EA021796B1 - Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2 - Google Patents

Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2 Download PDF

Info

Publication number
EA021796B1
EA021796B1 EA201101189A EA201101189A EA021796B1 EA 021796 B1 EA021796 B1 EA 021796B1 EA 201101189 A EA201101189 A EA 201101189A EA 201101189 A EA201101189 A EA 201101189A EA 021796 B1 EA021796 B1 EA 021796B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
pharmaceutical composition
patient
glucose
present
Prior art date
Application number
EA201101189A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101189A1 (ru
Inventor
Петер Айккельманн
Михаэль Марк
Лео Джон Симан
Лео Томас
Ули Брёдль
Рольф Гремплер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42008536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021796(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101189A1 publication Critical patent/EA201101189A1/ru
Publication of EA021796B1 publication Critical patent/EA021796B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

В изобретении описаны способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающиеся в том, что фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора SGLT2, который представляет собой 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол перорально вводят пациенту раз в сутки.

Description

В настоящем изобретении предлагаются способы улучшения гликемического контроля, снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме, у пациентов, нуждающихся в таком лечении, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора §ОЬТ-2, который представляет собой 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, перорально вводят пациенту раз в сутки.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое из-за высокой частоты осложнений приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬЛ1е составляет ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение микрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению частично в связи с ограничениями продолжительной эффективности, с переносимостью и сложностями при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний (включая микро- и макрососудистые заболевания, например, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы §ОЬТ-2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов §ОЬТ-2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например в заявках УО 01/27128, УО 03/099836, УО 2005/092877, УО 2006/034489, УО 2006/064033, УО 2006/117359, УО 2006/117360, УО 2007/025943, УО 2007/028814, УО 2007/031548, УО 2007/093610, УО 2007/128749, УО 2008/049923, УО 2008/055870, УО 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочой и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве антидиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрийзависимых белков-переносчиков глюкозы (§ОЬТ-2), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы §ОЬТ, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. §ОЬТ-2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как §ОЬТ-1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что §ОЬТ-3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функ- 1 021796 цию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием 8СБТ-2. причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования 8СБТ-2. В экспериментах по испытанию ингибитора 8СЬТ флоризина было установлено, что при ингибировании 8СЬТ частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящего изобретения.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую вышеуказанный ингибитор 8СЬТ-2, можно эффективно использовать для улучшения гликемического контроля у пациентов.
Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора 8СЬТ-2, который представляет собой 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, перорально вводят пациенту раз в сутки.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также обладает ценными свойствами в отношении снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме у пациента.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора 8СЬТ-2, который представляет собой 1-хлор-4-(3-Оглюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, перорально вводят пациенту раз в сутки.
Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови, а именно с состояниями и нарушениями, выбранными из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Прежде всего можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия. Термин ишемия тканей, прежде всего, обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. В настоящем описании термины микро- и макрососудистые заболевания и микро- и макрососудистые осложнения используются взаимозаменяемо.
В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, ингибирующей активность 8СЬТ-2, избыточное количество глюкозы не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. В экспериментах на моделях животных установлено, что большинство случаев наблюдаемого снижения массы тела связано со снижением количества жира в организме, и при этом не наблюдается значительного изменения содержания воды и белков в организме. Поэтому в результате этого не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела.
Фармакологическое действие ингибитора 8СЬТ-2 в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а
- 2 021796 также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы.
В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление эктопического жира, прежде всего в печени, у пациента, нуждающегося в таком лечении. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего, выбраны из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
Также вышеуказанную композицию можно использовать при впервые развивающемся диабете после трансплантации (ΝΘΌΆΤ) и/или метаболическом синдроме после трансплантации (РТМ8), включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и летальный исход.
Фармацевтическая композиция по изобретению способствует снижению общего уровня уратов в сыворотке крови пациента, что обеспечивает лечение гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией, например, таких как подагра, гипертензия и почечная недостаточность, у пациента, нуждающегося в таком лечении. При этом можно лечить как пациента, страдающего так и не страдающего от диабета.
При введении фармацевтической композиции наблюдается повышение степени выведения глюкозы с мочой, что способствует повышению осмотического выведения различных соединений и высвобождения воды, а также снижению уровней уратов, что является благоприятным аспектом в плане лечения или профилактики образования камней в почках.
При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно обратить эффекты гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации за счет воздействия на почки, в результате которого устраняются удерживание воды в организме и электролитный дисбаланс, ассоциированные с указанными заболеваниями и нарушениями.
Определения.
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор 8СБТ-2 по настоящему изобретению. В данном контексте иногда вместо термина активный ингредиент используется также термин активное соединение.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м2 или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона, более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
- 3 021796
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (ΙΡΟ) обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (ЮТ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в мг глюкозы на дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину при наличии эугликемии или при ее отсутствии концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет < 1,0 (для мужчин) или < 0,8 (для женщин).
Термины сенсибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогб Е.8. и др., ΙΑΜΑ, 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25 процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (КаЬиН А. и др., Э|аЬс1с5 Саге, 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (МабЬете и др., О1аЬе1о1оща. 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Ροτδΐ и др., Н1аЬе1е8, 52(8ирр1.1): Α459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМи Р. и др., Э/аЬе! Меб., 9:921-928 (1992)):
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5].
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используется концентрация триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелируется с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она, прежде всего, является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (МабЬете и др., 01аЬе1о1оща 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Ροτδΐ и др., Э|аЬе1е5 52(8ирр1.1): Α459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (81итуо11 и др., Еиг. 1. С1ш.
- 4 021796
Ιηνβδΐ, 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона > 100 мг/дл (ЕВ. Мещ5 и др., П1аЪе1с5, 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета как серьезной угрозы здоровью изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (ТЬе Рге\'епЕоп ог Пе1ау οί Туре 2 01аЪе1е5. 1ЬаЪе1е5 Саге, 25, 742-749 (2002)).
У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1 степени в зависимости от диагноза ΙΡΟ или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, неподдающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЪА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЪА1с является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЪА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЪА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. < 6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЪА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЪА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЪА1с < 6,5% и предпочтительно < 6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЪА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения) и так называемый дисметаболический синдром представляют собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьаак5опеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. ЕрИетюЕ 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР ΙΙΙ/ΝΟΕΡ (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ΝΟΕΡ), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых ΙΙΙ), 1оитпа1 οί 1Ье Атепсап Мейюа1 Λ55οα;·ιΙίοιι 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторах риска:
1) центральное ожирение, если окружность талии > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин либо в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии > 85 см у мужчин и > 90 см у женщин;
2) триглицериды > 150 мг/дл;
3) холестерин-ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин;
4) кровяное давление > 130/85 мм рт. ст. (СКД > 130 или ДКД > 85);
5) уровень глюкозы в крови натощак > 100 мг/дл.
Рекомендации NСΕΡ были утверждены в 2002 г (Ъаак5опеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. Ер1йетю1., 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандарт- 5 021796 ными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике Тйотак Ь. (ред.) ЬаЬот ιιηύ Οίαβηοδο. ТН-Воок8 УепадкдекеШейай тЬН, РгапкГиП/Мат. 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт. ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт. ст.
Термины ΝΘΌΆΤ (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и РТМ8 (метаболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (ГОР), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальный институт сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. ΝΟΌΑΤ и/или РТМ8 ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и летальным исходом. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития NΟ^ΑΤ и/или РТМ8, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела, диабет перед трансплантацией и лечение иммунодепрессантами.
Термин гестационный диабет обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагностируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы.
Термин гиперурикемия обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации в норме уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 мг/дл до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или гиперурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин подагра обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышением общего уровня уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию.
Термин гипонатриемия обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагностируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у субъектов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно гипонатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипонатриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении (нормальной) тоничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и общее недомогание.
Термин ингибитор 8ОЬТ-2, использованный в данном контексте, обозначает соединения, прежде всего глюкопиранозилпроизводные, т.е. соединения, содержащие глюкопиранозильный фрагмент, которые ингибируют натрийзависимый белок-переносчик глюкозы 2 (8ОЬТ-2), прежде всего 8ОЬТ-2 человека (Ь8ОЬТ-2). Предпочтительно соединения, ингибирующие Ь8ОЬТ-2, характеризуются значением 1С50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Ингибирующую активность соединений в отношении Ь8ОЬТ-2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках УО 2005/092877 или УО 2007/093610 (с. 23, 24), которые включены в полном объеме в настоящее описание. Термин ингибитор 8ОЬТ-2 включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается прогрессирующее указанное состояние, прежде всего, в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния
- 6 021796 или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Термин таблетка обозначает таблетки без покрытия и таблетки с одним или более покрытиями. Кроме того, термин таблетка включает одно-, двух-, трех- или многослойные таблетки, а также таблетки с прессованным покрытием, при этом каждый из указанных типов таблеток не содержит или содержит одно или более покрытий. Термин таблетка включает также минитаблетки, плавящиеся, жевательные, шипучие и пероральные распадающиеся таблетки.
Термин фармакопея включает стандартные фармакопеи, такие как фармакопея США, И8Р 31-ΝΕ 26, второе дополненное издание (Опйеб 81а!е§ РЕагшасоре1а1 СопуепОоп) или европейская фармакопея 6.3 (Еигореап О1гес1ога1е Тог Нэе Оиа1йу оТ МеЛсшез апб Неа1Л Саге, 2000-2009).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы (Ι.9Χ) соединения (1.9);
на фиг. 2 представлены результаты термического анализа и определения температуры плавления кристаллической формы (Ι.9Χ) соединения (Ι.9), полученные методом ДСК;
на фиг. ЗА и 3Б представлены результаты оценки уровня глюкозы в крови и площади под кривой глюкозы в крови ЛИС при введении соединения по изобретению крысам ΖΌΕ;
на фиг. 4А представлены результаты анализа массы тела крыс при введении соединения по изобретению крысам А1з1аг;
на фиг. 4Б представлены результаты анализа содержания жира в организме при введении соединения по изобретению крысам А1з1аг.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические композиции и способы, относятся к ингибитору 8ОЬТ-2, представляющему собой 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3 -илокси)бензил] бензол.
Соединения, представляющие собой формулы 8ОЬТ-2 и способы их получения, описаны, например, в следующих заявках: АО 2005/092877, АО 2006/117360, АО 2006/117359, АО 2006/120208, АО 2006/064033, АО 2007/031548, АО 2007/093610, АО 2008/020011, АО 2008/055870.
Вышеуказанное соединение представляет собой
Согласно настоящему изобретению определение вышеуказанное соединение также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма предпочтительного соединения (Ι.9) описана в заявке АО 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанная кристаллическая форма характеризуется достаточно высоким профилем растворения, что обеспечивает достаточно высокую биодоступность ингибитора 8ОЕТ-2. Кроме того, кристаллическая форма характеризуется физико-химической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описаны указанные выше ингибиторы 8ОЬТ-2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительная кристаллическая форма (Ι.9Χ) соединения (Ι.9) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (излучение СиКа1), которая включает пики угла 2Θ при 18,84, 20,36 и 25,21° (± 0,1° 2Θ).
Предпочтительно указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКа1) включает пики угла 2Θ при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 и 25,21° (±0,1° 2Θ).
Предпочтительно указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма (излучение СиКа1) включает пики угла 2Θ при 14,69, 17,95, 18,43, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81, 25,21 и 25,65° (± 0,1° угла 2Θ).
Более конкретно кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа1, которая включает пики угла 2Θ (± 0,1° 2Θ), указанные в таблице.
- 7 021796
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы (Ι.9Χ) (приведены пики только вплоть до 30° угла 2θ)
угол 2Θ [°] а* [А] Интенсивность 1/1о [%]
4,46 19,80 8
9,83 8,99 4
11,68 7,57 4
13,35 6,63 14
14,69 6,03 42
15,73 5,63 16
16,20 5,47 8
17,95 4,94 30
18,31 4,84 22
18,43 4,81 23
18,84 4,71 100
19,16 4,63 42
19,50 4,55 31
20,36 4,36 74
20,55 4,32 13
21,18 4,19 11
21,46 4,14 13
22,09 4,02 19
22,22 4,00 4
22,71 3,91 28
угол 2Θ а* Интенсивность 1/1о
[°] [А] [%]
23,44 3,79 27
23,72 3,75 3
24,09 3,69 3
24,33 3,66 7
24,81 3,59 24
25,21 3,53 46
25,65 3,47 23
26,40 3,37 2
26,85 3,32 8
27,26 3,27 17
27,89 3,20 2
28,24 3,16 3
29,01 3,08 4
29,41 3,03 18
* - Межплоскостное расстояние.
Еще более предпочтительно кристаллическая форма (I.9X) характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием излучения СиКа1, которая включает пики угла 2θ (±0,1° 2θ), указанные на фиг. 1.
Кроме того, кристаллическая форма (Ι.9Χ) характеризуется температурой плавления, равной приблизительно 149±3°С (которую определяли методом ДСК и которая обозначает температуру начала эндотермического перехода, скорость нагревания 10 К/мин). Кривая ДСК представлена на фиг. 2.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы по настоящему изобретению получали в режиме пропускания с использованием дифрактометра δΤΟΕ-δΤΆΏΙ Р, оборудованном детектором положения (ΟΕΏ) и анодом из Си, в качестве источника рентгеновского излучения использовали излучение СиКа1 (λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА). В табл. 1, указанной выше, значения 2θ [°] обозначают величину угла дифракции в градусах, а значения ά [А] обозначают указанные межплоскостные расстояния в кристаллической решетке в А. Интенсивности, указанные на фиг. 1, приведены в единицах имп/с.
С учетом экспериментальной ошибки указанные выше значения углов 2θ следует считать точными с отклонением ±0,1° 2θ, прежде всего ±0,05° 2θ. Следует отметить, что для определения соответствия образца соединения (Ι.9) кристаллической форме по изобретению значения угла 2θ, наблюдаемые на дифрактограмме образца, должны совпадать с характеристическим значением, указанным выше, при этом значение может отличаться от характеристического значения на величину не более ±0,1° 2θ, прежде всего не более ±0,05° 2θ.
Температуру плавления определяли методом ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) на установке ^δС 821 (фирмы МеШег То1ебо).
В одном варианте фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению содержит соединение (Ι.9), при этом по крайней мере 50 мас.% соединения (Ι.9) присутствует в виде кристаллической формы (Ι.9Χ), описанной в данном контексте. Предпочтительно в указанной композиции или стандартной лекарственной форме по крайней мере 80 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 90 мас.% соединения (Ι.9) присутствует в виде кристаллической формы (Ι.9Χ), описанной в
- 8 021796 данном контексте.
На профиль растворения фармацевтической композиции и лекарственной формы по изобретению, содержащей активный фармацевтический ингредиент, наряду с прочими факторами оказывают влияние размер частиц и распределение частиц по размеру соответствующего активного фармацевтического ингредиента.
Активный фармацевтический ингредиент, входящий в состав фармацевтической композиции и лекарственной формы по изобретению, предпочтительно характеризуется следующим распределением частиц по размеру: по крайней мере 90% соответствующих частиц активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90 < 200 мкм.
Прежде всего, установлено, что размер частиц соединения (Ι.9) или его кристаллической формы (Ι.9Χ) оказывает влияние на технологичность композиции. Прежде всего, было установлено, что частицы слишком малого размера влияют на технологичность за счет их залипания или образования пленки. С другой стороны, частицы слишком большого размера оказывают отрицательное действие на профиль растворения фармацевтической композиции и лекарственной формы и таким образом снижают их биодоступность. Ниже описаны предпочтительные диапазоны распределения частиц по размерам.
Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, содержащая соединение (1.9), предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: 90% частиц соответствующего активного фармацевтического ингредиента характеризуются размером частиц менее 200 мкм, т.е. Х90<200 мкм, предпочтительно Х90<150 мкм, более предпочтительно Х90<100 мкм, еще более предпочтительно Х90<90 мкм. Кроме того, указанная композиция характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: предпочтительно Х90>1 мкм, более предпочтительно Х90>5 мкм, еще более предпочтительно Х90>10 мкм. Таким образом, указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно 1 мкм<Х90<200 мкм, прежде всего 1 мкм<Х90<150 мкм, более предпочтительно 5 мкм<Х90<150 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм<Х90<100 мкм, наиболее предпочтительно 10 мкм<Х90<100 мкм. В предпочтительном варианте Х90<75 мкм. В другом предпочтительном варианте 20 мкм<Х90<50 мкм.
Кроме того, фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, содержащая соединение (Ι.9) предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: предпочтительно Х50<90 мкм, более предпочтительно Х50<75 мкм, еще более предпочтительно Х50<50 мкм, наиболее предпочтительно Х50<40 мкм. С другой стороны указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно Х50>1 мкм, более предпочтительно Х50>5 мкм, еще более предпочтительно Х50>8 мкм. Таким образом, указанные композиции характеризуются следующим распределением частиц по размеру: предпочтительно 1 мкм<Х50<90 мкм, прежде всего 1 мкм<Х50<75 мкм, более предпочтительно 5 мкм<Х50<75 мкм, еще более предпочтительно 5 мкм<Х50<50 мкм. В предпочтительном варианте 8 мкм<Х50<40 мкм.
Кроме того, фармацевтическая композиция и лекарственная форма по настоящему изобретению, содержащая соединение (Ι.9), предпочтительно в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), предпочтительно характеризуются следующим объемным распределением частиц по размеру: предпочтительно Χ10>0,1 мкм, более предпочтительно Χ10>0,5 мкм, еще более предпочтительно Χ10>1 мкм, прежде всего Χ10>2 мкм.
Таким образом, фармацевтическая композиция или фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются распределением частиц по размеру, указанным выше (Х90, Х50 и/или Х10), или одним из вариантов, описанных ниже
Значение Х90 соответствует величине 90% на диаграмме объемного распределения, полученной с
- 9 021796 использованием лазерного дифрактометра. Другими словами согласно настоящему изобретению значение Х90 обозначает, что в образце присутствует 90% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом значение Х50 соответствует величине 50% (средний размер 50% частиц) на диаграмме объемного распределения, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами согласно настоящему изобретению значение Х50 обозначает, что в образце присутствует 50% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения. Аналогичным образом значение Х10 соответствует величине 10% на диаграмме объемного распределения, полученной с использованием лазерного дифрактометра. Другими словами согласно настоящему изобретению значение Х10 обозначает, что в образце присутствует 10% частиц (распределение по объему), диаметр которых меньше указанного значения.
Предпочтительно все значения Х90, Х50, Х10 (распределение по объему), описанные в данном контексте, получены методом дифракции лазерного излучения, прежде всего методом малоуглового лазерного светорассеяния, т.е. методом на основе дифракции Фраунгофера. Предпочтительный способ анализа описан в экспериментальной части данного описания. Метод дифракции лазерного излучения позволяет определить среднеобъемный размер частицы, который эквивалентен среднемассовому размеру частицы, если плотность не изменяется. Распределение частиц по размерам, полученное с использованием одного метода, можно сравнить с распределением частиц, полученным другим методом, например другим стандартным методом, известным в данной области техники. В другом варианте распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции или лекарственной форме можно определить методом микроскопии, прежде всего методом электронной микроскопии или методом сканирующей электронной микроскопии.
Ниже приводится подробное описание пригодных эксципиентов и носителей, входящих в состав фармацевтической композиции по изобретению.
Фармацевтическая композиция по изобретению обычно включает один или более разбавителей, один или более дезинтегрирующих агентов и необязательно один или более связующих агентов. Некоторые эксципиенты могут выполнять две или более функции одновременно, например могут использоваться в качестве наполнителя и связующего агента.
Пригодными разбавителями по изобретению являются, например, лактоза, прежде всего моногидрат лактозы, целлюлоза и ее производные, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, крахмал и его производные, такие как предварительно желатинированный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, стерилизуемая кукуруза, хлорид натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, прежде всего двухзамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, дикальций или трикальцийфосфат, карбонат магния, оксид магния, сахара и их производные, такие как сахарная пудра, фруктоза, сахароза, декстраты, декстрин, комплекс Ό-сорбита и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, декстроза, полидекстроза, трегалоза, мальтоза, мальтит, маннит, мальтодекстрин, сорбит, инулин, ксилит, эритрит, изомальт, каолин и лактит. Предпочтительными разбавителями являются моногидрат лактозы и микрокристаллическая целлюлоза.
Пригодными дезинтегирующими агентами по настоящему изобретению, например, являются порошкообразная целлюлоза, кросповидон, натриевая соль кроскармелозы, докузат натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, алюмосиликат магния, микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия, натриевая соль гликолята крахмала, крахмал, особенно предварительно желатинированный крахмал и кукурузный крахмал. Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является натриевая соль кроскармелозы.
Согласно настоящему изобретению можно использовать любые стандартные связующие агенты, используемые в фармацевтических композициях. В качестве связующих агентов можно использовать, например, природные или частично или полностью синтетические полимеры, выбранные из аравийской камеди, агара, альгиновой кислоты, карбомеров, натриевой соли кармелозы, каррагинана, фталат-ацетата целлюлозы, препаратов рожкового дерева, хитозана, сахарной пудры, коповидона, повидона, хлопкового масла, декстрата, декстрина, декстрозы, полидекстрозы, мальтодекстрина, мальтозы, целлюлозы и ее производных, таких как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза (метиловый эфир гидроксипропилцеллюлозы), из крахмала и его производных, таких как предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилкрахмал, кукурузный крахмал, желатина, глицерилбегената, трагакантовой камеди, гуаровой камеди, гидрированных растительных масел, инулина, полоксамера, поликарбофилов, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, сополимеров Ν-винилпирролидона и винилацетата, полиметакрилатов, полиэтиленгликолей, альгинатов, таких как альгинат натрия, желатина, сахарозы, подсолнечного масла, зеина, а также их производных и смесей. Предпочтительными связующими агентами являются микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать одно или более смазывающих веществ. Пригодными смазывающими веществами по настоящему изобретению являются
- 10 021796 стеариновая кислота, а также ее соли, включая тальк, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат, прежде всего стеарат магния, полиэтиленгликоли, прежде всего полиэтиленгликоль с молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 4400 до приблизительно 9000, гидрированное касторовое масло, жирная кислота, например фумаровая кислота, а также соли жирных кислот, прежде всего соли кальция, магния, натрия или калия, например бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат магния (например, продукт НуОиа1®, фирмы МаШпскгоФ), глицериды, такие как глицерилбегенат (продукт Сотрп1о1® 888), продукты Оупазап® 118 или Воезоп® УР.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать одно или более скользящих соединений. Пригодными скользящими соединениями по настоящему изобретению являются диоксид кремния, прежде всего коллоидный диоксид кремния (например, продукты Аэросил (ЛегозП®), СаЪ-0-δΐΙ®), стеариновая кислота, а также ее соли, включая стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, силикат магния, силикат кальция, трисиликат магния и тальк. Предпочтительными скользящими соединениями являются коллоидный диоксид кремния и тальк.
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5-25
Один или более разбавителей 65-93
Один или более связующих агентов 1-5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1-4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5-25
Один или более разбавителей 65-90
Один или более связующих агентов 1-5
Один или более дезинтегрирующих агентов 1-3
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5-25
Моногидрат лактозы 28-70
Микрокристаллическая целлюлоза 20-50
Г идроксипропилцеллюлоза 1-5
Натриевая соль кроскармелозы 1-4
Необязательно дополнительные добавки до 100%
В другом варианте фармацевтическая композиция по изобретению включает ингредиенты, указанные ниже в таблице.
Количество (мас.%)
Активный ингредиент 0,5-25
Моногидрат лактозы 35-90
Микрокристаллическая целлюлоза 0-30
Г идроксипропилцеллюлоза 1-5
Натриевая соль кроскармелозы 1-3
Дополнительные добавки до 100%
В одном варианте массовое соотношение указанного выше дезинтегрирующего агента и указанного выше связующего агента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 1,5:3,5 до 1:1.
В другом варианте содержание активного ингредиента составляет 25% или менее в расчете на массу фармацевтической композиции. Предпочтительно содержание активного ингредиента составляет от 0,5 до 25% в расчете на массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно содержание ак- 11 021796 тивного ингредиента составляет от 1,0 до 20% в расчете на массу фармацевтической композиции. Еще более предпочтительно масса активного ингредиента составляет от 2,0 до 15% от массы фармацевтической композиции.
Ниже описаны диапазоны, в том числе и предпочтительные, количества активного соединения в лекарственной форме по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят раз в сутки взрослому пациенту, например, с массой тела приблизительно 70 кг. Диапазоны доз и количеств рассчитывают для активного ингредиента.
Количество соединения (1.9) или его кристаллической формы (Ι.9Χ) находится в диапазоне от 5 до 25 мг. Предпочтительно дозы активного соединения составляют, например, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20 или 25 мг.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно перерабатывать в таблетки, капсулы или таблетки с пленочным покрытием.
В одном варианте таблетка, содержащая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Указанное смазывающее вещество присутствует в указанной таблетке в концентрации 0,25-2%.
В другом варианте таблетка, содержащая фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включает скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния. Указанное скользящее вещество присутствует в указанной таблетке в концентрации 0,25-2%.
На таблетку по настоящему изобретению можно наносить пленочное покрытие. Обычно содержание пленочного покрытия составляет 2-5% в расчете на общую массу композиции, и пленочное покрытие предпочтительно содержит пленкообразующий агент, пластификатор, агенты склеивания и необязательно один или более пигментов. Типичная композиция покрытия может включать гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), ПЭГ, тальк, диоксид титана и необязательно оксид железа, включая краситель красного и/или желтого цвета на основе оксида железа.
В одном варианте предлагается лекарственная форма по изобретению со следующим профилем растворения: по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 45 мин. В другом варианте по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 30 мин. В еще одном варианте по крайней мере 75 мас.%, предпочтительно по крайней мере 90 мас.% фармацевтически активного ингредиента растворяется через 15 мин. Растворимость определяют стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопей, например, в Фармакопее США (υδΡ31-ΝΕ26 δ2, глава 711 (растворимость)).
В одном варианте стандартная лекарственная форма по настоящему изобретению распадается в течение 40 мин, в другом варианте в течение 30 мин, предпочтительно в течение 20 мин, более предпочтительно в течение 15 мин. Распадаемость определяют стандартным способом, например, описанным в сборниках стандартов различных фармакопей, например в Фармакопее США (υδΡ31-ΝΡ26 δ2, глава 701 (распадаемость)).
В другом варианте лекарственная форма по настоящему изобретению характеризуется высокой степенью однородности состава предпочтительно в диапазоне от 85 до 115 мас.%, более предпочтительно от 90 до 110 мас.%, еще более предпочтительно от 95 до 105 мас.% в расчете на массу фармацевтического ингредиента. Однородность состава можно оценить стандартным способом, например, как описано в различных фармакопеях, например, с использованием 10 произвольно выбранных лекарственных форм.
Лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или таблетка с пленочным покрытием можно получать стандартными способами, известными специалисту в данной области техники.
Пригодные способы получения таблетки включают прессование порошкообразной фармацевтической композиции, т.е. прямое прессование указанной композиции или прессование фармацевтической композиции в форме гранул, и с использованием при необходимости дополнительных эксципиентов.
Гранулы фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно получать способами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы грануляции активных ингредиентов в смеси с различными эксципиентами включают влажную грануляцию, например влажную грануляцию в грануляторе с высоким сдвигом и влажную грануляцию в псевдоожиженном слое, сухую грануляцию (так называемое ротационное уплотнение).
При влажной грануляции в качестве жидкости для грануляции можно использовать растворитель в отдельности или растворы одного или более связующих агентов в одном растворителе или смеси растворителей. Пригодные связующие агенты описаны выше. Примеры указанных агентов включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, повидон и коповидон. Пригодными растворителями являются, например, очищенная вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, прежде всего очищенная вода, включая их смеси. Растворитель представляет собой летучее соединение, которое отсутствует в конечном продукте. Один или более активных ингредиентов и другие эксципиенты, прежде всего один или более разбавителей, а также один или более дезинтегрирующих агентов, обычно за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают друг с другом и гранулируют в жидкости для грануляции, например в
- 12 021796 грануляторе с высоким сдвигом. После стадии влажной грануляции обычно следует одна или более стадий сушки и просеивания. При этом для сушки продукта можно использовать, например, сушильный шкаф или сушилку с псевдоожиженным слоем.
Высушенные гранулы просеивают через сито с требуемым размером ячеек. После необязательного добавления других эксципиентов, прежде всего дезинтегрирующего агента, связующего агента, наполнителя и/или скользящего вещества, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в пригодном смесителе, например в гравитационном смесителе, затем добавляют одно или более смазывающих веществ, например стеарат магния, и полученную смесь перемешивают.
Типичный способ влажной грануляции для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов, включая связующее вещество, в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) грануляция предварительной смеси, полученной на стадии (1), при добавлении жидкости для грануляции, прежде всего очищенной воды;
(3) высушивание гранул, полученных на стадии (2), в сушилке с псевдоожиженным слоем или сушильном шкафу;
(4) необязательно сухое просеивание высушенных гранул, полученных на стадии (3);
(5) смешивание сухих гранул, полученных на стадии (4), с остальными эксципиентами, такими как наполнитель (или разбавитель), связующий агент, дезинтегрирующий агент и/или скользящее вещество, в смесителе, при этом получают основную смесь;
(6) смешивание основной смеси, полученной на стадии (5), со смазывающим веществом в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(7) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (6), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(8) необязательно нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (7), при нанесении функционально неактивного покрытия.
В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, которую можно перерабатывать способом, описанным выше.
Типичный способ прямого прессования по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) предварительное смешивание активного ингредиента и основной порции эксципиентов в смесителе, при этом получают предварительную смесь;
(2) необязательно просеивание полученной сухой предварительной смеси через сито для отделения слипшихся частиц и повышения однородности смеси;
(3) перемешивание предварительной смеси, полученной на стадии (1) или (2) в смесителе, необязательно при добавлении остальных эксципиентов в указанную смесь и перемешивании полученной смеси;
(4) таблетирование конечной смеси, полученной на стадии (3), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(5) необязательно нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученных на стадии (4), с использованием функционально неактивного покрытия.
В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, которую можно перерабатывать способом, описанным выше.
Типичный способ сухой грануляции по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) смешивание активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли со всей порцией или частью порции эксципиентов в смесителе;
(2) уплотнение смеси, полученной на стадии (1), в пригодном ротационном прессе;
(3) измельчение лент, полученных на стадии (2), при этом получают мелкие гранулы при пригодном измельчении или просеивании;
(4) необязательно смешивание гранул, полученных на стадии (3), с остальными эксципиентами в смесителе, при этом получают конечную смесь;
(5) таблетирование гранул, полученных на стадии (3), или конечной смеси, полученной на стадии (4), при ее прессовании в пригодном прессе для таблетирования, при этом получают ядра таблеток;
(6) необязательно нанесение пленочного покрытия на ядра таблеток, полученные на стадии (5), с использованием функционально неактивного покрытия.
В одном варианте используют гранулы по изобретению с размером в диапазоне от 25 до 800 мкм, например от 40 до 500 мкм. Размер гранул можно определять методом ситового анализа, например, используя ультразвуковое сито. В одном варианте используют образцы гранул, в которых содержание гранул, диаметр которых соответствует указанному диапазону, составляет по крайней мере 80 мас.%, по крайней мере 90 мас.% или по крайней мере 95 мас.%.
Термин пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике, использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую компо- 13 021796 зицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин взрослые пациенты, использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин пациент обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет. Предполагается, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению подросткам может характеризоваться достаточно высокой эффективностью в отношении снижения уровня НЬЛ1с, а также высокой эффективностью в отношении снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак. Кроме того, предполагается, что можно ожидать эффективное снижение массы тела у подростков, прежде всего пациентов, страдающих от избыточной массы тела и/или ожирения.
Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению и, прежде всего, с учетом высокой ингибирующей активности в отношении 8ОЬТ-2 указанных выше ингибиторов 8ОЬТ-2 избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, не увеличивается или даже может снижаться масса тела. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению, позволяют снизить уровень НЬА1с до требуемого уровня, например <7% и предпочтительно <6,5% у большинства пациентов и в более длительный период времени (после медикаментозного лечения) по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии или с использованием только двух компонентов комбинации.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и, прежде всего, ингибитор 8ОЬТ-2 характеризуются достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, прежде всего, за счет уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (НЬА1с). При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить уровень НЬА1с предпочтительно на 0,5% или более, более предпочтительно на 1,0% или более и, прежде всего, в диапазоне от 1,0 до 2%.
Кроме того, способ по настоящему изобретению можно, прежде всего, использовать для пациентов, у которых наблюдаются один, два или более следующих состояний:
(а) концентрация глюкозы в крови или в плазме натощак составляет более 100 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл;
(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;
(в) уровень НЬА1с составляет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более.
В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета. Следовательно, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина либо заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное либо его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1.
В связи с этим в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз ЮТ, ГРО с резистентностью к инсулину, метаболическим синдромом и/или с диагнозом сахарного диабета типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту вводят ингибитор 8ОЬТ-2, описанный в данном контексте.
В другом предпочтительном варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений.
Было установлено, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, особенно несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например несмотря на применение максимально рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином. Максимально рекомендуемая доза
- 14 021796 метформина составляет, например, 2000 мг в сутки или 850 мг три раза в сутки либо любой ее эквивалент.
Кроме того, способ по настоящему изобретению можно, прежде всего, использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются один, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений;
(б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина;
(в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии другим противодиабетическим лекарственным средством, прежде всего несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы другого противодиабетического лекарственного средства.
Снижение уровня глюкозы в крови при введении ингибитора §ОЬТ-2 по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, предиабет, сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2, сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению особенно можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина-ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом ЮТ, ГРО, с резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Г ликемический контроль по настоящему изобретению позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для лечения пациентов после трансплантации органа, прежде всего пациентов, у которых наблюдается одно или более следующих состояний:
(а) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет;
(б) мужчины;
(в) избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(г) диабет перед трансплантацией;
(д) лечение иммунодепрессантами.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению особенно можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия;
(б) водная интоксикация;
(в) удерживание воды в организме;
(г) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л.
При этом пациентом является млекопитающее с диагнозом диабет и без диабета, прежде всего человек.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению особенно можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357 мкмол/л);
(б) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит;
(в) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующих почечных камней;
(г) высокая предрасположенность к образованию почечных камней.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется достаточно эффектив- 15 021796 ным профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно использовать, прежде всего, для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего лечение или профилактику по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевание почек, кардиологические заболевания, порок сердца, заболевание печени, заболевание легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации.
Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, в настоящем изобретении предлагается способ перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения, гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациентов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса Ι, ΙΙ и/или ΙΙΙ), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако ингибитор ЗОЬТ-2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту достигалось улучшение гликемического контроля.
Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, фармацевтическая композиция или стандартная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит ингибитор ЗОЬТ-2 по настоящему изобретению в количестве, достаточном для лечения гиперурикемии, но не нарушающим гомеостаз глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения или профилактики почечно-каменной болезни фармацевтическая композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению содержит ингибитор ЗОЬТ-2 по настоящему изобретению в количестве, достаточном для лечения или профилактики почечно-каменной болезни, но не нарушающим гомеостаз глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения гипонатриемии и ассоциированных с ней состояний фармацевтическая композиция или стандартная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит ингибитор ЗОЬТ-2 по настоящему изобретению в количестве, достаточном для лечения гипонатриемии или ассоциированных с ней состояний, но не нарушающим гомеостаз глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора ЗОЬТ-2 в фармацевтической композиции, способах и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг. В объем настоящего изобретения включено пероральное введение фармацевтической композиции. Другие возможные формы введения описаны в данном контексте. Предпочтительно одна или более форм, включающих ингибитор ЗОЬТ-2, являются известными пероральными лекарственными формами.
В основном количество ингибитора ЗОЬТ-2 в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно соответствует количеству, обычно рекомендуемому для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора ЗОЬТ-2.
Диапазон доз ингибитора ЗОЬТ-2 включает диапазон от 5 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20 или 25 ингибитора ЗОЬТ-2, такого как соединение (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представ- 16 021796 ляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8ОЬТ-2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается продукт, содержащий фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте продукт включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор 8ОЬТ-2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, в которых приводятся инструкции по введению лекарственной формы.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно вводят один раз в сутки.
Фармацевтическую композицию вводят перорально. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители, или используют оба типа носителей, а затем при необходимости получают продукт требуемой формы.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, микротаблетки, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, пероральные быстрораспадающиеся таблетки и т.п.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, обычно получают в виде дискретных форм, таких как, например, капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного ингредиента, порошок или гранулы, раствор, суспензию или эмульсию, например сиропы, эликсиры или самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства. Активные ингредиенты могут представлять собой также болюсы, кашки или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения содержат стандартные эксципиенты, например связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие или увлажняющие агенты. На таблетки можно наносить покрытие известным методом. Пероральные жидкие препараты могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры или могут представлять собой сухой продукт, предназначенный для растворения в воде или другом пригодном носителе перед использованием. Такие жидкие препараты содержат стандартные добавки, такие как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые включают пищевые масла) или консерванты.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибитора 8ОЬТ-2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению получают с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках νθ 2006/120208 и νθ 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма соединения (Ι.9) описана в заявке νθ 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
Активный ингредиент может представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Соли получают при смешивании соединения и кислоты в соответствующих количествах и соотношениях с растворителем и разлагающим агентом. Их также получают методом катионного или анионного обмена из других солей.
- 17 021796
Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой сольват, такой как, гидрат или аддукт со спиртом.
Любые из вышеупомянутых композиций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη У1уо, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии ЙЬ/ЙЬ, мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии 2искег (Га/Га) или диабетические крысы с ожирением линии 2искег (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий НапУМаг или 8ргадие Оа\у1еу, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению оценивали после однократного введения ингибитора 8СБТ-2 при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе на моделях животных, описанных выше. Изменения уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (АиС). Кроме того, после многократного введения ингибитора 8СБТ-2 указанным выше моделям животных влияние на гликемический контроль оценивали по уровню НЬА1с в крови. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1с, например, по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии.
Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи.
Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях.
Эффективность ингибитора 8СБТ-2 по настоящему изобретению можно оценивать в отношении регенерации и восстановления бета-клеток после многократного введения вышеупомянутым моделям животных, т.е. по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Пример 1.
В первом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов диабетических крыс с ожирением линии ΖικΙ^γ (ΖΌΡ) ЦОР/С’г1-Бергг'') в возрасте 9 недель после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкозиметре и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 3 мМ НС1 и 0,015% полисорбат 80) или носитель, содержащий ингибитор 8ОЬТ-2. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения.
Через 30, 60, 90, 120 и 180 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы АИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием критерия Стьюдента.
Результаты типичного эксперимента представлены на фиг. 3А и 3Б. Крысам ΖΌΡ перорально вводили соединение (1.9) (1-хлор-4-(3-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол) в дозе 0,3, 3 или 30 мг/кг. Затем животным перорально вводили болюс, содержащий глюкозу.
Зависимость содержания глюкозы в крови от времени представлена на фиг. 3А.
Значения площади под кривой, описывающей зависимость содержания глюкозы в крови от времени, полученные с учетом исходного уровня глюкозы, представлены на фиг. 3Б. Введение соединения (1.9) в дозе 0,3 мг/кг снижает изменение уровня глюкозы в крови на 15% (статистически незначимое значение), в дозе 3 мг/кг на 62% (р<0,001) и в дозе 30 мг/кг на 89% (р<0,001).
- 18 021796
Пример 2.
Во втором примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов крыс линии Зртадие Эа\у1еу (Сг1:СЭ(8Э)) с массой тела приблизительно 200 г после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкозиметре и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, содержащий 0,015% полисорбат 80) или носитель, содержащий ингибитор §СЬТ-2. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой активной глюкозы АИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
Пример 3. Лечение предиабета.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недели), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения и результаты исследования сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЪА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЪА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 4. Профилактика развития диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ) с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПТТГ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета.
Пример 5. Лечение диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими лекарственными средствами, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЪА1с. Кроме того, эффективность лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЪА1с до >6,5% или >7%) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом.
- 19 021796
Пример 6. Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 7. Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 суток до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими препаратами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 8. Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить либо снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими препаратами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с другими антидиабетическими препаратами или плацебо.
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна или другими офтальмологическими способами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до начала диализной терапии.
Пример 9. Лечение метаболического синдрома.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ либо во время приема пищи) или оценивали уровень НЬА1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности активного вещества при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением ЛПВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами.
Пример 10а. Профилактика ЫООАТ и/или РТМ§ и осложнений, ассоциированных с ЫОПАТ/РТМ§.
Лечение пациентов после трансплантации органов с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает развитие ЫООАТ и/или РТМ§, а также осложнений, ассоциированных с ними. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов до или непосредственно после трансплантации лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) фармацевтической композицией по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или
- 20 021796 которых лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту Ν0ΌΑΤ, РТМ§, микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекций и оценивали уровень летальных исходов. Значительное снижение числа пациентов, у которых в ходе испытаний развивались указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие Ν0ΌΛΤ, РТМ§ и осложнений, ассоциированных с ними.
Пример 10б. Лечение Ν0ΌΛΤ и/или РТМ§, профилактика, приостановка или снижение интенсивности осложнений, ассоциированных с ними.
Лечение пациентов, страдающих от Ν0ΌΛΤ и/или РТМ§, с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает развитие, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с N0^ΑΤ/РΤМ§. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов, страдающих от Ν0ΌΑΤ и/или РΤМ§, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекций и оценивали уровень летальных исходов. Значительное снижение числа пациентов, у которых наблюдаются указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с Ν0ΌΑΤ и/или РΤМ§.
Пример 11а. Лечение гестационного диабета.
Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, с длительностью 2-4 недели), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи либо после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после завершения курса лечения, и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения и результаты исследования сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак или после приема пищи свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В долгосрочных клинических испытаниях (продолжительность 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЪА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний, и значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЪА1с по сравнению с начальными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гестационного диабета.
Пример 11б. Лечение женщин, страдающих от гестационного диабета.
Пациенты, страдающие от гестационного диабета, входят в группу повышенного риска развития сахарного диабета типа 2 после беременности. Лечение указанных пациентов предназначено для предотвращения перехода состояния таких пациентов на стадию диабета типа 2. С этой целью женщин, страдающих от гестационного диабета, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе или после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или значения провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ) с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2 (т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или по данным ПТТГ уровень глюкозы через 2 ч >199 мг /дл). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими лекарственными средствами свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике диабета у женщин, страдавших от гестационного диабета.
Пример 12. Лечение гиперурикемии.
Пациенты, у которых уровень мочевой кислоты выше нормального диапазона значений (более 8,3 мг/дл или 494 мкмоль/л), или пациенты, у которых в анамнезе установлен диагноз подагры или подагрического артрита, у которых уровень мочевой кислоты более 6,0 мг/дл или 357 мкмоль/л, входят в группу повышенного риска повторных эпизодов подагры или подагрического артрита, а также в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Лечение, направленное на снижение уровня мочевой кислоты, является способом профилактики рецидива симптомов или эпизодов подагры либо подагрического артрита. Кроме того, снижение уровня мочевой кислоты снижает риск развития сердечно-сосудистого заболевания. С этой целью пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты или пациентов с диагнозом подагры или подагрического артрита в анамнезе лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лече- 21 021796 ния или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и число пациентов с симптомами подагры или подагрического артрита. Снижение концентрации мочевой кислоты ниже 6,0 мг/дл и/или числа эпизодов подагры или подагрического артрита после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике эпизодов подагры или подагрического артрита или при лечении гиперурикемии.
В ходе 12-недельных испытаний у пациентов, страдающих от диабета типа 2, в начале лечения (исходный уровень) и через каждые 4 недели определяли уровень мочевой кислоты, при этом пациентов рандомизировали в группы, в которых пациентам ежедневно в течение 12 недель вводили соединение (1.9) в дозе 5, 10 или 25 мг или плацебо либо метформин в дозе 2000 мг. По сравнению с исходным уровнем при введении любой дозы соединения (1.9) у пациентов наблюдается снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 0,5-0,7 мг/дл, в то время как у пациентов, которым вводили метформин или плацебо, отмечалось повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови._
Соед. (1.9) 5 мг Соед. (1.9) 10 мг Соед. (1.9) 25 мг Метформин 2000 мг Плацебо
Исходный уровень 5,5 мг/дл 5,3 мг/дл 5,4 мг/дл 5,6 мг/дл 5,4 мг/дл
12 недель 5,0 мг/дл 4,7 мг/дл 4,7 мг/дл 6,2 мг/дл 5,6 мг/дл
Пример 13. Лечение гипонатриемии.
Пациенты, страдающие от гипонатриемии и водной интоксикации, вследствие усиления всасывания воды или повышенного потребления воды, входят в группу риска развития нарушений функций центральной нервной системы, а также летального исхода. Лечение указанных пациентов направлено на повышение количества свободной воды, которая выводится из организма почками (за счет почечной фильтрации), не нарушая баланса натрия, при этом повышается общая концентрация натрия в интерстициальной жидкости. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе был установлен диагноз гипонатриемии, лечили в течение непродолжительного периода времени (например, в течение от 3 до 6 месяцев) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентам вводили другие лекарственные средства, при этом периодически определяли уровень натрия в сыворотке крови. Повышение уровня натрия в указанный период времени до нормального диапазона значений при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при лечении гипонатриемии.
Пример 14. Лечение/профилактика почечно-каменной болезни.
Пациентам, у которых в анамнезе был установлен диагноз почечно-каменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из одного типа солей кальция, из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты, часто устанавливают диагноз гиперурикемии. Указанные почечные камни образуются из небольших кристаллов уратов, которые образуют очаги в почечном фильтрате, на которых впоследствии продолжается кристаллизация уратов или других кристаллизующихся соединений в составе растворенного вещества, что может привести к формированию почечных камней. Указанные камни не относятся к почечным камням, которые формируются при некоторых инфекционных заболеваниях почек (например, коралловидный тип камней). Лечение указанных пациентов направлено на повышение содержания нейтральных растворенных веществ (например, глюкозы) и свободной воды в почечном фильтрате, что препятствует образованию очагов кристаллов уратов, несмотря на возможное повышение абсолютного количества уратов в жидкости в почечном фильтрате. Указанные нейтральные растворенные вещества и свободная вода также снижают уровень образования почечных камней, за исключением камней из мочевой кислоты. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе установлен диагноз почечно-каменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из одного типа солей кальция, из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо либо пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. Снижение числа почечных камней, прежде всего камней из одного типа солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты в указанный период времени при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике образования почечных камней, прежде всего камней из одного типа солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты.
Пример 15. Снижение массы тела и содержания жира в организме.
В следующем примере оценивали благоприятный эффект соединения (1.9) в отношении (снижения) массы тела и общего содержания жира в организме. Все испытания с использованием лабораторных животных выполнены в соответствии с сертификатом Ноте ОГйсе Сегййса1е о£ Пезщпайоп. Эффективность соединения (1.9) в отношении массы тела и общего содержания жира оценивали на модели животных, страдающих от ожирения. С этой целью самки крыс Шь1аг в течение приблизительно 24 недель получа- 22 021796 ли корм и воду в свободном доступе, при этом животные получали корм с высоким содержанием жира, шоколада и арахиса и у животных развивалось ожирение.
После индуцирования ожирения крысы в течение 7 суток получали носитель (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы) и затем в течение 28 суток перорально один раз в сутки крысам вводили носитель или соединение (Ι.9) в дозе 3 или 10 мг/кг. В ходе испытаний крысы получали указанный выше корм. Ежедневно измеряли массу тела животных, и величина конечной массы тела через 28 дней лечения представлена фиг. 4А. Термин Соед. А обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола (Ι.9), которое вводили в дозе 3 или 10 мг/кг. Результаты представлены в виде среднего значения (с учетом различий между массами тел животных из различных лечебных групп и исходного значения (день 1))±СО (рассчитано из отклонений значений статистической модели), η = 10. Через 28 дней перорального лечения с использованием соединения (Ι.9) у животных наблюдается снижение массы тела по сравнению с контрольной группой, в которой животным вводили носитель. Данные о массе тела анализировали методом совариантного анализа с использованием масс тел, определенных в качестве соварианта в день 1. Значения коэффициента Р по сравнению с контролем указаны символами над столбцами (*, р<0,05). Множественное сравнение данных, полученных для обеих групп, в которых животные получали Соед. А и свободный доступ к корму, с контрольной группой, в которой животные получали носитель, проводили с использованием критерия Вильямса. При введении глюкопиранозилзамещенного производного бензола (Ι.9) в дозе 3 мг/кг отмечалось снижение массы тела на 4,1%, а в дозе 10 мг/кг на 6,9%.
После завершения 34-дневных испытаний (через 24 ч после введения лекарственного средства в день 33) всех крыс умерщвляли, из животных отбирали всю кровь, а также удаляли следующие ткани: спигелиевую долю печени, поджелудочную железу, левую почку и одну камбаловидную мышцу. Анализ состава тканей организма (содержание жира, белка и воды) проводили с использованием анализатора мясных продуктов Ροοάδοαη ΝΙΚ (ближнее инфракрасное излучение, фирмы Ροδδ, Великобритания). Применение указанного анализатора одобрено Ассоциацией химиков-аналитиков (АОАС) в качестве стандартного способа для анализа содержания воды, жира и белка в мясных продуктах. Образец ткани животных измельчали в жидком азоте и часть образца анализировали на анализаторе Ροοάδοαη. Результаты оценки содержания жира в образце представлены на фиг. 4Б. Термин Соед. А, указанный на данном чертеже, обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола (Ι.9), которое вводили в дозе 3 или 10 мг/кг. После 33-дневного перорального лечения с использованием соединения (Ι.9), которое вводили каждый день, наблюдается уменьшение содержания жира в организме животных по сравнению с контрольной группой. Результаты представлены в виде среднего значения (η=9-10) с учетом различия между массами тел животных из различных лечебных групп и исходного значения (день 1). Анализировали образцы тканей всех животных (после обескровливания), поджелудочной железы и спигелиевых долей печени животных, при этом у 4-5 животных из каждой группы дополнительно удаляли левую почку и одну камбаловидную мышцу. Статистический анализ проводили методом робастной регрессии с использованием массы тела в день 1 в качестве коварианта. Стандартное отклонение значения (СО) рассчитывали из отклонений значений статистической модели. Сравнительный анализ данных, полученных для контрольной группы, в которой животные получали носитель и свободный доступ к указанному корму, и групп, в которых животные получали Соед. А (3 и 10 мг/кг) и свободный доступ к корму, проводили с использованием критерия Вильямса. Статистически значимые различия обозначены *р<0,05. Установлено, что после лечения соединением (Ι.9) в дозе 10 мг/кг общее содержание жира в организме (масса жира/крыса) значительно ниже по сравнению с животными, которые получали носитель.
Примеры композиций
Следующие примеры композиций, которые получали аналогично тому, как описано в данной области техники, представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Термин активное вещество обозначает ингибитор δΟΡΡ-2 по настоящему изобретению, а именно соединение формулы (Ι.9) или его кристаллическая форма (Ι.9Χ).
Перед получением фармацевтической композиции или лекарственной формы фармацевтически активный ингредиент или активное вещество, т.е. соединение (Ι.9), прежде всего в виде кристаллической формы (Ι9.Χ), измельчали в пригодной мельнице, такой как штифтовая дисковая мельница или воздухоструйная мельница, при этом получали препараты с требуемым распределением частиц по размеру.
Ниже в таблице приводится типичное распределение частиц по размеру Х90, Х50 и Χ10 предпочтительно фармацевтически активного ингредиента по настоящему изобретению.
Т ипичное распределение частиц по размерам. _
Активное вещество Серия 1 Активное вещество Серия 2
Х10 1,8 мкм 1,7 мкм
Х50 18,9 мкм 12,1 мкм
Х90 45,3 мкм 25,9 мкм
- 23 021796
Пример 1. Сухая ампула, содержащая 50 мг активного вещества в 10 мл. Композиция:
Активное вещество 50,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10 мл
Получение.
Активное вещество и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 2. Сухая ампула, содержащая 25 мг активного вещества в 2 мл.
Композиция:
Активное вещество 25,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2 мл
Получение.
Активное вещество и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 3. Таблетка, содержащая 50 мг активного вещества.
Композиция:
(1) Активное вещество 50,0 мг
(2) Маннит 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг 215,0 мг
Получение.
Компоненты (1)-(3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 9 мм.
Пример 4. Капсулы, содержащие 50 мг активного вещества.
Композиция:
(1) Активное вещество 50,0 мг (2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг (3) Маннит 50,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 3 в машине для заполнения капсул.
Пример 5. Таблетки, содержащие 2,5, 5, 10, 25, 50 мг активного вещества.
Активное вещество 2,5 мг мг/в табл. 5 мг мг/в табл. 10 мг мг/в табл. 25 мг мг/в табл. 50 мг мг/в табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 2,5000 5,000 10,00 25,00 50,00
Моногидрат лактозы 40,6250 81,250 162,50 113,00 226,00
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5000 25,000 50,00 40,00 80,00
Г идроксипропилцеллюлоза 1,8750 3,750 7,50 6,00 12,00
Натриевая соль кроскармелозы 1,2500 2,500 5,00 4,00 8,00
Очищенная вода _ 4,5, Ч,5, 4,5, 4,5,
- 24 021796
Активное вещество 2,5 мг мг/в табл. 5 мг мг/в табл. 10 мг мг/в табл. 25 мг мг/в табл. 50 мг мг/в табл.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 3,1250 6,250 12,50 10,00 20,00
Коллоидный диоксид кремния 0,3125 0,625 1,25 1,00 2,00
Стеарат магния 0,3125 0,625 1,25 1,00 2,00
Общая масса ядра 62,5000 125,000 250,00 200,00 400,00
Пленочное покрытие
Композиция для получения пленочного покрытия 2,5000 4,000 7,00 6,00 9,00
Очищенная вода 4,8, 4,8, 4,8, 4,8, 4,8,
Общая масса 65,000 129,000 257,00 206,00 409,00
Пример 6. Способ получения таблеток
- 25 021796
Пример 7. Фармацевтическая композиция, включающая другие наполнители.
Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола по настоящему изобретению, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Полученный гранулят сушили в потоке воздуха при приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составляли 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
Стеарат магния измельчали, просеивая через сито для удаления агрегатов частиц, и добавляли в гранулят. Полученную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин и прессовали, при этом получали ядра таблеток.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты составов полученных таблеток
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
Активное вещество 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 133,4 130,9 125,9 110,9 221,8
Предварительно желатинизированный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 36,0
Кукурузный крахмал 18,0 18,0 18,0 18,0 36,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 10,8
Стеарат магния 2,7 2,7 2,7 2,7 5,4
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0
Общая масса 185,0 185,0 185,0 185,0 370,0
Пример 8. Фармацевтическая композиция, включающая другой дезинтегрирующий агент. Коповидон растворяли в очищенной воде при комнатной температуре, при этом получали жидкость для грануляции. Глюкопиранозилзамещенное производное бензола по настоящему изобретению, маннит, предварительно желатинизированный крахмал и кукурузный крахмал смешивали в пригодном смесителе, при этом получали предварительную смесь. Предварительную смесь увлажняли жидкостью для грануляции и затем гранулировали. Влажный гранулят просеивали через пригодное сито. Полученный гранулят сушили в потоке воздуха при приблизительно 60°С в сушилке с псевдоожиженным слоем, при этом потери при сушке составили 1-4%. Высушенный гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0 мм.
- 26 021796
Кросповидон добавляли в сухой гранулят и перемешивали в течение 5 мин, при этом получали основную смесь. Стеарат магния просеивали через сито для удаления агрегатов частиц и добавляли к основной смеси. Полученную смесь перемешивали в пригодном смесителе в течение 3 мин, при этом получали конечную смесь, которую прессовали и получали круглые ядра таблеток с диаметром 8 мм при силе прессования 16 кН.
Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендировали в очищенной воде в пригодном смесителе при комнатной температуре, при этом получали суспензию для нанесения покрытия. На ядра таблеток наносили покрытие, используя суспензию для нанесения покрытия, причем масса ядер увеличивалась приблизительно на 3%, при этом получали таблетки с пленочным покрытием. Ниже описаны варианты составов полученных таблеток_
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
Активное вещество 2,5 5,0 10,0 25,0 50,0
Маннит 127,5 125,0 120,0 105,0 210,0
Микрокристаллическая целлюлоза 39,0 39,0 39,0 39,0 78,0
Кросповидон 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0
Коповидон 5,4 5,4 5,4 5,4 10,8
Стеарат магния 3,6 3,6 3,6 3,6 7,2
Пленочное покрытие 5,0 5,0 5,0 5,0 10,0
Общая масса 185,0 185,0 185,0 185,0 370,0
Твердость, хрупкость, степень однородности, время распадаемости и профиль растворения таблеток определяли, как описано выше в данном контексте.
Пример 9. Получение состава прямым прессованием.
1. Активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы, а также гидроксипропилцеллюлозу или порошкообразный полиэтиленгликоль вручную просеивали через сито с размером ячеек 20 меш.
2. Указанные выше компоненты переносили в смеситель с высоким сдвигом и перемешивали в течение 2 мин.
3. Смешивали лактозу и коллоидный диоксид кремния, при этом получали предварительную смесь (~1:1).
4. Полученную предварительную смесь просеивали вручную через сито с размером ячеек 20 меш и переносили в смеситель.
5. Остальное количество лактозы просеивали вручную через сито с размером ячеек 20 меш и переносили в смеситель.
6. Указанные компоненты перемешивали в смесителе в течение 2 мин.
7. Стеарат магния просеивали вручную через сито с размером ячеек 30 меш и переносили в смеситель.
8. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 мин, при этом получали конечную смесь.
9. Конечную смесь прессовали в прессе, пригодном для таблетирования.
10. На ядра таблеток необязательно наносили пленочное покрытие.__
Ингредиент мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл. мг/табл.
Активное вещество 2,5000 5,000 10,00 25,0 50,0
Моногидрат лактозы 43,7500 87,500 175,00 74,0 148,0
Микрокристаллическая целлюлоза 12,5000 25,000 50,00 80,0 160,0
Полиэтиленгликоль - - - 10,0 20,0
Натриевая соль кроскармелозы 1,2500 2,500 5,00 8,0 16,0
Гидроксипропил целлюлоза 1,8750 3,750 7,50 - -
Коллоидный диоксид кремния 0,3125 0,625 1,25 1,0 2,0
Стеарат магния 0,3125 0,625 1,25 2,0 4,0
Пленочное покрытие 2,5000 4,000 7,00 6,00 9,00
Очищенная вода Ц.8. фЗ. ф8. Я.з. Ч.8.
Общая масса 65,000 129,000 257,00 206,00 409,00
- 27 021796
Пример 10. Таблетки, содержащие 0,5, 5, 25,
100 мг активного ингредиента.
Активное вещество 0,5 мг мг/табл. 5 мг мг/табл. 25 мг мг/табл. 100 мг мг/табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 2,5000 5,000 25,00 100,00
Моногидрат лактозы 60,00 55,00 42,00 168,00
Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 20,00 38,00 152,00
Г идроксипропилцеллюлоза 5,00 5,00 7,50 30,00
Натриевая соль кроскармелозы 4,00 4,00 6,00 24,00
Очищенная вода 4.5. Ч.8. ς.8. Ч.8.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 10,00 30,00 120,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 0,75 3,00
Стеарат магния 0,50 0,50 0,75 3,00
Общая масса 100,00 100,00 150,00 600,00
Активное вещество, соединение (Σ.9), прежде всего в виде кристаллической формы (Ι9Χ), гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы перемешивали в смесителе. Полученную предварительную смесь смешивали с моногидратом лактозы и порцией микрокристаллической целлюлозы. Полученную смесь гранулировали, добавляя очищенную воду. При необходимости можно получать множество порций гранулята для конкретной партии таблеток в зависимости от объема получаемой партии таблеток и используемого оборудования.
Гранулят помещали в поддоны сушилки и высушивали. Затем гранулят измельчали. К измельченному грануляту добавляли остальное количество микрокристаллической целлюлозы (в виде предварительной смеси с коллоидным диоксидом кремния, используемой для всех типов таблеток, которые содержат более 0,5 мг активного агента) и перемешивали. Стеарат магния предварительно смешивали с порцией указанной смеси, добавляли в остальное количество гранулята, просеивали через сито и полученную смесь перемешивали.
Полученную конечную смесь для получения таблеток прессовали в прессе для таблетирования. Полученные таблетки упаковывали в пригодный контейнер на машине для укупорки фармацевтических контейнеров.
Пример 11. Таблетки, содержащие 1, 5, 25 мг активного вещества. _
Активное вещество 1 мг мг/табл. 5 мг мг/табл. 25 мг мг/табл.
Влажная грануляция
Активное вещество 1,00 5,00 25,00
Моногидрат лактозы 63,00 59,00 39,00
Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 20,00 20,00
Гидроксипропил Целлюлоза 3,00 3,00 3,00
Натриевая соль кроскармелозы 2,00 2,00 2,00
Очищенная вода ς.δ. ς.δ. ц.з.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза 10,00 10,00 10,00
Коллоидный диоксид кремния 0,50 0,50 0,50
Стеарат магния 0,50 0,50 0,50
Общая масса 100,00 100,00 100,00
Активное вещество, соединение (Σ.9), прежде всего в виде кристаллической формы (Γ9Χ), просеивали через сито и переносили в смеситель или гранулятор с высоким сдвигом. Гидроксипропилцеллюлозу и натриевую соль кроскармелозы просеивали через сито, добавляли к активному веществу и перемешивали. Порцию микрокристаллической целлюлозы, используемую для получения внутренней фазы гранул, просеивали через сито, переносили в гранулятор с высоким сдвигом и смешивали с предварительной смесью, содержащей активное вещество. Затем в гранулятор добавляли лактозу, просеивая через сито, и перемешивали. Полученную смесь гранулировали, добавляя очищенную воду. При необходимости можно получать множество порций гранулята для конкретной партии таблеток в зависимости от объема получаемой партии таблеток и используемого оборудования.
Гранулят помещали в поддоны сушилки и высушивали. Затем гранулят измельчали в мельнице и добавляли в смеситель. Коллоидный диоксид кремния предварительно смешивали с порцией микрокристаллической целлюлозы, предназначенной для получения внешней фазы гранул. Указанную предварительную смесь переносили в смеситель, измельчая в мельнице, затем добавляли остальное количество микрокристаллической целлюлозы, предназначенной для получения внешней фазы гранул, и перемешивали с измельченным гранулятом. Стеарат магния предварительно смешивали с порцией указанной смеси, измельчали в мельнице, добавляли в остальное количество гранулята и перемешивали.
Конечную смесь для получения таблеток прессовали в прессе для таблетирования, при этом получали таблетки. Полученные конечные таблетки упаковывали в пригодный контейнер в машине для укупорки.
- 28 021796
Примеры испытаний для оценки свойств фармацевтических композиций и лекарственных форм.
1. Оценка распадаемости.
Распадаемость оценивали, как описано в фармакопее υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 701 (распадаемость).
2. Оценка растворимости.
Растворимость определяли стандартным способом, описанным в υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 711 (растворение). Растворимость оценивали с использованием лопастной мешалки, прибор 2 (скорость вращения 50 об/мин). В качестве растворителя использовали 0,05 М буферный раствор на основе фосфата калия (900 мл, рН 6,8, 37°С). Образцы отбирали через 10, 15, 20, 30 и 45 мин и анализировали методом ЖХВР.
3. Оценка распределения частиц по размерам методом лазерной диффракции.
Распределение частиц по размерам определяли, например, методом светорассеяния или методом лазерной диффракции. Для определения размера частиц порошок помещали в лазерный анализатор частиц, например, с использованием распределительного блока. Подробное описание условий и параметров испытаний представлено ниже:
оборудование: лазерный дифракционный анализатор частиц §утра!ес НЕЬО§ РагОс1е §1/сг. линзы: К.31 (0,5/0,9-175 мкм), распределительный блок: устройство для сухого распределения ΚΟΌΟ§/Μ, вакуумный насос: ΝίΙΓίδΚпитатель: А§Р1КО§, скорость подачи: 60,00 мм/с, начальное давление: 2,00 бар, снижение давления в инжекторе: максимальное значение (мбар)2, калибровка: 10 с, временной цикл: 100 мс, условия запуска: время начала 0,0 с после достижения оптической плотности >1%, завершение измерения через 5,0 с после достижения оптической плотности <1% или через 30 с в режиме реального времени, оптическая плотность: приблизительно в диапазоне 3-12%, детектор: лазерный диод ΗΚΕΌ, масса образца: приблизительно 100 мг, число измерений: 2 (2 повтора).
Использование прибора и прилагаемого программного обеспечения осуществляли в соответствии с рекомендациями производителя. Контейнер с образцом тщательно встряхивали и содержимое перемешивали перед удалением порции образца, чтобы обеспечить анализ соответствующего образца. Образцы в количестве приблизительно 100 мг (два повтора) переносили в стеклянные флаконы (А§Р1КО§) с помощью шпателя, закрывали стеклянными крышками и помещали в подающее устройство.
4. Оценка твердости и хрупкости таблетки.
Оценку твердости и хрупкости таблетки проводили, как описано в фармакопее υ§Ρ31-ΝΕ26 §2, глава 1217 (определение силы разрушения таблетки).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ улучшения гликемического контроля у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора §ОЬТ-2, который представляет собой 1-хлор-4-(в-И-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран3-илокси)бензил]бензол, перорально вводят пациенту раз в сутки.
  2. 2. Способ снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме у пациента, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что фармацевтическую композицию, включающую в количестве от 5 до 25 мг ингибитора §ОЬТ-2, который представляет собой 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, перорально вводят пациенту раз в сутки.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где количество ингибитора §ОЬТ-2 составляет 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20 или 25 мг.
  4. 4. Способ по п.3, где количество ингибитора §ОЬТ-2 составляет 10 мг.
  5. 5. Способ по п.3, где количество ингибитора §ОЬТ-2 составляет 25 мг.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где пациентом является пациент, страдающий от сахарного диабета типа 2.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-5, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два или более следующих состояний:
    (а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений;
    (б1) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной моноте- 29 021796 рапии метформином;
    (б2) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы метформина;
    (в1) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии другим противодиабетическим лекарственным средством;
    (в2) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимально переносимой дозы другого противодиабетического лекарственного средства.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-5, где пациентом является субъект, у которого диагностировано одно или более состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение, висцеральное ожирение и центральное ожирение.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-5, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два или более следующих состояний:
    (а) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 100 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл;
    (б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;
    (в) уровень НЬЛ1с составляет 6,5%, прежде всего 8,0% или более.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-5, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два, три или более следующих состояний:
    (а) ожирение, висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
    (б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
    (в) уровень холестерина-ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
    (г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;
    (д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, где фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более фармацевтически приемлемых носителей.
EA201101189A 2009-02-13 2010-02-11 Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2 EA021796B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15231809P 2009-02-13 2009-02-13
PCT/EP2010/051734 WO2010092123A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101189A1 EA201101189A1 (ru) 2012-03-30
EA021796B1 true EA021796B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=42008536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101189A EA021796B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-11 Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2

Country Status (28)

Country Link
US (8) US20110046087A1 (ru)
EP (1) EP2396005A1 (ru)
JP (3) JP5896276B2 (ru)
KR (2) KR20110118668A (ru)
CN (2) CN102316875A (ru)
AP (1) AP2011005795A0 (ru)
AR (1) AR075424A1 (ru)
AU (1) AU2010212865A1 (ru)
BR (1) BRPI1013640A2 (ru)
CA (1) CA2751833C (ru)
CL (1) CL2011001757A1 (ru)
CO (1) CO6410306A2 (ru)
EA (1) EA021796B1 (ru)
EC (1) ECSP11011275A (ru)
GE (1) GEP20146120B (ru)
HK (1) HK1203814A1 (ru)
IL (1) IL213723A0 (ru)
MA (1) MA33043B1 (ru)
MX (1) MX344264B (ru)
MY (1) MY161472A (ru)
NZ (1) NZ594485A (ru)
PE (1) PE20120002A1 (ru)
PH (1) PH12016501607A1 (ru)
SG (2) SG10201600204YA (ru)
TN (1) TN2011000413A1 (ru)
TW (1) TWI478935B (ru)
UA (1) UA106365C2 (ru)
WO (1) WO2010092123A1 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200745075A (en) * 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
JP5384343B2 (ja) * 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20091211A1 (es) 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US8603989B2 (en) * 2008-05-22 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating and preventing kidney stones employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
EP4327867A2 (en) * 2009-02-13 2024-02-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
GEP20146098B (en) 2009-03-31 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
DK2486029T3 (en) * 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
MX344770B (es) 2010-08-12 2017-01-06 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo (3,4-d) pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a.
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP5835598B2 (ja) * 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
US20130035298A1 (en) * 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102627535A (zh) * 2012-03-31 2012-08-08 天津药物研究院 含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法
HUE064190T2 (hu) 2013-04-04 2024-03-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Lófélék anyagcserezavarainak kezelése
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
MX2015014512A (es) 2013-04-18 2016-02-09 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos.
HRP20231694T1 (hr) 2013-12-17 2024-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za uporabu u liječenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz porodice mačaka
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
AU2015208291B2 (en) * 2014-01-23 2019-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
WO2016036077A1 (ko) * 2014-09-02 2016-03-10 엘지전자 주식회사 방송 수신 장치, 방송 수신 장치의 동작 방법, 방송 수신 장치와 연동하는 연동 장치 및 연동 장치의 동작 방법
US10555958B2 (en) * 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US20180104268A1 (en) * 2015-04-30 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
WO2016210008A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Berg Llc Compositions comprising eno1 and their use in methods of treating obesity or overweight and reducing weight gain
BR112018003749B1 (pt) 2015-08-27 2023-10-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas líquidas compreendendo inibidores sglt-2, kit de peças e processo para a produção da composição farmacêutica líquida
WO2017064193A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2019087239A1 (ja) * 2017-10-30 2019-05-09 合同会社カルナヘルスサポート 腎症治療剤
CN111989103A (zh) * 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102408480B1 (ko) 2018-05-30 2022-06-10 이삼구 당뇨질환의 치료용 조성물
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
CA3167531A1 (en) * 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
WO2022015743A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 GyanRx Sciences, Inc. Methods of treating kidney stones
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006064033A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006117359A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297273B1 (en) * 1996-04-02 2001-10-02 Mars, Inc. Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
WO2002083066A2 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2005092877A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1856082B1 (en) * 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200745075A (en) 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
AU2007252432B2 (en) * 2006-05-19 2011-11-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl glycitol compound
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2007003227A1 (es) * 2006-11-09 2008-07-04 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos; y uso para el tratamiento de diabetes mellitus, obesidad e hiperglucemia entre otras.
UY32441A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
US20140303097A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) * 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006064033A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006117359A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NZ594485A (en) 2013-07-26
US20160158264A1 (en) 2016-06-09
MA33043B1 (fr) 2012-02-01
HK1203814A1 (en) 2015-11-06
KR20170028452A (ko) 2017-03-13
TWI478935B (zh) 2015-04-01
TN2011000413A1 (en) 2013-03-27
CA2751833C (en) 2018-11-06
WO2010092123A8 (en) 2011-06-30
CO6410306A2 (es) 2012-03-30
AP2011005795A0 (en) 2011-08-31
JP5896276B2 (ja) 2016-03-30
MX2011008214A (es) 2011-11-29
MX344264B (es) 2016-12-09
CA2751833A1 (en) 2010-08-19
AR075424A1 (es) 2011-03-30
JP2017052787A (ja) 2017-03-16
CN104138370A (zh) 2014-11-12
BRPI1013640A2 (pt) 2019-09-24
CN102316875A (zh) 2012-01-11
TW201040194A (en) 2010-11-16
ECSP11011275A (es) 2011-09-30
US20170020907A1 (en) 2017-01-26
US20110046087A1 (en) 2011-02-24
EA201101189A1 (ru) 2012-03-30
MY161472A (en) 2017-04-14
JP2015042691A (ja) 2015-03-05
PE20120002A1 (es) 2012-02-12
IL213723A0 (en) 2011-07-31
PH12016501607A1 (en) 2017-10-18
US20200069713A1 (en) 2020-03-05
EP2396005A1 (en) 2011-12-21
US20220313716A1 (en) 2022-10-06
AU2010212865A1 (en) 2011-07-21
US20140031301A1 (en) 2014-01-30
UA106365C2 (ru) 2014-08-26
US20120196812A1 (en) 2012-08-02
AU2010212865A8 (en) 2011-11-17
JP2012517975A (ja) 2012-08-09
KR20110118668A (ko) 2011-10-31
GEP20146120B (en) 2014-07-25
WO2010092123A1 (en) 2010-08-19
CL2011001757A1 (es) 2011-10-28
SG10201600204YA (en) 2016-02-26
SG173587A1 (en) 2011-09-29
US20210283156A1 (en) 2021-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210283156A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20180289678A1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
DK2395984T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE linagliptin AND A SGLT2 INHIBITOR AND USE THEREOF
AU2012283229B2 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA027181B1 (ru) Твердая фармацевтическая дозированная форма, включающая ингибитор sglt-2 и гидрохлорид метформина, для лечения
US20140088027A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
JP2016000756A (ja) メトホルミン及びｄｐｐ−４阻害剤又はｓｇｌｔ−２阻害剤を含む医薬組成物
AU2014200258B2 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia
AU2018202278B2 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM