CN102316875A

CN102316875A - 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂

Info

Publication number: CN102316875A
Application number: CN2010800076621A
Authority: CN
Inventors: P.埃克尔曼; M.马克; L.J.西曼; L.托马斯; U.布罗伊德尔; R.格里姆普勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2012-01-11
Also published as: JP2017052787A; AU2010212865A1; MX344264B; PE20120002A1; JP2015042691A; WO2010092123A8; HK1203814A1; MY161472A; AP2011005795A0; TN2011000413A1; IL213723A0; MX2011008214A; KR20110118668A; AR075424A1; BRPI1013640A2; JP2012517975A; US20200069713A1; US20110046087A1; CA2751833A1; TW201040194A

Abstract

本发明涉及使用SGT-2抑制剂治疗或预防一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖症的病症。此外，本发明涉及一种预防或治疗代谢障碍及相关病症的方法。

Description

用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的SGLT-2抑制剂

技术领域

本发明涉及包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其适于治疗或预防一种或多种尤其选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucosetolerance)、空腹血糖异常(impaired fasting blood glucose)及高血糖症的病症。

此外，本发明涉及在有需要的患者中实现以下目的的方法：

-预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍；

-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；

-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；

-预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍；

-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；

-预防或治疗胰腺β细胞退化、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；

-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；

-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性；

-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症；

-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；

-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；

-治疗或预防肾结石；

-治疗低钠血症；

这些方法的特征在于给予包含如下文所定义的SGLT2抑制剂的药物组合物。

此外，本发明涉及SGLT2抑制剂在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。

本发明还涉及本发明的药物组合物在制备用于上下文所述方法中的药物中的用途。

现有技术

II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。

在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。

英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、耐受性及给药便利性的限制。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。

治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。

因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。

SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。

在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。

发明目的

本发明的目的在于提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供改善有需要的患者、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供改善血糖控制不充分的患者的血糖控制的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物组合物及方法。

本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的药物组合物，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症，该药物组合物具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。

由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。

发明概述

在本发明范围内，现已令人惊奇地发现包含本文定义的SGLT2抑制剂的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病状态的新的治疗可能性。

因此，在第一方面中，本发明提供在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。术语“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并发症”在本申请中可互换使用。

通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会转化成不溶的储存形式(如脂肪)，而是经患者的尿排泄。在动物模型中，可见脂肪减少占所观察到的体重降低的大部分，而未观察到身体水份或蛋白质含量的显著变化。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与胰岛素无关。因此，有可能在不对胰腺β细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合物，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能降低，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺β细胞的数量及大小。其显示可通过用本发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态及增生正常化。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

通过给药本发明的药物组合物，可降低或抑制异位脂肪(ectopic fat)(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪(尤其肝脏的异位脂肪)的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。

由此，本发明的另一方面提供在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓这些病症进展、延迟或治疗这些病症的方法。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法。

本发明的药物组合物能够促进患者血清总尿酸盐含量的降低。因此，根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症(例如痛风、高血压及肾衰竭)的方法。患者可为糖尿病患者或非糖尿病患者。

给予药物组合物增加葡萄糖的尿排泄。此渗透排泄及水释放的增加及尿酸盐含量的降低对肾结石的治疗或预防是有益的。因此，在本发明的另一方面中，提供在有需要的患者中治疗或预防肾结石的方法。

根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中治疗的低钠血症、水潴留(water retention)及水中毒(water intoxication)的方法。通过给予本发明的药物组合物，有可能通过对肾脏起作用逆转水潴留及与这些疾病及病症相关的电解质不平衡，来逆转低钠血症、水潴留及水中毒的作用。

根据本发明的另一方面，提供SGLT2抑制剂在用于制备在有需要的患者中实现以下目的的药物中的用途：

-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或

-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或

-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或

-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或

-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进降低体重和/或身体脂肪；或

-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或

-预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或

-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症；

-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；

-治疗或预防肾结石；

-治疗低钠血症；

该用途的特征在于给予如上下文定义的SGLT2抑制剂。

根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物在用于制备用于上下文所述的治疗性及预防性方法的药物中的用途。

定义

本发明的药物组合物的术语“活性成份”是指本发明的SGLT2抑制剂。在本文中，“活性成份”有时还称为“活性物质”。

人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m²。

术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m²且小于30kg/m²的病症。术语“超重”及“肥胖前期”可互换使用。

术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m²的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m²但小于35kg/m²的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m²但小于40kg/m²的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m²的病症。

术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抗性及前期糖尿病发展的风险。

术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围＞40英寸或102cm和女性腰围＞35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investig a ting committee for the diagnosis of metabolicsyndrome in Japan))。

术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于100mg/dL(5.6mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。

术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于正常范围，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病症。

术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。

术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。

术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来量度。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。

术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抗性且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抗性且腰臀比＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的正常瘦个体的病症。

术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抗性改善”或“胰岛素抗性降低”同义且可互换使用。

术语“胰岛素抗性”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。测定胰岛素抗性的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抗性(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimal model)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抗性。以此方法不可能区别肝胰岛素抗性与外周胰岛素抗性。

此外，可通过评定“胰岛素抗性的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抗性的可靠指示)来定量胰岛素抗性(即具胰岛素抗性患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抗性的估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)：

HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]

通常，在每日临床实践中使用其它参数评定胰岛素抗性。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抗性的存在具显著相关性。

具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抗性的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抗性，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。

研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抗性的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28：412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(增刊1)：A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31：380-81)来测量β细胞功能的改善。

术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同发布的题为“The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(Diabetes Care 2002；25：742-749)。

可能具有胰岛素抗性的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抗性。出于本发明的目的，胰岛素抗性定义为个体的HOMA-IR得分＞4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。

术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。

术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的患者。

术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为约1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c＜6.5％且优选＜6％的所需目标范围。

在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更高于7.5％、尤其高于8％的情况。

“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抗性的综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP指导方针(ExecutiveSummary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High BloodCholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the AmericanMedical Association(2001)285：2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：

1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围＞40英寸或102cm，和女性腰围＞35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；

2.甘油三酯：≥150mg/dL

3.男性HDL-胆固醇＜40mg/dL

4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)

5.空腹血糖≥100mg/dL

已验证NCEP定义(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。还可由医学分析中及例如Thomas L(编)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。

根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg且舒张压(DBP)超过90mm Hg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifest diabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mm Hg且舒张压降至低于80mm Hg的程度。

NODAT(移植后新发作的糖尿病)及PTMS(移植后的代谢综合征)的定义密切遵循美国糖尿病协会(American Diabetes Association)关于II型糖尿病诊断标准的定义及国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)及美国心脏协会/美国国家心脏、肺及血液研究所(American HeartAssociation/National Heart，Lung，and Blood Institute)关于代谢综合征的定义。NODAT和/或PTMS与微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的风险增加有关。已鉴别多种与NODAT和/或PTMS相关的潜在风险因子的预测因子，包括移植时较高的年龄、男性性别、移植前体重指数、移植前糖尿病及免疫抑制。

术语“妊娠期糖尿病”(怀孕期糖尿病)表示怀孕期间发展且一般在生产后又立即停止的糖尿病形式。由在怀孕第24周至第28周进行的筛分测试诊断妊娠期糖尿病。其一般为简单测试，其中在给予50g葡萄糖溶液之后1小时，测量血糖含量。若此1小时含量高于140mg/dl，则疑患妊娠期糖尿病。可由标准葡萄糖耐量试验(例如使用75g葡萄糖)最终确认。

术语“高尿酸血症”表示高血清总尿酸盐含量的病症。在人类血液中，美国医学会(American Medical Association)认为3.6mg/dL(约214μmol/L)至8.3mg/dL(约494μmol/L)的尿酸浓度为正常。高血清总尿酸盐含量或高尿酸血症通常与多种疾病有关。例如，高血清总尿酸盐含量可在关节中产生一类称为痛风的关节炎。痛风为由血流中的高浓度总尿酸盐含量引起的在关节的关节软骨、腱及周围组织上形成尿酸单钠或尿酸晶体所产生的病症。在这些组织上形成尿酸盐或尿酸激发这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾脏中结晶时，尿液中饱和含量的尿酸可导致形成肾结石。此外，高血清总尿酸盐含量通常与所谓的代谢综合征(包括心血管疾病及高血压)相关。

术语“低钠血症”表示缺乏钠或不缺乏钠的水正平衡的病症，当血浆钠降至135mml/L含量以下时，视为低钠血症。低钠血症为可在过度消耗水的个体中独立出现的病症；然而，低钠血症更通常为导致水排泄减少的药物治疗并发症或其它基础医学病症的并发症。低钠血症可导致因过量水潴留而发生的水中毒，当胞外液体的正常张力(tonicity)降至安全限度以下时发生。水中毒为大脑功能的潜在致命干扰。水中毒的典型症状包括恶心、呕吐、头痛及不适。

本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”是指对钠-葡萄糖转运载体2(SGLT2)，尤其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC₅₀测量的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM，甚至更优选低于100nM，最优选低于50nM。可由文献中已知的方法测定对hSGLT2的抑制作用，尤其如申请WO 2005/092877或WO 2007/093610(第23/24页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“SGLT2抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各个结晶形式。

术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。

术语“预防性处理”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。

术语“片剂”包含无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外，术语“片剂”包含具有1、2、3层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂，其中上述各类型的片剂可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含微片剂(mini)、熔融片(melt)、咀嚼片、泡腾片及口腔崩解片。

术语“药典”是指标准药典，例如“USP 31-NF 26 through SecondSupplement”(United States Pharmacopeial Convention)或“EuropeanPharmacopoeia 6.3”(European Directorate for the Quality of Medicines andHealth Care，2000-2009)。

附图说明

图1显示化合物(I.9)的晶型(I.9X)的X射线粉末衍射图。

图2显示化合物(I.9)的晶型(I.9X)的热分析及经DSC熔点的确定。

图3A及3B显示向ZDF大鼠给予本发明化合物的血糖含量及血糖AUC结果。

图4A显示向Wistar大鼠给予本发明化合物的体重分析结果。

图4B显示向Wistar大鼠给予本发明化合物的身体脂肪含量分析结果。

发明详述

本发明的方面(尤其药物组合物、方法及用途)是指上下文定义的SGLT2抑制剂。

SGLT2抑制剂优选选自式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

其中R¹表示Cl、甲基或氰基，R²表示H、甲基、甲氧基或羟基且R³表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或上述一种SGLT2抑制剂的前药。

式(I)化合物及其合成方法描述于例如以下专利申请中：WO2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO2008/055870。

在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选以下的取代基定义。

R¹优选表示氯或氰基，尤其氯。

R²优选表示H。

R³优选表示乙基、环丙基、乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。R³甚至更优选表示环丙基、乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。R³最优选表示乙炔基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。

优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.1)至(I.11)：

甚至更优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)及(I.11)。

甚至更优选的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)及(I.9)。

根据本发明，应当理解，上文所列的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物(I.7)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2007/028814中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.8)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117360中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。这些结晶形式具有良好的溶解度特性，其赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物组合物良好的存放期稳定性。

为避免任何疑问，上文引用的与特定SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。

化合物(I.9)的优选晶型(I.9X)的特征在于包括在18.84、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图(XRPD)使用CuK_α1辐射得到。

具体地，该X射线粉末衍射图包括在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)处具有峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuK_α1辐射得到。

具体地，该X射线粉末衍射图包括在14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21及25.65度2θ(±0.1度2θ)处具有峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuK_α1辐射得到。

更具体地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuK_α1辐射制得的X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图包括在表1所含的度2θ(±0.1度2θ)处的峰。

表1：晶型(I.9X)的X射线粉末衍射图(仅列出2θ至多为30°的峰)：

甚至更具体地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuK_α1辐射制得的X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图包括在图1所示的度2θ(±0.1度2θ)处的峰。

此外，晶型(I.9X)的特征在于熔点为约149℃±3℃(经DSC确定；以起始温度评估；加热速率为10K/分钟)。图2中显示所获得的DSC曲线。

在本发明范围内，使用传导模式的STOE-STADI P衍射仪记录X射线粉末衍射图，该衍射仪装配有位置敏感检测器(OED)及Cu阳极作为X射线源(CuK_α1辐射，

40kV，40mA)。在上表1中，值“2θ[°]”表示以度计的衍射角，且值

表示以

计的晶面间距。图1所示的强度以单位cps(每秒钟计数)表示。

为了允许实验误差，应认为上述2θ值精确至±0.1度2θ，尤其±0.05度2θ。即，当评定化合物(I.9)的给定晶体样品是否为本发明的晶型时，若实验上所观察到的样品的2θ值在上文所述的特征值±0.1度2θ内，尤其若在该特征值±0.05度2θ内，则应认为相同。

由DSC(差示扫描量热法)使用DSC 821(Mettler Toledo)确定熔点。

在一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型包含化合物(I.9)，其中至少50重量％化合物(I.9)呈上文定义的晶型(I.9X)形式。优选地，在该组合物或剂型中，至少80重量％、更优选至少90重量％化合物(I.9)呈上文定义的晶型(I.9X)形式。

关于活性药物成份，可发现药物组合物和剂型的溶出性质尤其受各个活性药物成份的粒度及粒度分布影响。在本发明的药物组合物和药物剂型中，活性药物成份的粒度分布优选使得至少90％的各个活性药物成份颗粒的粒度小于200μm，即X90＜200μm(以体积分布计)。

具体地，关于式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X))，发现粒度会影响可生产性，具体地，颗粒过小会因粘附或成膜而影响可生产性。另一方面，颗粒过大会不利地影响药物组合物和剂型的溶出性质且因此不利地影响生物利用度。下文公开粒度分布的优选范围。

因此，在一方面中，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒度分布(以体积计)优选使得至少90％的各个活性药物成份的粒度小于200μm，即X90＜200μm，优选X90≤150μm。粒度分布更优选使得X90≤100μm，甚至更优选X90≤90μm。此外，粒度分布优选使得X90≥1μm，更优选X90≥5μm，甚至更优选X90≥10μm。因此，优选粒度分布使得1μm≤X90＜200μm，尤其1μm≤X90≤150μm，更优选5μm≤X90≤150μm，甚至更优选5μm≤X90≤100μm，甚至更优选10μm≤X90≤100μm。优选实例为X90≤75μm。另一优选实例为20μm≤X90≤50μm。

此外，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒度分布(以体积计)优选使得X50≤90μm，更优选X50≤75μm，甚至更优选X50≤50μm，最优选X50≤40μm。此外，粒度分布优选使得X50≥1μm，更优选X50≥5μm，甚至更优选X50≥8μm。因此，优选粒度分布使得1μm≤X50≤90μm，尤其1μm≤X50≤75μm，更优选5μm≤X50≤75μm，甚至更优选5μm≤X50≤50μm。优选实例为8μm≤X50≤40μm。

此外，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒度分布(以体积计)优选使得X10≥0.1μm，更优选X10≥0.5μm，甚至更优选X10≥1μm，尤其X10≥2μm。

因此，本发明的药物组合物或药物剂型优选特征在于上述特定粒度分布X90、X50和/或X10或以下实施方式中的一者：

值X90是指使用激光衍射仪测量的90％的体积分布值。换言之，出于本发明的目的，X90值表示根据体积分布，90％的量的颗粒所低于的粒度。类似地，值X50是指使用激光衍射仪测量的50％的体积分布值(中值)。换言之，出于本发明的目的，X50值表示根据体积分布，50％的量的颗粒所低于的粒度。类似地，值X10是指使用激光衍射仪测量的10％的体积分布值。换言之，出于本发明的目的，X10值表示根据体积分布，10％的量的颗粒所低于的粒度。

优选地，上下文所有X90、X50、X10值均以体积计且由激光衍射法(尤其小角度激光散射，即Fraunhofer衍射)测定。实验部分中公开优选测试。激光衍射法对颗粒的体积灵敏且提供体积平均粒度，若密度恒定，则其等于重量平均粒度。本领域技术人员已知一种技术所得的粒度分布测定结果可与另一技术所得的结果相关，例如根据经验的常规实验。或者，可由显微法(尤其电子显微法或扫描电子显微法)测定药物组合物或剂型中的粒度分布。

在下文中，进一步详细描述本发明的药物组合物中的合适的赋形剂及载体。

本发明的药物组合物通常包含一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂及任选的一种或多种粘合剂。一些赋形剂可同时具有两种或多种功能，例如充当填充剂及粘合剂。

本发明的合适的稀释剂为例如乳糖，尤其乳糖单水合物；纤维素及衍生物，例如粉状纤维素、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、乙酸纤维素；淀粉及衍生物，例如预胶凝淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、灭菌玉米淀粉；氯化钠、碳酸钙、磷酸钙(尤其磷酸氢钙)、硫酸钙、磷酸二钙或磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁；糖及衍生物，例如糖果剂的糖(confectioner′ssugar)、果糖、蔗糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、D-山梨糖醇磺基丁醚β-环糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖、高岭土及乳糖醇。优选稀释剂为乳糖单水合物及微晶纤维素。

本发明的合适的崩解剂为例如粉状纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、多库酯钠(docusate sodium)、低取代的羟丙基纤维素、硅酸镁铝、微晶纤维素、波拉可林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、淀粉，尤其预胶凝淀粉及玉米淀粉。优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

在本发明的情况下，可使用药物组合物中一般采用的任何粘合剂。粘合剂为例如天然存在或半合成或全合成的聚合物，选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、角叉藻聚糖(carrageenan)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、长角豆(ceratonia)、壳聚糖(chitosan)、糖果剂的糖、共聚维酮(copovidone)、聚维酮、棉籽油、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麦芽糊精、麦芽糖、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素(纤维素羟丙基甲基醚))、淀粉及其衍生物(例如预胶凝淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉)、明胶、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)、黄蓍胶、瓜尔胶(guar gum)、氢化植物油、菊糖、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、明胶、蔗糖、葵花子油、玉米蛋白(zein)以及其衍生物及混合物。优选粘合剂为微晶纤维素及羟丙基纤维素。

本发明的药物组合物还可包含一种或多种润滑剂。本发明的合适的润滑剂为硬脂酸以及其盐，包括滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、单硬脂酸甘油酯，尤其为硬脂酸镁；聚乙二醇，尤其分子量在约4400至约9000范围内的聚乙二醇；氢化蓖麻油；脂肪酸，例如富马酸；及脂肪酸盐，尤其其钙盐、镁盐、钠盐或钾盐，例如二十二烷酸钙、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁(例如(例如

Mallinckrodt))；甘油酯，例如甘油二十二烷酸酯(

888)、118或

VP。

本发明的药物组合物还可包含一种或多种助流剂。本发明的合适的助流剂为二氧化硅，尤其胶体二氧化硅(例如

)；硬脂酸以及其盐，包括硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁；硅酸镁、硅酸钙、三硅酸镁及滑石粉。优选助流剂为胶体二氧化硅及滑石粉。

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含

	量(重量％)
		活性成份	0.5-25
一种或多种稀释剂	65-93
		一种或多种粘合剂	1-5
一种或多种崩解剂	1-4
		任选的其它添加剂	补足100％

在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含

	量(重量％)
		活性成份	0.5-25
一种或多种稀释剂	65-90
		一种或多种粘合剂	1-5
一种或多种崩解剂	1-3
		任选的其它添加剂	补足100％

活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含

	量(重量％)
		活性成份	0.5-25
乳糖单水合物	28-70
		微晶纤维素	20-50
羟丙基纤维素	1-5
		交联羧甲基纤维素钠	1-4
任选的其它添加剂	补足100％

在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含

	量(重量％)
		活性成份	0.5-25
乳糖单水合物	35-90
		微晶纤维素	0-30
羟丙基纤维素	1-5
		交联羧甲基纤维素钠	1-3
其它添加剂	补足100％

活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。

在一个实施方式中，本发明的药物组合物中该崩解剂与该粘合剂的比例为1.5∶3.5至1∶1。

在一个实施方式中，活性成份占药物组合物重量的25％或25％以下。活性成份优选占药物组合物重量的0.5％至25％。活性成份更优选占药物组合物重量的1.0％至20％。活性成份甚至更优选占药物组合物重量的2.0％至15％。

下文中描述本发明药物剂型中欲采用的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次以上及其它给药途径及患者年龄相应加以调整。剂量及量的范围针对活性成份计算。

吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X))的优选量的范围为0.5至100mg，优选0.5至50mg，甚至更优选1至25mg，甚至更优选5至25mg。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的优选剂量为例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg及50mg。

本发明的药物组合物可包含于片剂、胶囊或薄膜包衣片中。

在一个实施方式中，包含本发明的药物组合物的片剂包含润滑剂，例如硬脂酸镁。该润滑剂在该片剂中的存在浓度可为0.25-2％。

在一个实施方式中，包含本发明的药物组合物的片剂包含助流剂，例如胶体二氧化硅。该助流剂在该片剂中的存在浓度可为0.25-2％。

本发明片剂可为薄膜包衣片。薄膜衣通常占总组合物的2-5重量％，且优选包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种色素。例示性包衣组合物可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石粉、二氧化钛及任选的氧化铁，包括氧化铁红和/或氧化铁黄。

在一个实施方式中，本发明药物剂型的溶出性质使得在45分钟后，至少75重量％、优选至少90重量％的药物活性成份溶解。在另一个实施方式中，在30分钟后，至少75重量％、优选至少90重量％的药物活性成份溶解。在另一个实施方式中，在15分钟后，至少75重量％、优选至少90重量％的药物活性成份溶解。可在标准溶出度测试中测定溶出性质，例如USP31-NF26S2，第711章(溶出度)的药典中所述。

在一个实施方式中，本发明药物剂型的崩解性质使得在40分钟内、或者在30分钟内、优选在20分钟内、更优选在15分钟内，药物剂型崩解。可在标准崩解测试中测定崩解性质，例如USP31-NF26S2，第701章(崩解)的药典中所述。

在一个实施方式中，对于药物成份，本发明药物剂型的含量均一性较高，优选在85至115重量％、更优选在90至110重量％、甚至更优选在95至105重量％范围内。可在标准测试中使用例如10种随机选择的药物剂型测定含量均一性，如药典中所述。

可利用本领域技术人员熟知的方法制备例如片剂、胶囊或薄膜包衣片的本发明剂型。

制备片剂的合适的方法包括压制呈粉末形式的药物组合物(即直接压制)或压制呈颗粒形式的药物组合物，且需要时，与额外的赋形剂一起压制。

可利用本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物的颗粒。使活性成份与赋形剂一起制粒的优选方法包括湿法制粒(例如高剪切湿法制粒或流化床湿法制粒)及干法制粒(还称为滚筒压制)。

在湿法制粒工艺中，制粒液体为单独溶剂或一种或多种粘合剂于溶剂或溶剂混合物中的制剂。合适的粘合剂描述于上文中。实例为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮及共聚维酮。合适的溶剂为例如纯净水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮，优选为纯净水，包括其混合物。溶剂为不会残留于最终产物中的挥发性组份。预混合一种或多种活性成份与其它赋形剂(尤其一种或多种稀释剂及一种或多种崩解剂，一般排除润滑剂)，且例如使用高剪切制粒机与制粒液体一起制粒。湿法制粒步骤之后一般为一个或多个干燥及筛分步骤。例如，接着可使用干燥箱或流化床干燥器进行干燥。

经适当筛网筛分干燥的颗粒。在任选添加其它赋形剂(尤其崩解剂、粘合剂、填充剂和/或助流剂，排除润滑剂)之后，在例如自由下落混合机(free fallblender)的合适的混合机中将混合物混合，随后添加一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，且在混合机中最终混合。

用于制备本发明的药物组合物的例示性湿法制粒工艺包括以下步骤：

(1)在混合机中预混合活性成份与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；

(2)通过添加优选为纯净水的制粒液体将步骤(1)的预混合物制粒；

(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；

(4)任选干法筛分步骤(3)的经干燥颗粒；

(5)在混合机中混合步骤(4)的经干燥颗粒与如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或助流剂的剩余赋形剂，获得主要混合物；

(6)在混合机中混合步骤(5)的主要混合物与润滑剂，获得最终混合物；

(7)通过在合适的压片机上压制步骤(6)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；

(8)任选对步骤(7)的片芯包覆非功能性包衣。

本发明还提供可由上述工艺获得的药物组合物。

用于制备药物组合物的本发明的例示性直接压制工艺包括以下步骤：

(1)在混合机中预混合活性成份与大部分赋形剂，获得预混合物；

(2)任选经筛网干法筛分预混合物，从而分离凝聚颗粒且改善含量均一性；

(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选向混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；

(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；

(5)任选对步骤(4)的片芯包覆非功能性包衣。

本发明还提供可由上述工艺获得的药物组合物。

用于制备药物组合物的本发明的例示性干法制粒工艺包括以下步骤：

(1)在混合机中混合活性成份或其药学上可接受的盐与所有或一部分赋形剂；

(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；

(3)由合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成小颗粒；

(4)任选在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；

(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；

(6)任选对步骤(5)的片芯包覆非功能性包衣。

在一个实施方式中，本发明颗粒的大小在25至800μm、例如40μm至500μm范围内。可经由筛析(例如以音筛(sonic sifter))测量颗粒大小。在一个实施方式中，至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％的颗粒在给定范围内。

当本发明提及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选为年龄为18岁或更大的人。同样在本发明范围中，患者为青春期的人，即年龄为10至17岁、优选年龄为13至17岁的人。认为在青春期的群体中，给予本发明的药物组合物，可发现极佳HbA1c降低及极佳空腹血浆葡萄糖降低。此外，认为在青春期群体中，尤其在超重和/或肥胖患者中，可观察到显著体重降低。

上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其鉴于其中SGLT2抑制剂的高SGLT2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此，本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，这些患者经诊断具有一种或多种选自以下的病症：超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。与相应单一疗法或仅使用两种组合搭配物的疗法相比，本发明的药物组合物以及本发明方法使更多患者的HbA1c值降低至所需目标范围，例如＜7％且优选＜6.5％，且治疗性处理时间更长。

本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳血糖控制功效，尤其在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)方面。通过给予本发明的药物组合物，可实现HbA1c的降低等于或大于优选0.5％，甚至更优选等于或大于1.0％，且降低尤其在1.0％至2.0％范围内。

此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；

(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；

(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，尤其等于或大于7.5％，甚至更尤其等于或大于8.0％。

本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病发作。

此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。

因此，根据本发明的一个优选实施方式，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素HbA1c的方法，该患者经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性、代谢综合征和/或II型或I型糖尿病，其特征在于向患者给予上下文定义的SGLT2抑制剂。

根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。

可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其在尽管已进行抗糖尿病药治疗、例如尽管已进行最大推荐或耐受剂量的二甲双胍剂口服单一疗法治疗但血糖控制仍不充分的患者中，还能实现血糖控制的改善。二甲双胍的最大推荐剂量为例如每天2000mg或每天三次850mg或其任何等效量。

因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：

(a)使用单独饮食及运动但血糖控制仍不充分；

(b)尽管已进行二甲双胍的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大耐受剂量的二甲双胍的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；

(c)尽管已进行另一抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大耐受剂量的另一抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分。

通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与胰岛素无关。因此，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：

-胰岛素抗性，

-高胰岛素血症，

-前期糖尿病，

-II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，

-I型糖尿病。

此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：

(a)肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，

(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，

(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量＜40mg/dL和男性患者＜50mg/dL，

(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，

(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。

认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抗性和/或代谢综合征的患者发展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。

此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗器官移植后的患者，尤其诊断具有一种或多种以下病症的患者：

(a)年龄较高，尤其高于50岁，

(b)男性性别，

(c)超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，

(d)移植前糖尿病，

(e)免疫抑制疗法。

(a)低钠血症，尤其慢性低钠血症；

(b)水中毒；

(c)水潴留；

(d)血浆钠浓度低于135mmol/L。

患者可为糖尿病哺乳动物或非糖尿病哺乳动物，尤其人。

(a)高血清尿酸含量，尤其大于6.0mg/dL(357μmol/L)；

(b)痛风关节炎病史，尤其复发性痛风关节炎；

(c)肾结石，尤其复发性肾结石；

(d)形成肾结石的高趋势。

本发明的药物组合物显示良好的安全性性质。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药(例如二甲双胍)的单一疗法和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其对显示一种或多种以下病症或具有风险增加的一种或多种以下病症的患者可能有利：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态(catabolytic state)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。

此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。

本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。

如上下文所用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。

因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法(优选口服疗法)。

应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendantphysician)决定。然而，一般而言，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以在其给予时改善待治疗患者的血糖控制。

为了治疗高尿酸血症或高尿酸血症相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗高尿酸血症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。

为了治疗或预防肾结石，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗或预防肾结石而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。

为了治疗低钠血症及相关病症，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以治疗低钠血症或相关病症而不干扰患者的血浆葡萄糖稳态，尤其不诱发低血糖症。

下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次以上及其它给药途径及患者年龄相应加以调整。在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文中。一种或多种包含SGLT2抑制剂的剂型优选为口服剂型或一般熟知的剂型。

一般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量。

SGLT2抑制剂的优选剂量范围为每天0.5mg至200mg，甚至更优选每天1至100mg，最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至50mg或1至25mg。具体剂量规格(例如每片剂或胶囊)为例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg的SGLT2抑制剂，例如式(I)化合物，尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X)。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。

呈独立或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的个别治疗需要。

根据第一实施方式，优选的试剂盒包含容器，该容器含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型。

本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈独立剂型的药物组合物及标签或药品说明书，该标签或药品说明书包含该独立剂型以组合或交替给予的说明。

根据第一实施方式，制品包含(a)包含本发明SGLT2抑制剂的药物组合物；及(b)标签或药品说明书，其包含给药的说明。

本发明的药物组合物的所需剂量方便地以每天一次提供或以适当间隔给予的分次剂量(例如每天两次、三次或三次以上剂量)提供。

药物组合物可经配方以用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下及静脉内)给予。优选口服给予。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：使活性成份与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)结合，且接着在适当时使产品成形为所需制剂。

药物组合物可经配方呈以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快速分散片等。

药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。其必须“可接受”，意思是指与制剂的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员所知。

适于口服给予的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量的活性成份的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、酏剂或自乳化传递系统(SEDDS)。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式。用于口服给予的片剂及胶囊可含有熟知赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈以下形式，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂；或可呈在使用前以水或其它合适的媒介复原的干燥产品。这些液体制剂可含有熟知添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介(其可包括食用油)或防腐剂。

本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药(例如通过注射，例如快速静脉注射或连续输注)，且可呈添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前以合适的媒介(例如无菌无热原水)重构。

载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。合适的载体包括可可脂及本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或熔融载体，随后冷却且在模具中成形形成。

本发明的药物组合物及方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。

本领域技术人员已知制备本发明SGLT2抑制剂及其前药的方法。有利地，本发明化合物使用包括上文引用的专利申请文献中所述的合成方法制备。优选制备方法描述于WO2006/120208及WO 2007/031548中。关于化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO 2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。

活性成份可呈药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括(但不限于)例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磷酸；有机羧酸的盐，该有机羧酸如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸，及有机磺酸的盐，该有机磺酸如甲烷磺酸及对甲苯磺酸。可通过在溶剂及分解剂中混合适当量及比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或阴离子交换获得。

活性成份或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶剂合物形式。

可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述药物组合物及方法。在下文中，描述适于评估本发明的药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验：

在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker DiabeticFatty(ZDF)大鼠的遗传高胰岛素血症性或糖尿病性动物中测试本发明的药物组合物及方法。此外，其可在如经链脲霉素(streptozotocin)预处理的HanWistar或Sprague Dawley大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。

可在上文所述动物模型中的口服葡萄糖耐量试验中，在单次给予SGLT2抑制剂后测试本发明的对血糖控制的作用。在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激(challenge)之后，跟踪调查血糖的时程。例如与另一单一疗法相比，如峰葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，本发明的药物组合物显著改善了葡萄糖波动。此外，在上述动物模型中多次给予SGLT2抑制剂之后，可通过测量血液中的HbA1c值测定对血糖控制的作用。例如与另一单一疗法或双重组合疗法相比，本发明的药物组合物显著降低了HbA1c。

在上文所述动物模型中的口服葡萄糖耐量试验中单次给药后，可显示本发明的治疗可改善对胰岛素的依赖。在禁食过夜动物中进行葡萄糖刺激之后，跟踪调查血浆胰岛素的时程。

可通过在空腹或餐后状态下测量上文所述动物模型的血浆中的活性GLP-1含量，以确定单次或多次给药后本发明的治疗导致的这些含量的增加。同样，可在相同条件下测量血浆中高血糖素含量的降低。

可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量胰岛素含量增加、或通过胰腺切片的免疫组织化学染色后通过形态学分析测量增加的β细胞质量、或通过测量经分离胰岛中增加的葡萄糖刺激的胰岛素分泌来确定本发明SGLT2抑制剂对β细胞再生及新生的作用。

药理学实施例

以下实施例显示本发明的药物组合物对血糖控制的有益作用。

实施例1：

根据第一实施例，在禁食过夜的9周龄雄性Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Lepr^fa)中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。用血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒介(含有3mM HCl及0.015％Polysorbat 80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)或含有SGLT2抑制剂的媒介。在给予化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟及180分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±SEM表示。使用双向非配对学生t检验(Student′s t test)来统计比较对照组与活性组。

代表性实验显示于图3A及3B中。以每千克体重0.3mg、3mg或30mg的剂量向ZDF大鼠口服给予化合物(I.9)(1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)。动物接着接受口服葡萄糖推注(bolus)且所得葡萄糖-时间性质显示于图3A中。经基线校正的葡萄糖-时间曲线的曲线下面积显示于图3B中。化合物(I.9)在0.3mg/kg下使葡萄糖波动减少了15％(不显著)，在3mg/kg下减少了62％(p＜0.001)且在30mg/kg下减少了89％(p＜0.001)。

实施例2：

根据第二个实施例，在体重为约200g的禁食过夜雄性Sprague Dawley大鼠(Crl:CD(SD))中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。以血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒介(含有0.015％Polysorbat 80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)或含有SGLT2抑制剂的媒介。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±S.E.M表示。由学生t检验法进行统计比较。

实施例3：治疗前期糖尿病

可使用临床研究测试本发明的药物组合物在治疗以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的功效。在较短时期(例如2-4周)的研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在既定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺(fructosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证实治疗功效。在较长时期(12周或12周以上)的研究中，通过测定HbA1c值、与初始值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA1c值的显著改变证明了本发明组合物用于治疗前期糖尿病的功效。

实施例4：预防显性II型糖尿病

治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者还追求预防转变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时期(例如1-5年)的治疗前期糖尿病患者。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试(例如oGTT)进行检验，以确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量＞125mg/dl和/或根据oGTT的2小时值＞199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，以本发明药物组合物治疗时，显示显性II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。

实施例5：治疗II型糖尿病

以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在以本发明的药物组合物治疗较长时期(例如3个月至1年或甚至1至6年)以及与以其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此结果。若观察到空腹葡萄糖和/或HbA1c值未增加或仅略有增加，则证据表明与以其它抗糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与以其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比的以本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化(例如HbA1c值增至＞6.5％或＞7％)至指示需要以额外的口服抗糖尿病药物或胰岛素或胰岛素类似物治疗的程度，则进一步获得证据表明治疗成功。

实施例6：治疗胰岛素抗性

在不同时间长度(例如2周至12个月)的临床研究中，使用高胰岛素血症性-正常血糖钳夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗胰岛素抗性的功效。

实施例7：治疗高血糖症

在不同时间长度(例如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)检验在高血糖症患者中的治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。

实施例8：预防微血管或大血管并发症

以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血管并发症(例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿病性溃疡)或大血管并发症(例如心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄)或降低了发展这些并发症的风险。以本发明的药物组合物长期(例如1-6年)治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者比较。与以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃疡的情形中，通过既往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究以下参数：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。

实施例9：治疗代谢综合征

可在不同时间长度(例如12周至6年)的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)或HbA1c值来测试本发明的药物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值或HbA1c值显著降低，证明了活性物质治疗代谢综合征的功效。其实例为与研究开始时的初始值或以安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高或体重降低。

实施例10a：预防NODAT和/或PTMS及NODAT/PTMS相关并发症

以本发明的药物组合物治疗器官移植后的患者，预防了NODAT和/或PTMS及相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-5年)治疗移植前患者或刚移植完的患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定NODAT、PTMS、微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证实预防NODAT、PTMS及相关并发症发展的功效。

实施例10b：NODAT和/或PTMS的治疗预防、延迟或减少相关的并发症

使用本发明的药物组合物治疗NODAT和/或PTMS患者，预防、延迟或减少了NODAT/PTMS相关并发症的发展。可在比较性临床研究中调查治疗的功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-5年)治疗NODAT和/或PTMS患者。在疗法期间及疗法结束时，将评定微血管及大血管并发症、移植排斥、感染及死亡的发病率。经历这些并发症的患者的数量显著减少，证明了预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症发展的功效。

实施例11a：治疗妊娠期糖尿病

在较短时间(例如2-4周)的临床研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在限定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐量试验)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证明了本发明的药物组合物的功效。

在较长期研究(12周或12周以上)中，通过测定HbA1c值(与初始值及安慰剂组比较)检验治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA1c值的显著改变证明了本发明的药物组合物治疗妊娠期糖尿病的功效。

实施例11b：治疗患妊娠期糖尿病的女性

妊娠期糖尿病患者在怀孕后，患显性II型糖尿病的风险显著增加。可以提供目的在于预防转变成显性II型糖尿病的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如1-4年)治疗具有妊娠期糖尿病病史的女性。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或由负荷测试(例如oGTT)进行检查，以了解有多少患者已发展显性II型糖尿病(空腹葡萄糖含量＞125mg/dl和/或oGTT后的2小时值＞199mg/dl)。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，发展显性II型糖尿病的患者的数量显著减少，这证明了该药物组合物在具有患妊娠期糖尿病病史的女性中预防显性糖尿病的功效。

实施例12：治疗高尿酸血症

尿酸含量升高至正常值以上(大于8.3mg/dL或494μmol/L)的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史且尿酸含量大于6.0mg/dL或357μmol/L的患者未来发作痛风或痛风性关节炎的风险高，且患心血管疾病的风险增加。可以提供目的在于降低血清尿酸含量的治疗，作为预防未来发作或突发痛风或痛风性关节炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病的风险。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如6个月至4年)治疗具有高尿酸含量的患者或具有痛风或痛风性关节炎病史的患者。在治疗期间及在治疗结束时，通过测定血清尿酸含量及痛风或痛风性关节炎的发作次数进行检查。与不同类型的疗法相比，当以本发明的药物组合物治疗时，尿酸降低至6.0mg/dL以下和/或痛风或痛风性关节炎发作次数减少，证明了该药物组合物具有预防痛风或痛风性关节炎发作或治疗高尿酸血症的功效。

在显性II型糖尿病患者的12周研究中，在基线时及每4周测量患者的血清尿酸含量，其中这些患者经随机分组以每天给予5mg、10mg或25mg化合物(I.9)或安慰剂或2000mg二甲双胍，历时12周。与基线相比，接受所有剂量的化合物(I.9)的患者的血清尿酸含量降低了0.5至0.7mg/dL，而随机分组以接受二甲双胍或安慰剂的患者的血清尿酸含量增加。

实施例13：治疗低钠血症

低钠血症及水中毒(不论是由水再吸收增加引起还是由水摄入增加引起)患者处于中枢神经系统异常的风险中，且可能死亡。可以提供目的在于增加分泌于肾脏滤液中的游离水的量而不干扰钠平衡，从而达到增加间质液的总钠浓度的治疗。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经短期(例如3个月至6个月)治疗具有低钠血症病史的患者，定期评定血清钠含量。与不同类型的疗法相比，在此期间当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的钠含量增至正常范围，证明了该药物组合物具有治疗低钠血症的功效。

实施例14：治疗/预防肾结石

具有肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)病史的患者通常具有高尿酸血症病史。这些肾结石可能与小尿酸盐晶体在肾脏滤液中形成病灶有关，此后尿酸盐或溶质中的其它结晶物质进一步结晶可诱发肾结石形成。这些结石与一些肾感染引起的肾结石(例如鹿角形结石)无关。可以提供目的在于增加肾脏滤液中的中性溶质(例如葡萄糖)及游离水的含量的治疗，以致尽管肾脏滤液中尿酸盐的绝对量可能增加，但难以形成尿酸盐病灶。这些中性溶质及游离水还将减少除尿酸结石以外的结石形成。为此目的，以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时间(例如6个月至4年)治疗具有肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)病史的患者。与不同类型的疗法相比，在此期间，当以本发明的药物组合物治疗时，所报导的肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)的数量减少，证明了药物组合物具有预防肾结石(尤其钙、混合钙及尿酸结石)的功效。

实施例15：降低体重及身体脂肪

以下实施例显示化合物(I.9)对体重及身体脂肪总含量的有益作用。根据内政部许可证(Home Office Certificate of Designation)进行所有与使用实验室动物有关的实验操作。使用肥胖症动物模型研究化合物(I.9)对体重及身体脂肪总含量的作用。为此，通过将雌性Wistar大鼠暴露在自由取食含有高脂肪食物、巧克力及落花生(ground peanut)的简化取食点中约24周，使其肥胖。在诱发肥胖症之后，对大鼠给予媒介(0.5％羟乙基纤维素水溶液)7天，且接着每天一次口服给予媒介或3mg/kg或10mg/kg化合物(I.9)28天。对于继续研究，大鼠维持自由取食。每天监测体重且图4A中显示28天治疗后的最终体重。其中，“化合物A”表示剂量为3mg/kg或10mg/kg的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(I.9)。结果为平均值(针对不同处理组的基线(第1天)体重之间的差异调整)±SEM(由统计学模型的残差(residual)计算)，n＝10。在用化合物(I.9)每天口服治疗28天后，与媒介处理对照组相比，观察体重的降低量。通过以第1天体重作为协变量的协方差分析(analysis of variance)来分析体重数据。相对于媒介对照组的P值由条形物上方的符号表示(*，p＜0.05)。由威廉姆斯检验(Williams′test)进行两个自由取食“化合物A”组与媒介对照组的多重比较。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(I.9)在3mg/kg下使体重降低了4.1％且在10mg/kg下使体重显著降低了6.9％。

在第34天研究结束时(第33天最后治疗之后24小时)，处死所有大鼠，将身体放血且取出以下组织：肝尾叶(caudate liver lobe)、胰脏、左肾及一个比目鱼肌。使用FoodScan NIR(近红外)肉类分析器(Foss UK)测定身体组成(身体脂肪、蛋白质及水)。此机器经美国公职分析化学工作者协会(Associationof Official Analytical Chemists，AOAC)批准作为肉类中水份、脂肪及蛋白质分析的参考方法。在液氮下研磨尸体，且在FoodScan分析器中分析一部分经研磨的尸体。表4B显示身体脂肪含量的测定结果。其中，“化合物A”表示剂量为3mg/kg或10mg/kg的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(I.9)。在用化合物(I.9)每天口服治疗33天后，与对照组相比，观察到身体脂肪含量减少。根据处理组之间的基线(第1天)体重差异调整平均值(n＝9-10)。在不完全放血(驱血法)、取出胰脏及肝尾叶，同时每组4-5只动物再取出左肾及一个比目鱼肌的情形下，分析所有动物的尸体。以稳健回归法(robust regression)进行统计学分析且包括第1天体重作为协变量。由统计学模型的残差计算平均值的标准误差(SEM)。由威廉姆斯检验比较自由取食的媒介处理对照组与自由取食“化合物A”动物(3mg/kg及10mg/kg)。由*p＜0.05表示显著差异。与媒介处理动物相比，以10mg/kg化合物(I.9)处理后，身体脂肪总含量(以重量/大鼠表示)显著较低。

制剂实施例

以下可类似本领域中已知的方法获得的制剂实施例用于更详细地例示本发明，而非将本发明局限制于这些实施例的内容。术语“活性物质”是指本发明的SGLT-2抑制剂，尤其式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。

用如针磨机(pin-mill)或喷射研磨机(jet-mill)的合适的研磨机研磨活性药物成份或活性物质，即化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X)，以在制备药物组合物或剂型之前获得所需粒度分布。

下表显示本发明的优选活性药物成份的典型粒度分布值X90、X50及X10的实施例。

典型粒度分布结果

实施例1：每10ml含有50mg活性物质的干燥安瓿

组成：

活性物质 50.0mg

甘露糖醇 50.0mg

注射用水补足10.0ml

制备：

将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。

实施例2：每2ml含有25mg活性物质的干燥安瓿

组成：

活性物质 25.0mg

甘露糖醇 100.0mg

注射用水补足2.0ml

制备：

实施例3：含有50mg活性物质的片剂

组成：

(1)活性物质 50.0mg

(2)甘露糖醇 98.0mg

(3)玉米淀粉 50.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg

(5)硬脂酸镁 2.0mg

215.0mg

制备：

将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起并制粒。向干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。

片剂直径：9mm。

实施例4：含有50mg活性物质的胶囊

组成：

(1)活性物质 50.0mg

(2)干燥玉米淀粉 58.0mg

(3)甘露糖醇 50.0mg

(4)硬脂酸镁 2.0mg

160.0mg

制备：

将(3)与(1)研磨。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。

实施例5：含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂

实施例6：片剂制备方法

实施例7：含有其它填充剂的药物组合物

在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的的筛网筛分润湿颗粒。在约60℃入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为1-4％。经筛孔尺寸为1.0mm的筛网筛分干燥的颗粒。

将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至颗粒中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物且压制成片芯。

在合适的混合机中在环境温度将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液包覆片芯直至重量增加为约3％，以制得薄膜包衣片。可获得以下制剂：

成份	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片
						活性物质	2.5	5.0	10.0	25.0	50.0
甘露糖醇	133.4	130.9	125.9	110.9	221.8
						预胶凝淀粉	18.0	18.0	18.0	18.0	36.0
玉米淀粉	18.0	18.0	18.0	18.0	36.0
						共聚维酮	5.4	5.4	5.4	5.4	10.8
硬脂酸镁	2.7	2.7	2.7	2.7	5.4
						薄膜衣	5.0	5.0	5.0	5.0	10.0
总计	185.0	185.0	185.0	185.0	370.0

实施例8：含有其它崩解剂的药物组合物

在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的筛网筛分润湿颗粒。在约60℃入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为1-4％。经筛孔尺寸为1.0mm的筛网筛分干燥的颗粒。

向干燥的颗粒中添加交聚维酮且混合5分钟以制得主要混合物。将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至主要混合物中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物，且以16kN的压制力压制成8mm圆形片芯。

成份	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片
						活性物质	2.5	5.0	10.0	25.0	50.0
甘露糖醇	127.5	125.0	120.0	105.0	210.0
						微晶纤维素	39.0	39.0	39.0	39.0	78.0
交聚维酮	2.0	2.0	2.0	2.0	4.0
						共聚维酮	5.4	5.4	5.4	5.4	10.8
硬脂酸镁	3.6	3.6	3.6	3.6	7.2
						薄膜衣	5.0	5.0	5.0	5.0	10.0
总计	185.0	185.0	185.0	185.0	370.0

按照上文所述测定片剂硬度、脆碎度、含量均一性、崩解时限及溶出性质。

实施例9：直接压制制剂

1.经20目手动筛网筛分活性成份、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素或聚乙二醇粉末。

2.将上述物质添加至高剪切混合机中且混合2分钟。

3.制备乳糖与胶体二氧化硅的预混合物(约1/1)。

4.经20目手动筛网筛分预混合物且添加至混合机中。

5.经20目手动筛网筛分其余乳糖且添加至混合机中。

6.在混合机中混合各组份2分钟。

7.经30目手动筛网筛分硬脂酸镁且添加至混合机中。

8.混合1分30秒，获得最终混合物。

9.在合适的压片机上将最终混合物压片。

10.任选对片芯薄膜包衣。

成份	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片	毫克/片
						活性物质	2.5000	5.000	10.00	25.0	50.0
乳糖单水合物	43.7500	87.500	175.00	74.0	148.0
						微晶纤维素	12.5000	25.000	50.00	80.0	160.0
聚乙二醇	-	-	-	10.0	20.0
						交联羧甲基纤维素钠	1.2500	2.500	5.00	8.0	16.0
羟丙基纤维素	1.8750	3.750	7.50	-	-
						胶体二氧化硅	0.3125	0.625	1.25	1.0	2.0
硬脂酸镁	0.3125	0.625	1.25	2.0	4.0
						薄膜衣	2.5000	4.000	7.00	6.00	9.00
纯净水	适量	适量	适量	适量	适量
						总计	65.000	129.000	257.00	206.00	409.00

实施例10：含有0.5mg、5mg、25mg、100mg活性物质的片剂

在混合机中混合活性物质(例如化合物(I.9)，优选晶型(I.9X))、羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠。将此预混合物与乳糖单水合物及一部分微晶纤维素混合。用纯净水将所得混合物制粒。需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制粒子部分。

将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着研磨颗粒。向经研磨颗粒中添加剩余微晶纤维素(对于除0.5mg之外的所有规格，以胶体二氧化硅的预混合物形式添加)，且混合。将硬脂酸镁与一部分混合物预混合，筛分至剩余颗粒中，且混合。

使用压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。

实施例11：含有1mg、5mg、25mg活性物质的片剂

将活性物质(例如化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X))穿过筛网且添加至混合机或高剪切制粒机中。将羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠穿过筛网，添加至药物物质中且混合。将微晶纤维素的颗粒内(intra-granular)部分穿过筛网，进入高剪切制粒机中且与药物物质预混合物混合。接着通过将乳糖穿过筛网将该材料添加至制粒机中且混合。用纯净水制粒所得混合物。对于较大批量，需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制粒子部分。

将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着使颗粒穿过研磨机，进入混合机中。预混合胶体二氧化硅与一部分粒外微晶纤维素。依次将此预混合物及剩余粒外微晶纤维素穿过研磨机进入混合机中，且与经研磨颗粒混合。预混合硬脂酸镁与一部分混合物，穿过研磨机进入剩余颗粒中，且混合。使用压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。

关于药物组合物和药物剂型的性质的测试实施例

1.崩解测试

按照USP31-NF26S2，第701章(崩解)中所述进行崩解测试。

2.溶出测试

标准溶出测试公开于USP31-NF26S2，第711章(溶出度)中。使用搅拌速度为50rpm的桨法(装置2)。溶解介质为温度为37℃的900mL的0.05M磷酸钾缓冲液(pH 6.8)。在10、15、20、30及45分钟后取样。通过HPLC分析样品。

3.由激光衍射测量粒度分布

例如通过光散射或激光衍射技术进行粒度分布测量。为了测定粒度，例如通过分散单元将粉末装入激光衍射分光仪中。测试方法详细描述如下：

设备：Laser Diffraction Spectrometer Sympatec HELOS粒度

分析仪。

透镜：R31(0.5/0.9μm-175μm)

样品分散单元：干法分散器RODOS/M

真空器：Nilfisk

进料器：ASPIROS

进料速度：60.00mm/s

初始压力：2.00巴

进样器压力：最大2毫巴

参考测量：10秒

循环时间：100毫秒

触发条件：总在光浓度≥1％有效之后0.0秒开始，立即在光浓度

≤1％5.0秒后或在30秒实际时间后停止

光浓度：大致范围为3-12％

评估：HRLD

样品量：约100mg

测量次数：2(一式双份)

根据制备商的推荐且使用制备商提供的软件设定仪器。在移出一部分样品之前彻底混合及滚转样品容器以确保测试到代表性样品。通过使用刮勺将约100mg样品转移至ASPIROS玻璃小瓶中且给小瓶盖上盖子来制备双份样品。将盖上盖子的小瓶置于进料器中。

4.片剂硬度及脆碎度

按照USP31-NF26 S2，第1217章(片剂裂断力)中所述进行片剂硬度及脆碎度测试。

Claims

1.在有需要的患者中预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征、妊娠期糖尿病、移植后新发作的糖尿病(NODAT)及其相关并发症，以及移植后的代谢综合征(PTMS)及其相关并发症，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

其中R¹表示Cl、甲基或氰基；R²表示H、甲基、甲氧基或羟基且R³表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或其前药。

2.在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

3.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

4.在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

5.在有需要的患者中降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体脂肪降低的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

6.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

7.在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

8.在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抗性的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

9.在有需要的患者中治疗及预防高尿酸血症及高尿酸血症相关病症、肾结石及低钠血症的方法，其特征在于向该患者给予包含SGLT2抑制剂的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

10.SGLT2抑制剂在用于制备为有需要的患者达成以下目的的药物中的用途，其中该SGLT2抑制剂为式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物

其中R¹表示Cl、甲基或氰基；R²表示H、甲基、甲氧基或羟基且R³表示乙基、环丙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或其前药：

-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、代谢综合征及妊娠期糖尿病；或

-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或

-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍的进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病变、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或

-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体脂肪降低；或

-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或

-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症；

-治疗或预防肾结石；

-治疗低钠血症。

11.权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为经诊断患有一种或多种选自超重、肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症的病症的个体。

12.权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为显示一种、两种或多种以下病症的个体：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；

(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；

(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％。

13.权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10的用途，其中该患者为存在一种、两种、三种或多种以下病症的个体：

(a)肥胖症、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，

(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，

(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量＜40mg/dL和男性患者＜50mg/dL，

(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，

(e)空腹血糖含量≥100mg/dL。

14.权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10-13中任一项的用途，其中该SGLT2抑制剂选自化合物(I.1)至(I.11)：

(I.1)6-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈，

(I.2)2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲氧基-苯甲腈，

(I.3)1-氰基-2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-甲基-苯，

(I.4)2-(4-乙基苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-5-羟基-苯甲腈，

(I.5)2-(4-乙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈，

(I.6)2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯甲腈，

(I.7)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-苄基)-苯，

(I.8)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，

(I.9)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，

(I.10)1-甲基-2-[4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯，及

(I.11)1-甲基-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。

15.权利要求1至9中任一项的方法或权利要求10-13中任一项的用途，其中该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。