CN108697707A - 包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物之配方 - Google Patents

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比平·帕索谭·肯沙葛拉
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许卡尔·巴斯卡尔·比若德
瑞吉许·库马尔·狄未夫迪
乌哈斯·拉梅许钱德拉·杜帕德
尼廷·希瓦吉罗·德许穆克
克里许纳·普拉卡许罗·撒达法
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Abstract

本发明系有关包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物的医药学上可接受之配方。亦提供了与双胍类的组合以及所述医药学上可接受之配方于管控葡萄糖代谢障碍的用途。

Description

包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物之配方
技术领域
本发明系有关包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物之医药学上可接受之配方，其任选地进一步包含双胍类(biguanides class)之分子。亦提供了所述配方之用途及有需要之病患的葡萄糖代谢障碍之治疗。
背景技术
二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV)(DDP-IV)的抑制剂系一类透过抑制肠促胰岛素(incretins)、升糖素类似胜肽(glucagon-like peptide-1)(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide)(GIP)之降解而作用的抗糖尿病药物(anti-diabetic drugs)。通常这些化合物被称为「利汀类」(〝gliptin〞)。
DDP-IV抑制剂通常与其他抗糖尿病药物于一联合疗法(combination therapy)中一起使用。
本领域中需要提供新颖且稳定之配方(formulation)，其于性质上系有效的并且展现出增强的稳定性(stability)和可加工性(processability)。
发明内容
于一实施例中，提供了医药组合物(pharmaceutical composition)，其包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐(oxalate salt)及其溶剂合物(solvate)，与至少一种或多种医药学上可接受(pharmaceutically acceptable)之载体(carrier)、稀释剂(diluent)、黏合剂(binder)、润滑剂(lubricant)、崩散剂(disintegrant)和稳定剂(stabilizing agent)。于此实施例之一态样中，该稀释剂系选自包含甘露醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、木糖醇(xylitol)、淀粉(starch)、乳糖(lactose)、纤维素(cellulose)、磷酸二氢钙(calciumdihydrogen phosphate)等之群，较佳为甘露糖醇或乳糖。于又一态样中，黏合剂系选自包含羟丙纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、共聚乙烯吡咯烷酮(copovidone)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)等之群，较佳为羟丙基甲基纤维素或羟丙纤维素。于此实施例之另一态样中，润滑剂系甘油二十二烷酸酯(glyceryl dibehenate)、硬脂酰反丁烯二酸钠或硬脂酰反丁烯二酸钙(sodium or calcium strearyl fumarate)、硬脂酸镁(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)等，较佳为甘油二十二烷酸酯。于此实施例之另一态样中，崩散剂系选自包含低取代羟丙纤维素(low-substituted hydroxypropyl cellulose)、交聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)等之群，较佳为低取代羟丙纤维素。于此实施例之又一态样中，稳定剂系选自至少一安定剂(stabilizer)；至少一错合剂(complexing agent)；至少一聚合物(polymer)；至少一螯合剂(chelating agent)；以及其等之组合。
于此实施例之一态样中，本发明提供了医药组合物，其中：
(a)选自特力利汀2.5草酸盐(teneligliptin 2.5oxalate)或特力利汀3.0草酸盐(teneligliptin 3.0oxalate)之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物；
(b)稀释剂系选自甘露醇或乳糖；
(c)黏合剂系选自羟丙纤维素或羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系选自甘油二十二烷酸酯或硬脂酸镁；
(e)崩散剂系选自低取代羟丙纤维素、交聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠；
(f)稳定剂系选自草酸、β-环糊精(beta-cyclodextrin)、羟丙纤维素、EDTA(乙二胺四乙酸)及其等组合。
于此实施例之另一态样中，本发明提供了医药组合物，包含：
(a)化合物(I)之草酸盐及其溶剂合物，其系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系甘露醇；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素；
(f)稳定剂系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA及其等组合。
于此实施例之另一态样中，提供了一医药组合物，包含：
(a)化合物(I)之草酸盐及其溶剂合物，其系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系乳糖；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代的羟丙基纤维素；
(f)稳定剂系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA及其等组合。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约0.5wt％至约80.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约10wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10.0wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.05wt％至约30％wt％之稳定剂。于一态样中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于此实施例之另一态样中，溶剂合物系n水合物。于此实施例之又一态样中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约15wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20％wt％之稳定剂。于一态样中，该式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于此实施例之另一态样中，溶剂合物系n水合物。于此实施例之又一态样中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20wt％之稳定剂。于一态样中，该式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于此实施例之另一态样中，溶剂合物系n水合物。于此实施例之又一态样中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约15.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约1.0wt％至约15.0wt％之润滑剂、约1.0wt％至约20wt％之崩散剂及约0.5wt％至约15％wt％之稳定剂。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约0.5wt％至约10.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，约5wt％至约40wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.5wt％至约5.0wt％之润滑剂、约0.5wt％至约10wt％之崩散剂及约0.1wt％至约10wt％之稳定剂与一种或多种抗糖尿病剂(anti-diabetic agent)。
于一态样中，本发明之医药组合物中所包含之一种或多种抗糖尿病剂系选自由磺酰脲类化合物(sulfonyl urea class of compound)及其盐、格列酮类化合物(glitazoneclass of compound)及其盐、双胍类化合物(biguanide class of compound)及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物(alpha-glucosidase inhibitor class of compound)及其盐、SGLT2抑制剂类化合物(SGLT2inhibitor class of compound)及其盐与其等组合组成之群。于一态样
于本发明之一实施例中，该医药组合物包含稳定剂，其中稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之草酸。
于本发明之一实施例中，该医药组合物包含稳定剂，其中稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之β-环糊精。
于本发明之一实施例中，该医药组合物包含稳定剂，其中稳定剂系以约0.1wt％至约5.0wt％的量存在之羟丙织维素。
于本发明之一实施例中，该医药组合物包含稳定剂，其中稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之EDTA。
于一实施例中，于本发明之医药组合物中之式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱(X ray powderdiffraction pattern)包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射。
于一实施例中，于本发明之医药组合物中之式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射。
于一实施例中，医药组合物包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐。
于本发明之一面向中，医药组合物包含于本发明医药组合物中所述式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物，系实质上纯的(substantially pure)。
于一实施例中，本发明提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐之医药组合物
及其溶剂合物；与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂。于此实施例之一态样中，医药组合物包含磺酰脲类化合物，其包含格列美脲(glimepiride)、格列派(glipiride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)等。于此实施例之另一态样中，医药组合物包含格列酮类化合物，其包含吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)等。于另一态样中，医药组合物包含双胍类化合物，其包含二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等或其医药学上可接受之盐(pharmaceutically acceptable salt)。于此实施例之又一态样中，医药组合物包含α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物，其包含伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)等。于此实施例之另一态样中，医药组合物包含SGLT2抑制剂类化合物，其包含瑞格列净(remogliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)等，其盐、酯或溶剂合物。
于一实施例中，本发明提供一包含特力利汀2.5草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与缓释(extended release)二甲双胍，其中特力利汀2.5草酸盐n水合物与二甲双胍之重量比(w/w)在1：10～1：50之范围内。
于一实施例中，本发明提供一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与二甲双胍，其中特力利汀3.0草酸盐n水合物与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内。
于一实施例中，本发明提供一医药组合物，其包含一特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物之混合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；与二甲双胍，其中混合物与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内。
于一实施例中，本发明提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于1.0％。
于本发明之一态样中，提供了医药组合物，其包含：
(i)至少以下一种(a)式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物；(b)特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；(c)特力利汀3.0草酸盐，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；
(ii)至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂；
(iii)至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。
于本发明之另一态样中，提供了医药组合物，其包含：
(i)包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物；或
(ii)特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或(iii)特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或
(iv)特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或
(v)(i)至(iv)中的任一个与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂，用于一病患之葡萄糖代谢障碍之预防性(prophylactic)或治愈性(curative)治疗。
于本发明之又一态样中，提供了一种一患有葡萄糖代谢障碍病患之预防性或治愈性治疗方法，其包含投予一生理相关量(physiologically relevant amount)之医药组合物，其包含：
(i)包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物；或
(ii)特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或(iii)特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或
(iv)特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；或
(v)(i)至(iv)中的任一个与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，与其等组合组成之群之抗糖尿病剂。
本发明概述并无意定义申请专利目标之必要特征(essential feature)，亦无意用以决定或限制申请专利目标之范围。
发明目的
本发明之一目的系提供包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物的医药学上可接受之配方，其具优异的可加工性(processability)。
本发明之一目的系提供包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物的医药学上可接受之配方，其具优异的稳定性。
本发明之又一目的系提供医药学上可接受之配方，其包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂，其具有优异的特性如可加工性与稳定性。
本发明之又一目的系提供医药学上可接受之配方，其包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂，可用于治疗或控制病患之葡萄糖代谢障碍。
附图说明
以下图式构成本发明说明书的一部分，并被包括在内以进一步解释本发明的各个态样。参考本文图式并结合实施例的详细说明，可更佳的理解本发明。
图1显示本发明一实施例之特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的X射线粉末绕射图谱(X ray powder diffraction pattern)；
图2显示本发明一实施例之特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的差示扫描量热分析(differential scanning calorimetry)；
图3显示本发明一实施例之特力利汀2.5草酸盐n水合物结晶的傅利叶转换红外光谱图(FT-IR spectrum)；
图4显示本发明一实施例之特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的X射线粉末绕射图谱；
图5a～5b显示本发明一实施例之特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的差示扫描量热分析；
图6显示本发明一实施例之特力利汀3.0草酸盐n水合物结晶的傅利叶转换红外光谱图。
具体实施方式
本发明所属技术领域者将意识到，本文所述的发明除了具体描述的那些以外还可以进行变化和修改。应当理解，本文所述的发明包含所有这样的变化和修改。本发明亦包含本说明书中单独地或共同地提及或指示的所有这些步骤、特征、组合物和方法，以及任二个或更数个所述步骤或特征的任何和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本发明之前，本说明书、实例所使用之特定术语汇集于此。这些定义应根据本文揭露的其余部分来阅读，及以一所属技术领域者之角度来理解。除非另有定义，本文使用的所有技术及科学术语，皆与一所属技术领域具通常知识者所共同理解的意义相同。除了另以特别事例限制，本说明书全文所使用的术语定义如下。
本文所使用的术语定义如下。若于本申请案中的定义与嗣后主张本临时申请案(provisional application)之优先权的一非临时申请案(non-provisionalapplication)的定义相冲突时，以该非临时申请案的定义为主。
术语「溶剂合物」(〝solvate〞)系指由一溶质离子(solute ion)或分子与一个或数个溶剂分子组成的一聚集体(aggregate)。溶剂合物可以系，但不限于，丙酮溶剂合物(acetone solvate)、乙醇溶剂合物(etanol solvate)、甲醇溶剂合物(methanolsolvate)、叔丁醇溶剂合物(TBA solvate)、氯仿溶剂合物(chloroform solvate)与其他有机及无机溶剂合物。
术语「水合物」(〝hydrate〞)系指一化合物中的一个或数个水分子化学结合至其他化合物或分子或元素，该化合物通常系一结晶的化合物。
除非文内另有明确指示，如说明书与申请专利范围所使用的单数形式之「一」(〝a〞)、「一」(〝an〞)及「该」(〝the〞)包括复数指示物。
本文所揭露的内容其范围不受本文的具体实施例所限制，这些实施例仅用于示例之目的。
本文使用之术语「盐」(〝salt〞)或「医药学上可接受之盐」(〝pharmaceuticallyacceptable salt〞)，旨在表示那些盐类，于合理的医学判断范围内，适合用以与人类及低等动物之组织接触而不会有过度的毒性、刺激及过敏反应，有合理的风险比率(benefit torisk ratio)，并对其预期用途有效。
本文使用之术语「结晶」(〝crystalline〞)，系指具有一有规则地重复的分子排列(arrangement of molecule)或外部面平面(external face plane)。
本文使用之术语「非晶质」(〝amorphous〞)，系指本质上不具有一有规则地重复的分子排列或外部面平面。
除非另有指明，百分比(percentage)于此说明书全文中皆是重量/重量(weight/weight)(w/w)百分比。
本文使用之术语稳定剂(stabilizing agent)系指一医药学上可接受之赋形剂(excipient)，其可稳定医药组合物(pharmaceutical composition)，并限制或预防所述组合物中所包含之活性药物成分(active pharmaceutical ingredient)之化学降解(chemical degradation)。
术语「有效治疗量」(〝therapeutically effective amount〞)旨在表示式(Ⅰ)化合物之草酸盐或其溶剂合物的量，其将于一病患的组织中引起一生物反应(biologicalresponse)。
于治疗(treatment)的上下文中，术语「预防性」(〝prophylactic〞)旨在表示式(Ⅰ)化合物草酸盐或其溶剂合物的量，该量将可预防或减少一病患之葡萄糖代谢障碍发生，或一病患之葡萄糖代谢障碍临床症状发作。
于治疗的上下文中，术语「治愈的」(〝curative〞)旨在表示式(Ⅰ)化合物之草酸盐或其溶剂合物的量，该量将可治愈(cure)或管控一病患之葡萄糖代谢障碍。
本文使用之术语「二甲双胍」(〝metformin〞)，除非另有指明，系指二甲双胍、其医药学上可接受之盐或其溶剂合物。
术语「赋形剂」(〝excipient〞)通常系指药物活性成分(pharmaceutically activeingredient)以外的物质，其系包含于制造过程中或于一最终药物产品剂型中。
术语「载体」(〝carrier〞)通常系指于药物递输(drug delivery)过程中所使用之任何物质(substance)或基质(substrate)，其系用于提升投药(drug administration)的选择性(selectivity)、有效性(effectiveness)及/或安全性(safety)。
术语「葡萄糖代谢障碍」(〝glucose metabolism disorder〞)旨在涵盖人类中涉及葡萄糖的各种代谢障碍，如糖尿病(diabetes mellitus)、高血糖症(hyperglycemia)、低血糖症(hypoglycemia)、糖尿(glycosuria)等。此外，糖尿病包含第一型(type I)与第二型(type II)糖尿病。
术语「稀释剂」通常系指可用于增加总体剂(bulk volume)或改善流动性质(flowproperty)的填充剂(filler)/稀释剂。
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑烷(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-ylcarbonyl}thiazolidine)，也被称为特力利汀(teneligliptin)，可由式(Ⅰ)表示之。且于本说明书全文中，可互换地被称为特力利汀或式(Ⅰ)化合物。
于一实施例中，本发明提供了一医药组合物，其包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐(oxalate salt)
或其溶剂合物，与至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂、黏合剂(binder)、润滑剂(lubricant)、崩散剂(disintegrant)和稳定剂。于一实施例中，该溶剂合物较佳为n水合物，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，n为1.0。于此实施例之一态样中，该稀释剂系选自包含甘露醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、木糖醇(xylitol)、淀粉(starch)、乳糖(lactose)、纤维素(cellulose)、磷酸二氢钙(calcium dihydrogenphosphate)等之群，较佳为甘露醇或乳糖。于又一态样中，黏合剂系选自包含羟丙纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、共聚乙烯吡咯烷酮(copovidone)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)等之群，较佳为羟丙基甲基纤维素或羟丙纤维素。于此实施例之另一态样中，润化剂系甘油二十二烷酸酯(glyceryl dibehenate)、硬脂酰反丁烯二酸钠或硬脂酰反丁烯二酸钙(sodium or calcium stearyl fumarate)、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)等，较佳为甘油二十二烷酸酯。于此实施例之其他态样中，崩散剂系选自包含低取代羟丙纤维素(low-substituted hydroxypropyl cellulose)、交聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉钠(sodium starchglycolate)等之群，较佳为低取代羟丙纤维素。与此实施例之又一态样中，稳定剂系选自至少一安定剂(stabilizer)；至少一错合剂(complexing agent)；至少一聚合物(polymer)；至少一螯合剂(chelating agent)；以及其等之组合。
于一实施例中，该医药组合物包含特力利汀2.5草酸盐n水合物(teneligliptin2.5oxalate n.hydrate)，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，该医药组合物包含特力利汀2.5草酸盐1.0水合物(teneligliptin 2.5oxalate 1.0hydrate)。
于另一实施例中，该医药组合物包含特力利汀3.0草酸盐n水合物(teneligliptin3.0oxalate n.hydrate)，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，该医药组合物包含特力利汀3.0草酸盐1.0水合物(teneligliptin 3.0oxalate 1.0hydrate)。
于又一实施例中，该医药组合物包含特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，与特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。于一较佳实施例中，该医药组合物包含特力利汀2.5草酸盐单水合物(teneligliptin 2.5oxalate monohydrate)与特力利汀3.0草酸盐单水合物(teneligliptin 3.0oxalate monohydrate)。
于一实施例中，该医药组合物中所包含之特力利汀之溶剂化草酸盐(solvatedoxalate salt)纯度为10～100％。于另一实施例中，该纯度水平(purity level)为20～100％。于另一实施例中，该纯度为30～100％。于另一实施例中，该纯度为40～100％。于另一实施例中，该纯度为50～100％。于另一实施例中，该纯度为60～100％。于另一实施例中，该纯度为70～100％。于另一实施例中，该纯度为80～100％。于另一实施例中，该纯度为90～100％。于一较佳实施例中，纯度为大于99％。于一更佳实施例中，纯度为大于99.5％。于一实施例中，医药组合物中所包含之特力利汀之溶剂化草酸盐系实质上纯的(substantially pure)。
于一实施例中，医药组合物中所包含之特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，纯度为10～100％。于另一实施例中，该纯度水平为20～100％。于另一实施例中，该纯度为30～100％。于另一实施例中，该纯度为40～100％。于另一实施例中，该纯度为50～100％。于另一实施例中，该纯度为60～100％。于另一实施例中，该纯度为70～100％。于另一实施例中，该纯度为80～100％。于另一实施例中，该纯度为90～100％。于一较佳实施例中，纯度为大于99％。于一更佳实施例中，纯度为大于99.5％。于一实施例中，医药组合物中所包含之特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系实质上纯的。
于一实施例中，医药组合物中所包含之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，纯度为10～100％。于另一实施例中，该纯度水平为20～100％。于另一实施例中，该纯度为30～100％。于另一实施例中，该纯度为40～100％。于另一实施例中，该纯度为50～100％。于另一实施例中，该纯度为60～100％。于另一实施例中，该纯度为70～100％。于另一实施例中，该纯度为80～100％。于另一实施例中，该纯度为90～100％。于一较佳实施例中，纯度为大于99％。于一更佳实施例中，纯度为大于99.5％。于一实施例中，医药组合物中所包含之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系实质上纯的。
本文所述之医药组合物中所包含之特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系结晶(crystalline)形式。
本文所述之医药组合物中所包含之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系结晶形式。
本文所述之医药组合物中所包含之特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系非晶质(amorphous)形式。
本文所述之医药组合物中所包含之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，系非晶质形式。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为X射线粉末绕射图谱(X-ray powderdiffraction pattern)包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射，并具有一如图1所示之X射线粉末绕射图谱。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为差示扫描量热分析(differentialscanning calorimetry)(DSC)热谱图(thermogram)于152.76℃及169.68℃具有吸热(endotherm)，并由图2中之DSC曲线所表示。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为红外吸收(Infra-red absorption)(IR)峰位于约3452.22、3011.77、2540.88、1721.37、1650.04、1207.43、922.34、708.96、477.35波数(cm1)，并由图3所表示。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射，并具有一如图4所示之X射线粉末绕射图谱。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为差示扫描量热分析热谱图由图5a中之DSC曲线所示，于177.34℃具有吸热，以及如图5b所示，于171.6℃具有吸热。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其中特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，其特征为红外吸收(IR)峰位于约3464.93、3011.34、2537.55、1911.30、1720.10、1651.64、1456.82、1363.34、1209.29、922.88、709.74、475.21波数(cm-1)，并由图6所表示。
于一实施例中，提供了医药组合物，其包含特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，与至少一种或多种一种或多种医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。于一较佳实施例中，n为1.0。
于一特定实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，所述该盐系以结晶或非晶质形式存在。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射，并具有一如第4图所示之X射线粉末绕射图谱。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，其系实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供了医药组合物，其包含特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，与至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。于此实施例之一较佳态样中，n为1.0。于此实施例之较佳态样中，特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物系实质上纯的。
于一实施例中，本发明提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐之医药组合物，其包含：
a.至少一安定剂(stabilizer)；
b.至少一错合剂(complexing agent)；
c.至少一聚合物(polymer)；
d.至少一螫合剂(chelating agent)；以及
e.其等之组合。
于一较佳实施例中，该医药组合物进一步包含至少一安定剂(stabilizer)，其系选自包含草酸(oxalic acid)、柠檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)之群之医药学上有机酸(organic acid)。于一更佳实施例中，该安定剂系草酸。
于一较佳实施例中，该医药组合物进一步包含至少一错合剂，其系选自由α-环糊精(alpha-cyclodextrin)、β-环糊精(beta-cyclodextrin)、γ-环糊精(gammacyclodextrin)、甲基β-环糊精(methyl beta-cyclodextrin)、羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)、其等衍生物及其等组合组成之群。
于一较佳实施例中，该螯合剂系羟丙基-β-环糊精。
于一较佳实施例中，该医药组合物进一步包含至少一选自包含明胶(gelatin)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、共聚乙烯吡咯烷酮(copovidone)、羟丙纤维素(hydroxypropyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、羟丙基甲基纤维素(hydroxyl propyl methyl cellulose)及其等组合之群之聚合物。于一更佳实施例中，该聚合物系羟丙纤维素。
于一实施例中，该医药组合物进一步包含至少一选自由EDTA、硫酸锌(zincsulfate)、抗坏血酸亚铁(ferrous ascorbate)、碳酸钙(calcium carbonate)、氯化钠(sodium chloride)、氯化钾(potassium chloride)及其等组合组成之群之螯合剂。于一更佳实施例中，该螯合剂系EDTA。
于一实施例中，该医药组合物进一步包含安定剂(stabilizer)与至少一聚合物。该安定剂(stabilizer)系草酸。该聚合物系选自包含明胶、聚乙烯醇、共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其等组合之群，较佳为羟丙纤维素。
于一较佳实施例中，该医药组合物进一步包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一聚合物，与至少一错合剂。于一实施例中，该安定剂(stabilizer)系草酸。于另一实施例中，该聚合物系选自包含明胶、聚乙烯醇、共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其等组合之群，较佳为羟丙纤维素。于一实施例中，该错合剂系选自包含β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及其等组合之群，较佳为羟丙基-β-环糊精。
于一较佳实施例中，本发明之该医药组合物进一步包含至少一聚合物与至少一螯合剂。于一实施例中，该聚合物系选自包含明胶、聚乙烯醇、共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其等组合之群，较佳为羟丙纤维素。于另一实施例中，该螯合剂系选自由EDTA(乙二胺四乙酸)、硫酸锌、抗坏血酸亚铁、碳酸钙、氯化钠、氯化钾及其等组合组成之群。较佳为EDTA。
于一实施例中，本发明提供了一医药组合物，其包含：
(a)化合物(I)之草酸盐及其溶剂合物，其系选自特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐；
(b)稀释剂系选自甘露醇或乳糖；
(c)黏合剂系选自羟丙纤维素或羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系选自甘油二十二烷酸酯或硬脂酸镁；
(e)崩散剂系选自低取代羟丙纤维素、交聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。
于一实施例中，本发明提供一医药组合物，其包含：
(a)化合物(I)之草酸盐及其溶剂合物，其系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系甘露醇；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素；
(f)稳定剂(stabilizing agent)系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA及其等组合。
于一实施例中，本发明提供一医药组合物，其包含
(a)化合物(I)之草酸盐及其溶剂合物，系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系乳糖；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素；
(f)稳定剂(stabilizing agent)系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA及其等组合。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约0.5wt％至约80.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约10wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10.0wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.05wt％至约30％wt％之稳定剂(stabilizing agent)。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约15wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20％wt％之稳定剂(stabilizing agent)。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20％wt％之稳定剂。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约5wt％至约15.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约1.0wt％至约15.0wt％之润滑剂、约1.0wt％至约20wt％之崩散剂及约0.5wt％至约15wt％之稳定剂。于此实施例之一态样中，特力利汀3.0草酸盐n水合物系结晶特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含约0.5wt％至约10.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，约5wt％至约40wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.5wt％至约5.0wt％之润滑剂、约0.5wt％至约10wt％之崩散剂及约0.1wt％至约10％wt％之稳定剂与一种或多种抗糖尿病剂(anti-diabetic agent)。于此实施例之一态样中，特力利汀3.0草酸盐n水合物系结晶特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
于一实施例中，本发明提供包含实质上纯的式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物。
于另一实施例中，本发明提供医药组合物，其中式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于98.0％。
于又一实施例中，本发明提供医药组合物，其中式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于99.0％。
于另一实施例中，本发明提供医药组合物，其中式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于99.5％。
于一实施例中，本发明提供包含实质上纯的式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
于一实施例中，本发明亦提供如本文所述之医药组合物，进一步包含至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物(sulfonyl urea class of compound)及其盐、格列酮类化合物(glitazone class of compound)及其盐、双胍类化合物(biguanide class ofcompound)及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物(alpha-glucosidase inhibitor classof compound)及其盐、SGLT2抑制剂类化合物(SGLT2inhibitor class of compound)及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂。
于一实施例中，本发明提供了医药组合物，其包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物，与至少一种或多种选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂。
于一实施例中，用于本发明医药组合物之所述磺酰脲类化合物包含格列美脲(glimepiride)、格列派(glipiride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)等。于较佳实施例中，磺酰脲类化合物系格列美脲。
于一实施例中，用于本发明医药组合物之所述格列酮类化合物包含吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)等。于较佳实施例中，格列酮化合物系吡格列酮。
于另一实施例中，用于本发明医药组合物之所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物包含伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)等。于较佳实施例中，α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物系伏格列波糖。
于一实施例中，所述SGLT2抑制剂类化合物包含瑞格列净(remogliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)等。
于一实施例中，所述双胍类化合物包含二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等。于一较佳实施例中，该双胍类分子之成员系二甲双胍或其医药上可接受之盐。于一较佳实施例中，双胍类成员系二甲双胍盐酸盐(metforminhydrochloride)。于又一实施例中，双胍类成员系二甲双胍及二甲双胍盐酸盐之混合物。
于一实施例中，本发明医药组合物之二甲双胍部分系立即释放层(immediaterelease layer)或缓释层(extended release layer)。于一实施例中，包含于该医药组合物中之二甲双胍部分系立即释放层。于一较佳实施例中，包含于该医药组合物中之二甲双胍部分系缓释层。于又一实施例中，包含于该医药组合物中之二甲双胍系一二甲双胍之立即与缓释层之混合物。
于一实施例中，本发明所述之该医药组合物进一步包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一错合剂、至少一聚合物、至少一螯合剂与其等之组合。
本发明之该医药组合物包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一错合剂、至少一聚合物、至少一螯合剂或其等组合，以稳定特力利汀之溶剂化草酸盐并抑制式(Ⅱ)化合物生成于所述医药组合物中。
于一实施例中，提供了医药组合物，其包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一错合剂、至少一聚合物、至少一螯合剂或其等组合，以达稳定特力利汀2.5草酸盐n水合物之功能，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了医药组合物，其包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一错合剂、至少一聚合物、至少一螯合剂或其等组合，以达稳定特力利汀3.0草酸盐n水合物之功能，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了医药组合物，其包含至少一安定剂(stabilizer)、至少一错合剂、至少一聚合物、至少一螯合剂或其等组合，以达稳定特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物之混合物功能，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于1％。
于一实施例中，提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.5％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于0.5.0％。
于一实施例中，提供了包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.9％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于0.1％。
于一实施例中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于1.0％。
于一实施例中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.5％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于0.5.0％。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。于此实施例之一态样中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.9％，且不纯物B之含量小于0.1％。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。于此实施例之另一态样中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于1.0％。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。于此实施例之另一态样中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.5％，且不纯物B之含量小于0.5.0％。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。于此实施例之另一态样中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.9％，且不纯物B之含量小于0.1％。于较佳实施例中，溶剂合物为n水合物。于此实施例之另一态样中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于1.0％。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.5％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于0.5％。
于一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其中所述草酸盐纯度至少为99.9％，且式(Ⅱ)化合物之含量小于0.1％。
于一实施例中，提供了包含结晶形式之特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物，其纯度至少为99.0％，至少为99.5％，至少为99.9％，其系结晶型式。
于本发明之一实施例中，提供了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与缓释二甲双胍之医药组合物，其中特力利汀与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内，较佳为1：10～1：40之范围内，特别是约1：15或1：31。
于本发明之一实施例中，提供了包含特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与缓释二甲双胍之医药组合物，其中特力利汀与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内，较佳为1：10～1：40之范围内，特别是约1：15或1：31。
于本发明之一实施例中，提供了包含一特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物之混合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与缓释二甲双胍之医药组合物，其中特力利汀与二甲双胍之重量比在约1：10～1：50之范围内，较佳为1：10～1：40之范围内，特别是约1：15或1：31。
于本发明之一特定实施例中，提供了医药组合物，其包含一特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，及缓释二甲双胍与至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。
于本发明之一特定实施例中，提供了医药组合物，其包含一特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，及缓释二甲双胍，与至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。
于本发明之一特定实施例中，提供了医药组合物，其包含一特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物之混合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，及缓释二甲双胍与至少一或数个医药学上可接受之载体、稀释剂及赋形剂。
本发明提供了如本文所述之医药组合物，用于病患之葡萄糖代谢之预防性治疗(prophylactic treatment)。
本发明提供了如本文所述之医药组合物，用于病患之葡萄糖代谢之治愈性治疗(curative treatment)。
本发明提供了一种患有葡萄糖代谢障碍病患之预防性治愈性治疗(prophylacticcurative treatment)方法，其包含投予一生理相关量(physiologically relevantamount)之如本文所述之医药组合物。
本发明提供了一种患有葡萄糖代谢障碍病患之治愈性治疗(curativetreatment)方法，其包含投予一生理相关量之如本文所述之医药组合物。
于本发明之一实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其包含特力利汀之n水合物草酸盐(n.hydrate oxalate salt)之颗粒(granule)，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一特定实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其包含特力利汀2.5草酸盐n水合物之颗粒，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。于一特定实施例中，提供了如本文所述之医药组合物，其包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之颗粒，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物之草酸盐之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)将式(Ⅰ)化合物之草酸盐与医药学上可接受之赋形剂或一种或多种抗糖尿病剂或其混合物一同筛分(sifiting)；
(b)将步骤(a)之经筛分材料以黏合剂溶液(binder solution)制粒(granulating)；
(c)干燥并筛分步骤(b)中获得之颗粒；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以合适的润滑剂润滑(lubricating)以获得掺合物(blend)；
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制(compressing)以形成片剂(tablet)或将步骤(d)之掺合物填充(filling)至胶囊中；
(f)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物(blend mixture)填充至胶囊中。
上述方法之步骤(a)包括将式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物与合适的润滑剂一同筛分。于一实施例中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。于一较佳实施例中，该溶剂合物为n水合物。于一较佳实施例中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
于一实施例中，本发明提供了一种制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)筛分医药学上可接受之赋形剂；
(b)制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之黏合剂溶液；
(c)将步骤(a)之经筛分之医药学上可接受之赋形剂以步骤(b)之黏合剂溶液制粒；
(d)干燥并筛分步骤(c)中获得之颗粒；
(e)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑以获得掺合物；
(f)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；
(g)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
于一实施例中，本发明提供了制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)获得式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物与安定剂(stabilizer)或错合剂之溶液；
(b)喷雾干燥(spray drying)步骤(a)中获得之该溶液；
(c)筛分步骤(b)中获得之该喷雾干燥混合物；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑；
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中。
于一实施例中，本发明提供了制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)将特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，与医药学上可接受之赋形剂或一种或多种抗糖尿病剂或其混合物一同筛分；
(b)将步骤(a)之经筛分材料以黏合剂溶液制粒；
(c)干燥并筛分步骤(b)中获得之颗粒；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以合适的润滑剂润滑以获得掺合物；
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；
(f)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
于一实施例中，本发明提供一种制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)筛分医药学上可接受之赋形剂；
(b)制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之黏合剂溶液；
(c)将步骤(a)之经筛分之医药学上可接受之赋形剂以步骤(b)之黏合剂溶液制粒；
(d)干燥并筛分步骤(c)中获得之颗粒；
(e)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑以获得掺合物；
(f)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；以及
(g)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
于一实施例中，本发明提供一种制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物的方法，其中所述方法步骤包含：
(a)获得特力利汀3.0草酸盐n水合物与安定剂(stabilizer)或错合剂之溶液；
(b)喷雾干燥步骤(a)中获得之该溶液；
(c)筛分步骤(b)中获得之该喷雾干燥混合物；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑；以及
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中。
于一实施例中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之颗粒，如本发明所涵盖者，可以由(I)化合物之草酸盐及其溶剂合物与合适的稀释剂、润滑剂、黏合剂、流化剂(fluidizing agent)、崩散剂、助溶剂(solubilizing agent)等一起制成。
于一实施例中，特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物之颗粒，如本发明所涵盖者，可以由特力利汀2.5草酸盐及其溶剂合物与合适的稀释剂、润滑剂、黏合剂、流化剂、崩散剂、助溶剂等一起制成。
于一实施例中，特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物之颗粒，如本发明所涵盖者，可以由特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物与合适的稀释剂、润滑剂、黏合剂、流化剂、崩散剂、助溶剂等一起制成。
于一实施例中，特力利汀2.5草酸盐n水合物之颗粒，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，如本发明所涵盖者，可以由特力利汀2.5草酸盐n水合物与合适的稀释剂、润滑剂、黏合剂、流化剂、崩散剂、助溶剂等一起制成。
于一实施例中，特力利汀3.0草酸盐n水合物之颗粒，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，如本发明所涵盖者，可以由特力利汀3.0草酸盐n水合物与合适的稀释剂、润滑剂、黏合剂、流化剂、崩散剂、助溶剂等一起制成。
合适的黏合剂包括但不限于，羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
合适的稀释剂包括但不限于，甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、淀粉、乳糖、纤维素、磷酸二氢钙等。
合适的润滑剂包括但不限于，甘油二十二烷酸酯、硬脂酰反丁烯二酸钠或硬脂酰反丁烯二酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯。
式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之颗粒可透过混合式(Ⅰ)化合物之草酸盐及医药学上可接受之赋形剂来制备；向式(Ⅰ)化合物之草酸盐及医药学上可接受之赋形剂的混合物加入一黏合剂溶液，并干燥该式(Ⅰ)化合物之草酸盐及医药学上可接受之赋形剂的湿混合物(wet mixture)，接着过筛(sieving)以形成颗粒。
或者，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之颗粒可于混合式(Ⅰ)化合物之草酸盐及医药学上可接受之赋形剂后制备，可以于一流化床处理器(fluidized bed-processor)中将一黏合剂溶液喷雾到该混合物上，接着干燥该湿颗粒(wet granule)，随后可选择性的过筛。作为另一种选择，式(Ⅰ)化合物之草酸盐之薄片(flake)可以透过将式(Ⅰ)化合物之草酸盐与医药学上可接受之赋形剂干式混合(dry mixing)以形成一掺合物而制得；将该掺合物碾压(roll-compacting)一次或多次以形成薄片，随后将该薄片制粒(granulating)与过筛(sieving)。该式(Ⅰ)化合物之草酸盐颗粒或薄片可以用上述提及之任何润滑剂润滑。接着，该混合物可于一压锭机(tableting machine)中冲孔(punch)或可被一胶囊填充机(capsule-filling machine)填充入胶囊中。选择性地，可以将一包衣(coating)施加(applied to)于该片剂上。该包衣溶液(coating solution)或悬浮液含有赋形剂如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、着色剂(colorant)如红色或黄色氧化铁(red or yellow ironoxide)、二氧化钛(titanium dioxide)及滑石粉(talc)。或者，这些片剂可被填充入适当大小的胶囊中。可以适当的选择该胶囊体积，范围从0.13～1.37毫升(mL)，以容纳该含有经润滑之掺合物或片剂之式(Ⅰ)化合物之草酸盐。于本实施例之一态样中，用以制备含有特力利汀之颗粒的式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物。于此实施例之第一态样中，特力利汀3.0草酸盐或其溶剂合物系结晶形式。
于一替代方案中，本发明亦涵盖了一种用于生产特力利汀片剂之直接压制(direct compression)方法。该片剂之制备系透过将特力利汀与一种或多种医药学上可接受之赋形剂混合以制得一用于直接压制之掺合物；压制该掺合物以形成一片剂；如上所述，选择性地将一包衣施加于该片剂上。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物与二甲双胍或如本文所述的其医药学上可接受之盐，其中，可以适当的选择该二甲双胍或其医药学上可接受之盐之含量，以便递输(deliver)一1-2000毫克剂量范围内之二甲双胍，较佳为250～1000毫克，更佳为500～1000毫克，更佳为500毫克或1000毫克。这样的一医药组合物于分离的部分中包含特力利汀与二甲双胍。举例而言，一于双层或三层片剂之不同层中含有特力利汀及二甲双胍之多层(muti-layered)组合物；一于核心层含有二甲双胍以及于包衣中含有特力利汀之组合物与其他类似变体。
于本发明之一实施例中，提供了医药组合物，其包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物与至少一种或多种选自由如本文所述之磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，及其等组合组成之群之抗糖尿病剂，其中特力利汀之草酸盐及其溶剂合物的重量浓度(weight concentration)为0.5～10.0％之范围内，较佳为0.5～8.0％。于一较佳实施例中，抗糖尿病剂系二甲双胍及其盐类。于一更佳实施例中，该抗糖尿病剂系缓释二甲双胍。于一实施例中，该缓释二甲双胍于所述医药配方中之剂量为500毫克。于另一实施例中，该缓释二甲双胍于所述医药配方中之剂量为1000毫克。
于本发明之一实施例中，提供了包含特力利汀之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物，较佳为特力利汀3.0草酸盐n水合物与二甲双胍或其医药学上可接受之盐，较佳为如本文所述之缓释二甲双胍，其中于所述组合物中特力利汀与二甲双胍的重量比在1：10～1：50之范围内。于一实施例中，该重量比为约1：15。于另一实施例中，该重量比为约1：31。于一实施例中，该特力利汀之剂量为约5～50％之范围内，较佳为20～40％，更佳为25～35％。于一实施例中，该二甲双胍之剂量为约100-200毫克之范围，较佳为500～1000毫克，更佳为500毫克或1000毫克。
于本发明之一实施例中，提供了透过向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂之医药组合物，以治疗、预防或减缓一代谢障碍(metabolic disorder)之病程的方法，其中该代谢障碍系选自由患有第一型糖尿病(typeI diabetes mellitus)、第二型糖尿病(type II diabetes mellitus)、葡萄糖耐受性不良(impaired glucose tolerance(IGT))、空腹血糖异常(impaired fasting blood glucose(IFG))、高血糖症(hyperglycemia)、饭后高血糖症(postprandial hyperglycemia)、过重(overweight)、肥胖症(obesity)、胰岛素抗性(insulin resistance)及代谢症候群(metabolic syndrome)之一有需要之病患组成之群。
于一实施例中，本发明提供一种透过向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂或其医药学上可接受之盐之医药组合物，以治疗第二型糖尿病之方法。
于一实施例中，本发明提供了改善一名受一抗糖尿病药物单一疗法(monotherapy)治疗之病患的血糖控制(glycemic control)方法，其系向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂或其医药学上可接受之盐的医药组合物。
于本发明之一实施例中，提供了向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂或其医药学上可接受之盐之医药组合物，以使一病患之饭后血糖(postprandial plasma glucose)和/或醣化血红素(glycosylated hemoglobinHbA1c)之血糖控制改善；和/或使一病患之饭后血糖和/或醣化血红素之空腹血糖(fastingplasma glucose)减少之方法。
于本发明之一实施例中，提供了透过向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂或其医药学上可接受之盐类之医药组合物，以治疗、预防或减缓一症状(condition)或障碍(disorder)之进程的方法，该障碍系选自由一病患中之糖尿病并发症(complications of diabetes mellitus)组成之群。根据本发明之糖尿病并发症包含白内障(cataracts)与微血管及大血管疾病(micro-and macrovasculardiseases)，如肾病(nephropathy)、视网膜病(retinopathy)、神经病变(neuropathy)、学习和记忆障碍(learning and memory impairment)、神经退行性(neurodegenerative)或认知障碍(cognitive disorder)、心或脑血管疾病(cardio-or cerebrovasculardiseases)、组织缺血(tissue ischaemia)、糖尿病足或溃疡(diabetic foot or ulcers)、动脉硬化(arteriosclerosis)、高血压(hypertension)、内皮细胞功能失调(endothelialdysfunction)、心肌梗塞(myocardial infarction)、急性冠状动脉综合症(acutecoronary syndrome)、不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris)、稳定型心绞痛(stable angina pectoris)、中风(stroke)、周边动脉阻塞性疾病(peripheral arterialocclusive disease)、心肌病(cardiomyopathy)、心脏衰竭(heart failure)、心律不整(heart rhythm disorder)、血管再狭窄(vascular restenosis)等。
于本发明之一实施例中，提供了透过向一有需要之病患投予一包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及至少一种其他抗糖尿病剂或其医药学上可接受之盐类之医药组合物，以治疗、预防或减缓一病患胰腺β细胞变性(degeneration of pancreatic beta cell)之病程和/或胰腺β细胞功能降低(decline of the functionality of pancreatic beta cell)，和/或以改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能(functionality ofpancreatic insulin secretion)之方法。
实例
介绍以下实例以提供被认为系本发明步骤和概念方面最有用与最易理解之描述。以下实例仅为本发明之说明，而非意欲限制本发明使之与所揭露之实施例相同。对一所属技术领域之人而言显而易知的变化与改变皆意欲涵盖于本发明的范围与性质内。
实例1
包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物
下表揭露了包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之示例性组合物，较佳为单水合物。
表1提供了一含有草酸作为安定剂(stabilizer)以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解(degradation)之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表1：含有草酸作为安定剂之配方
制造方法：
1.筛分：以#060目筛网(#060mesh sieve)共同筛分(co-sift)特力利汀草酸盐、低取代羟丙纤维素(L-HPC)与甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒(granulation)：于流化床(FBP)中以合适的制程参数(processparameter)将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块(wetmass)直至达到所需的干燥失重(LoD)；
4.以#030目筛网(#030mesh sieve)筛分该尺寸制粒。以1.0mm网筛(screen)磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网(#040mesh)共同筛分低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制(compression)：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣(coating)：使用欧巴代黄之水分散体(aqueous dispersion)将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂(film coated tablet)包装于泡鼓包装(blister pack)中。
表2提供一包含草酸、聚合物与错合剂以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表2
制造方法：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸、β环糊精及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：于流化床(FBP)中以合适的制程参数将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块直至达到所需的干燥失重(LoD)；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表3提供一包含错合剂以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表3
制造方法：
1.溶液制备：在搅拌下于纯化水中加入甘露醇、β环糊精及特力利汀草酸盐并溶解；
2.喷雾干燥步骤1之该溶液；
3.以#030目筛网筛分该喷雾干燥之材料；
4.以#040目筛网共同筛分甘露醇、低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
5.润滑：使用合适的掺合器将步骤3之颗粒以步骤4之经筛分赋形剂润滑；
6.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
7.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
8.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表4提供一包含一聚合物以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表4
制造方法：
1.筛分：以#060目筛网筛分低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：于流化床(FBP)中以合适的制程参数将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块直至达到所需的干燥失重(LoD)；；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分甘露醇、低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表5提供一包含一聚合物以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表5
制造方法：
1.溶液制备：在搅拌下于纯化水中加入甘露醇、草酸及特力利汀草酸盐并溶解；
2.喷雾干燥步骤1之该溶液；
3.以#030目筛网筛分该喷雾干燥之材料；
4.以#040目筛网共同筛分甘露醇、低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
5.润滑：使用合适的掺合器将步骤3之颗粒以步骤4之经筛分赋形剂润滑；
6.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
7.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
8.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表6提供一包含一聚合物与螯合剂以预防特力利汀3.0草酸盐n水合物降解之配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0。
表6
制造方法：
1.筛分：以#060目筛网筛分低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸、EDTA及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：于流化床(FBP)中以合适的制程参数将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块直至达到所需的干燥失重(LoD)；；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分甘露醇、低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
本领域技术人员应当理解，本文揭露的示例性配方可以由一本领域技术人员修改而不偏离本发明所意欲的教导。此外，相关领域之技术人员应当理解，包含特力利汀2.5草酸盐n水合物之类似配方，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，含任何修改者，皆涵盖于本揭露内容之范围内，亦完全在一本领域技术人员之专门知识范围内。
实例2：组合特力利汀3.0草酸盐及盐酸二甲双胍之方法
二甲双胍部分(供500毫克剂量)：使用多重磨机(multimill)研磨盐酸二甲双胍。以#40目不锈钢筛网(#40mesh s.s.sieve)共同筛分经研磨之盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium)。以#100目不锈钢筛网(#100mesh s.s.sieve)筛分关华豆胶(guar gum)。使经筛分之盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素和关华豆胶于快速混合制粒机中(rapid mixer granulator)制粒20分钟。于搅拌下在纯化水中加入对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)和羟苯甲酸丙酯(propylparaben)以制备黏合剂溶液。于流化床干燥器(fluidized bed dryer)中将对盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素及关华豆胶之混合物以黏合剂溶液制粒。将获得的湿颗粒(wet granulated mass)干燥以获得颗粒。使用振动筛(vibratory sifter)以#16目之筛网筛分得到之颗粒。收集过大之颗粒并使用多重研磨机研磨之。收集经研磨之颗粒并使用振动筛以#16目之筛网筛分。使用振动筛以#40目筛网共同筛分羟丙基甲基纤维素、预糊化淀粉(pregelatinized starch)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)及氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil)，并以#40目筛网筛分硬脂酸镁。透过混合细颗粒(fine granule)与共同筛分之羟丙基甲基纤维素、预糊化淀粉、聚氧化乙烯及氢化蓖麻油以制备预混合物(pre-mix)。于掺合器中将经研磨之颗粒与润滑预混合物(lubrication pre-mix)一同润滑以获得盐酸二甲双胍掺合物。
二甲双胍部分(供1000毫克剂量)：使用多重磨机研磨盐酸二甲双胍并以#40目不锈钢筛网筛分。以#40目不锈钢筛网筛分羧甲基纤维素钠。以#100目不锈钢筛网筛分关华豆胶。经筛分之盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素和关华豆胶于快速混合制粒机中制粒20分钟。于搅拌下在纯化水中加入对羟基苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯以制备黏合剂溶液。使用合适的制程参数，对二甲双胍盐酸盐、羧甲基纤维素与纯化水之混合物制粒。获得之湿颗粒物质为半干燥(semi-dried)并以#16目筛网筛分。将半干燥颗粒于流化床干燥器中干燥。使用振动筛以#16目之筛网筛分该干燥之颗粒。收集过大之颗粒并使用多重研磨机研磨之。收集经研磨之颗粒并使用振动筛以#16目之筛网筛分。使用振动筛以#40目筛网共同筛分羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉(maize starch)，并以#60目筛网筛分硬脂酸镁。于合适的掺合器中将经研磨之颗粒与共同筛分之羟丙基甲基纤维素及玉米淀粉与经筛分之硬脂酸镁润滑。
实例3
特力利汀3.0草酸盐n水合物于配方中之稳定性：
下述表7描述了表1的配方在1个月和2个月时的稳定性概况(stabilityprofile)。
表7
从上述表7可看出，即使在40±20℃和75±5％相对湿度(RH)下储存2个月后，杂质B的水平(该配方所不希望之一副产物，其会导致草酸盐之损失)系低于允许水平1wt％。表2～6中描述的配方亦观察到类似之结果。应当理解，表1～6中该各个配方具增强之稳定性系因草酸、一聚合物、一错合剂、一螯合剂或其等组合的特定存在。有鉴于以下缺乏任何草酸、一聚合物、一错合剂、一螯合剂或其等组合之配方，其杂质B含量之水平升高至超出所允许的限度，可以进一步理解到，含有任何草酸、一聚合物、一错合剂、一螯合剂或其组合存在的配方，具有许多优点和意想不到之稳定性。
表8描述了一配方，其不纯物B含量为不受允许之水平。
表8
序号 成分 重量百分比(％) 毫克/片
1 特力利汀3.0草酸盐 9.33 32.672
2 甘露醇 72.75 254.628
3 低取代羟丙纤维素 5.71 20.000
4 甘油 1.91 6.700
5 烃丙基甲基纤维素(HPMC) 2.00 7.000
6 纯化水 足量(q.s.)
7 低取代羟丙纤维素(LH 11) 5.71 20.000
8 甘油二十二烷酸酯 2.57 9.000
片剂重量(tablet weight) 350.000
9 欧巴代黄 10.000
10 纯化水 足量(q.s.)
360.000
表9描述了表8配方的稳定性概况。
表9
表10描述了一配方，其不纯物B含量为不受允许之水平。
表10
表11描述了表10配方的稳定性概况。
表10
表12描述了一配方，其不纯物B含量为不受允许之水平。
表12
表13a描述了表12配方的稳定性概况。
表13a
表13b描述了表12配方的稳定性概况。
表13b
实例4
包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与格列美脲(Glimepiride)之配方：
表14a描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与格列美脲之配方。
表14a
表14b描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与格列美脲之配方(单层策略2)(monolayer strategy 2)。
表14b
表14a～14b配方之制造方法的简要策略：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐、格列美脲与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将该步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与甘油二十二烷酸酯；
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表14c描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与格列美脲之配方。
表14c
表14d描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与格列美脲之配方(双层策略2)(bilayer strategy 2)。
表14d
表14c～14d配方之制造方法的简要策略：
特力利汀部分：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将该步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与甘油二十二烷酸酯；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将该步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑。
格列美脲部分：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分格列美脲与低取代羟丙纤维素及甘露醇；以#0100目筛网筛分氧化铁黄；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入聚山梨醇酯80及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将该步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素及硬脂酸镁；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将该步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑。
压制、包衣、包装：使用一双层压片机(bilayer compression machine)以合适之工具压制特力利汀部分及格列美脲部分经润滑之掺合物。使用欧巴代黄水分散体将该经压制的片剂包衣。将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
实例5
包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与吡格列酮(pioglitazone)之配方：
表15a描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与吡格列酮之配方(单层策略1)。
表15a
表15b描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与吡格列酮之配方。
表15b
序号 成分 重量百分比(％) 毫克/片
1 特力利汀3.0草酸盐n水合物 9.33 32.672
2 吡格列酮 4.29 15.000
3 甘露醇 71.38 249.828
4 低取代羟丙纤维素 4.00 14.000
5 羟丙纤维素 1.00 3.500
6 草酸 3.43 12.000
7 纯化水
8 低取代羟丙纤维素 4.00 14.000
9 甘油二十二烷酸酯 2.57 9.000
350.000
膜衣
1 欧巴代黄 2.86 10.000
2 纯化水 足量(q.s.) 足量(q.s.)
360.000
表15a～15b配方之制造方法的简要策略：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐、吡格列酮与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸及羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将该步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素及甘油二十二烷酸酯；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表15c描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与吡格列酮之配方(双层策略1)。
表15c
表15d描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与吡格列酮之配方。
表15d
表15c～15d配方之制造方法的简要策略：
特力利汀部分：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸与羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将该步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与甘油二十二烷酸酯；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将该步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑。
吡格列酮部分：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分吡格列酮与低取代羟丙纤维素及甘露醇；以#0100目筛网筛分氧化铁黄；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与硬脂酸镁；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
压制、包衣、包装：使用一双层压片机以合适之工具压制特力利汀部分和吡格列酮部分经润滑之掺合物。使用欧巴代黄水分散体将该经压制的片剂包衣。将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
实例6
包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与伏格列波糖(voglibose)之配方：表16a描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与伏格列波糖之配方。
表16a
序号 成份 重量百分比(％) 毫克/片
1 特力利汀3.0草酸盐n水合物 9.33 32.672
2 伏格列波糖 0.06 0.200
3 甘露醇 75.61 264.628
4 低取代羟丙纤维素 4.00 14.000
5 羟丙纤维素 1.00 3.500
6 草酸 3.43 12.000
7 纯化水
8 低取代羟丙纤维素 4.00 14.000
9 甘油二十二烷酸酯 2.57 9.000
350.000
膜衣
1 欧巴代黄 2.86 10.000
2 纯化水 足量(q.s.)
360.000
表16b描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与伏格列波糖之配方。
表16b
表16a～16b配方之制造方法的简要策略：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐、伏格列波糖与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸与羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与甘油二十二烷酸酯；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑；
7.压制：以合适的工具与制程参数压制该经润滑之掺合物；
8.包衣：使用欧巴代黄之水分散体将该经压制之片剂包衣；以及
9.将该经包衣之片剂包装于泡鼓包装中。
表16c描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与伏格列波糖之配方。
表16c
表16d描述了一包含特力利汀3.0草酸盐n水合物与伏格列波糖之配方。
表16d
表16c～16d配方之制造方法的简要策略：
特力利汀部分：
1.筛分：以#060目筛网共同筛分特力利汀草酸盐与低取代羟丙纤维素及甘露醇；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入草酸与羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与甘油二十二烷酸酯；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑。
伏格列波糖部分
1.筛分：以#060目筛网共同筛分伏格列波糖与低取代羟丙纤维素及甘露醇；以#0100目筛网筛分氧化铁黄；
2.黏合剂的制备：在搅拌下于纯化水中加入羟丙纤维素并溶解；
3.制粒：将步骤1之材料以步骤2之黏合剂溶液制粒。制粒完成后，干燥该湿块；
4.以#030目筛网筛分该尺寸制粒。使用1.0mm网筛磨碎剩余者，并以#030目筛网筛分；
5.以#040目筛网共同筛分低取代羟丙纤维素与硬脂酸镁；以及
6.润滑：使用合适的掺合器将步骤4之颗粒以步骤5之经筛分赋形剂润滑。
虽然本文已经参照特定实施例描述了本发明，然而应当理解，这些实施例与实例仅系对本发明之原理(principle)与应用(application)之说明。因此，应当理解，可以对该些说明性实施例做出许多修改，且可以设计其他安排而不背离本文所揭露之本发明的精神与范围。

Claims (91)

1.数种医药组合物，包含式(Ⅰ)化合物之数种草酸盐及其溶剂合物；与
至少一个或数个医药学上可接受之载体、稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩散剂和稳定剂。
2.如权利要求1所述之医药组合物，其中，该稀释剂系选自包含甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、淀粉、乳糖、纤维素、磷酸二氢钙等之群。
3.如权利要求2所述之医药组合物，其中，稀释剂系甘露醇。
4.如权利要求2所述之医药组合物，其中，稀释剂系乳糖。
5.如权利要求1所述之医药组合物，其中，该黏合剂系选自包含羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等之群。
6.如权利要求5所述之医药组合物，其中，黏合剂系羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求5所述之医药组合物，其中，黏合剂系羟丙纤维素。
8.如权利要求1所述之医药组合物，其中，该润滑剂系甘油二十二烷酸酯、硬脂酰反丁烯二酸钠或硬脂酰反丁烯二酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯等。
9.如权利要求8所述之医药组合物，其中，润滑剂系甘油二十二烷酸酯。
10.如权利要求1所述之医药组合物，其中，崩散剂系选自包含低取代羟丙纤维素、交聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等之群。
11.如权利要求10所述之医药组合物，其中，崩散剂系低取代羟丙纤维素。
12.如权利要求1所述之医药组合物，其中，稳定剂系选自至少一个安定剂；至少一个错合剂；至少一个聚合物；至少一个螯合剂；以及其等之组合。
13.如权利要求12所述之医药组合物，其中，稳定剂系选自医药学上可接受之有机酸草酸、柠檬酸、酒石酸与其水合物之群之安定剂。
14.如权利要求13所述之医药组合物，其中，稳定剂系草酸及其水合物。
15.如权利要求12所述之医药组合物，其中，稳定剂系选自包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、其等衍生物及其等组合之群之错合剂。
16.如权利要求15所述之医药组合物，其中，错合剂系β-环糊精。
17.如权利要求12所述之医药组合物，其中，稳定剂系选自包含明胶、聚乙烯醇、共聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及其等组合之群之聚合物。
18.如权利要求17所述之医药组合物，其中，聚合物系羟丙纤维素。
19.如权利要求12所述之医药组合物，其中，稳定剂系选自包含EDTA、硫酸锌、抗坏血酸亚铁、碳酸钙、氯化钠、氯化钾及其等组合之群之螯合剂。
20.如权利要求19所述之医药组合物，其中，螯合剂系EDTA。
21.如权利要求1所述之医药组合物，其中，
(a)式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物；
(b)稀释剂系甘露醇或乳糖；
(c)黏合剂系羟丙纤维素或羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯或硬脂酸镁；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素、交聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；以及
(f)稳定剂系草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA或其等组合。
22.如权利要求21所述之医药组合物，其中，
(a)式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系甘露醇；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素；以及
(f)稳定剂系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA或其等组合。
23.如权利要求21所述之医药组合物，其中
(a)式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中1.0～4.0；
(b)稀释剂系乳糖；
(c)黏合剂系羟丙基甲基纤维素；
(d)润滑剂系甘油二十二烷酸酯；
(e)崩散剂系低取代羟丙纤维素；以及
(f)稳定剂系选自草酸、β-环糊精、羟丙纤维素、EDTA或其等组合。
24.如权利要求1所述之医药组合物，其中，该医药组合物包含约0.5wt％至约80.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约10wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10.0wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.05wt％至约30％wt％之稳定剂。
25.如权利要求24所述之医药组合物，其中，该医药组合物包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约15wt％至约95wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20％wt％之稳定剂。
26.如权利要求25所述之医药组合物，其中，该医药组合物包含约5wt％至约40.0wt％之式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.1wt％至约20.0wt％之润滑剂、约0.1wt％至约30wt％之崩散剂及约0.1wt％至约20％wt％之稳定剂。
27.如权利要求21所述之医药组合物，其中，该医药组合物包含约5wt％至约15.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约1.0wt％至约15.0wt％之润滑剂、约1.0wt％至约20wt％之崩散剂及约0.5wt％至约15％wt％之稳定剂。
28.如权利要求21所述之医药组合物，其中，该医药组合物包含约0.5wt％至约10.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约5wt％至约40wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.5wt％至约5.0wt％之润滑剂、约0.5wt％至约10wt％之崩散剂及约0.1wt％至约10％wt％之稳定剂与一个或多个抗糖尿病剂。
29.如权利要求28所述之医药组合物，其中，一个或多个抗糖尿病剂系选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，与其等组合组成之群。
30.如权利要求29所述之医药组合物，其中，抗糖尿病剂系二甲双胍或其医药学上之盐。
31.如权利要求29所述之医药组合物，其中，抗糖尿病剂系伏格列波糖。
32.如权利要求29所述之医药组合物，其中，抗糖尿病剂系格列美脲。
33.如权利要求29所述之医药组合物，其中，抗糖尿病剂系吡格列酮。
34.如权利要求29所述之医药组合物，其中，抗糖尿病剂系瑞格列净、其盐、酯、或溶剂合物。
35.医药组合物包含约5wt％至约15.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约30wt％至约80wt％之稀释剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约1.0wt％至约15.0wt％之润滑剂、约1.0wt％至约20wt％之崩散剂及约0.5wt％至约15％wt％之稳定剂。
36.如权利要求35所述之医药组合物，其中，该组合物包含约5wt％至约15.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物、约30wt％至约80wt％之甘露醇、约0.1wt％至约10wt％之羟丙基甲基纤维素、约1.0wt％至约15.0wt％之甘油二十二烷酸酯、约1.0wt％至约20wt％之低取代羟丙纤维素及约0.5wt％至约15％wt％之稳定剂。
37.如权利要求36所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约15.0wt％的量存在之草酸。
38.如权利要求36项所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约10.0wt％的量存在之β-环糊精。
39.如权利要求36所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约10.0wt％的量存在之羟丙纤维素。
40.如权利要求36所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约10.0wt％的量存在之EDTA。
41.数种医药组合物，包含约0.5wt％至约10.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0、约5wt％至约40wt％之黏合剂、约0.1wt％至约10wt％之黏合剂、约0.5wt％至约5.0wt％之润滑剂、约0.5wt％至约10wt％之崩散剂及约0.1wt％至约10％wt％之稳定剂与一个或多个抗糖尿病剂。
42.如权利要求41所述之医药组合物，其中，该组合物包含约0.5wt％至约10.0wt％之特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，约5wt％至约40wt％之甘露醇、约0.1wt％至约10wt％之羟丙基甲基纤维素、约0.5wt％至约5.0wt％之甘油二十二烷酸酯、约0.5wt％至约10wt％之低取代羟丙纤维素及约0.1wt％至约10wt％之稳定剂与一个或多个抗糖尿病剂。
43.如权利要求41所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之草酸。
44.如权利要求41所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之β-环糊精。
45.如权利要求41所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.1wt％至约5.0wt％的量存在之羟丙纤维素。
46.如权利要求41所述之医药组合物，其中，稳定剂系以约0.5wt％至约5.0wt％的量存在之EDTA。
47.如权利要求1所述之医药组合物，包含特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.68°、6.56°、16.44°、17.72°、18.34°、21.12°、21.67°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射。
48.如权利要求1所述之医药组合物，包含特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，其特征为X射线粉末绕射图谱包含于5.69°、6.57°、16.43°、17.71°、21.66°、23.15°、23.86°、24.99°±2θ处之反射。
49.如权利要求1所述之医药组合物，其中，所述式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系实质上纯的。
50.数种医药组合物包含实质上纯的式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物。
51.如权利要求50所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于98.0％。
52.如权利要求50所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于99.0％。
53.如权利要求50所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐之纯度系大于99.5％。
54.如权利要求50～53所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
55.数种医药组合物，包含：
(a)式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物；以及
(b)至少一个或多个抗糖尿病剂，系选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，与其等组合组成之群。
56.如权利要求55所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
57.如权利要求55所述之医药组合物，其中，所述磺酰脲类化合物包含格列美脲、格列派、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齐特等。
58.如权利要求55所述之医药组合物，其中，所述格列酮类化合物包含吡格列酮、罗格列酮等。
59.如权利要求58所述之医药组合物，其中，所述格列酮系吡格列酮。
60.如权利要求55所述之医药组合物，其中，所述双胍类化合物包含二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍等或其医药学上可接受之盐。
61.如权利要求60所述之医药组合物，其中，所述双胍系二甲双胍或其药学上可接受之盐。
62.如权利要求55所述之医药组合物，包含特力利汀2.5草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与缓释二甲双胍，其中特力利汀2.5草酸盐n水合物与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内。
63.如权利要求55所述之医药组合物，包含特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0，与二甲双胍，其中特力利汀3.0草酸盐n水合物与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内。
64.如权利要求55所述之医药组合物，包含特力利汀2.5草酸盐n水合物及特力利汀3.0草酸盐n水合物之一个混合物，其中n为1.0～4.0，较佳为1.0；与二甲双胍，其中，混合物与二甲双胍之重量比在1：10～1：50之范围内。
65.如权利要求55所述之医药组合物，其中，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物包含伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。
66.如权利要求65所述之医药组合物，其中，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂系伏格列波糖。
67.如权利要求55所述之医药组合物，其中，所述SGLT2抑制剂类化合物包含瑞格列净、达格列净、坎格列净、依帕列净、鲁格列净等，其盐、酯或溶剂合物。
68.如权利要求67所述之医药组合物，其中，所述SGLT2抑制剂系瑞格列净，其盐、酯或溶剂合物。
69.数种医药组合物，包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物，其中，所述草酸盐纯度至少为99％，且式(Ⅱ)化合物的含量小于1.0％。
70.数种医药组合物，包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物，其中，所述草酸盐纯度至少为99.5％，且式(Ⅱ)化合物的含量小于0.5％。
71.数种医药组合物，包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物，其中，所述草酸盐纯度至少为99.9％，且式(Ⅱ)化合物的含量小于0.1％。
72.如权利要求69～71中任一项所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
73.如权利要求69～71中任一项所述之医药组合物，其中，溶剂合物系n水合物。
74.如权利要求69～71中任一项所述之医药组合物，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
75.一种制备式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中，所述方法步骤包含：
(a)将式(Ⅰ)化合物之草酸盐与医药学上可接受之赋形剂或一个或多个抗糖尿病剂或其混合物一同筛分；
(b)将步骤(a)之经筛分材料以黏合剂溶液制粒；
(c)干燥并筛分步骤(b)中获得之颗粒；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以合适的润滑剂润滑以获得掺合物；
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂，或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；以及
(f)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一个或多个抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
76.如权利要求75所述之方法，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐或特力利汀3.0草酸盐及其溶剂合物。
77.如权利要求75所述之方法，其中，溶剂合物系n水合物。
78.如权利要求75所述之方法，其中，式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物系特力利汀2.5草酸盐n水合物或特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0。
79.如权利要求75所述之方法，其中，一个或多个抗糖尿病剂系选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，与其等组合组成之群。
80.如权利要求75所述之方法，其中，一个或多个抗糖尿病剂选自由伏格列波糖、格列美脲、吡格列酮及二甲双胍或其医药学上可接受之盐组成之群。
81.如权利要求75所述之方法，其中，由所述方法获得之医药组合物系单层或双层片剂。
82.一种制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中，所述方法步骤包含：
(a)筛分医药学上可接受之赋形剂；
(b)制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之黏合剂溶液；
(c)将步骤(a)之经筛分之医药学上可接受之赋形剂以步骤(b)之黏合剂溶液制粒；
(d)干燥并筛分步骤(c)中获得之颗粒；
(e)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑以获得掺合物；
(f)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；以及
(g)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一个或多个抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
83.一种制备包含式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物之医药组合物的方法，其中，所述方法步骤包含：
(a)获得式(Ⅰ)化合物之草酸盐及其溶剂合物与安定剂或错合剂之溶液；
(b)喷雾干燥步骤(a)中获得之溶液；
(c)筛分步骤(b)中获得之该喷雾干燥混合物；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑；以及
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中。
84.一种制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物的方法，其中n为1.0～4.0，其中，所述方法步骤包含：
(a)将特力利汀3.0草酸盐n水合物，其中n为1.0～4.0，与医药学上可接受之赋形剂或一个或多个抗糖尿病剂或其混合物一同筛分；
(b)将步骤(a)之经筛分材料以黏合剂溶液制粒；
(c)干燥并筛分步骤(b)中获得之颗粒；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以合适的润滑剂润滑以获得掺合物；
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；以及
(f)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
85.如权利要求84所述之方法，其中，至少一个或多个抗糖尿病剂系选自由磺酰脲类化合物及其盐、格列酮类化合物及其盐、双胍类化合物及其盐、α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物及其盐、SGLT2抑制剂类化合物及其盐，与其等组合组成之群。
86.如权利要求85所述之方法，其中，一个或多个抗糖尿病剂选自由伏格列波糖、格列美脲、吡格列酮及二甲双胍或其医药学上可接受之盐组成之群。
87.一种制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物的方法，其中，所述方法步骤包含：
(a)筛分医药学上可接受之赋形剂；
(b)制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之黏合剂溶液；
(c)将步骤(a)之经筛分之医药学上可接受之赋形剂以步骤(b)之黏合剂溶液制粒；
(d)干燥并筛分步骤(c)中获得之颗粒；
(e)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑以获得掺合物；
(f)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中；以及
(g)选择性地将步骤(d)之经润滑之掺合物与一种或多种抗糖尿病剂之掺合物压制以形成片剂或将掺合物混合物填充至胶囊中。
88.一种制备包含特力利汀3.0草酸盐n水合物之医药组合物的方法，其中，所述方法步骤包含：
(a)获得特力利汀3.0草酸盐n水合物与安定剂或错合剂之溶液；
(b)喷雾干燥步骤(a)中获得之该溶液；
(c)筛分步骤(b)中获得之该喷雾干燥混合物；
(d)将步骤(c)之经筛分颗粒以经筛分之医药学上可接受之赋形剂润滑；以及
(e)将步骤(d)之经润滑之掺合物压制以形成片剂或将步骤(d)之掺合物填充至胶囊中。
89.如权利要求1～74所述之医药组合物，用于一个病患之葡萄糖代谢障碍之预防性或治愈性治疗。
90.如权利要求1～74所述之医药组合物，用于一个病患之糖尿病之预防性或治愈性治疗。
91.一种一个患有葡萄糖代谢障碍病患之预防性或治愈性治疗方法，包含投予一个生理相关量之如权利要求1～74所述之医药组合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020209350A1 (ja) * 2019-04-12 2020-10-15 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用口腔内速崩壊錠
CN110028496A (zh) * 2019-04-26 2019-07-19 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种特力利汀相关杂质的合成方法
WO2021053564A1 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising remogliflozin or salt or ester thereof and teneligliptin or salt thereof
KR20210121421A (ko) 2020-03-30 2021-10-08 코오롱생명과학 주식회사 테네리글리프틴 2.5브롬화수소산염 무정형의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711761A (zh) * 2009-12-18 2012-10-03 田边三菱制药株式会社 溶出稳定化制剂
WO2015173779A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Micro Labs Limited Process for the preparation of teneligliptin and its novel intermediates
US9518048B2 (en) * 2012-08-31 2016-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of teneligliptin

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI319322B (en) * 2003-11-13 2010-01-11 Ono Pharmaceutical Co Frozen-dried preperation containing prostaglandin
NZ561489A (en) * 2005-02-18 2010-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
EP2395988A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN107115530A (zh) * 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
JP6088872B2 (ja) * 2013-03-22 2017-03-01 サラヤ株式会社 ラクトン型ソホロリピッドの分解が抑制されたソホロリピッド粉末
JP5922310B2 (ja) * 2013-07-25 2016-05-24 株式会社三和化学研究所 医薬製剤
WO2015019238A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of n-protected (5s)-5-(1,3-thiazolidin-3-ylcarbonyl)pyrrolidin-3-one
CN104650065A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种替格列汀化合物
WO2015132679A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Teneligliptin compositions
CN105294673B (zh) * 2014-06-18 2018-04-13 四川科伦药物研究院有限公司 一种氢溴酸替格列汀的合成方法
EP3201191A1 (en) * 2014-10-01 2017-08-09 Mylan Laboratories Ltd. Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
WO2016104643A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用固形製剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711761A (zh) * 2009-12-18 2012-10-03 田边三菱制药株式会社 溶出稳定化制剂
US9518048B2 (en) * 2012-08-31 2016-12-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of teneligliptin
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