゴニスト 有効量
H₃アンタゴニスト 有効量
ラクトース 100mg
コーンスターチ,10％ペースト 5mg
コーンスターチ，乾燥 25mg
ステアリン酸マグネシウム 1.25mg
第１の成分、第２の成分、第３の成分、および第５の成分の一部を、少なくとも10〜15分間適切なミキサーでよく混合する。混合物を第４の成分とともに顆粒にし、そして必要ならば、約0.6mmの開口を有するシーブを通過させる。乾燥後、顆粒を、第６の成分および第５の成分の残りの部分とミキサー中で均一になるまで混合し、そして適切なダイス型を使用して、錠剤プレスで所望の形状の錠剤に圧搾する。所望であれば、錠剤を、糖および／またはワックスなどでコーティングし得る。
実施例９
H₁レセプターアンタゴニストとH₃レセプターアンタゴニストとの組み合わせを含むカプセル剤を、以下の成分（調製される１カプセル剤当たり）を合わせることによって調製する：
H₁アンタゴニスト 有効量
H₃アンタゴニスト 有効量
ラクトース 125mg
コーンスターチ，乾燥 25mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
最初の４つの成分を、10〜15分間適切なミキサーでよく混合し、次いで第５の成分を添加し、そして混合をさらに５分間持続する。混合物の所定の量を、適切なサイズの２部分の硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例10
非経口溶液処方物を、有効量のH₁レセプターアンタゴニストおよびH₃レセプターアンタゴニストの滅菌粉末を、注射用滅菌水,U.S.P.または注射用制菌水,U.S.Pに溶解することによって、調製する。適切なpH緩衝液および／または保存剤を、必要に応じて添加し得る。
実施例11
経口液体を、所望の量の以下の安全に摂取可能な成分を含む水から作成された溶液に、有効量のH₁レセプターアンタゴニストおよびH₃レセプターアンタゴニストを溶解および／または懸濁することによって調製する：甘味剤、芳香剤、着色剤、植物油、および懸濁化剤および／または濃化剤（thickener）。
上記実施例８〜11の処方物のいずれかにおいて、活性化合物が別々に投与されるならば、H₁レセプターアンタゴニストまたはH₃レセプターアンタゴニストのいずれかが省略され得ることに留意すべきである。同じ投与形態で薬物を投与する必要はない。

Claims (10)

1. ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストを含む、経口投与、注射可能、または坐剤の投薬形態で全 身的に作用させるための薬学的組成物であって、該組成物は、ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストの抗ヒスタミン有効量とともに存在するときに、鼻充血除去効果を提供するに充分な全身量の該H₃レセプターアンタゴニストを確立する能力を特徴とし、該H₃レセプターアンタゴニストは、モルモット脳膜アッセイにおいて200ナノモル濃度を超えないK_i値を有することを特徴とする、薬学的組成物。
2. 前記ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストおよび前記ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストの両方を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 経口投与される固形投薬形態または液体投薬形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
4. 注射可能な投薬形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
5. 坐剤投薬形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
6. 請求項１または２に記載の薬学的組成物であって、前記ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジフェニルヒドラミン、セチリジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジン、および任意の２つ以上の上記の混合物からなる群より選択されるものの薬学的に受容可能な可能な形態であることを特徴とする、薬学的組成物。
7. 請求項１または２に記載の薬学的組成物であって、前記ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストが、チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、SKF−91486、GR−175737、GT−2016、UCL−1199、クロザピン、および任意の２つ以上の上記の混合物からなる群より選択されるものの薬学的に受容可能な形態であることを特徴とする、薬学的組成物。
8. 前記ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストがロラタジンを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
9. 前記ヒスタミンH₁レセプターアンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジンを含むを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
10. 前記ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストが、モルモット脳膜アッセイにおいて100ナノモル濃度を超えないK_i値を有するを特徴とする、請求項１または２に記載の薬学的組成物。