PL191073B1 - Zastosowanie kombinacji antagonistów receptorów histaminowych H1 i H3 - Google Patents
Zastosowanie kombinacji antagonistów receptorów histaminowych H1 i H3Info
- Publication number
- PL191073B1 PL191073B1 PL331617A PL33161797A PL191073B1 PL 191073 B1 PL191073 B1 PL 191073B1 PL 331617 A PL331617 A PL 331617A PL 33161797 A PL33161797 A PL 33161797A PL 191073 B1 PL191073 B1 PL 191073B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- receptor antagonist
- histamine
- receptor
- antagonist
- receptor antagonists
- Prior art date
Links
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title description 9
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 13
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 8
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 7
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 13
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 10
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 9
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 7
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFMMJKGZEGTTSV-UHFFFAOYSA-N Verongamine Natural products C1=C(Br)C(OC)=CC=C1CC(=NO)C(=O)NCCC1=CN=CN1 MFMMJKGZEGTTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- MFMMJKGZEGTTSV-DEDYPNTBSA-N verongamine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C\C(=N/O)C(=O)NCCC1=CNC=N1 MFMMJKGZEGTTSV-DEDYPNTBSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N clobenpropit Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC(=N)SCCCC1=CNC=N1 UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 carbastine Chemical compound 0.000 description 2
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 2
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229950008023 sopromidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 229950005829 temelastine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WUYMIKDBRCCYGE-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-cyclohexyl-4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine-1-carbothioamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 WUYMIKDBRCCYGE-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGSRSMTXDSZDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylsulfanyl]-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SCCC1=CNC=N1 BGSRSMTXDSZDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCCC1=CN=CN1 VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOUJACQGWJJQB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NOC(CCC=2N=CNC=2)=N1 CPOUJACQGWJJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCGNPGLMAECND-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-1-[4-(1h-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CC(C=2N=CNC=2)CCN1C(=O)CCCCC1CCCCC1 YTCGNPGLMAECND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002978 dental impression material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- MZCJWLAXZRFUPI-UHFFFAOYSA-N impentamine Chemical compound NCCCCCC1=CN=CN1 MZCJWLAXZRFUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N impromidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(N)=NCCCC=2NC=NC=2)=C1C MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005073 impromidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000003730 sympathetic denervation Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie kombinacji: (a) skutecznej antyhistaminowo ilosci jednego lub wiecej antago- nisty receptora histaminowego H 1 wybranego sposród chlorfeniraminy, loratadyny i deskarboetoksy- loratadyny; i (b) jednego lub wiecej antagonisty receptora histaminowego H 3 majacego wartosc K i mniejsza niz 200 nmoli w próbie z blona mózgowa swinki morskiej (dla uzyskania ustapienia prze- krwienia nosa) wybranego sposród tioperamidu i klobenpropitu do wytwarzania leku do uzycia w sposobie lagodzenia objawów zapalenia blony sluzowej nosa u ssaka, przy czym sposób ten po- lega na jednoczesnym utrzymywaniu w ukladzie krazenia antagonisty receptora H 1 i antagonisty receptora H 3 , a ilosc antagonisty receptora H 3 jest wystarczajaca do zniwelowania efektu przekrwie- nia nosa. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kombinacji antagonistów receptorów histaminowych Hi i H3 do wytwarzania leku przeznaczonego do użycia w leczeniu spowodowanych alergią odpowiedzi ze strony dróg oddechowych ssaków.
Wiadomo jest, że alergie dotykają dużą część populacji. Odpowiedzi alergiczne u poszczególnego osobnika mogą być spowodowane przez jakikolwiek z licznych czynników środowiskowych. Niektóre z nich są stale obecne, a natura innych jest bardziej sezonowa. Chociaż nie zawsze jest to uświadamiane, straty produktywności spowodowane odpowiedziami alergicznymi mają duże znaczenie ekonomiczne na poziomie światowym.
Typowo, objawy kliniczne sezonowego alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa obejmują świąd i podrażnienie nosa, kichanie i wodnisty wyciek z nosa, którym często towarzyszy przekrwienie nosa. Objawy całorocznego alergicznego nieżytu nosa są podobne, za wyjątkiem tego, że blokada nosa może być bardziej nasilona. Każdy typ alergicznego nieżytu nosa może być także przyczyną innych objawów takich jak: swędzenie gardła i/lub oczu, łzawienie i obrzęki wokół oczu. Intensywność tych objawów może być różna, od pewnego stopnia niedogodności aż do charakteru wyniszczającego. Inne rodzaje nieżytu błony śluzowej nosa są przyczyną podobnych objawów.
Mechanizm nieżytu błony śluzowej nosa na poziomie komórkowym był przedmiotem poważnego badania. Powszechnie wiadomo jest, że dodatkowo do innych procesów, mechanizm ten obejmuje uwolnienie histaminy [2-(4-imidazolilo)etyloaminy] która jest syntetyzowana i magazynowana w ziarnistościach wydzielniczych komórek tucznych znajdujących się w obrębie całego ciała w takich miejscach jak skóra, płuca, jelita i wyściółka naczyń krwionośnych. Histamina komórek tucznych jest mediatorem w natychmiastowych reakcjach nadwrażliwości. Po uwolnieniu z komórek tucznych w błonie śluzowej nosa i działając pierwotnie poprzez receptory histaminowe Hi, histamina powoduje wydzielanie i rozszerzenie naczyń w obrębie błony śluzowej, zwiększa przepuszczalność naczyń, powoduje świąd i kichanie poprzez stymulację nerwów czuciowych. Uwolniona histamina może także wywołać objawy takie jak obniżenie ciśnienia krwi, przyspieszenie częstości serca, zaczerwienienie twarzy i ból głowy. Chociaż receptory histaminowe H2 (które zazwyczaj aktywują się w celu zwiększenia wydzielania kwasu żołądkowego) mogą także być zaangażowane w odpowiedzi alergicznej, obecnie uważa się, że efekty ich działania nie są znaczące.
Receptory histaminowe H3 znajdują się w obrębie nerwów współczulnych, gdzie modulują współczulne przekaźnictwo nerwowe i tłumią różnorodne końcowe odpowiedzi ze strony organów będących pod kontrolą układu współczulnego. W szczególności, aktywacja receptora H3 przez histaminę, tłumi wypływ norepinefryny do naczyń oporowych i pojemnościowych powodując rozszerzenie naczyń.
Uważa się, że w pojawieniu się początkowych objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest zaangażowana aktywność receptorów Hi. Rzeczywiście, złagodzenie objawów stało się możliwe od 1940 roku za pomocą kolejnych „antyhistaminowych” antagonistów receptora Hi łącznie z dobrze znanym lekiem jakim jest maleinian chlorfeniraminy. Wprowadzone później leki posiadają aktywność antagonistyczną wobec receptora Hi przy niższym poziomie niepożądanych działań ubocznych, z czego najbardziej godne uwagi są: znaczne zmniejszenie częstości występowania senności i efektów przeciwcholinergicznych. Uważa się, że jest to wynikiem większej selektywności późniejszych leków wobec receptorów Hi jak i ich zmniejszonej zdolności do przekraczania bariery krew-mózg. Generalnie, nie wiadomo, aby którykolwiek z antagonistów receptora Hi posiadał istotny wpływ na receptory H2 lub H3.
Skuteczność antagonistów receptora Hi w zapobieganiu i łagodzeniu kichania, swędzenia, wodnistego wycieku z nosa i innych objawów wczesnej odpowiedzi alergicznej została udowodniona. Nie stwierdzono jednak ich dużej skuteczności w łagodzeniu objawu zatkania nosa, który jest charakterystyczny dla późniejszych faz reakcji alergicznej. Powszechne jest zatem równoczesne podawanie leków zmniejszających przekrwienie z grupy amin sympatykomimetycznych, takich jak fenylopropanolamina lub pseudoefedryna, które działają jako substancje agonistyczne wobec receptorów adrenergicznych a. Na rynku dostępnych jest kilka złożonych produktów zawierających zarówno antagonistów receptora Hi jak i zmniejszające przekrwienie aminy sympatykomimetyczne. Jednakże nie wszystkie osoby cierpiące na alergię powinny stosować te zmniejszające przekrwienie leki z powodu często obserwowanych objawów ubocznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego i sercowo naczynioPL 191 073 B1 wego. Objawy te obejmują pobudzenie, bezsenność, przyspieszenie akcji serca, dusznicę bolesną i nadciśnienie.
Patenty USA 5217986 i 5352707 Pomponiego i in. przypisują zdolność leczenia stanów w obrębie dróg oddechowych, łącznie z nieżytem błony śluzowej nosa i przekrwieniem, pewnym związkom posiadającym dostrzegalną zdolność do wiązania z receptorem H3 ale nie posiadającym aktywności antagonistycznej wobec receptora H1. Jednakże propozycja ta nie jest podparta żadnymi obserwacjami klinicznymi lub innym wsparciem.
W publikacjach: Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, vol. 232, no 1, C.J. Matson, 1978 r. str. 78 oraz Japanese Journal of Pharmacology, vol. 64, Suplement 1, M. Misawa and S. Takano, 1994 r. str. 252 ujawniono pewnych antagonistów receptorów H1, H2 i H3.
Publikacja Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie dotyczy oznaczania oporu dróg oddechowych (NAR) różnych leków zmniejszających przekrwienie - pirylaminy (będącej inhibitorem H1) i burimamidu (ujawnionego w tej publikacji jako inhibitor H2).
Publikacja Japanese Journal of Pharmacology ujawnia natomiast działanie każdego z osobna antagonisty receptora H1, H2 i H3 w modelu zapalenia śluzówki nosa świnki morskiej.
Wskazane publikacje nie ujawniają jednakże ani nie sugerują zastosowania obu tych inhibitorów w postaci kombinacji antagonisty H1 i antagonisty H2.
Pożądane byłoby posiadanie do dyspozycji metody leczenia alergicznego nieżytu błony śluzowej nosa, która zapewniałaby złagodzenie wszystkich wymienionych powyżej powszechnych objawów, włączając w to przekrwienie nosa, a która nie wykazywałaby szkodliwych działań ubocznych ze strony układu nerwowego i sercowo-naczyniowego.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji: (a) skutecznej antyhistaminowo ilości jednego lub więcej antagonisty receptora histaminowego H1 wybranego spośród chlorfeniraminy, loratadyny i deskarboetoksyloratadyny; i (b) jednego lub więcej antagonisty receptora histaminowego H3 mającego wartość K mniejszą niż 200 nmoli w próbie z błoną mózgową świnki morskiej (dla uzyskania ustąpienia przekrwienia nosa) wybranego spośród tioperamidu i klobenpropitu do wytwarzania leku do użycia w sposobie łagodzenia objawów zapalenia błony śluzowej nosa u ssaka, przy czym sposób ten polega na jednoczesnym utrzymywaniu w układzie krążenia antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3, a ilość antagonisty receptora H3 jest wystarczająca do zniwelowania efektu przekrwienia nosa.
W jednym wykonaniu antagonista receptora H1 i antagonista receptora H3 są podawane w jednej formie użytkowej.
W innym wykonaniu antagonista receptora H1 i antagonista receptora H3 są podawane w oddzielnych formach użytkowych.
Korzystnym antagonistą receptora histaminowego H1 jest deskarboetoksyloratadyna.
Dla celów niniejszego wynalazku jako efekt „antyhistaminowy” będzie uważane uzyskanie objawowej ulgi, które klasycznie uważa się za możliwe do uzyskania u osoby cierpiącej na nieżyt nosa, za pomocą podawania antagonistów receptora H1. Jako nie stanowiące ograniczenia przykłady można przytoczyć osłabienie kichania, swędzenia oczu i nosa, wodnistego wycieku z nosa i łzawienia. Charakterystyczne jest, że ten antyhistaminowy efekt nie obejmuje znaczącego złagodzenia objawów przekrwienia nosa.
Znane są liczne substancje chemiczne posiadające aktywność antagonistyczną wobec receptora histaminowego H1. Liczne użyteczne związki mogą być sklasyfikowane jako etanoloaminy, etylenodiaminy, alkilaminy, fenotiazyny lub piperydyny. Przedstawicielami antagonistów receptora H1 mogą być, ale nie wyłącznie: astemizol, azatadyna, azelastyna, akrywastyna, bromfeniramina, chlorfeniramina, klemastyna, cyklizyna, karebastyna, cyproheptadyna, karbinoksamina, deskarboetoksyloratadyna (znana także jako SCH-34117), doksylamina, dwumetynden, ebastyna, epinastyna, efletyryzyna, feksofenadyna, hydroksyzyna, ketotifen, loratadyna, lewokabastyna, mizolastyna, mekwitazyna, mianseryna, noberastyna, meklizyna, norastemizol, pikumast, pirylamina, prometazyna, terfenadyna, tripelennamina, temelastyna, trimeprazyna i triprolidyna. Inne związki mogą bez trudu zostać zbadane za pomocą znanych metod w celu określenia ich działania na receptory H1. Wśród tych metod może być metoda swoistej blokady odpowiedzi skurczowej na histaminę w izolowanym jelicie krętym świnki morskiej.
Aktualnie znane substancje antagonistyczne wobec receptora histaminowego H3 nie mogą być w łatwy sposób sklasyfikowane chemicznie. Należą do nich, ale nie wyłącznie: tioperamid, impromidyna, burimamid, klobenpropit, impentamina, mifetydyna, S-sopromidyna, R-sopromidyna, SKF-91486,
PL 191 073 B1
GR-175737, GT-2016, UCL-1199 i klozapina. Inne związki mogą bez trudu zostać ocenione za pomocą znanych metod w celu określenia ich działania na receptory H3. Wśród tych metod może być test z błonami mózgu świnki morskiej i próba neuronalnej kurczliwości jelita krętego świnki morskiej. Oba te sposoby zostały opisane w patencie USA 5352707. Inny użyteczny test wykorzystuje błony mózgu szczura i został opisany przez Westa i in. w artykule „Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes”, w Molecular Pharmacology, tom 38, strony 610-613 (1990).
Szczególnie użyteczny jest test przesiewowy dokonujący pomiaru wiązania do miejsc w błonach mózgu świnki morskiej. Ten test jest opisany szczegółowo przez Korte i wsp. w „Characterization and Tissue Distribution of H3 Histamine Receptors in Guinea Pigs by N“-Methylhistamine”, w Biochemicai and Biophysical Research Communications, tom 168, strony 979-986 (1990). Umożliwia on ilościowe oznaczenie wypierania z tkanek przez kandydujące związki związanej, znakowanej radioaktywnie N“-metylohistaminy. Wyniki są wyrażane jako wartości „K,” w nanomolach (nM). Wartości te mogą być uważane za stałe dysocjacji antagonistów receptorów H3 w układzie receptorów H3 lub za wskaźnik powinowactwa antagonisty wobec receptora. Twórcy niniejszego wynalazku mają dowody na to, że w ich wynalazku można przewidzieć, że aktywność niwelująca przekrwienie dla danego stężenia antagonisty receptora H3 wzrasta, kiedy wartość K antagonisty uzyskana w teście zmniejsza się. Ogólnie mówiąc uważa się, że aby związek był użyteczny jako antagonista receptora H3, musi on mieć wartość K mniejszą od około 200 nM. Bardziej korzystnie, jeśli związek będzie wykazywał wartości K rzędu 100 nM lub mniej.
Każdy z powyższych leków może być zastosowany w formie odpowiedniej farmaceutycznie soli, estru lub innej postaci, w której rozpuszczalność lub inne cechy leku mogą być modyfikowane w pożądany sposób, dogodnie do formy użytkowej.
Chociaż nie jest pożądane wiązanie się z jakąkolwiek szczególną teorią, zazwyczaj oczekuje się że odnerwienie współczulne naczyń krwionośnych w drogach oddechowych prowadzi do skurczu naczyń, który przeciwstawia się oporowi i przekrwieniu dróg oddechowych. Jednakże w stanach aktywacji komórek tucznych i po uwolnieniu histaminy, jak się to dzieje w chorobach alergicznych, uwolniona histamina działa na receptory H3 zlokalizowane na zakończeniach nerwów współczulnych. Hamuje ona współczulne przekaźnictwo nerwowe i przeciwstawia się niwelującemu przekrwienie działaniu norepinefryny. Aktywuje też receptory H1 co powoduje inne objawy chorób alergicznych.
Środki przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 nie działają przeciwstawnie wobec przebiegającego za pośrednictwem receptorów H3 efektu hamowania uwalniania norepinefryny. Z tego powodu generalnie nie posiadają aktywności skierowanej przeciwko działaniu histaminy, które ogranicza przepływ powietrza i powoduje przekrwienie.
Uważa się, że działanie kombinacji antagonistów receptorów histaminowych H1 i H3 według niniejszego wynalazku, niwelujące przekrwienie zależy od aktywności skierowanej przeciw receptorom H3. Aktywność ta zwiększa uwalnianie norepinefryny która jest naturalną, endogenną substancją niwelującą przekrwienie w obrębie nosa, ale nie gdziekolwiek indziej w obrębie ciała. Z tego powodu, nie obserwuje się jej ogólnoustrojowego działania na układ sercowo-naczyniowy. Efekt przeciwalergiczny leczenia zależy głównie od aktywności skierowanej przeciw receptorom H1.
Ilości antagonistów receptora H1 i receptora H3 podawane do uzyskania działania przeciwhistaminowego i niwelującego przekrwienie będą różne, w zależności od aktywności konkretnego stosowanego związku. Zazwyczaj w jednej dawce będzie podawane od około 1 do około 1000 miligramów każdego związku. Związki mogą być połączone w pojedynczej formie użytkowej lub też w oddzielnych formach użytkowych. Formy te mogą być w postaci stałej (tabletki, kapsułki, saszetki i temu podobne), ciekłej (roztwory lub zawiesiny) lub w postaci inhalacyjnych aerozoli każdego z osobna lub obu związków razem. Podczas gdy związki będące w postaci stałej typowo będą podawane doustnie, ciecze mogą być podawane doustnie lub w iniekcjach. Inne formy użytkowe takie jak czopki są także przydatne.
Odpowiednie ilości antagonistów receptorów H1 i H3 na jedną dawkę i odpowiedni reżim dawkowania dla każdego połączenia powinny być ustalone za pomocą właściwych testów klinicznych. W sytuacji idealnej każdy z leków będzie miał podobny czas działania po podaniu, często wskazany przez okres połowiczego wydalania i poprzez kliniczne obserwacje złagodzenia objawów. Jednakże w przypadku, w którym czas działania pojedynczego leku jest istotnie różny od czasów działania innych składników połączenia, będzie konieczne zastosowanie alternatywnych technik recepturowych. Może to być np. hamowanie kinetyki uwalniania związku z formy użytkowej mające na celu przedłużenie jego aktywności. Techniki te są dobrze znane w dziedzinie receptur farmaceutycznych. Mniej koszPL 191 073 B1 townym sposobem podawania może być oddzielne podawanie antagonistów receptora Hi i receptora H3 z zastosowaniem takich częstotliwości dawek i stężeń, jakie są niezbędne do utrzymania poziomów terapeutycznych obu składników na poziomie ogólnoustrojowym.
W dalszej części wynalazek będzie opisany za pomocą przykładów. W przykładach, procenty składu są procentami wagowymi, chyba że z kontekstu jasno wynika coś innego.
P r z y k ł a d 1
W celu demonstracji wywoływania i łagodzenia objawu przekrwienia nosa zastosowano obiektywny pomiar oporu dróg oddechowych wobec przepływu powietrza w obrębie nosa.
Dorosłe koty zostały poddane znieczuleniu poprzez dootrzewnowe wstrzyknięcie pentobarbitalu sodu. Prawą tętnicę i żyłę udową skaniulowano w celu pomiaru ciśnienia za pomocą przetwornika ciśnienia a także w celu podawania leków. Zwierzęta uległy zwiotczeniu za pomocą dożylnego podania tritiojodku gallaminy, a następnie były mechanicznie wentylowane powietrzem pokojowym za pomocą zwierzęcego wentylatora. Po wyłonieniu szyjnej części przełyku, do tylnej części nosogardzieli, w kierunku dogłowowym wsunięta została uszczelniająca rurka dotchawicza. Następnie mankiet rurki nadmuchano w taki sposób, że powstało ścisłe uszczelnienie, które pozwala na ciągły pomiar zmian ciśnienia w obrębie jamy nosa. Prawy przewód nosowy został zamknięty materiałem do wycisków dentystycznych, a nawilżone powietrze przepuszczano przez lewy przewód nosowy w ilości ok. 1,7 litra na minutę. Ciśnienie w przewodzie nosowym i ciśnienie wdmuchiwania mierzono za pomocą przetworników ciśnienia i zarejestrowano elektronicznie.
Opór dróg oddechowych w obrębie nosa (NAR) oznaczano poprzez podzielenie ciśnienia panującego w jamie nosowej (wyrażonego w centymetrach słupa wody) przez szybkość przepływu powietrza (wyrażoną w litrach na minutę). Pomiary przeprowadzone na 18 badanych zwierzętach przyniosły przeciętną wartość wyjściową NAR 2,6.
Aby spowodować wzrost wartości NAR, do strumienia powietrza wprowadzono w formie aerozolu 1% roztwór znanego związku uwalniającego histaminę „Związku 48/80” (produktu będącego wynikiem kondensacji N-metylo-p-metoksyfenetyloaminy z formaldehydem, sprzedawanego przez Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, USA) w 0,9% wodnym roztworze soli. Efekt ten jest wykorzystany w badaniu niwelującego przekrwienie działania różnych testowanych substancji, które były podawane zwierzętom dożylnie na 10 minut przed wprowadzeniem związku 48/80. Do substancji tych należą: 0,9% roztwór wodny soli (roztwór izotoniczny soli - „Nośnik”), chlorowodorek fenylopropanoloaminy w ilości odpowiadającej 1,0 mg/kg wolnego leku, maleinian tioperamidu w ilości odpowiadającej 10 mg/kg wolnego leku i maleinian chlorfeniraminy w ilości odpowiadającej 0,8 mg/kg wolnego leku. Wszystkie składniki leku zawarte były w 0,9% wodnym roztworze soli.
Uzyskano wyniki podane poniżej:
Leczenie NAR
Nośnik 9,1
Tioperamid 6,7
Chlorfeniramina 6,0
Fenylopropanolamina 2,9
Widoczne jest, że amina sympatykomimetyczna znacząco zapobiega przekrwieniu. Substancje antagonistyczne receptorów H1 i H3 podawane pojedynczo, zdecydowanie słabiej zapobiegają przekrwieniu nosa. Tylko w przypadku fenylopropanolaminy wyniki są statystycznie różne od wyników uzyskanych po podaniu nośnika.
P r z y k ł a d 2
Eksperyment z poprzedniego przykładu został powtórzony, ale podawanymi dożylnie lekami były różne ilości tioperamidu (podawanego w formie maleinianu) w roztworze ze stałą ilością 0,8 mg/kg chlorfeniraminy („CPA”, podawanej w formie maleinianu).
Uzyskano wyniki podane poniżej:
Leczenie NAR
Nośnik 9,1
Tioperamid 1,0 mg/kg + CPA 6,1
Tioperamid 3,0 mg/kg + CPA 4,3
Tioperamid 10 mg/kg + CPA 2,2
Zaobserwowano znaczącą odpowiedź zapobiegającą przekrwieniu na wzrastające dawki tioperamidu w obecności chlorofeniraminy, chociaż wynik przy połączeniu tioperamidu w dawce 1 mg/kg
PL 191 073 B1 z 0,8 mg/kg chlorfeniraminy nie jest statystycznie różny od wyniku uzyskanego po podaniu nośnika.
Porównanie wyniku maksymalnej odpowiedzi uzyskanego w tym przykładzie z wynikami po podaniu 1,0 mg/kg fenylopropanolaminy z przykładu 1 wskazuje, że kombinacja 0,8 mg/kg chlorfeniraminy z 10 mg/kg tioperamidu jest co najmniej tak samo skuteczna w zapobieganiu efektowi przekrwienia nosa.
P r z y k ł a d 3
Eksperyment z poprzedzającego przykładu 1 powtórzono, ale podawanym dożylnie lekiem był podawany w różnych ilościach klobenpropit, bądź to pojedynczo, bądź w roztworze ze stalą ilością 0,8 mg/kg chlorfeniraminy („CPA”, podawanej w formie maleinianu).
Uzyskano wyniki podane poniżej:
Leczenie NAR
Nośnik 9,1
Klobenpropit 1,0 mg/kg 8,5
Klobenpropit 0,3 mg/kg + CPA 2,9
Klobenpropit 1,0 mg/kg + CPA 3,4
Klobenpropit podawany pojedynczo nie wykazuje znaczącego działania zapobiegającego przekrwieniu nosa, ale jego połączenie z chlorfeniraminą jest skuteczne w zapobieganiu przekrwieniu. Wyniki uzyskane po podaniu 0,3 i 1,0 mg/kg klobenpropitu razem z 0,8 mg/kg chlorofeniraminy są statystycznie różne od wyników uzyskanych po podaniu nośnika.
P r z y k ł a d 4
Aby określić efekty poszczególnych terapii zapobiegających przekrwieniu, badano dane na temat ciśnienia krwi w eksperymentach przeprowadzonych w poprzedzających przykładach. Dane te są przedstawione poniżej. Wykazane są zmiany po podaniu różnych leków względem poziomu odniesienia („CPA” oznacza chlorfeniraminę podawaną w formie maleinianu):
Leczenie mmHg
Nośnik -16
Tioperamid 10 mg/kg + CPA 0,8 mg/kg -10
Fenylopropanolamina 1 mg/kg +31
Dane te pokazują, że leczenie kombinacją tioperamidu i chlorfeniraminy wywołuje niewielkie działanie niepożądane na ciśnienie krwi, podczas gdy leczenie fenylopropanolaminą (które daje w przybliżeniu taki sam efekt zapobiegający przekrwieniu nosa) znacząco zwiększa ciśnienie krwi. Tylko wyniki uzyskane po podaniu fenylopropanolaminy są statystycznie różne od wyników otrzymanych po podaniu nośnika.
P r z y k ł a d 5
Zgodnie z procedurą opisaną przez Korte i in. w Biochemical and Biophysical Research Communications, tom 168, strony 979-986 (1990), za pomocą testu z błoną mózgu świnki morskiej, określano powinowactwo różnych antagonistów receptora histaminowego H3 względem miejsc wiążących.
Uzyskano wyniki podane poniżej:
Związek K , nM
Werongamina 280
Tioperamid 12
Klobenpropit 0,1
Wyniki te prognozują, że werongamina posiadająca wartość Ki większą niż 200 nM nie będzie użyteczna w praktyce wynalazku.
Aby sprawdzić stwierdzenie z patentu USA 5217986, że werongamina sama w sobie posiada aktywność zapobiegającą przekrwieniu, przeprowadzono doświadczenie podobne do doświadczenia z poprzedzającego przykładu 1, ale z zastosowaniem innego nośnika.
Uzyskano następujące wyniki:
Leczenie NAR
Nośnik 7,8
Werongamina 7,3
Odwrotnie do przewidywań zawartych w patencie, wyniki uzyskane po podaniu werongaminy nie różnią się statystycznie od wyników uzyskanych po podaniu nośnika.
PL 191 073 B1
P r z y k ł a d 6
Przeprowadzono doświadczenie jak w poprzedzającym przykładzie 3. Jako związek antyhistaminowy stosowano loratadynę w dawce 3 mg/kg, podawaną w roztworze („Nośnik”) w którego skład wchodzi 30% dimetylosulfotlenku, 40% etanolu i 30% izotonicznego roztworu soli. Jako antagonistę receptora H3 stosowano tioperamid w dawce 10 mg/kg.
Uzyskano następujące wyniki:
Leczenie NAR
Nośnik 12,6
Loratadyna 10,2
Loratadyna + tioperamid 2,1
Tylko wyniki uzyskane dla kombinacji loratadyny z tioperamidem są statystycznie różne od wyników uzyskanych po podaniu nośnika.
P r z y k ł ad 7
Doświadczenie z poprzedniego przykładu powtórzono z zastosowaniem jako antagonisty receptora histaminowego H1 dekarboetoksyloratadyny w dawce 1 mg/kg.
Otrzymano podobne wyniki P r z y k ł a d 8
Przygotowano tabletki zawierające kombinację antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3 poprzez połączenie następujących składników (na jedną tabletkę)
Antagonista receptora H1 kkutczzna ilość
Antagonista receptora H3 k^cznoa ilśść
Laktoza 100 mg
Skrobia kukurydziana, 10% pasta 5 mg
Skrobia kukurydziana w proszku 25 mg
Stearynian magnezu 1,25 mg
Pierwszy, drugi i trzeci składnik oraz częśś składnika piątego dokładnie zmieszano w odpowiednim mieszalniku przez co najmniej 10-15 minut. Następnie mieszankę granulowano z czwartym składnikiem i jeśli było to niezbędne przepuszczano przez sito o otworach o średnicy około 0,6 mm. Po wysuszeniu, granulki mieszano w mieszadle z szóstym składnikiem i pozostałą częścią piątego składnika aż do uzyskania jednolitej masy, a następnie ugniatano w tabletki o żądanym kształcie w prasie tabletkowej z zastosowaniem odpowiednich barwników. Jeśli jest to pożądane, tabletki mogą byś powlekane np. cukrem i/lub woskiem.
P r z y k ł a d 9
Przygotowano kapsułki zawierające kombinację antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3 poprzez połączenie następujących składników (na jedną kapsułkę):
Antagonista receptora H1 skuteczna ilośś
Antagonista receptora H3 skuteczna ilośś
Laktoza 125
Skrobia kukurydziana w proszku 25mg
Stearynian magnezu 2,5 mg
Pierwsze cztery składniki dokładnie mieszano w odpowiednim mieszadle przez 10-15 minut. Następnie dodawano piąty składnik i mieszanie kontynuowano przez następne 5 minut. Ustalonymi uprzednio ilościami mieszanki wypełniono dwuczęściową, twardą żelatynową kapsułkę.
P r z y k ł a d 10
Preparat w postaci roztworu do podawania pozajelitowego przygotowuje się poprzez rozpuszczenie skutecznych ilości sterylnych proszków antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3 w sterylnej wodzie do wstrzyknięś zgodnej z U.S.P., lub w bakteriostatycznej wodzie do wstrzyknięś zgodnej z U.S.P. Jeśli jest to potrzebne, mogą byś dodane odpowiednie bufory pH i/lub środki konserwujące.
P r z y k ł a d 11
Płyn do podawania doustnego przygotowano poprzez rozpuszczenie i/lub zawieszenie skutecznych ilości antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3 w roztworze składającym się z wody, która zawiera pożądane ilości następujących, bezpiecznych do spożycia składników: środków słodzących, zapachowych, koloryzujących, oleju roślinnego, składników zawieszających i/lub zagęszczających.
PL 191 073 B1
Należy zauważyć, że w każdej formie użytkowej z poprzedzających przykładów 8-11, zarówno antagonista receptora H1 jak i antagonista receptora H3 może zostać pominięty, jeśli oba związki aktywne są podawane oddzielnie. Nie jest konieczne, aby oba leki były podawane w tej samej formie użytkowej.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie kc^rm^irn^c^jii (a) skutecznej antyhistaminowoiiości j ednego I ub więcej antagonisty receptora histaminowego H1 wybranego spośród chlorfeniraminy, loratadyny i deskarboetoksyloratadyny; i (b) jednego lub więcej antagonisty receptora histaminowego H3 mającego wartość Ki mniejszą niż 200 nmoli w próbie z błoną mózgową świnki morskiej (dla uzyskania ustąpienia przekrwienia nosa) wybranego spośród tioperamidu i klobenpropitu do wytwarzania leku do użycia w sposobie łagodzenia objawów zapalenia błony śluzowej nosa u ssaka, przy czym sposób ten polega na jednoczesnym utrzymywaniu w układzie krążenia antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H3, a ilość antagonisty receptora H3 jest wystarczająca do zniwelowania efektu przekrwienia nosa.
- 2. Zastosowanie według z^^sr^^. 1, zi^i^r^ii^i^i^e tym, że antagonista H-ι i antagonista receptora H3 są podawane w jednej formie użytkowej.
- 3. Zastosowanie według zas-trz. 1, zi^i^i^ii^i^i^e tym, że antagonista H i antagonista receptora H3 są podawane w oddzielnych formach użytkowych.
- 4. Zί^^tc^^t^\^£^rΉ^w^j^łłt3Z£^^tr^;^. 1, znamiennetym, że antagonista jeceptora hissa minowego Η·ι obejmuje deskarboetoksyloratadynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68995196A | 1996-08-16 | 1996-08-16 | |
| PCT/US1997/013903 WO1998006394A1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-13 | Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331617A1 PL331617A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL191073B1 true PL191073B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=24770500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331617A PL191073B1 (pl) | 1996-08-16 | 1997-08-13 | Zastosowanie kombinacji antagonistów receptorów histaminowych H1 i H3 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0920315B1 (pl) |
| JP (2) | JP3638289B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000029975A (pl) |
| CN (1) | CN1152682C (pl) |
| AR (1) | AR008293A1 (pl) |
| AT (1) | ATE314071T1 (pl) |
| AU (1) | AU722040B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711149A (pl) |
| CA (1) | CA2263163A1 (pl) |
| CO (1) | CO4910138A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ43299A3 (pl) |
| DE (1) | DE69734984D1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904362A3 (pl) |
| ID (1) | ID17871A (pl) |
| IL (1) | IL128573A0 (pl) |
| MY (1) | MY116130A (pl) |
| NO (1) | NO990706D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ334063A (pl) |
| PE (1) | PE100298A1 (pl) |
| PL (1) | PL191073B1 (pl) |
| SK (1) | SK20099A3 (pl) |
| TR (1) | TR199900326T2 (pl) |
| TW (2) | TW200427450A (pl) |
| WO (1) | WO1998006394A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977263B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ517472A (en) * | 1997-03-26 | 2003-08-29 | Sepracor Inc | Lactose free norastemizole formulations with improved stability |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| EP1028948B1 (en) * | 1997-11-07 | 2003-01-29 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists |
| WO1999024421A1 (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom |
| US6034251A (en) * | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
| US5990147A (en) * | 1997-11-07 | 1999-11-23 | Schering Corporation | H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type |
| DE69806042T2 (de) * | 1997-11-07 | 2003-01-23 | Schering Corp., Kenilworth | Phenylalkyl imidazole derivate als h3 rezeptor liganden |
| US6384038B1 (en) * | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
| CN1329490A (zh) * | 1998-10-09 | 2002-01-02 | 先灵公司 | 用于治疗变应性疾病的组合物和方法 |
| US6100279A (en) * | 1998-11-05 | 2000-08-08 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom |
| AU7589700A (en) * | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| MXPA02007558A (es) | 2000-02-03 | 2002-12-13 | Schering Corp | Tratamiento de condiciones inflamatorias alergicas. |
| PE20020507A1 (es) | 2000-10-17 | 2002-06-25 | Schering Corp | Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3 |
| GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| MY131890A (en) | 2001-03-13 | 2007-09-28 | Schering Corp | Piperidine compounds |
| AU2003223631B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-07-20 | Schering Corporation | 1-(4-Piperidinyl) benzimidazolones as histamine H3 antagonists |
| US7105505B2 (en) | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| AU2003243709B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-01-18 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| US20050090527A1 (en) * | 2003-01-28 | 2005-04-28 | Schering Corporation | Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis |
| ES2337727T3 (es) | 2005-06-20 | 2010-04-28 | Schering Corporation | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3. |
| WO2010027567A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-03-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
| EP2350048A2 (en) | 2008-10-16 | 2011-08-03 | Schering Corporation | Azine derivatives and methods of use thereof |
| US8283360B2 (en) | 2008-12-19 | 2012-10-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
| WO2010071822A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Schering Corporation | Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
| PT2408453T (pt) | 2009-03-17 | 2022-04-05 | Nicox Ophthalmics Inc | Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US9399032B2 (en) * | 2009-05-14 | 2016-07-26 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for treating degenerative and ischemic disorders |
| US8759357B2 (en) | 2009-10-08 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP) |
| WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
| RU2685277C1 (ru) * | 2018-05-24 | 2019-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" | Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201683B (en) * | 1987-08-04 | 1990-12-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing pharmaceutical compositions for promoting healing of wounds |
| US5019591A (en) * | 1989-02-17 | 1991-05-28 | Pennsylvania Research Corporation | Method for treating retinopathy and other small vessel disorders associated with diabetes |
| GB9303210D0 (en) * | 1993-02-17 | 1993-03-31 | Univ Manitoba | Cancer treatment |
-
1997
- 1997-08-13 AU AU39733/97A patent/AU722040B2/en not_active Ceased
- 1997-08-13 EP EP97937153A patent/EP0920315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 AT AT97937153T patent/ATE314071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 WO PCT/US1997/013903 patent/WO1998006394A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-13 CZ CZ99432A patent/CZ43299A3/cs unknown
- 1997-08-13 JP JP50985998A patent/JP3638289B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 KR KR1019997001226A patent/KR20000029975A/ko active IP Right Grant
- 1997-08-13 NZ NZ334063A patent/NZ334063A/xx unknown
- 1997-08-13 TR TR1999/00326T patent/TR199900326T2/xx unknown
- 1997-08-13 CN CNB971987130A patent/CN1152682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 TW TW093112764A patent/TW200427450A/zh unknown
- 1997-08-13 CA CA002263163A patent/CA2263163A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-13 PE PE1997000705A patent/PE100298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-13 PL PL331617A patent/PL191073B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 HU HU9904362A patent/HUP9904362A3/hu unknown
- 1997-08-13 SK SK200-99A patent/SK20099A3/sk unknown
- 1997-08-13 DE DE69734984T patent/DE69734984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-13 IL IL12857397A patent/IL128573A0/xx unknown
- 1997-08-13 TW TW086111627A patent/TWI221768B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-13 MY MYPI97003708A patent/MY116130A/en unknown
- 1997-08-13 AR ARP970103693A patent/AR008293A1/es unknown
- 1997-08-13 BR BR9711149A patent/BR9711149A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-13 ZA ZA9707263A patent/ZA977263B/xx unknown
- 1997-08-14 ID IDP972837A patent/ID17871A/id unknown
- 1997-08-14 CO CO97046887A patent/CO4910138A1/es unknown
-
1999
- 1999-02-15 NO NO990706A patent/NO990706D0/no unknown
-
2002
- 2002-07-30 JP JP2002222138A patent/JP2003095979A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO990706L (no) | 1999-02-15 |
| KR20000029975A (ko) | 2000-05-25 |
| AU722040B2 (en) | 2000-07-20 |
| IL128573A0 (en) | 2000-01-31 |
| ID17871A (id) | 1998-02-05 |
| CO4910138A1 (es) | 2000-04-24 |
| CZ43299A3 (cs) | 1999-07-14 |
| JP3638289B2 (ja) | 2005-04-13 |
| HUP9904362A3 (en) | 2000-12-28 |
| TR199900326T2 (xx) | 1999-05-21 |
| EP0920315A1 (en) | 1999-06-09 |
| CN1233179A (zh) | 1999-10-27 |
| PE100298A1 (es) | 1999-01-11 |
| MY116130A (en) | 2003-11-28 |
| JP2003095979A (ja) | 2003-04-03 |
| TW200427450A (en) | 2004-12-16 |
| ATE314071T1 (de) | 2006-01-15 |
| CA2263163A1 (en) | 1998-02-19 |
| CN1152682C (zh) | 2004-06-09 |
| HUP9904362A2 (hu) | 2000-11-28 |
| NO990706D0 (no) | 1999-02-15 |
| NZ334063A (en) | 2000-09-29 |
| AR008293A1 (es) | 1999-12-29 |
| ZA977263B (en) | 1998-02-16 |
| TWI221768B (en) | 2004-10-11 |
| BR9711149A (pt) | 1999-08-17 |
| AU3973397A (en) | 1998-03-06 |
| WO1998006394A1 (en) | 1998-02-19 |
| SK20099A3 (en) | 2000-08-14 |
| PL331617A1 (en) | 1999-08-02 |
| EP0920315B1 (en) | 2005-12-28 |
| JP2000505094A (ja) | 2000-04-25 |
| DE69734984D1 (de) | 2006-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191073B1 (pl) | Zastosowanie kombinacji antagonistów receptorów histaminowych H1 i H3 | |
| US5869479A (en) | Treatment of upper airway allergic responses | |
| JP2011068669A (ja) | Ｇｅｒｄの治療のためのｍｇｌｕｒ５アンタゴニストの使用 | |
| PL201685B1 (pl) | Zastosowanie N-piperydyno-5-(4-chlorofenylo)-1-(2,4-dichlorofenylo)-4-metylopirazolo-3-karboksyamidu do wytwarzania leków | |
| KR20100114904A (ko) | 레닌 저해제를 포함하는 심장혈관 질환용 상승효과 배합물 | |
| SK9022002A3 (en) | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor | |
| US6103735A (en) | Composition and method for treating allergic diseases | |
| PT1345607E (pt) | Combinação terapêutica de amlodipina e benazepril/benazeprilato | |
| WO1993001812A1 (en) | S-(3-(4(5))-imidazolyl)propyl)isothiourea as selective trhistomine h3 receptor antagonist | |
| PT85128B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo, como ingrediente activo, 4-(1-metil-4-piperidilideno)-4h-benzo-{4,5}ciclohepta{1,2-b}tiofeno--10(9h)-ona | |
| PT2089031E (pt) | Redução de excesso de peso ou obesidade | |
| JPWO2006118212A1 (ja) | 膵炎の予防および治療剤 | |
| Pfammatter et al. | Amlodipine once-daily in systemic hypertension | |
| JP2001520989A (ja) | 哺乳動物における欲求を減少する方法 | |
| DK2521561T3 (en) | LINACLOTID FOR TREATMENT OF CHRONIC CONSTIPATION | |
| EP1117405A2 (en) | Composition and method for treating allergic diseases | |
| JPH07505398A (ja) | 良性前立腺肥大症の治療用組成物および方法 | |
| KR101103157B1 (ko) | 당뇨병성 뉴로퍼시 치료제 | |
| BRPI0717161A2 (pt) | Agente para profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância. | |
| JPH05194217A (ja) | 抗高血圧組み合わせ医薬 | |
| US7964609B2 (en) | Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd | |
| TW201536282A (zh) | 治療抑鬱症之迪米拉西坦（ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ） | |
| US3595960A (en) | Treatment of hypertension with alpha-(substituted - 4 - aminophenyl) - alpha -lower alkylglutarimide | |
| JP2004002353A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2807092B2 (ja) | 静脈症状を治療する上で有用な５‐ｈｔ▲下２▼レセプター拮抗剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060813 |