SK20099A3

SK20099A3 - Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists

Info

Publication number: SK20099A3
Application number: SK200-99A
Authority: SK
Inventors: William Kreutner; John A Hey
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2000-08-14
Also published as: NO990706L; KR20000029975A; AU722040B2; IL128573A0; ID17871A; CO4910138A1; CZ43299A3; JP3638289B2; HUP9904362A3; TR199900326T2; EP0920315A1; CN1233179A; PL191073B1; PE100298A1; MY116130A; JP2003095979A; TW200427450A; ATE314071T1; CA2263163A1; CN1152682C

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravku na liečbu alergickej imunitnej reakcie dýchacích ciest u cicavcov a spôsobu liečby alergickej imunitnej reakcie dýchacích ciest.

Doterajší stav techniky

Je známe, že alergie postihujú veľkú časť populácie. Alergická reakcia u jednotlivca môže byť spôsobená mnohými faktormi prostredia, z ktorých niektoré sa vyskytujú v prírode trvalé a niektoré sa vyznačujú sezónnym výskytom. Celosvetové sa významne znižuje ekonomická produktivita vďaka alergickým reakciám, aj keď vždy nie sú tieto príčiny rozpoznávané.

Typické klinické príznaky sezónnej rinitldy sú svrbenie v nose a podráždenie, kýchanie a vodnatá nosná sekrécia, často doprevádzaná prekrvením nosnej sliznice. Klinické príznaky chronickej alergickej rinitldy sú podobné s tým, že upchanie nosa je ďaleko výraznejšie. Ktorýkoľvek typ alergickej rinitídy sa môže tiež prejavovať inými klinickými príznakmi ako škrabanie v krku a/alebo očiach, slzením a opuchmi okolo oči. Tieto príznaky majú rôznu intenzitu od nepríjemných pocitov až po pocit vyčerpania. Ostatné typy rinitídy sa vyznačujú rovnakými typmi príznakov.

Mechanizmus rinitídy je predmetom štúdií na bunkovej úrovni. Okrem iných pochodov, je známy mechanizmus, na ktorom sa podieľa uvoľňovanie histamínu [2-(4-imidazoyl) etylamínu], ktorý sa syntetizuje a ukladá sa v sekréčnych granulách Žírnych buniek, ktoré sú lokalzované v celom tele, ako napr. v koži, plúcach, čreve a pozdĺž ciev. Histamín žirnych buniek je mediátorom skorej reakcie precitlivosti. Následkom jeho uvolnenia zo žirnych buniek nosnej sliznice a primárne pôsobením prostredníctvom Hi histamínových receptorov, histamin vyvolá slizničnú sekréciu a vazodilatáciu, zvyšuje priepustnosť cievnej steny, vyvoláva svrbenie a spôsobuje kýchanie stimuláciou senzorickéj nervovej dráhy. Uvoľnený histamín môže spôsobiť príznaky zahrňujúce zníženie krvného tlaku, zvýšenie srdcovej frekvencie, sčervenanie a bolesti hlavy.

Histamínové H₂ receptory (ktoré charakteristicky zvyšujú sekréciu žalúdočnej kyseliny) sa môžu tiež uplatňovať pri alergických reakciách, ale ich účinky nie sú v súčasnej dobe významné.

Histamínové H₃ receptory sa nachádzajú na sympatických nervových zakončeniach, kde mení sympatický nervový prenos a utlmí rad koncových orgánových odpovedí pod reguláciou sympatického nervového systému. Konkrétne aktivácia H₃receptorov histamínom znižuje vyplavovanie nonrepinefrínu čo zvyšuje rezistanciu a kapacitanciu ciev, čoho dôsledkom je ich rozšírenie.

Predpokladá sa, že primárne príznaky rinitídy sa týkajú aktivity Hi receptorov. V skutočnosti sa prvé zmiernenia príznakov dosiahli na počiatku 40. rokov tohto storočia, úspešným používaním „antihistamínových Hi antagonistov, ktoré' zahrňujú dobre známy liek chlórfeniramin maleát. Neskoršie vyvinuté lieky vykazujú antagonistickú aktivitu s nižším výskytom nežiadúcich javov, pričom medzi najvýznamnejšie patria zníženie výskytu spavosti a anticholinergných účinkov. Toto je dôsledok vyššej selektivity voči Hj receptorom u novších liekoch, rovnako ako aj zníženej schopnosti prestupovať mozgovomiechovou bariérou. Všeobecne žiadny z antagonistov Hi receptorov nemá významný účinok na H₂ ani H₃ receptory.

Antagonisti Hi receptorov majú preukázateľný účinok pri prevencii a úľave od kýchania, škrabania, nádchy a ďalších príznakov skorej alergickej imunitnej odpovede. Nepreukázal sa však účinok na zmiernenie upchaného nosa, ktorý je charakteristickým prejavom neskorších štádií alergickej reakcie. Preto sa bežne súčasne podáva sympatikomimetický amín, ako je napr. fenylpropanolamín alebo pseudoefedrín, ktoré majú funkciu antagonistov aadrenergných receptorov, pričom je v súčasnej dobe na trhu k dispozícii niekoľko výrobkov, ktoré obsahujú kombináciu antagonistov Hi receptoru a sympatikomimetického amínu na odkrvenie slizníc. Avšak nie všetci, ktorí trpia alergiou môžu tieto lieky, ktoré obsahujú sympatikomimetické amíny, používať, vzhľadom na častý výskyt nežiadúcich účinkov na centrálny nervový a srdcovocievny systém,medzi ktoré patria zvýšená podráždenosť, nespavosť, zvýšenie srdcovej frekvencie, angína pectoris a zvýšenie krvného tlaku.

U.S. patenty 5,217,986 a 5,352,707 od Pomponi a kol. prisudzujú možnosti liečby rinitídy a prekrvenia slizníc dýchacích ciest určitým látkam,ktoré majú zjavne schopnosť viazať sa na H₃ receptor, ale nemajú antagonistický účinok na Hi receptor. Avšak neboli uskutočnené klinické štúdie, ktoré by toto tvrdenie podporili.

Všeobecne by bolo žiadúce mať k dispozícii liečbu alergickej rinitídy, ktorá by poskytla zmiernenie všetkých bežných príznakov, ako je prekrvenie nosnej sliznice, ale nemala by nežiadúce účinky na nervový alebo srdcovocievny systém.

Podstata vynálezu

Skladba liečby príznakov alergickej rinitídy obsahuje kombináciu aspoň jedného antagonistu Hi receptora a aspoň jedného antagonistu H₃ receptora. Súčasťou vynálezu je spôsob liečby príznakov alergickej rinitídy, ktorý ktorý je založený na udržaní hladiny antihistamínového množstva aspoň jedného antagonistu Hi receptora v obehu spoločne s aspoň jedným antagonistom H3 receptora na dosiahnutie odkrvenia nosnej sliznice.

Podrobný popis vynálezu

Pre účely tohto súčasného vynálezu, sa za „antihistamínový účinok považuje zmiernenie klinických príznakov, ktorými trpí jednotlivec s rinitídou, napr. použitím antagonistov Hi receptorov, teda zmiernenie kýchania, svrbenia očí a nosa, nádchy a slzenia. Tento antihistamínový účinok nezahrňuje významné zmiernenie príznakov prekrvenej nosnej sliznice.

Známe sú početné chemické látky, ktoré vykazujú antagonistickú aktivitu na Hi receptore. Mnoho použitých zlúčenín patrí medzi etanolamíny, alkylamíny, fenotiazíny alebo piperidíny. Typický antagonista Hi receptora obsahuje, bez obmedzenia: astemizol, azatadin, akrivastin, brómfeniramín, chlórfeniramín, clemastím, cyklizín, karebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadín (známy tiež ako SCH-34117), doxylamín, dimetinden, ketotifén, loratadín, levokabastín, mizolastín, mequitazín, mianserin, noberastin, meclizín, norastemizol, pikumast, pyrilamin, ’ prometazín, terfenadin, tripelenamín a triprolidín. Iné látky sú ľahko použiteľné na určenie aktivity na Hi receptoroch bežnými spôsobmi, vrátane histamínom vyvolané špecifické blokády kontraktiInej odpovede na izolovanom tenkom čreve u morčata.

Antagonisti H₃ receptora, ktorý sú známy v súčasnosti, nemožno jednoducho chemicky klasifikovať, ale zahrňujú bez obmedzenia: tioperamid, impromidín, burimamid, klobenpropit, impentamín, mifetidín, S-sopromidín, Rsopromidín, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 a clozapín. Iné látky sú ľahko použiteľné na určenie aktivity na H₃ receptoroch bežnými spôsobmi, ktoré zahrňujú test na mozgovej blane morčata a test nervovej kontraktility na tenkom čreve u morčata. Obidva testy sú opísané v U.S. patente 5,352,707. Iný použiteľný test využíva mozgové blany potkana a opísal ho West a kol./ „Určenie dvoch podskupín histamínových H₃ receptorov, Molecular Pharmacology, zv. 38, strany 610 až 613 (1990).

Zvlášť užitočný orientačný test meria väzobné miesta na mozgových blanách u morčata. Tento test podrobne opisuje Korte a kol., v „Charakteristika a tkanivové rozloženie histamínových H₃ receptorov u morčata pomocou N°metylhistamínu v Biochemical Research Comunications, zv. 168, strany 979 až 986 (1990), kde stanovuje množstvo viazané rádionuklidom označeného l^-metylhistamínu z tkanív nahradeného určitými látkami. Výsledky sa vyjadrujú ako „Kí hodnoty, v nanomóloch (nmol), ktorých hodnota sa stanovuje ako disociačná konštanta pre antagonistu H₃receptora na H₃ receptorovom systéme alebo ako index afinity antagonistu k receptoru. Súčasní vynálezcovia dokazujú, že aktivita odkrvenia sliznice v ich vynáleze pre danú koncentráciu H₃ antagonistu môže byť predpovedaná ako Kí hodnota získaná testom na zníženie antagonistu. Všeobecne hodnoty Ki menšie než 200 nmol sa považujú za nevyhnutné pre látku použitú vo vynáleze . ako H₃antagonistu. Ešte výhodnejšie je použitie látky s hodnotami Ki menšími než 100 nmol.

Ktorýkoľvek z už spomenutých liekov sa používa vo forme farmaceutický vhodnej soli, esteru alebo inej formy, ktorá vhodne upravuje rozpustnosť a ďalšie vlastnosti lieku najvodnejšie pre danú liekovú formu.

Aj keď sa neprikláňame k žiadnej vybranej teórii pôsobenia, predpokladáme, že sympatická inervácia ciev dýchacích ciest vedie k ich zúženiu, ktoré pôsobí proti odporu dýchacích ciest a prekrveniu sliznice. Počas procesu aktivácie • *r žírnych buniek a uvoľnenia histamínu u alergických ochorení uvoľnený histamín pôsobí na H₃ receptory umiestnených na nervových zakončeniach tak, že bráni sympatickému nervovému prenosu a blokuje účinok norepinefrínu na zníženie prekrvenia sliznice, tak ako aktiváciou H₂ receptorov, ktoré spôsobujú ďalšie príznaky alergických ochorení.

Antihistaminiká, ktoré blokujú Hi receptory neantagonizujú H₃ receptorovú inhibíciu uvoľnením norepinefrínu, a preto všeobecne nevykazujú aktivitu voči účinku histamínu v znížení prúdenia vzduchu a prekrvenia sliznice.

Kombinovaný účinok odkrvenia sliznice tohto súčasného vynálezu spočíva na aktivite anti-H₃, ktorá zvyšuje uvoľnenie norepinefrínu, prirodzené endogénne látky na odkrvenie sliznice v mieste prekrvenia nosnej sliznice, ale nikde inde v tele. Rovnako tak neboli pozorované žiadne účinky na srdcovocievny systém. Antialergický účinok liečby pôsobí primárne ako anti-Hi aktivita.

Množstvo podaných antagonistov Hi receptora a antagonistov H₃ receptora na dosiahnutie antihistaminového účinku a účinku odkrvenia sliznice sa líšia a sú závislé na aktivitách konkrétnych látok. Všeobecne sa podávané látky pohybujú medzi 1 až 1000 miligramami. Látky sa kombinujú v jednotlivej dávke, alebo sa podávajú v oddelených dávkach, vo forme pevnej (ako tablety, kapsule, vrecká a pod.),

I tekuté (roztóky a suspenzie), alebo' vo forme inhalačných aerosolov pre jednotlivé alebo obidve látky. Pokým pevné látky sa bežne podávajú ústami, tekuté sa podávajú buď ústami alebo v injekčnej forme. Používajú sa aj iné liekové formy ako napríklad čapíky.

Vhodné množstvo antagonistov H₃ receptora a antagonistov H₃ receptora v jednotlivej dávke a vhodné dávkovanie lieku musí byť určené pre každú kombináciu vhodným klinickým pokusom. V ideálnom prípade každý liek bude mať podobný čas trvania účinku po použití, ktorý je daný polčasom vylučovania a zmiernením klinických príznakov. V prípade, že čas trvania účinku bude významne odlišný pre danú kombináciu, bude potrebné použiť náhradné postupy, ako je spomalenie kinetiky uvolňovania látky z preparátu s účelom predĺženia jeho účinku. Tieto metódy sú vo farmakológii dobre známe. Najlacnejší spôsob dávkovania zahrňuje oddelené podávanie antagonistov Hi receptorov a v H₃ receptorov, avšak je potrebné dodržať včasnosť podania a silu na udržanie terapeutických hladín lieku u obidvoch látok.

Vynález bude ďalej opísaný na nasledujúcich vybraných príkladoch, ktoré však v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. V príkladoch sú percentá látok vyjadrené hmotnostnými percentami, pokial nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Použité je objektívne meranie odporu vzduchu v dýchacích cestách nosa na demonštráciu vyvolania a zmiernenia prekrvenia nosnej sliznice.

Dospelé mačky sú narkotizované injekciou pentobarbitalátu sodného do brušnej dutiny. Vykoná sa kanylácia pravej stehennej tepny a žily na meranie krvného tlaku tlakomerom a na podanie lieku. Zvieratá sú paralyzované vnutrožilovým podaním gallamínu a následne ventilované izbovým vzduchom použitím zvieracieho ventilátora. Po oddelení krčnej časti pažeráka sa zavedie zobákovito manžetová priedušnicová rúrka do zadnej časti nosohltanu a vzduchotesne sa nafúkne, čím umožni priebežné meranie zmien tlaku v nosných dutinách. Pravý nosný prieduch sa upchá zubárskym tampónom a zvlhčený vzduch sa podáva lávou nosnou dierkou v množstve 1,7 litra za minútu. Rôznymi druhmi tlakomerov sa zisťuje a elektronicky zaznamenáva tlak v nosných dýchacích cestách a tlak zavádzaného vzduchu.

Odpor v dýchacích cestách nosa sa určí pomerom tlaku v nosných dutinách (vyjadrený v centimetroch vody) k prietoku vzduchu (vyjadrený v litroch za minútu). Referenčná hodnota odporu v dýchacích cestách získaná meraním u 18 jednotlivých zvieratách je 2,6.

Známa látka, ktorá uvoľňuje histamín „Látka 48/80 (kondenzačný produkt N-metyl-p-metoxyfenetylamínu s formaldehydom, dodaný firmou Sigma Chemical Company, St. Luis, Missouri, USA), ako 1,0% roztok v 0,9% vodnom soľnom roztoku, sa rozpráši do vzdušného prúdu na 2 minúty, aby prišlo k zvýšeniu odporu v nosných dýchacích cestách. Tento účinok sa použije na štúdium účinku zníženia prekrvenia sliznice pre rôzne testované látky, ktoré sa podávajú zvieratám vnútrožilovo 10 minút pred podaním „Látky 48/80. Tieto látky obsahujú 0,9% vodný roztok soli (normálne soľné „vehikulum), fenylpropanolamín hydrochlorid v dávke 1,0 mg/kg voľného lieku, tioperamid maleát v dávke 10 mg/kg voľného lieku a chlórfeniramín maleát v dávke 0,8 mg/kg voľného lieku. Všetky zložky lieku sú rozpustené v 0,9% vodnom roztoku soli.

Získané výsledky sú uvedené nižšie:

Liečba Odpor dýchacích ciest nosa

Vehikulum 9,1 Tioperamid 6,7 Chlórfeniramín 6,0 Fenylpropanolamín 2,9

Pozorujeme, že sympatikomimetické aminy sú významné na prevenciu prekrvenia sliznice, ale H_x a H₃ antagonisti, podávané jednotlivo, sú rozhodne horší pri prevencii prekrvenia nosnej sliznice. Len fenylpropanolamín poskytuje štatisticky významný výsledok na rozdiel od vehikula.

Príklad 2

Predchádzajúci pokus sa zopakoval, ale vnútrožilovo podané lieky obsahovali rôzne množstvo tiopperamidu (podávaného vo forme maleátu), v roztoku s konštantným množstvom 0,8 mg/kg chlórfeniramínu („CPA,podávaného vo forme maleátu).

Získané výsledky sú uvedené nižšie:

Liečba Odpor dýchacích ciest nosa

Vehikulum9,1

Tioperamid 1,0 mg/kg + CPA6,1

Tioperamid 3,0 mg/kg + CPA4,3

Tioperamid 10 mg/kg + CPA2,2

Významná je odpoveď pri prevencii prekrvenej sliznice na zvyšované dávky tioperamidu v prítomnosti chlórfeniramínu, aj keď kombinácia 1 mg/kg tioperamidu a 0,8 mg/kg chlórfeniramínu nie je štatisticky významná pri porovnaní s vehikulom. Výsledky maximálnej odpovede v tomto príklade pri porovnaní s výsledkami v príklade 1 pre podanie 1,0 mg fenylpropanolamínu ukazujú, že kombinácia 0,8 chlórfeniramínu a 10 mg tioperamidu je prinajmenšom rovnako účinná i

pri preevencii prekrvenia nosnej sliznice.

Príklad 3

Predchádzajúci pokus z príkladu 1 sa zopakoval, ale vnútrožilovo podané lieky obsahovali rôzne množstvo klobenpropitu samostatne alebo v roztoku s konštantným množstvom 0,8 mg/kg chlórfeniramínu („CPA,podávaného vo forme maleátu).

Získané výsledky sú uvedené nižšie:

Liečba Odpor dýchacích ciest nosa

Vehikulum9,1

Klobenpropit 1,0 mg/kg8,5

Klobenpropit 0,3 mg/kg + CPA2,9

Klobenpropit 1,0 mg/kg + CPA3,4

Klobenpropit samotný neposkytuje významnú prevenciu prekrvenej nosnej sliznice, ale kombinácia klobenpropitu s chlórfeniramínom je účinná pri prevencii prekrvenia nosnej sliznice. Výsledky s 0,3 a 1,0 mg/kg klobenpropitu, podaného spoločne s 0,8 mg/kg chlórfeniramínu sú štatisticky významné pri porovnaní s vehikulom.

Príklad 4

Merané sú hodnoty krvného tlaku z pokusov v predošlých príkladoch, na stanovenie účinku liečby prevencie prekrvenia sliznice. Tieto hodnoty sú opísané nižšie a poukazujú na zmeny od referenčnej hodnoty pre rôzne lieky (CPA znamrná chlórfeniramín, podávaný vo forme maleátu):

Liečba mm Hg

Vehikulum -16 iI

Tioperamid 10 mg/kg + CPA 0,8 mg/kg -10

Fenylpropanolamín 1 mg/kg+ 31

Hodnoty poukazujú na to, že liečba kombináciou tioperamidom a chlórfeniramínom má málo nežiadúcich účinkov na krvný tlak, pokým liečba fenylpropanolamínom (ktorá vykazuje približne porovnatelný účinok pri prevencii prekrvenej nosnej sliznice) významne zvyšuje krvný tlak. Len výsledky s fenylpropanolamínom vykazujú štatisticky významný rozdiel od vehikula.

Príklad 5

Afinita rôznych antagonistov H₃ receptorov k väzobným miestam sa stanovuje testom na mozgových blanách morčata, postupom podlá Korte a kol., Biochemical and Biophysical Research Conmunications, zv. 168,strany 979-986 (1990).

Získané výsledky sú uvedené nižšie:

Látka Ki,nmol

Verongamín280

Tioperamid12

Klobenpropit0,1

Tieto výsledky predznamrnávajú, že verongamín, ktorý má hodnotu Κχ vyššiu než 200 nmol, nebude použiteľný v praxi pre tento vynález.

Na overenie tvrdenia v U.S. patente 5,217,986, že verongamín samotný vykazuje aktivitu na zniženie prekrvenia sliznice, bol uskutočnený podobný pokus ako v príklade 1, ale s odlišným vehikulom. Nasledujú získané výsledky:

Liečba	Odpor dýchacích ciest nosa
Vehikulum		7,8
Verongamín	10 mg/kg	7,3
V rozpore	1 s predpoveďou	patentu,	výsledky pre

verongamín sa štatisticky nelíšia od vehikula.

Príklad 6

Vykonaný je pokus z predchádzajúceho príkladu 3, použitím loratadínu ako antihistamínovej zložky v dávke 3 mg/kg, podanom v roztoku („vehikulum), ktorý sa skladá z 30 % dimetylsulfoxidu, 40 % etanolu a 30 % normálneho fyziologického roztoku, použitím tioperamidu ako antagonistu H₃ receptora v dávke 10 mg/kg.

Získané výsledky sú uvedené nižšie:

Liečba	Odpor dýchacích ciest nosa
Vehikulum	12,6
Loratadín	10,2

Loratadín + tioperamid 2,1

Len výsledky kombinácie loratadínu s tioperamidom vykazujú štatisticky významnú odchýlku od vehikula.

Príklad 7

Opakuje sa pokus z predchádzajúceho príkladu, použitím 1 mg/kg deskarboetoxyloratadínu ako antagonistu Hi receptora. Dosiahli sa rovnaké výsledky.

Príklad 8

Tabletky, ktoré obsahujú receptora a antagonistu H₃kombináciou nasledovných prísad antagonista Hi receptora antagonista H₃ receptora laktóza ' kukuričný škrob, 10 % kaša kukuričný škrob, sušený magnézium stearát kombináciu antagonistu Hi receptora sa pripravujú (na prípravu 1 tabletky): účinná dávka účinná dávka

100 mg mg mg

1,25 mg

Prvá, druhá, tretia prísada a diel piatej prísady sa dôkladne miešajú pomocou vhodného mixéra počas aspoň 10 až 15 minút. Zmes sa granuluje štvrtou prísadou a pokial je to potrebné, pretlačí sa cez sitko s otvormi velkosti 0,6 mm. Po vysušení sa granule rovnomerne premiešajú v mixéri so šiestou prísadou a so zvyškom piatej prísady a vylisujú sa do tabliet požadovaného tvaru v lise na tabletky, použitím vhodnej formy. Podlá požiadaviek sa tabletky poťahujú napr. cukrom a/alebo voskom.

Príklad 9 kombináciu antagonistu Hi receptora sa pripravujú (na prípravu 1 kapsule): účinná dávka účinná dávka 125 mg mg

2,5 mg dôkladne miešajú pomocou

Kapsule ktoré obsahujú receptora a antagonistu H₃kombináciou nasledovných prísad antagonista Hi receptora antagonista H₃ receptora laktóza kukuričný škrob, sušený magnézium stearát

Prvé štyri prísady sa vhodného mixéra počas aspoň 10 až 15 minút, potom sa pridá piata prísada a pokračuje sa v premiešavaní počas ďalších 5 minút. Vopred určené množstvo zmesi sa plní do želatínových kapsulí príslušnej velkosti.

Príklad 10

Roztok na injekčné použitie sá pripravuje rozpustením účinných dávok antagonistu Hi receptora a antagonistu H₃receptora vo forme sterilného prášku v sterilnej vode na injekčné použitie, podlá U.S. liekopisu. Pokiaľ je to potrebné, používajú sa vhodné pH pufre a konzervačné prísady.

Príklad 11

Tekutina na podávanie ústami sa pripravuje rozpustením a/alebo suspendovaním účinného množstva antagonistu Hi receptora a antagonistu H3 receptora v roztoku pripravenom z vody, ktorá obsahuje požadované množstvo nasledovných, bezpečne požívatelných prísad: sladidlá# prichute, farbivá, rastlinný olej a suspendačné činidlo a/alebo zahusťovadlo.

Je potrebné pripomenúť, že na ktorékolvek tvrdenie v predchádzajúcich príkladoch 8 až 11, rovnako ako na antagonistu Hi receptora a antagonistu H₃ receptora sa nesmie zabudnúť, pokial sa aktívne zložky podávajú oddelene. Podávať lieky nie je potrebné v rovnakých liekových formách.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie jedného alebo viacerých antagonistov Hi receptora s antihistaminovým účinkom a jedného alebo viacerých antagonistov H3 receptorov s hodnotou Ki nepresahujúcou 200 nmol na prípravu liečiva na zmiernenie symptómov rinitídy v mozgových membránach morčiat za súčasného udržiavania dostatočného množstva antagonistov Hi a H₃ receptorov v obehovom systéme na zabezpečenie odkrvenia nosnej sliznice.
2. Použitie podlá nároku 1, kde antagonista Hi a H₃ receptora je v jednorázovej dávkovej forme.
3. Použitie podlá nároku 1, kde antagonista Hi a H₃ receptora je v oddelenej dávkovej forme.
4. Použitie podľa nároku 1, kde antagonista Hi receptora je