CN101657198A - 增强胰岛素分泌的雷诺嗪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的外消旋雷诺嗪或雷诺嗪的R－或S－对映体。本发明还涉及包括外消旋雷诺嗪或雷诺嗪的R－或S－对映体用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的治疗方法。本发明也涉及一种组合物，包含增强胰岛素分泌量的外消旋雷诺嗪或雷诺嗪的R－或S－对映体和至少一种抗糖尿病药剂。

Description

增强胰岛素分泌的雷诺嗪

本申请要求2007年4月12日提交的美国临时专利申请序列号No.60/911,457、2007年10月2日提交的美国临时专利申请序列号No.60/977,009和2008年2月5日提交的美国临时专利申请序列号No.61/026,223的优先权，将其全部内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明涉及用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪(外消旋体或(±))或雷诺嗪的R-或S-对映体。本发明还涉及用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的治疗方法和组合物，其包含雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

背景技术

美国专利No.4,567,264披露了雷诺嗪，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，及其药用盐，以及其在心血管疾病包括心律不齐、变异型心绞痛和运动诱发心绞痛(exercise-induced angina)以及心肌梗塞的治疗中的用途，其说明书的全部内容结合于此作为参考。雷诺嗪以其二盐酸盐形式，由以下结构式表示：

该专利还披露了雷诺嗪二盐酸盐的静脉内(IV)制剂，该制剂进一步包含丙二醇、聚乙二醇400、吐温80(Tween 80)和0.9％的盐水。

美国专利No.5,506,229披露了雷诺嗪及其药用盐和酯在治疗经受物理或化学损伤(包括心脏停搏、心肌或骨骼肌或脑组织的缺氧或再灌注损伤)的组织中的用途及其用于移植中的用途，该专利以其全部内容结合于此作为参考。口服和肠道外制剂也得到披露，包括控释制剂。具体而言，美国专利No.5,506,229的实施例7D描述了一种胶囊形式的控释制剂，其包含雷诺嗪微球和用控释聚合物包覆的微晶纤维素。该专利还披露了IV雷诺嗪制剂，其最低限(atlow end)包含5mg雷诺嗪/mL IV溶液(含约5wt％葡萄糖)。而在最高限(at the high end)，披露了IV溶液包含200mg雷诺嗪/mL IV溶液(含约4wt％葡萄糖)。

对于雷诺嗪及其药用盐和酯目前优选的给药途径是口服。典型的口服剂型是压缩片剂、填充粉末混合物或颗粒的硬凝胶胶囊、或填充溶液或悬浮液的软凝胶胶囊(软胶囊)。美国专利No.5,472,707披露了一种高剂量口服制剂，其采用超冷冻液体雷诺嗪作为硬凝胶胶囊或软胶囊的填充溶液，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。

美国专利No.6,503,911披露了缓释制剂，其克服了提供满意的血浆水平的雷诺嗪同时制剂能够行经胃中的酸性环境和肠中较碱性环境的问题，并证明在提供治疗心绞痛和其他心血管疾病所必要的血浆浓度水平方面是非常有效的，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。

美国专利No.6,852,724披露了治疗心血管疾病包括心律不齐、变异性和运动诱发心绞痛以及心肌梗塞的方法，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。

美国专利申请公开号No.2006/0177502披露了口服缓释剂型，其中雷诺嗪以35wt％～50wt％存在，优选为40wt％～45wt％的雷诺嗪，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。在一个实施方式中，本发明的雷诺嗪缓释制剂包含pH依赖性粘结剂；pH非依赖性粘结剂；以及一种或多种药用赋形剂。合适的pH依赖性粘结剂包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物，例如

(

L100-55，

L100-55的假乳胶(伪胶乳，pseudolatex)，等等)，其用强碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵部分中和，强碱的用量足以将甲基丙烯酸共聚物中和至约1％～20％，例如约3％～6％的程度。合适的pH非依赖性粘结剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如

E10M Premium CR级HPMC或

E4M Premium HPMC。合适的药用赋形剂包括硬脂酸镁和微晶纤维素(

pH 101)。

背景

胰岛素，通过胰腺的β细胞分泌，是一种通过刺激肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收和代谢而降低血液中葡萄糖浓度的必需激素。胰岛素刺激葡萄糖在肝脏中作为糖原储存，以及在脂肪组织中作为甘油三酯储存。胰岛素也促进利用葡萄糖在肌肉中(产生)能量。因此，血液中胰岛素含量不足、或者对胰岛素敏感性降低，都会产生血液中葡萄糖含量过高。

饭后，碳水化合物(或糖)从肠中吸收进入血流中。然后胰岛素响应这种血糖升高而通过胰腺进行分泌。身体的大多数细胞都具有胰岛素受体，其能够在循环中结合胰岛素。当细胞在其表面上具有结合至受体的胰岛素时，具有从血流中吸收葡萄糖(糖)功能的葡萄糖转运体(glucose transporters)被激活。如果没有胰岛素，就会消耗大量食物而实际上处于饥饿状态，因为如果没有胰岛素的作用，许多体细胞不能获得葡萄糖中所含的热量。

糖尿病是一种代谢障碍，其特征是高血糖症(血液中葡萄糖异常高水平)。现在有两种主要的糖尿病类型：1)I型，也称为胰岛素依赖性糖尿病和2)II型，也称为胰岛素非依赖性糖尿病。一般而言，即使II型糖尿病称为“胰岛素非依赖性糖尿病”，存在部分II型糖尿病患者亚群能够响应胰岛素水平增强而其自身不产生足够的胰岛素。

I型糖尿病可能是由遗传障碍所致。I型的起因还没能完全了解，并存在着几种理论。这是一种慢性自身免疫疾病，其特征是产生胰岛素的朗格罕氏(Langerhans)胰岛中的β细胞大量缺陷。由于这些细胞日渐损坏，分泌的胰岛素的量降低，最终当分泌的胰岛素的量降至低于血糖正常(标准血液葡萄糖水平)所需水平时就会导致高血糖症。尽管这种免疫响应的确切诱因还不得而知，但所有可能的原因仍然具有相同的最终结果：胰腺很少或没有产生胰岛素。

在II型糖尿病中，要么身体不产生足够的胰岛素，要么这些细胞变得耐受(不能正常响应)胰岛素的作用。在任一种情况下，葡萄糖滞留于血液中而不被细胞吸收和代谢。这种响应失败可能是由于细胞上胰岛素受体数目降低，或者细胞内信号信号通路功能障碍，或者这两种原因所致。来自胰腺的β细胞起初通过增加其胰岛素输出而补偿这种胰岛素耐受性。随着时间的推移，这些细胞不能产生足够的胰岛素以维持正常的葡萄糖浓度，这就导致了II型糖尿病。

胰腺β细胞不能产生足够量的胰岛素，这会产生几个问题。血液中葡萄糖水平升高导致神经和血管损伤，主要是在脚、手、肾脏、眼睛以及身体的其他部分。其他并发症包括心脏病、心血管疾病，包括冠状动脉疾病(CAD)，和中风。

葡萄糖高血液含量会导致毛细血管基膜增厚，这会导致血管管腔逐渐变窄。这种血管病变(asculopathogies)会产生病症如可导致失明的糖尿病视网膜病变、冠心病、毛细血管间肾小球硬化症、神经病和骨端溃疡和坏疽。

血浆葡萄糖含量过高的毒性效应包括细胞和组织的糖基化作用。糖基化产物在组织中累积并可能最终形成交联的蛋白质，称为高级糖基化终产物。非酶促糖基化作用直接导致血管基质扩张和糖尿病血管并发症。例如，胶原质糖基化会导致过度交联，而产生动脉粥样硬化的血管。而且，糖基化的蛋白质被巨噬细胞吸收会刺激这些细胞分泌前炎症(pro-inflammatory)细胞因子。这些细胞因子激活或诱导间质细胞和内皮细胞分别产生降解性和增生性级联。

因此，控制血液葡萄糖是高度合乎需要的治疗目标。实现这个目标的一种方式是提供增强对其有需要的患者体内胰岛素分泌的方法。

美国专利No.4,567,264披露了这种化合物，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺(称为雷诺嗪)，以及其R-和S-对映体，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。雷诺嗪已经证实能够用于慢性心绞痛的治疗，已经发现其为晚钠离子流(late sodium current)的一种抑制剂。人们也已经发现其可用于治疗充血性心力衰竭和心律不齐。参见，例如美国专利No.6,528,511和6,677,342，以及美国专利公开No.2003/0220344，这些专利说明书的全部内容结合于此作为参考。

尽管先前披露了糖尿病患者体内雷诺嗪的耐受性，参见美国专利公开No.2002/0052377，迄今，雷诺嗪在治疗糖尿病中的用途主要涉及这个发现，即雷诺嗪降低给予雷诺嗪的患者体内的HbA1c水平。参见，例如，美国专利公开No.2004/0063717，该专利说明书的全部内容结合于此作为参考。

尽管本申请讨论了包括I型和II型的各种类型的糖尿病的治疗，但是出乎预料地发现，雷诺嗪，尤其是其R-对映体，增强胰岛素的分泌并且在胰岛素-响应性和胰岛素分泌缺陷的一类患者中治疗糖尿病是有效的。也令人惊讶地发现，雷诺嗪的R-对映体也提供其他药物代谢动力学益处，如其对CYP2D6酶具有较少的抑制作用。

因此，本发明涉及一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。另外，本发明也涉及治疗患有一种或多种心血管疾病或心脏病症状的患者的方法，该方法降低患者中个体间的差异，并减少代谢差的患者中可能的不良事件(或不良反应，adverseevent)，同时增强内源胰岛素水平，该方法包括给予这些患者雷诺嗪的S-和/或R-对映体。

发明内容

一方面，本发明提供一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。优选患者是胰岛素响应和胰岛素分泌缺陷的患者。

另一方面，本发明提供一种用于减少给予患者胰岛素的量和/或频率的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于降低给予患者抗糖尿病药剂的量和/或频率的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于保持患者体内胰腺β细胞功能的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于治疗糖尿病患者的方法，该方法包括联合至少一种其它抗糖尿病药剂给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪。

另一方面，本发明提供一种组合物，其包含增强胰岛素分泌量的雷诺嗪和至少一种其它的抗糖尿病药剂。

另一方面，本发明提供一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的S-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于降低给予患者胰岛素的量和/或频率的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明提供一种用于治疗胰岛素耐受性患者的方法，该方法包括联合至少一种附加抗糖尿病药剂给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明提供一种组合物，包含增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的R-对映体和至少一种其它的抗糖尿病药剂。

本发明部分地还涉及以下发现，即R-雷诺嗪与外消旋雷诺嗪相比，具有更少的CYP2D6抑制剂的作用，因此，在治疗糖尿病和/或一种或多种心血管疾病中使用R-雷诺嗪，为潜在地减少由于CYP2D6酶的可能功能障碍和/或CYP2D6底物的一同给予所导致的不良事件和/或药-药相互作用。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，该方法减少了不良事件和/或药-药相互作用，其包括给予这些患者雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，该方法减少了患者体内的不良事件，其包括给予这些患者雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，该方法减少了患者体内的药-药相互作用，其包括给予这些患者雷诺嗪的R-对映体。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，其中该患者用雷诺嗪的R-对映体治疗，而无需检测患者以确定是否存在CYP2D6酶功能障碍。

另一方面，本发明涉及的一种药物组合物，其包含治疗有效量的雷诺嗪的R-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

本发明部分地还涉及这个发现，即S-雷诺嗪是比外消旋雷诺嗪更有效的β-肾上腺素受体的抑制剂，因此S-雷诺嗪可用于减少不良事件，较小剂量的S-雷诺嗪在治疗上可等效于外消旋雷诺嗪。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，该方法减少不良事件，其包括给予这些患者雷诺嗪的S-对映体。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的雷诺嗪的S-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的非等量的雷诺嗪的R-对映体和S-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

另一方面，本发明还涉及治疗患有一种或多种心血管疾病的糖尿病患者的方法，该方法减少不良事件，其包括与给予S-对映体的量不同的量给予治疗有效量的雷诺嗪的R-对映体。

附图说明

图1示出雷诺嗪对大鼠分离的胰岛中葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)的影响。

图2示出在正常SD大鼠中实施静脉葡萄糖耐受性试验(IVGTT)期间胰岛素的水平。图2中的空心方形是指雷诺嗪而空心圆形是指媒介物。

图3示出在正常SD大鼠中实施静脉葡萄糖耐受性试验(IVGTT)期间对于(±)雷诺嗪、雷诺嗪的R-对映体、以及雷诺嗪的S-对映体(15mg/kg)的胰岛素水平。图3中的实心圆形是指媒介物，而实心三角形是指雷诺嗪的R-对映体以及空心方形是指雷诺嗪的S-对映体。

图4示出在人体分离的胰岛中雷诺嗪的R-对映体(标识为″R-″)、雷诺嗪的S-对映体(标识为″S-″)、葡萄糖(标识为″G″)、以及阳性对照物(标识为″GLPl″)对GSIS的影响。标识后的数字是指那种化合物的浓度(对于“G”为毫摩尔，而对于“R”和“S-”为微摩尔)。

图5示出(±)雷诺嗪对人体分离的胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)的影响。

具体实施方式

本发明提供了用于增强患者(优选对其有需要的患者)体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予增强胰岛素分泌量的雷诺嗪(外消旋体或(±))或雷诺嗪的R-或S-对映体。本发明还提供用于增强对其有需要的患者体内胰岛素分泌的治疗方法和组合物，该组合物包含雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

定义

在本说明书中和所附的权利要求中，除非另外指出，将提及的许多术语应定义为具有以下含义。

″雷诺嗪″，有时称为

是化合物(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪-乙酰胺。雷诺嗪也可作为其对映体(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺(也称为R-雷诺嗪)、以及(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺(也称为S-雷诺嗪)、以及其药用盐及其混合物存在。除非另外指出，在说明书和实施例中所用的雷诺嗪血浆浓度是指雷诺嗪游离碱。在pH～4时，用盐酸滴定的水溶液中，雷诺嗪将大部分以其二盐酸盐形式存在。

雷诺嗪，名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺{也称为1-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]-4-[(2，6-二甲基苯基)-氨基羰基甲基]-哌嗪}，可作为外消旋混合物、或其对映体、或其对映体的混合物、或其药用盐而存在。雷诺嗪可按照美国专利No.4,567,264的描述进行制备(该专利说明书结合于此作为参考)，也可商购获得。雷诺嗪的对映体可采用传统方法学，如外消旋雷诺嗪的色谱分离法或由手性前体重新合成(denovo synthesis)而获得。

“减少心动过缓或缓慢性心律不齐的有效剂量”是治疗心动过缓或缓慢性心律不齐的雷诺嗪的剂量。

“生理可接受pH”是指静脉溶液的pH，其与递送到人类患者是相容的。优选生理可接受pH的范围为约4至约8.5，且优选约4至7。不受任何理论的限制，pH为约4至6的静脉溶液的使用被认为是生理可接受的，因为体内的大量血液有效地缓冲这些静脉溶液。

“心血管疾病”或“心血管症状”是指由例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心律不齐，心绞痛(包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合症、NSTEACS等)、糖尿病和间歇性跛行所表现的疾病或症状。这种疾病状态的治疗披露于各种美国专利和专利申请，包括美国专利No.6,503,911和6,528,511、美国专利申请No.2003/0220344和2004/0063717中，其全部披露内容结合于此作为参考。

“局部给药”应定义为向伤口表面和邻近的上皮递送治疗药剂。

“肠道外给药”是通过注射向患者系统地递送治疗药剂。

“底物”是指通过特定酶进行代谢的化合物。

“抑制剂”是指“减缓”底物代谢的化合物。抑制剂可以分成强、中和弱类。强抑制剂，例如包括安非拉酮、氟西汀、帕络西汀和奎尼定，可导致血浆AUC值＞5倍增加或清除率大于50％～80％降低。中抑制剂，例如包括度洛西汀和特比萘芬，可导致血浆AUC值＞2倍增加或清除率50％～80％降低。弱抑制剂，例如包括乙胺碘呋酮和西咪替丁，可导致血浆AUC值＞1.25倍而＜2倍增加或清除率20％-50％降低。

“诱导剂”是指“加速”底物代谢的化合物。

“广泛的代谢者(extensive metabolizer)”或EM是指对特定药物的标准剂量具有正常响应的人群。

“中度代谢者”或IM是指可能具有弱代谢者的问题但通常并不那么严重的人群。

“弱代谢者”或PM是指处理标准剂量药物具有问题的人群，因为他们的基因不产生功能酶。根据药物治疗的类型，药物可能不被足够迅速地代谢，而标准剂量可产生过量剂量中所见的副作用。或者，这种人可能不产生足够的酶以将其转化成其活性形式，而标准剂量可能不具有任何疗效。

“过度代谢者(Ultra metabolizer)”或UM是指具有一种或多种产生酶的额外基因的人群，因此他们比正常情况产生更多的酶。UM产生的额外酶可以从体内过于迅速地代谢和清除药物，而标准剂量不会产生治疗益处。或者，额外酶可过于迅速地将药物转化为其活性形式而标准剂量可累积达到毒性水平。

“间歇性跛行”是指与外周动脉疾病有关的疼痛。“外周动脉疾病”或PAD是一类阻滞性(occlusive)外周血管疾病(PVD)。PAD影响心脏和大脑外部的动脉。最常见的PAD症状是行走、爬楼梯或运动时髋部、大腿或小腿发生疼痛性痉挛。这种疼痛称为间歇性跛行。当论及间歇性跛行症状时，意在包括PAD和PVD两种。

“不良事件”是指对药物产生的任何不期望的或危险的反应。

“可选的”和“可选地”是指随后描述的事件或环境可以发生或者可以不发生，并且描述内容包括事件或环境发生的情况及其未发生的情况。例如，“可选的药物赋形剂”是指所描述的制剂除了特定指明需要存在的那些之外，可以包括或者可以不包括药物赋形剂，并且所描述的制剂包括存在可选赋形剂的情况和不存在它们的情况。

“治疗”是指对患者体内疾病进行的任何治疗，包括：

1.预防疾病在主体(受治疗者，subject)内发生，该主体可能易患该疾病但还没有诊断出患有该疾病；

2.抑制疾病，即制止疾病进一步发展；

3.抑制疾病的症状；减轻疾病，即促使疾病消退，或者减轻疾病症状。

“患者”是哺乳动物，优选人类。

术语“治疗有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物给予时足以进行有效治疗(如下定义)的式I化合物的量。治疗有效量将会根据所用治疗药剂的特定活性、患者的年龄、身体条件、其他疾病状态的存在以及营养状况进行改变。另外，患者可以接受的其他药物疗法将影响给药者确定治疗药剂的治疗有效量。

如本文中所用的“药用载体”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。将这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是广为人知的。除了任何传统介质或药剂与活性成分不相容的情况之外，其在治疗组合物中的应用被考虑在内。补充的活性成分也可被引入到组合物中。

“瞬时释放”(“IR”)是指在体外迅速溶解且预想在胃里或上胃肠道(upper gastrointestinal tract)中完全溶解和吸收的制剂或剂量单位。通常，这种制剂在给药的30min内释放至少90％的活性成分。

“缓释”(“SR”)是指本文中所用的制剂或剂量单位在约6小时或更长的时间内在胃里或胃肠道中缓慢并持续地溶解和吸收。优选的缓释制剂是那些雷诺嗪的血浆浓度表现出适合于如下所述每天给药不超过2次、每次给药2片或更少片的制剂。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。

“立体异构体”是仅仅在原子空间排列方式上不同的异构体。

“对映体”是相互之间呈不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物就是“外消旋”混合物。在合适的情况下，术语“(±)”用于标识外消旋混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互之间不呈镜像的立体异构体。

绝对立体化学(absolute stereochemistry)根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可以通过R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物(resolved compounds)根据它们在钠D线波长处旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。

术语“雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体”是指这3种化合物中任何一种的游离碱或这3种化合物中的任何一种的酯或盐。这3种化合物中的任何一种的酯或盐可以是但不限于，在美国专利No.4,567,264中提出的那些酯或盐，该专利说明书结合于此作为参考。

术语“胰岛素”是指来自任何物种(包括牛、绵羊、猪、马、以及优选人类)以及来自任何来源(无论是天然的、合成的或重组的)的任何类型的胰岛素。术语患者体内的“内源胰岛素”是指由该患者胰腺中的胰岛细胞产生的胰岛素。

术语“胰岛素响应”主体是指：

a)患有胰岛素水平不足的主体，其中所述主体能够阳性(positively)响应胰岛素水平增强(这由胰岛素水平增强后主体血糖水平下降明显可见)，或

b)患有不能正常响应胰岛素(胰岛素耐受性)的主体，其中所述主体阳性响应胰岛素水平能够增强(这由胰岛素水平增强后主体血糖水平下降明显可见)。

术语“胰岛素分泌缺陷”主体是指能够在胰岛细胞中产生胰岛素但是其中胰岛细胞释放或生产胰岛素减少的主体。

术语现存抗糖尿病疗法的“维持效应”是指降低对增加或加强现存抗糖尿病药剂剂量的需要。也指减少采用现存抗糖尿病药剂的治疗失效，由此降低对改变现存抗糖尿病药剂或增加另一种抗糖尿病药剂的需要。

术语“增强胰岛素分泌”量是指足以增强胰岛细胞分泌的内源胰岛素水平的量。

术语“抗糖尿病”药剂是指防止或缓解糖尿病症状的药剂。

术语“抗糖尿病疗法”是指采用抗糖尿病药剂治疗的过程，其中所述抗糖尿病药剂如本文中定义。

术语“糖尿病前期”患者是指血糖水平高于正常情况但还未高至足以被诊断为糖尿病的患者或葡萄糖耐受性减弱的患者。

术语“易患”糖尿病是指具有形成糖尿病的高度危险的人。本领域中的技术人员已知许多风险因素。其中的一些因素包括但不限于，遗传因素；超重(例如，体重指数(BMI)大于或等于25kg/m²)；习惯性身体不活动、种族/民族(例如非裔美国人、西班牙裔美国人、美国本土人、亚裔美国人、太平洋岛上居民)；先前确定的减弱禁食葡萄糖(fasting glucose)或减弱的葡萄糖耐受性、高血压(例如，成年体内血压大于或等于140/90mm Hg)；HDL胆固醇大于或等于35mg/dl；甘油三酸酯水平大于或等于250mg/dl；妊娠糖尿病或生产婴儿超过9磅的病历；和/或多囊卵巢综合症。参见，例如，″Reportof the Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus″和″Screening for Diabetes″Diabetes Care 2002，25(1)，S5-S24。

雷诺嗪由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团能够形成酸和/或碱盐。术语“药用盐”是指保持雷诺嗪生物效力和性质的盐，而没有生物活性的则是不需要的。药用碱加成盐能够由无机和有机碱制备。由无机碱获得的盐仅以举例的方式包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。由有机碱获得的盐包括但不限于，伯、仲和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代环烷基胺、二(取代环烷基)胺、三(取代环烷基)胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二(取代环烯基)胺、三(取代环烯基)胺、芳胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、其中胺上至少两个取代基不同且选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等组成的组的混合二胺和三胺。还包括其中两个或三个取代基连同氨基氮形成杂环或杂芳基团的胺。

合适胺的具体实例仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由无机酸获得的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸获得的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

如本文中所用的“药用载体”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和坑真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。将这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是广为人知的。除了任何传统介质或药剂与活性成分不相容的情况之外，其在治疗组合物中的应用被考虑在内。补充的活性成分也可被引入到组合物中。

本发明的方法

本发明的方法是基于这个令人惊讶的发现，即雷诺嗪及其对映体，尤其是R-对映体增强胰岛分泌胰岛素。胰腺分泌胰岛素通过各种因素进行调节，其中最重要的是葡萄糖。

葡萄糖代谢产生各种偶联因子(coupling factor)，其调节与调控电活性以及与此相关的胰岛素分泌通道活性。K_ATP通道的关闭，由于ATP-ADP比率增加所致，导致膜去极化而由此活化电压依赖性钙通道，其导致跨膜动作电位产生。去极化作用导致在胰岛素分泌中发挥主要作用的细胞间钙增加。因此，电活性变化是GSIS(葡萄糖-刺激的胰岛素分泌)中的一个必要的中间步骤。

不受本发明的理论束缚，以下5种假说中任一种可能有助于雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体增强GSIS的作用：

a)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过抑制I_KATP和去极化β-细胞并由此活化钙通道，从而增加细胞内Ca⁺⁺，随后增加胰岛素释放。

b)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过抑制一种或任何电压门控的K⁺通道(Kvx，其中X表示2.1或2.2或3。K通道的各种异构体)和去极化β-细胞并由此活化钙通道，从而增加细胞内钙浓度随后增加胰岛素释放。

c)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过抑制K_vx通道而延迟由于葡萄糖诱导的I_KATP抑制作用使β-细胞产生的动作点位，从而增加细胞内钙的释放并由此增加胰岛素分泌。

d)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过抑制I_Na以及通过降低ATP消耗而增加细胞间ATP的浓度，由此抑制I_KATP，导致β-细胞去极化随后活化钙通道，从而增加细胞内钙浓度随后增加胰岛素释放。

e)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过抑制I_Na(峰值或稍后)而降低[Na⁺]_I(细胞内钠)，能够间接降低Ca⁺⁺超载。

f)雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体通过降低胰腺β-细胞功能障碍，功能障碍包括Na⁺和Ca²⁺超载以及诱导β-细胞凋亡和增加细胞死亡，可以增加慢性治疗期间胰岛素分泌。

g)雷诺嗪或雷诺嗪的S-或R-对映体通过α-肾上腺素阻滞效应可以有助于增加胰岛素的分泌。

在一个实施方式中，本发明提供一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体。

在另一实施方式中，本发明提供一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体。

在另一实施方式中，本发明提供一种用于减少给予胰岛素响应和胰岛素分泌缺陷患者胰岛素的量和/或频率的方法，该方法包括给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体。

在以上每一个实施方式中，患者优选是胰岛素响应和胰岛素分泌缺陷患者。该患者可以是糖尿病前期或者其他易患糖尿病的患者或者是已经患有II型糖尿病的患者。

R-对映体的特定性质

如先前所提及，本发明的方法可以采用雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体实施。然而，R-对映体的各种特异性质使这种化合物令人惊讶地并独特地得到适用。如实施例4中的讨论和图4中的描述，R-对映体在葡萄糖响应而增强胰岛素分泌方面显著地更为有效。因此，可以预期，采用比雷诺嗪或雷诺嗪的S-对映体所需剂量更低的R-对映体剂量就可能达到所需的疗效。

另外，R-对映体也展示出比雷诺嗪或雷诺嗪S-对映体更好的药物代谢动力学优势。雷诺嗪对CYP2D6的抑制作用在右美沙芬(dextromethorphan)的强代谢者中进行了评价。研究表明，雷诺嗪和/或代谢物部分抑制CYP2D6。雷诺嗪与CYP2D6代谢的其他药物例如三环抗抑郁药和抗精神病药联合使用，还没有进行正式研究，但是在雷诺嗪存在下需要的其他药物剂量要比通常处方所开的剂量低。雷诺嗪能够抑制CYP2D6活性，由此那些主要被这种酶代谢的药物如三环抗抑郁药和某些抗精神病药的代谢作用就会减弱而暴露于这些药物就会增加。当共同给予雷诺嗪时，这种药物的剂量或许就不得不降低。

细胞色素P450(CYP)通常包含负责药物氧化代谢的主要酶。CYP同工酶CYP2D6尤其在人群中具有很宽范围的活性，个体之间的代谢速率相差超过10,000倍。大多数个体是强代谢者(EM)，能够广泛地代谢CYP2D6的底物，而7～10％的高加索人个体是弱代谢者(PM)，不产生功能性CYP2D6酶。在所有人群中，包括亚裔和非裔美国人，弱代谢者占2％～10％。

DNA多态性已经在许多CYP同工酶编码基因中识别，导致在药物清除方面产生了个体之间的较大变异。CYP2D6代谢大量的临床所用药物，而导致代谢活性水平发生变异的CYP2D6同工酶的遗传变异在某些情况(settings)中具有临床重要性。由于基因多态性导致的临床效应的精确性质取决于所讨论药物和所表达的特异性变异的等位基因，因为个体变异导致了具有一定范围的酶活性水平的不同表型。

在药物代谢方面，个体间的变异性在预测剂量、安全和药物效能方面提出了挑战。例如，药物代谢动力学因素，以及主体间药物代谢动力学主要变异性，都被推荐作为哌醋甲酯治疗失败情况的因素。[DeVane，et al.，Journal of Clinical Psychopharmacology，20(3)，347(2000)]。

缺乏多态性药物代谢酶表达的个体(通常称为“弱代谢者”或PM)如果药物被那些多态酶代谢，则那些药物将会具有更高的药物暴露，这可能导致相对于给予相同剂量的中代谢者和强代谢者(EM)主体产生放大的药理学或增强的副作用。可替代地，如果多态酶形成有助于药物活性的特殊代谢物，则在EM和PM患者中或许观察到不同的效能分布。[Gibbs，et al.，Drug Metabolism andDisposition 34(9)，1516-1522(2006)]。

在涉及药物代谢的所识别的多态酶中，CYP2D6被认为是最重要的多态酶之一，底物特异性典型地具有许多新的化学个体(chemical entity)。在临床使用中的所有药物估计20％～25％都至少部分地被CYP2D6代谢。CYP2D6 PM在人群中的频率取决于种族，据报道是约1％的亚洲人和5％～10％的高加索人。[Gibbs，et al.，Drug Metabolism and Disposition 34(9)，1516-1522(2006)]。这种酶主要的由肝表达控制着口服药物给予后的首次代谢(first passmetabolism)，而低水平的肠表达并未显示出重要性。各种研究已经表征出EM和PM主体中的曲线(AUC)下CYP2D6多态性对底物面积(substrate area)的影响。

CYP2D6的已知心血管药物底物包括但不限于：

抗心律不齐类：乙胺碘呋酮、恩卡胺、氟卡胺、利多卡因和美西律；

抗高血压类：卡托普利(甲巯丙脯酸)、可乐定、异喹胍、胍生(gaunoxan)、茚磺苯酰胺、N-丙基阿马林、普鲁卡因胺、丙胺苯丙酮和鹰爪豆碱(spartein)；

β-阻滞类：烯丙洛尔、比索洛尔、丁呋洛尔、布拉洛尔、卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔(propanolol)和噻吗咯尔；

钙通道阻滞类：桂利嗪、氟桂嗪、尼莫地平、尼群地平和哌克昔林；和

抗糖尿病药类：苯乙双胍。

尽管弱代谢者表现型已知是由两种导致功能性CYP2D6蛋白缺乏的无效等位基因(null alleles)所致。在具有功能性等位基因的个体中巨大的变异性仍然有大多数无法解释。

许多药物相互作用是由于CYP酶的抑制作用(例如对相同酶结合位点的竞争)或诱导作用(增强的酶蛋白合成)所致。与其他CYP同工酶不一样，CYP2D6不被认为是可诱导的(例如，通过药物如利福平(riampicin))。然而，其经受抑制作用。一些药物如帕络西汀(paroxetine)很强地抑制CYP2D6以至高达80％的EM被“转化”成PM，即显著降低了代谢CYP2D6底物的能力。其他强CYP2D6抑制剂包括氟西汀、特比萘芬和甲硫哒嗪。弱抑制剂包括三环抗抑郁药物和西酞普兰(citalopram)。

一般而言，PM具有更高的母体药物(parent drug)浓度，而使用标准剂量就有可能发展为的有毒浓度。在一些情况下，当CYP2D6代谢物比母体更具有活性时，药物药效降低就会因为活性代谢物生成减少而出现。超快代谢者消除CYP2D6底物非常迅速而使用标准剂量不可能达到治疗浓度。

因此，药物在使用中具有很强的优势是呈现CYP2D6抑制作用的降低。当给予患有一种或多种心血管疾病或心脏病症状的患者时，这些药剂的使用降低患者中个体间变异，并降低弱代谢患者中可能的不良事件。当给患者开出用于心血管症状的组合药物处方时，尤其是当组合药物由CYP2D6代谢时，CYP2D6抑制作用的降低也可以降低在患者中所见的个体间差异，并降低弱代谢患者中可能的不良事件。

如实施例6和7中的讨论，雷诺嗪的R-对映体已经证实对CYP2D6的抑制作用相比雷诺嗪或雷诺嗪S-对映体达到显著更低的程度。

由于R-对映体在其增强葡萄糖诱导胰岛素分泌的有关方面增强的能力和其在抑制CYP2D6方面降低的能力都展示出令人惊讶的优势，一方面，本发明提供一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病或心血管疾病症状的患者的方法，该方法降低了由CYP2D6酶可能的功能障碍产生的不良事件和/或药物间相互作用，其包括给予这些患者雷诺嗪的R-对映体。

自身表现出患有一种或多种心血管疾病状况(events)或症状的患者包括但不限于，针对以下一种或多种病症进行治疗的患者：心绞痛(包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动诱导的心绞痛、变异型心绞痛)、心律不齐、间歇性跛行、心肌梗塞(包括STEMI和非-STE心肌梗塞(NSTEMI))、心力衰竭(包括阻滞性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭)、或者复发性局部缺血。

采用本发明方法可治疗的其他病症包括但不限于，心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等；心律不齐，包括治疗室上性心动过速如心房纤维性颤动、心房扑动、AV结折返性心动过速、房性心动过速，和室性心动过速(VT)，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速(TdP)，心绞痛，包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合症等，以及外周动脉性疾病，包括间歇性跛行。

S-对映体的特异性质

尽管R-对映体高度适用于本发明的方法中，但是也应该注意到，S-对映体也具有独特的性质而使之可理想地用作抗缺血和抗心律不齐药剂。如实施例8、9和10中的讨论，雷诺嗪的S-对映体是比R-对映体或外消旋雷诺嗪更具效力的晚钠通道、I_K1、β₁-AR和β₂-AR的抑制剂。因此，S-对映体是比R-对映体或外消旋雷诺嗪更强的和更好的潜在抗心绞痛和抗心律不齐药物。

由于两种对映体的性质不同，本发明另一方面，提供的剂型包含不等量的雷诺嗪R-和S-对映体。这种非外消旋体组合的优点在于通过变化S-或R-对映体的量，本领域的技术人员就能够制备具有更好的疗效用于治疗胰岛素缺乏患者、或患有心血管疾病的患者、或患有这两种病症的患者的制剂。

另一方面，基于S-对映体在其对心血管适应症(cardiovascularindication)增加的效果方面表现出令人惊讶的优点，本发明提供一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病或心血管疾病症状的患者的方法，该方法降低了不良事件，包括给予这些患者治疗有效的最低剂量的雷诺嗪S-对映体。

共同给药

根据本发明，雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体能够与另一种抗糖尿病药剂组合使用，或与多于一种的抗糖尿病药剂组合使用，以治疗需要治疗的患者的糖尿病和/或改进血糖控制。化合物可单独给予，或者可在单一制剂中，例如作为片剂、胶囊、糖浆、溶液，以及与控释制剂进行组合。每种药剂的剂量将根据疾病的严重程度、给药频率、具体药剂和所采用的组合、以及其他主治医疗从业者所考虑的其他常规因素进行变化。

因此，在另一实施方式中，本发明提供一种用于治疗胰岛素响应和胰岛素分泌缺陷的患者的方法，该方法包括组合至少一种抗糖尿病药剂给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体。

在另一实施方式中，本发明提供一种用于维持患者体内抗糖尿病疗法疗效的方法，其中该方法包括组合抗糖尿病药物给予患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体。

在另一实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体以及至少一种抗糖尿病药剂。

在另一实施方式中，本发明还提供一种方法，其包括共同给药增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体和至少一种抗糖尿病药剂。共同给药能够是单一制剂形式(用药用赋形剂组合例如雷诺嗪或雷诺嗪的R-对映体和另一种抗糖尿病药剂，可选地在设计用于独立控制各自释放速率和持续期的不同赋形剂混合物中隔离两种活性成分)或者是通过包含活性药剂的单独制剂进行独立给药。

“共同给药”进一步包括同时给药(同时给予雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和其他抗糖尿病药剂)和差时给药(time varieddministration)(与其他抗糖尿病药剂给药时间不同的时间给予雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体)，只要在至少部分重叠的时间内雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和其他抗糖尿病药剂以治疗有效浓度在血浆中存在。

因此，在某些方面，雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和(一种或多种)抗糖尿病药剂能够在单一制剂中给予。在某些其他方面，雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和(一种或多种)抗糖尿病药剂能够单一地但同时进行给予。在某些其他方面，雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和(一种或多种)抗糖尿病药剂能够单一地但按序进行给予。

在某些方面，所述抗糖尿病药剂选自磺酰脲、DPP-IV抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠降血糖素类似物、PPARγ调节剂、双重PPARα/γ激动剂、RXR调节剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂、PTP-IB抑制剂、GSK-3抑制剂、DP4抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素、美格列奈、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂和胰淀素类似物组成的组。

磺酰脲的实例包括但不限于，甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列甲嗪、格列美脲、格列齐特、格列喹酮等。双胍类的实例包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍等。美格列奈的实例包括但不限于，瑞格列奈、那格列奈等。PPARγ调节剂的实例包括但不限于，噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)如罗格列酮、吡格列酮、特洛格列氮酮等。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于米格列醇、阿卡波糖等。肠降血糖素类似物的实例包括但不限于艾塞那肽。DPP-IV抑制剂的实例包括但不限于维格列汀、西他列汀等。胰淀素类似物的实例包括但不限于普兰林肽。

在某些优选的方面，本发明提供一种组合物，其包含增强胰岛素分泌量的雷诺嗪或雷诺嗪R-对映体和至少一种抗糖尿病药剂，其中所述药剂选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯磺丙脲、格列派特(glisoxepid)、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列甲嗪、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、phenbentamide、甲磺环己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、维格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普兰林肽和那格列奈组成的组。

效用试验和给药

总体效用

本发明的方法适用于增强胰岛素响应和胰岛素分泌缺陷的患者体内葡萄糖刺激的胰岛素分泌。本方法关于雷诺嗪的R-对映体也得到使用，其可有效治疗哺乳动物各种疾病状态，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心律不齐、心绞痛(包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠脉综合症、NSTEACS等，糖尿病，以及间歇性跛行。

药物组合物和给药

雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体通常以药物组合物形式进行给予。本发明因此提供药物组合物，其包含作为活性成分的雷诺嗪、或其药用盐或酯、以及一种或多种药用赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、增溶剂和佐剂。雷诺嗪可以单独给予或与其他治疗药剂组合给予。这种组合物在制药技术领域内以众所周知的方式制备(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17^th Ed.(1985)and″Modern Pharmaceutics″，MarcelDekker，Inc.3^rd Ed.(G.S.Banker & CT.Rhodes，Eds.)。

雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体可以通过任何给予具有相似功效药物的可接受方式以单剂量或多剂量给予，例如，按照引入作为参考的那些专利和专利申请的描述，包括直肠、口腔、鼻内和皮肤路径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠道外、肌肉内、皮下、口服、局部用药、作为吸入剂，或经由灌输或涂层器件如支架，例如，或动脉插入圆筒形聚合物。

栓剂、悬浮液、皮下制剂(Sub-Q)和局部用药(topical)

栓剂、悬浮液、皮下制剂和局部制剂的典型实例如下：

栓剂，包含25mg活性成分的每一栓剂可如下配制：

将活性成分通过No.60目U.S.筛并悬浮于先前用必需的最低热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后，将混合物倾入标准2.0g容量的栓剂模子中并使之冷却。

悬浮液，每5.0mL剂量包含50mg活性成分，可如下配制：

活性成分、蔗糖和黄原胶进行掺混，并通过No.10目U.S.筛，然后与先前在水中制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的溶液混合。苯甲酸钠、香味剂和染料用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足量的水而达到所需的体积。

皮下制剂可如下配制：

具有以下组成的局部制剂可进行配制：

所有以上的成分，除水以外，进行混合并在搅拌下加热至60℃。然后在60℃剧烈搅拌加入足量的水以乳化这些成分，然后加入水足量(q.s.)至100g。

口服制剂

口服给予是雷诺嗪和雷诺嗪R-或S-对映体给予的优选路径。给予可以经由胶囊或肠衣包覆片剂(enteric coated tablet)等进行。在包含雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体的药物组合物的制备中，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或在这种能够以胶囊、药囊(sachet)、纸或其他容器形式的载体内包封。当赋形剂作为稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质(如上述)，可以用作活性成分的媒介物(vehicle)、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊(sachet)、胶囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、例如含高至50wt％活性化合物的软膏、软硬凝胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。

胶囊和片剂的典型实例如下：

包含以下成分的硬凝胶胶囊可进行配制：

以上成分进行混合并填充到硬凝胶胶囊中。

片剂采用以下成分可以制备：

这些组分进行掺混并压制成片。

片剂，每片包含30mg活性成分，可如下进行配制：

活性成分、淀粉和纤维素经过No.20目U.S.筛并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与获得的粉末混合，然后经过16目U.S.筛。如此生成的颗粒在50～60℃下干燥并经过16目U.S.筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先经过No.30目U.S.筛，然后添加到颗粒中，混合后在压片机上压制成片，每片重120mg。

合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐(酯)、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂能够另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如甲基和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；和香味剂。

为了制备固体组合物如片剂，主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当称这些预制组合物为均匀时，其意指活性成分均一地分散于整个组合物中，而使组合物可以易于再分成等效单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。

本发明的片剂或丸剂可以进行包覆或其它进行复合以提供一种能够延长作用优点的剂型，或保护不受胃中酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂能够包含内部剂量和外部剂量组分，后者以前者的包封形式存在。两种组分能够通过抵御胃中崩解(disintegration)而使内部组分完好地穿过而进入十二指肠或者延缓释放的肠包衣层(enteric layer)得以分开。各种物质可用于这种肠包衣层或涂层，这样的材料可包括与这样的材料如虫胶、十六醇和纤维素乙酸酯在一起的多种聚合酸和聚合酸的混合物。

吸入或喷洒制剂

吸入或喷洒制剂包括药用的含水或有机溶剂中的溶液和悬浮液、或其混合物以及粉末。液体或固体组合物可以包含如前所描述的合适的药用赋形剂。优选组合物经由口服或鼻吸入路径给药实现局部或系统作用的给药。在优选的药用溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入或雾化装置可以连接到面罩帷罩(face mask tent)、或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以以合适方式递送制剂的装置，优选口腔或鼻腔给药。

干粉吸入制剂的典型实例可制备成包含以下组分：

活性成分与乳糖混合，并将混合物加入到干粉吸入器具中。

肠道外给药

给药的一种方式是肠道外给药，特别是注射给药。本发明新组合物可以通过注射给予的形式引入包括采用香油、谷物油、棉籽油或花生油、以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液、及类似药物媒介物的含水或油悬浮液或乳液。盐水中的水溶液传统上也用于注射，但是在本发明的情况下不被优选。乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油也可以采用。例如，通过采用涂层如卵磷脂，通过维持分散情况下的所需粒径和使用表面活性剂而能够维持合适的流度。通过各种抗细菌和抗真菌药剂例如，羟基苯甲酸类(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、工汞硫代水杨酸钠等可以带来对微生物的抑止作用。

无菌可注射溶液通过将本发明化合物以所需的剂量与以上列举的各种其他成分一起按需要加入到合适的溶剂中，接着进行过滤和灭菌而进行制备。一般而言，分散体通过将各种灭菌的活性成分加入到无菌媒介物中而制备，无菌媒介物包含基本分散体介质和来自以上列举那些中的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，这些技术产生活性成分加上任何由其先前无菌过滤溶液制成的附加的所需成分的粉末。

具有以下组成的可注射制备物的典型实例可进行制备：

IV给药和支架

雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体的静脉制剂经由如下无菌填充方法生产。在合适的容器中，将所需量的葡萄糖单水合物以约78％最终物料重量溶解于注射水(WFI)中。在连续搅拌下，将所需用量的雷诺嗪游离碱加入葡萄糖溶液中。为了有利于雷诺嗪的溶解，溶液pH采用0.1N或1N盐酸溶液调节到目标值3.88～3.92。另外，0.1N HCl或1.0N NaOH可以用于最后将溶液pH调节至目标值pH3.88～3.92。雷诺嗪溶解后，物料用WFI调节至最后的重量。一旦确定工艺过程中的规格条件已满足，雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体本体溶液通过两种0.2μm无菌过滤器进行无菌过滤而灭菌。随后，将无菌雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体本体溶液无菌填充到无菌玻璃瓶中并采用无菌塞子进行无菌封塞。封塞的小瓶然后用清洁的翻盖铝(flip-top aluminum)密封。

雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体可以根据本发明披露内容采用本领域中技术人员已知的方法，通过例如扩散作用而灌注到支架中，或者例如以凝胶形式涂覆到支架上。

单位剂型

组合物优选以单位剂型进行配制。术语“单位剂型”是指适合作为人类主体和其他哺乳动物单位剂量的物理离散单位，每一单位包含计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，其联合合适的药物赋形剂(例如片剂、胶囊、针剂)。

雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体在很宽的剂量范围是有效的，并且一般是以药物有效量进行给予。优选对于口服给予，每一剂量单位包含10mg至3g雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体，更优选10mg至2g雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体，更优选10mg至1500mg，更优选10mg至1000mg，更优选10mg至700mg，而对于肠道外给予，优选10mg至700mg，更优选约50mg至200mg。

然而，应该理解到，实际给予的雷诺嗪或雷诺R-或S-对映体的量将由医师根据相关环境，包括所治疗的病症、所选的给予路径、给予的实际化合物和其相关活性、患者个体的年龄、体重和响应、患者症状的严重度等决定。单位剂型典型地每日一次、两次、三次或四次给予。单位剂型可以在饭前、饭中或饭后摄取。

快速释放和缓释

在一个实施方式中，雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体如此配制从而在给予患者后提供活性成分的快速、缓释或延迟释放，尤其是采用本领域已知方法的缓释制剂。除非另外指出，在本说明书和实施例中所采用的雷诺嗪血浆浓度是指雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体游离碱。口服给予的控释药物递送系统包括渗透泵(osmoticpump)系统和包含聚合物涂覆药池(储库，reservoir)的系统或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。控释系统的实例在美国专利No.3,845,770；4,326,525；4,902,514和5,616,345中给出。

可以设想，如此配制雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体而提供快速和缓释或延迟释放的组合。在该实施方式中，缓释或控释核(core)可以被瞬时释放层覆盖。这类型的制剂是有利的，因为其能够在大量膳食前服用从而立即响应提供增强的胰岛素分泌并随后进行缓释。这类型涂层和核制剂也可以用于制备包括一种或多种如上讨论的抗糖尿病药剂的制剂。

本发明方法中适用的另一制剂采用经皮肤递送装置(“贴剂(patch)”)。这种皮肤贴剂可以用于以可控剂量提供本发明化合物的连续或不连续浸入。用于递送药物药剂的皮肤贴剂的制备和使用在本领域中是众所周知的。参见例如，美国专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。这种贴剂可以制成连续的、脉动式(pulsatile)的，或者按需递送药物药剂。

本发明优选的缓释制剂优选以含该化合物和部分中和的pH-依赖性粘结剂(其控制在胃中(典型地约为2)和肠中(典型地为约5.5)的整个pH值范围内的含水介质中的溶解速率)的直接混合物的压缩片剂形式。缓释制剂的实例披露于美国专利6,303,607、6,479,496、6,369,062和6,525,057中，其全部披露内容结合于此作为参考。

为了提供雷诺嗪或雷诺嗪的R-或S-对映体的缓释，一种或多种pH-依赖性粘结剂被选择用于控制该化合物的溶解分布，从而使制剂通过胃和肠道时缓慢并连续地释放药物。(一种或多种)pH-依赖性粘结剂的溶解控制能力在缓释制剂中尤为重要，因为缓释制剂包含每日给予两次的足量化合物，如果化合物释放过快(“剂量倾泄”(dose-dumping)，可能会产生不当的副作用。

因此，适用于本发明的pH-依赖性粘结剂是那些抑制药物在其滞留在胃(其中pH值低于约4.5)期间从片剂中快速释放的粘结剂，而这些粘结剂在下部肠道中(其中pH值一般大于约4.5)促进治疗量的化合物从剂型中释放出来。在制药领域已知作为“肠包衣(enteric)”的粘结剂和涂层制剂的许多物质都具有所需的pH溶解性质。这些物质包括酞酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的酞酸衍生物、羟基烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素、羟基烷基纤维素乙酸酯、纤维素醚、烷基纤维素乙酸酯及其部分酯、以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其部分酯。

能够结合该化合物使用而产生缓释制剂的优选pH-依赖性粘结剂物质是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸与中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的共聚物。最优选的共聚物是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(其是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯具有46.0％和50.6％的甲基丙烯酸单元的共聚物)。这种共聚物可以作为

L 100-55(粉末)或L30D-55(30％水中分散体)从

Pharma商购获得。其他可以单独使用或结合到控制释放制剂剂型中的pH-依赖性粘结剂物质包括羟基丙基纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素乙酸酞酸酯(cellulose acetate phthalate)、聚乙烯乙酸酞酸酯(polyvinylacetatephthalate)、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯等。

一种或多种pH-依赖性粘结剂可以在口服剂型中用缓释制剂中。应该注意到，pH-依赖性粘结剂和粘度增强剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，自身不能提供所确定的pH-依赖性粘结剂提供的所需溶解控制。PH-非依赖性粘结剂可以以约1wt％至约10wt％，优选约1wt％至约3wt％而最优选约2.0wt％的量存在于本发明制剂中。

如表1中所示，雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体在pH超过约6.5的水溶液中是相对不可溶的，而在pH低于约6时溶解度开始显著增加。

表1

溶液pH	溶解度(mg/mL)	USPS溶解性分类
			4.81	161	自由可溶
4.89	73.8	可溶
			4.90	76.4	可溶
5.04	49.4	可溶
			5.35	16.7	少溶(sparingly)
5.82	5.48	微溶(slightly)
			6.46	1.63	微溶
6.73	0.83	极微溶(very slightly)
			7.08	0.39	极微溶
7.59(未缓冲的水)	0.24	极微溶
			7.79	0.17	极微溶
12.66	0.18	极微溶

增加制剂中pH-依赖性粘结剂含量会降低典型地在胃中发现的pH低于约4.5的pH下化合物从制剂中缓释的释放速率。通过粘结剂形成的肠衣(肠包衣)涂层较不易溶，而在pH高于4.5时的相对释放速率增加，其中化合物的溶解度较低。适当选择pH-依赖性粘结剂允许在高于pH4.5时化合物从制剂中更快的释放速率，同时大大影响在低pH时的释放速率。粘结剂的部分中和有利于将粘结剂转化成乳胶，如同在单个颗粒周围形成的膜。因此，pH依赖性粘结剂的类型和用量以及部分中和组合物的用量经过选择以严格控制化合物从制剂中的溶解速率。

本发明的剂型应该具有足以产生缓释制剂的量的pH-依赖性粘结剂，化合物从这种制剂中释放的速率可以得到控制，使得在低pH值(低于约4.5)时溶解速率显著减缓。在甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(

L 100-55)的情况下，pH-依赖性粘结剂的合适用量为5％～15％。pH-依赖性粘结剂典型地是具有约1％至约20％的甲基丙烯酸羧基被中和的粘结剂。然而，优选中和程度为约3％至6％。缓释制剂也可以包含与化合物和pH-依赖性粘结剂直接掺混的药物赋形剂。

药用赋形剂可以包括例如pH-依赖性粘结剂或成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(例如，以商标名

NE由

Pharma销售的甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明胶、糖类、羧甲基纤维素等。其他有用的药物赋形剂包括稀释剂如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂如聚氧乙烯失水山梨醇酯(polyoxyethylene sorbitan ester)、山梨醇酯等；和着色剂和芳香剂。润滑剂(如滑石和硬脂酸镁)和其他片剂助剂，也可选存在。

本发明的缓释制剂的活性化合物含量为约35wt％至约95wt％或更多，约50wt％至约95wt％或更多，更优选约70wt％至约90wt％，且最优选约70wt％至约80wt％；pH依赖性粘结剂含量为5％至40％，优选5％至25％，更优选5％至15wt％；而剂型的其余部分包括pH-依赖性粘结剂、填料和其他可选赋形剂。

本发明一种特别优选的缓释制剂如下表2中所示。

表2

成分	重量范围(％)	优选范围(％)	最优选的
				活性成分	50～95	70～90	75
微晶纤维素(填料)	1～35	5～15	10.6
				甲基丙烯酸共聚物	1～35	5～12.5	10.0
氢氧化钠	0.1～1.0	0.2～0.6	0.4
				羟丙基甲基纤维素	0.5～5.0	1～3	2.0
硬脂酸镁	0.5～5.0	1～3	2.0

本发明的缓释制剂按照如下进行制备：化合物和pH-依赖性粘结剂和任何可选的赋形剂进行直接混合(干混)。干混的混合物然后在强碱水溶液存在下喷到混合的粉末中的造粒。使颗粒干燥、筛分，与可选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，并压制成片。优选的强碱水溶液是水中(可选地包含高达25％的水-可混溶性溶剂如低级醇)碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)的溶液。

出于识别、遮掩味道以及为了改善吞咽方便性，所得的片剂可以用可选的成膜剂进行涂层。成膜剂典型的存在量为片剂重量的2％至4％。合适的成膜剂在本领域内是众所周知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-

E-

Pharma)等。这些成膜剂可以可选地包含着色剂、增塑剂和其他附加成分。

压缩的片剂优选具有足够的硬度以维持8Kp的压缩度(compression)。片剂尺寸将主要依赖于片剂中化合物的量。片剂将包含300至1100mg的化合物游离碱。优选片剂将包含化合物游离碱的量为400～600mg、650～850mg和900～1100mg。

为了影响溶解速率，含化合物粉末湿混的时间要进行控制。优选总粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将为1至10min，优选2至5min。成粒之后，颗粒从成粒机中挤出而置于流化床干燥器中于约60℃下干燥。

已经发现，当该化合物作为其游离碱使用，而不是作为更常见药用二盐酸盐或另一种盐或酯时，这些方法产生的缓释制剂在给予之后提供化合物的较低峰值血浆水平和仍有效的血浆浓度长达12h或更多。游离碱的使用提供至少一个优点：片剂中化合物的比例能够增加，因为游离碱的分子量仅为二盐酸盐分子量的85％。按照这种方式，有效量的化合物的递送能够实现而同时限制剂量单位的物理尺寸。

特异于R-对映体的单位剂型

静脉制剂

一方面，本发明提供一种静脉(IV)溶液，其包含所选浓度的R-雷诺嗪。具体地，IV溶液优选包含约1.5至约3.0mg R-雷诺嗪/mL药用水溶液，更优选约1.8至约2.2mg，甚至更优选约2mg。

口服制剂

在一个实施方式中，R-雷诺嗪的制剂是口服制剂。在一个实施方式中，R-雷诺嗪的口服制剂是片剂。在一个实施方式中，R-雷诺嗪的片剂高达500mg。在优选的实施方式中，R-雷诺嗪片剂为375mg，和/或500mg。

雷诺嗪口服制剂详尽地在美国专利No.6,303,607和美国公开No.2003/0220344中进行了讨论，该两篇文献的全部内容结合于此作为参考。

本发明的口服缓释R-雷诺嗪剂量制剂在24h内给予1次、2次或3次，从而维持血浆雷诺嗪水平高于治疗阈值水平并低于最大耐受水平，优选为患者体内约550至7500ng碱/mL的血浆水平。

在优选的实施方式中，雷诺嗪血浆水平为约1500～3500ng碱/mL。

为了实现优选的血浆雷诺嗪水平，优选本文中描述的口服R-雷诺嗪剂型每日给予1次或2次。如果剂型每日给予两次，则优选口服R-雷诺嗪剂型以大约12小时间隔进行给予。

除了以控制血浆雷诺嗪水平的方式配制和给予本发明的口服缓释剂型之外，最小化峰值和低谷血浆雷诺嗪水平之间的差值也是重要的。在初始消化该剂型后，峰值血浆雷诺嗪水平典型地在30min至8h或更长的时间内达到，而低谷血浆雷诺嗪水平在约下一次计划的剂型的消化时间达到。优选本发明缓释剂型以这种方式给予以允许峰值雷诺嗪水平不超过低谷雷诺嗪水平8倍，优选不超过低谷雷诺嗪水平4倍，优选不超过低谷雷诺嗪水平3倍，而最优选不超过低谷雷诺嗪水平2倍。

本发明的缓释R-雷诺嗪制剂提供了雷诺嗪血浆浓度变化最小化的治疗优点，同时至多准许每日给予两次。制剂可以单独给予，或如果需要迅速达到治疗有效血浆浓度的雷诺嗪时(至少初始时)结合瞬时释放制剂，或者通过可溶性IV制剂和口服剂型给予。

本发明进一步通过参照以下实施例进行理解，其旨在单纯作为本发明的示例。本发明并不限制在示例的范围内，其旨在仅仅作为本发明单方面的举例说明。功能上等同的任何方法都在本发明的范围内。除了本文中描述的那些之外本发明各种修改通过以上描述和附图对于本领域的技术人员将变得显而易见。这些修改都涵盖在所附权利要求的范围内。

实施例1

雷诺嗪或雷诺嗪R-或S-对映体对大鼠分离的胰岛GSIS的影响

图1显示了雷诺嗪对大鼠分离的胰岛中GSIS的影响。按照YangZ.et al.Transplantation 2004，77，55-60的描述，大鼠胰岛从雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(8-12周龄，n＝6)分离并在完全RPMI 1640下维持过夜。胰岛素分泌分析基本上按照Liu D.et al.Steroids 2006，71，691-699先前进行的描述实施。简而言之，实验之前，胰岛在包含3mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液(KRB；129mMNaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO₄，1.2mM KH₂PO₄，2.5mM CaCl₂，5mM NaHCO₃，0.1％BSA，10mM HEPES，pH 7.4)中预培养30min，之后冲洗胰岛并在24-孔板中一式三份孵育(50胰岛/孔)，37℃下于包含3mM葡萄糖的氧化KRB缓冲液或20mM葡萄糖中在各种浓度的雷诺嗪或媒介物存在下培养60min。在实验样品中分泌的胰岛素通过RIA试剂盒(Mercodia，NC)测定。

本研究中所有的胰岛素分泌数据标准化成每个胰岛的胰岛素分泌。对于胰岛素分泌对雷诺嗪存在两阶段响应。在较低浓度(1nM～1μM)下雷诺嗪按照浓度依赖性方式增强(2～5倍)胰岛素分泌。在10μM的浓度下，雷诺嗪对GSIS没有显著影响，即，胰岛素释放量与采用20mM葡萄糖所观察的结果没有很大的差别。

采用以上列举的方法，在分离的大鼠胰岛中测试雷诺嗪R-和S-对映体以显示雷诺嗪R-和S-对映体对GSIS的影响。

实施例2

雷诺嗪对大鼠中胰岛素水平的影响

图2显示了在正常SD鼠中实施的静脉葡萄糖耐受性试验(IVGTT)期间的血浆胰岛素水平。每只大鼠根据Hendrick et al，Metabolism 42，(1)：1-6，1993的方法进行IVGTT。大鼠在测试给予之前禁食过夜。一组11只鼠在葡萄糖负载前仅给予盐水，而第二组7只鼠在葡萄糖负载前给予雷诺嗪。葡萄糖在0时刻给予，而雷诺嗪以15mg/kg体重的剂量于葡萄糖前30min给予。然后血液中胰岛素浓度在-30、0、2、4、7、15和30min进行测定。正如时间相对于基线的胰岛素水平的作图可见，在用雷诺嗪处理的大鼠中与媒介物处理的大鼠相比较，胰岛素水平更高。

实施例3

大鼠中雷诺嗪对映体对胰岛素水平的影响

图3显示了在正常SD大鼠中实施的静脉葡萄糖耐受性试验(IVGTT)期间的胰岛素水平。所用方法按照以上实施例2中的描述进行。正如时间相对于基线的胰岛素水平的作图可见，在用15mg/kg雷诺嗪R-对映体处理的大鼠中与媒介物处理的大鼠相比较，胰岛素水平更高。对于S-对映体的胰岛素响应不同于媒介物处理的大鼠。

实施例4

在人体胰岛中雷诺嗪R-或S-对映体对GSIS的影响

图4显示了来自一个供体的人体分离的胰岛中雷诺嗪R-对映体(标识为″R-″)和雷诺嗪S-对映体(标识为″S-″)对GSIS的影响。除了培养时间为30min而非实施例1中所用的60min，对于人体胰岛所用的方法与实施例1中所用的方法相同。

实施例5

在人体胰岛中雷诺嗪对GSIS的影响

图5显示了人体分离的胰岛中(±)雷诺嗪对GSIS的影响。除了培养时间为30min而非实施例1中所用的60min之外，对于人体胰岛所用的方法与以上实施例1中所用的方法相同。“n”是供体的数目。

实施例6

外消旋雷诺嗪对CYP2D6的影响

外消旋雷诺嗪对CYP2D6的影响采用包含磷酸钾，pH 7.4(最终浓度＝100mM)，包含0.163mM NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯)的NADPH(还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯)再生混合物，1.64mM G-6-P(葡萄糖-6-磷酸酯)和0.4单位/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、CYP2D6-特异性标记底物(丁呋洛尔(bufuralol)，12.5μM，或右美沙芬，10μM)、雷诺嗪(10、25、50、100、250、500、1000μM)，或已知的CYP2D6抑制剂(奎尼定，1μM)和人体肝微粒体(HLM)蛋白(0.5mg/mL)的培养混合物进行测试。底物、缓冲液和酶在37℃下预热。然后加入预热的NADPH再生系统，而样品轻轻混合并培养30min。雷诺嗪对CYP2D6形成1-羟基-丁呋洛尔和右啡烷(dextrophan)的标记反应的影响通过串联质谱分析(tandem mass spectrometric assay)监控。已知的CYP2D6抑制剂、奎尼定作为阳性对照包含在内。阴性对照样品由除了雷诺嗪或已知抑制剂之外的所有组分组成。培养一式两份地进行。发现外消旋雷诺嗪(以游离碱形式)的IC₅₀(μM)为324。

实施例7

雷诺嗪R-或S-对映体对CYP2D6的影响

培养混合物包含磷酸钾pH 7.2(最终浓度＝100mM)、氯化镁(5mM)、NADPH(1mM)、CYP2D6-特异性标记底物(丁夫洛尔，25μM)、(R)或(S)-雷诺嗪(10、25、100、250、1000μM)或已知的CYP2D6抑制剂(奎尼定，5μM)和人肝微粒体(HLM)蛋白。除了NADPH所有试剂都混合而在37℃下预培养2-3min。通过添加NADPH开始反应并培养20分钟。监控CYP2D6标记反应，丁夫洛尔的1-羟基化。已知的CYP2D6抑制剂，奎尼定作为阳性对照包含在内。阴性对照样品由除了雷诺嗪之外的所有组分组成。除了阳性对照一式两份实施外，对于每一条件培养均一式三份地实施。发现R-雷诺嗪(游离碱形式)的IC₅₀(μM)为430。发现S-雷诺嗪(游离碱形式)的IC₅₀(μM)为130。

实施例8

雷诺嗪和雷诺嗪的R-或S-对映体对β₁和β₂-肾上腺素能受体的影响

该实施例的目的是为了表明雷诺嗪及其S-和R-对映体对于各种组织和细胞系中对β₁和β₂-肾上腺素能受体的亲合力和效力。采用放射配体结合技术(radioligand binding technique)，化合物对β₁-和β₂-AR的特异性放射配体结合的竞争采用分别由大鼠心室和几内亚(guinea)-猪肺制备的膜测定。雷诺嗪对于β₁-和β₂-AR的亲合力(K_i值)分别为8.6μM和14.8μM。S-对映体具有较高的亲合力，对于β₁-和β₂-AR的K_i值分别为4.8和6.7μM，而R-对映体具有低得多的亲合力，对于β₁-和β₂-AR的K₁值分别为＞100和39.0μM。

雷诺嗪及其S-和R-对映体在大鼠C6神经胶质瘤细胞(大多数表达β₁-AR)和DDT₁MF-2仓鼠平滑肌细胞(大多数表达β₂-AR)中对cAMP累积的影响进行测定。没有任何化合物显示出任何激动活性，即它们自身并不增强cAMP累积。然而，在化合物存在下，对于异丙基肾上腺素诱导的cAMP增强作用的浓度响应曲线向右迁移，在最大响应中没有明显降低，表明这些化合物是β₁-和β₂-AR的竞争性拮抗剂。采用多浓度拮抗剂(雷诺嗪)或单浓度对映体的Schild方程，雷诺嗪和其S-和R-对映体的K_B值为9.7、8.0和＞50μM(对于β₁-AR)和12.2、9.0和＞50μM(对于β₂-AR)。总之，雷诺嗪和其S-和R-对映体为β₁-和β₂-AR的竞争性拮抗剂，S-对映体具有所有之中的最高结合亲合力。

实施例9

雷诺嗪的R-和S-对映体对I_Kr、I_Ks和I_Na的影响

该实施例的目的是为了证实雷诺嗪S-和R-对映体对I_Kr、I_Ks和晚I_Na的影响。在37℃下从分离的犬左心室中肌细胞记录整个细胞电流。I_Kr和I_Ks在标准脉冲方案期间记录。在300和2000ms的基本循环长度(BCL)下记录的动作电位在测定晚(late)I_Na的电压要求(voltage claim)期间作为命令波形(command waveform)使用。在浓度3、10和30μM下测定对映的效应。

晚I_Na在两电压下于动作电位电压要求的平台期和最后的再极化期间进行评价。S-和R-雷诺嗪按照浓度依赖性方式抑制晚I_Na。正如与外消旋雷诺嗪一样，对映体的抑制作用在平台期电位和快速刺激期间是最大的。在BCL 300，S-雷诺嗪和R-雷诺嗪的晚I_Na半抑制作用(IC₅₀)分别出现在5±0.4μM和8±2.6μM(R vs S，n.s.)。对I_KS的IC₅₀为S-雷诺嗪10±2μM而R-雷诺嗪为28±4μM(r vs S；p＜0.05)。30μM S-雷诺嗪降低I_KS 27％，而相同浓度的R-雷诺嗪仅仅降低I_Ks5％(p＜0.004)。相比之下，外消旋雷诺嗪对晚I_Na表现出的IC₅₀为5μM，对于I_Kr为11μM，且IC₅₀值＞100μM(参见Zygmuntet al.(2002)Pacing Clin.Electrophysiol 25，II-626，摘要)。总之，R-雷诺嗪产生的I_Kr和I_Ks阻滞较少，而对晚I_Na的抑制作用与该药物的S-雷诺嗪或外消旋体形式产生的几乎相当。

实施例10

雷诺嗪和雷诺嗪R-和S-对映体对LV MAPD的影响

该实施例的目的是为了表明雷诺嗪和雷诺嗪R-和S-对映体对左心室单相动作电位持续期(LV MAPD)、MAPD区域LV分散(心尖-心底)和致心律不齐作用(arrhythmogenesis)的影响。雌兔分离的心脏在外科诱导的完全房室阻滞之后用改性K-H溶液灌注并以1Hz的恒定搏动节奏率定搏动节奏(pace)。从心底到心尖的LVMAP采用接触MAP电极测定。雷诺嗪(1～100μm)导致心底和心尖MAPD₉₀的类似浓度依赖性延长，即超过对照增强32±4％和35±4％，EC₅₀分别为4.3和4.8μmol/L(n＝7)，而没有增强区域MAPD分散或引起过早心室搏动(PVB)或心室心动过速(VT)。雷诺嗪的对映体，R和S，延长了MAPD₉₀，最大增强分别为22±5％和28±4％(分别地，n＝11和9)。

材料

雷诺嗪，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-(4[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪(Lot#E4-NE-002)、雷诺嗪R-异构体(Lot#SAR-224-12-6)和S-异构体(Lot#SAR-224-24-11)由CV治疗公司的生物有机化学部(Bio-organic Chemistry Department of CV Therapeutics，Inc.)(帕洛阿尔托(Palo Alto)，加利福尼亚(CA))合成。E-4031(1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-甲基磺胺苯甲酰基)哌啶，Lot # E-04)和ATX-II(沟迎风海葵(anemonia sulcata)，Lot#AT-04)从AlomoneLabs(耶路撒冷(Jerusalem)，以色列(Israel))商购。二甲亚砜(100％DMSO；Sigma，St.Louis，MO)用于制备40mmol/L浓度的雷诺嗪及其R和S异构体的储备溶液。ATX-II和E-4031溶解于盐水中而分别制备成10μmol/L和1mmol/L的储备溶液。所有溶液在-4至-20℃下储存并在使用之前于生理盐水中稀释。在用于灌注心脏的最终溶液中最终DMSO含量为＜0.1％。雌兔(新西兰白兔(NewZealand White)，2.5～3.5kg)从Western Oregon Rabbitry(Philomath，OR)获得。动物应用通过CV治疗公司(CV Therapeutics，Inc.)的实验动物管理及使用委员会(the Institutional Animal Care and UseCommittee)进行评审和批准。

实验准备

采用6mg/kg甲苯噻嗪静脉注射(i.m.)和40mg/kg静脉注射(i.m.)对每只动物进行镇静，然后通过“鸡尾酒(混合麻醉药，cocktail)”(克他命15mg/kg+甲苯噻嗪4mg/kg，1.5mL盐水中)静脉注射(i.v.)经由耳边静脉进行麻醉。快速打开胸腔。切除心脏并放置于室温下的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中。K-H溶液包含(mmol/L)：NaCl 118、KCl 2.8、KH₂PO₄ 1.2、CaCl₂ 2.5、MgSO₄0.5、丙酮酸盐2.0、葡萄糖5.5、Na₂EDTA 0.57和NaHCO₃ 25。溶液连续用95％O₂和5％CO₂充气，其pH调节至7.4。导管迅速插入主动脉，而心脏通过Langendorff的方法用升温到36～36.5℃的K-H溶液以20mL/min速率采用滚动泵(Gilson Minipuls3，Middleton，WI)进行灌注。灌注压力从主动脉导管的侧口测定(采用Biopac MP150压力传感器，Goleta，CA)。为了有助于流体从左心室(LV)的腔室中排出，二尖瓣的小叶采用精细弹簧柄剪(fine spring-handledscissor)修剪。部分切除右主动脉壁而进行AV节切除，以阻滞AV传导。

通过AV节区域的外科切除(加热的)诱导完全AV阻滞。自发心室速率(即室性逸搏心律(ventricular escape rhythm))在成功AV节切除之后为每分钟搏动几次。双极特氟隆(Teflon)涂层的电极置于右心室隔膜以对心脏定搏动节奏(pace)。宽度3微秒(msec)和3-倍阈值振幅的电刺激(Electrical stimuli)以1Hz频率采用GrassS48刺激器(stimulator)(W.Warwick，RI)递送至确定搏动节奏电极。

开始心室确定搏动节奏之后，允许30～40min的延迟以使心脏节律和灌注压力达到稳定状态，用于记录良好质量的单相动作电位(MAP)的基本实验条件。实验方案的总持续时间限定于2.5h，在此期间准备条件展示出良好稳定性。

信号记录和处理

单相动作电位(MAP)和购自Harvard Apparatus Inc.(Holliston，MA)的ECG电极用于记录左心室MAP和双极ECG。两个MAP电极放置于低于房室瓣膜水平的心外膜心室游离壁上，分别用以记录心底MAP和心尖以记录心尖MAP信号。MAP电极是压力-接触型Ag-AgCl电极，连接到具有弹簧的圆形固定器以维持电极与LV心外膜表面的接触。电极信号放大并显示于计算机监视器上，以可视化监控整个实验。为了确保药物浓度变化前对(一种或多种)药物的每一响应都获得稳定状态，采用屏上测径器(on-screen caliper)在每一药物的整个灌注时间内测定MAP持续期(从去极化开始到100％再极化)。信号储存于计算机硬盘以备后续分析。采用连接到Biopac放大器系统的分离-心脏ECG仪器(Harvard Apparatus，Holliston，MA)产生双极心电图。冠状动脉灌注压力采用压力传感器(Biopac或PowerLab压力测定系统)进行测定。MAP、ECG和冠状动脉灌注压力(CPP)信号进行适当放大、过滤、抽取和实时数字化(采用Biopac MP 150，Goleta，CA)，并显示于计算机屏幕上。所有的信号都储存于计算机硬盘以备后续分析。

3～5次连续搏动的原始MAP分布采用计算机软件(Biopac，Goleta，CA)进行叠加而得到一个平均信号，然后转换至微软Excel软件中并作图以测定完成90％再极化MAP水平(MAPD₉₀)的持续期。

排除标准

在平衡周期内任何以下问题都会导致准备工作从本研究中排除：(1)不稳定的冠状动脉灌注压力；(2)AV节切除后持久的心室早博复合波(premature ventricular complexes，PVB)或室性心动过速(ventricular tachycardia)；(3)心脏肉眼可见的解剖损伤；或(4)MAP信号不稳定性。所有的准备工作约5％被排除。

统计分析

所有的数据按照均值±SEM报告。浓度响应曲线采用Prism 3.0版(GraphPad，San Diego，CA)进行分析。为了比较药物治疗前后由相同心脏获得的测量值，采用重复测量单向方差分析(ANOVA)(SigmaStat，IL)。当ANOVA显示这些值有显著差异时，采用Student-Newman-Keuls检验和Student t-检验确定哪组平均数显著不同。2组平均值之间的显著差异定义为p＜0.05。药物疗效有时由对照作为百分数变化进行计算，以有助于不同心脏中对药物响应的解释。

采用雷诺嗪和R-和S-对映体的试验

浓度增加的雷诺嗪和其R-和S-对映体(每一种药物的浓度范围为0.1～100μmol/L)按累积方式灌注到兔心脏中，雷诺嗪浓度变化之间容许7～15min，以获得稳态效应而构建浓度-MAPD₉₀响应曲线。在整个实验过程中所有心脏确定1Hz的搏动节奏。最大MAP延长在每一药物浓度灌注期间进行测定。

在整个实验中同时记录LV心底和心尖MAP。MAP持续期，从心底到心尖，在完成90％(MAPD₉₀)的再极化水平进行测定以比较由每一种药物引起的MAP延长、区域LV MAPD分散。

雷诺嗪按照浓度依赖性方式延长了1Hz搏动节奏的兔左心室记录的MAPD90。心底和心尖MAPD₉₀最大增强分别类似于32.2±4.2％和35.2±4.1％(n＝7，p＜0.01)，超过了雷诺嗪浓度30～100μmol/L的对照(无药物)。对于雷诺嗪延长LV MAPD₉₀(心底和心尖)的估计效能(EC₅₀值)分别为4.3和4.8μmol/L。雷诺嗪在任何浓度下并未诱导任何EAD、PVB或VT。

雷诺嗪对映体，R和S，也延长MAPD₉₀，最大增强分别为22±5％和28±4％。对于R和S异构体延长LV MAPD₉₀的EC₅₀值分别为6.4和5.9μmol/L，这表明S异构体比R异构体更有效。

Claims (45)

1.一种用于增强对其有需要的患者体内内源胰岛素水平的方法，所述方法包括给予所述患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体或雷诺嗪的R-或S-对映体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是胰岛素响应型和胰岛素分泌缺陷型患者。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其它易患糖尿病的患者。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体的形式。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-或S-对映体的形式。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-对映体的形式。

8.一种用于减少给予患者胰岛素的量和/或频率的方法，所述方法包括给予所述患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体或雷诺嗪的R-或S-对映体。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体的形式。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-对映体的形式。

11.一种用于治疗糖尿病患者的方法，所述方法包括给予所述患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体或雷诺嗪的R-或S-对映体和至少一种抗糖尿病药剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体的形式。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-对映体的形式。

14.一种用于维持患者体内抗糖尿病治疗有效性的方法，其中所述方法包括结合所述抗糖尿病药剂给予所述患者增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体或雷诺嗪的R-或S-对映体。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体的形式。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-对映体的形式。

17.一种组合物，包含增强胰岛素分泌量的雷诺嗪的外消旋体或雷诺嗪的R-或S-对映体和至少一种抗糖尿病药剂。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是外消旋体的形式。

19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述增强胰岛素分泌量的雷诺嗪是雷诺嗪的R-对映体的形式。

20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述抗糖尿病药剂选自磺酰脲、DPP-IV抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠降血糖素类似物、PPAR γ调节剂、双重PPARα/γ激动剂、RXR调节剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂、PTP-IB抑制剂、GSK-3抑制剂、DP4抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素、美格列奈、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、和胰淀素类似物组成的组。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述抗糖尿病药剂选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯磺丙脲、格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列甲嗪、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、phenbentamide、甲磺环己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、维格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普兰林肽、和那格列奈组成的组。

22.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自磺酰脲、DPP-IV抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠降血糖素类似物、PPARγ调节剂、双重PPARα/γ激动剂、RXR调节剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂、PTP-IB抑制剂、GSK-3抑制剂、DP4抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素、美格列奈、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、和胰淀素类似物组成的组。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯磺丙脲、格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列甲嗪、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、phenbentamide、甲磺环己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、维格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普兰林肽、和那格列奈组成的组。

24.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自磺酰脲、DPP-IV抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠降血糖素类似物、PPARγ调节剂、双重PPARα/γ激动剂、RXR调节剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素敏化剂、PTP-IB抑制剂、GSK-3抑制剂、DP4抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素、美格列奈、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、和胰淀素类似物组成的组。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、氯磺丙脲、格列派特、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列甲嗪、格列美脲、格列齐特、格列喹酮、格列己脲、phenbentamide、甲磺环己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、维格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普兰林肽、和那格列奈组成的组。

26.一种用于治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，所述方法降低不良事件和/或药物-药物相互作用同时增强内源胰岛素水平，所述方法包括给予这些患者雷诺嗪的R-对映体。

27.根据权利要求26所述的方法，其中给予是口服给予。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述雷诺嗪的R-对映体以缓释制剂给予。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述雷诺嗪的R-对映体以瞬时释放制剂给予。

30.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者采用雷诺嗪的R-对映体治疗而无需测试所述患者以确定患者是否存在CYP2D6酶功能障碍。

31.根据权利要求26所述的方法，其中所述至少一种心血管疾病或心血管疾病症状选自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齐包括治疗室上性心动过速，如心房纤维性颤动、心房扑动、AV结折返性心动过速、房性心动过速，和室性心动过速(VT)，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、预激综合征，和尖端扭转型室性心动过速(TdP)，心绞痛，包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合症等，以及外周动脉性疾病，包括间歇性跛行。

32.根据权利要求26所述的方法，其中所述患者是胰岛素-响应型和胰岛素分泌-缺陷型患者。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其它易患糖尿病的患者。

34.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。

35.一种药物组合物，包含治疗有效量的雷诺嗪R-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

36.一种治疗患有一种或多种心血管疾病的患者的方法，所述方法降低不良事件，所述方法包括给予这些患者雷诺嗪的S-对映体。

37.根据权利要求36所述的方法，其中给予是口服给予。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述雷诺嗪的S-对映体以缓释制剂给予。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述雷诺嗪的S-对映体以瞬时释放制剂给予。

40.根据权利要求36所述的方法，其中所述所述至少一种心血管疾病或心血管疾病症状选自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齐包括治疗室上性心动过速如心房纤维性颤动、心房扑动、AV结折返性心动过速、房性心动过速，和室性心动过速(VT)，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、预激综合征，和尖端扭转型室性心动过速(TdP)，心绞痛，包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合症等，以及外周动脉性疾病，包括间歇性跛行。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述患者是糖尿病、糖尿病前期患者或者其他易患糖尿病的患者，所述方法进一步包括给予治疗有效量的雷诺嗪的R-对映体，所述量不同于给予所述雷诺嗪的S-对映体的量。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其他易患糖尿病的患者。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。

44.一种药物组合物，包含治疗有效量的雷诺嗪S-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

45.一种药物组合物，包含治疗有效的非等量的雷诺嗪R-对映体和S-对映体或其药用盐、酯、前药或水合物。

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