TWI478935B

TWI478935B - 醫藥組合物、治療方法及其用途

Info

Publication number: TWI478935B
Application number: TW099104899A
Authority: TW
Inventors: Peter Eickelmann; Michael Mark; Leo John Seman; Leo Thomas; Uli Broedl; Rolf Grempler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2015-04-01
Also published as: JP2017052787A; TN2011000413A1; TW201040194A; JP2012517975A; CN102316875A; GEP20146120B; AP2011005795A0; US20160158264A1; WO2010092123A8; CA2751833C; AR075424A1; BRPI1013640A2; JP2015042691A; HK1203814A1; CO6410306A2; PH12016501607A1; IL213723A0; CN104138370A; US20220313716A1; MA33043B1

Description

醫藥組合物、治療方法及其用途

本發明係關於包含如下文所述之SGLT2-抑制劑之醫藥組合物，該組合物適於治療或預防一或多種尤其選自第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常及高血糖症之病況。

此外，本發明係關於在有需要患者中實現以下目的之方法：

-　預防代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙；

-　改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素HbA1c；

-　預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病；

-　預防選自由糖尿病併發症組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症；

-　減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少；

-　預防或治療胰腺β細胞退化、及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能、及/或恢復胰島素分泌功能；

-　預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況；

-　保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；

-　預防移植後新發作糖尿病(NODAT)及/或移植後代謝症候群(PTMS)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症；

-　預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；

-　治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病況；

-　治療或預防腎結石；

-　治療低鈉血症；

該等方法之特徵在於投與包含如下文所定義之SGLT2抑制劑的醫藥組合物。

此外，本發明係關於SGLT2抑制劑之用途，其用於製造在上下文所述方法中使用之藥物。

本發明亦係關於本發明醫藥組合物之用途，其用於製造在上下文所述方法中使用之藥物。

第2型糖尿病為日益盛行之疾病，其因高頻率之併發症而導致預期壽命顯著縮短。因為糖尿病相關之微血管併發症，所以第2型糖尿病目前為成人發作之視力喪失、腎衰竭及工業世界中之截斷的最常見起因。此外，第2型糖尿病之存在與心血管疾病之風險增加2至5倍有關。

在疾病長期持續之後，多數第2型糖尿病患者的口服療法最終將失敗，且變得具有胰島素依賴性，必需每天注射且每日進行多次葡萄糖量測。

英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)證明以二甲雙胍(metformin)、磺醯脲類或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善(HbA1c差異為約0.9%)。此外，即使在強化治療組之患者中，血糖控制亦隨時間顯著惡化，且此係由β細胞功能退化所造成。重要地，強化治療不與大血管併發症(亦即心血管事件)之顯著減少相關。因此，許多第2型糖尿病患者仍不能充分治療，此係部分由於現有抗高血糖療法之長期功效、耐受性及給藥便利性有限制。

治療(諸如第一線或第二線療法及/或單一療法或(初始或附加)組合療法)中慣常使用之口服抗糖尿病藥物包括(但不限於)二甲雙胍(metformin)、磺醯脲類、噻唑啶二酮類、格列奈類(glinides)及α-葡糖苷酶抑制劑。

治療失敗的高發生率為第2型糖尿病患者之高比率與長期高血糖症相關之併發症或慢性破壞(包括微血管及大血管併發症，諸如糖尿病性腎病變、視網膜病變或神經病變、或心血管併發症)的主要原因。

因此，未滿足對具有與血糖控制、疾病改善特性及降低心血管發病率及死亡率相關之良好功效同時顯示改善之安全性概況的方法、藥物及醫藥組合物的需要。

SGLT2抑制劑代表一類針對治療或改善第2型糖尿病患者之血糖控制所研發之新穎藥劑。經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物在先前技術中描述為SGLT2抑制劑，例如描述於WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940中。提議經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物作為泌尿系統糖排泄誘導劑及作為治療糖尿病之藥物。

在其他機制中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收產生穩定狀態之血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病標靶。穿過腎上皮細胞再吸收過濾之葡萄糖將經由位於小管之刷狀緣膜(brush-border membrane)中之鈉依賴性葡萄糖共轉運體(SGLT)沿鈉梯度繼續進行。存在至少三種表現模式以及物理化學特性不同之SGLT同功異型物。SGLT2僅表現於腎臟中，而SGLT1另外表現於如腸、結腸、骨骼及心肌之其他組織中。已發現SGLT3為腸間質細胞中之葡萄糖感應器而不具有任何轉運功能。其他相關但尚未表徵之基因亦可能進一步促進腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常之情形下，葡萄糖由腎臟中之SGLT完全再吸收，而腎臟之再吸收能力在葡萄糖濃度大於10 mM時飽和，從而導致糖尿(「糖尿病」)。此臨限濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)之實驗中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導致血液葡萄糖濃度降低且導致糖尿。

本發明之目的

本發明之目的為提供預防代謝障礙(尤其第2型糖尿病)、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙之醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供改善有需要患者、尤其第2型糖尿病患者之血糖控制的醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供改善血糖控制不充分之患者的血糖控制之醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病之醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供預防選自由糖尿病併發症組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症之醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供減輕有需要患者之體重或預防體重增加之醫藥組合物及方法。

本發明之另一目的為提供具有高治療代謝障礙功效之醫藥組合物，該等代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)及/或高血糖症，該醫藥組合物具有良好至極佳的藥理學及/或藥物動力學及/或物理化學特性。

由上下文之描述及實例，熟習此項技術者將顯而易見本發明之其他目的。

發明內容

在本發明範疇內，現已令人驚奇地發現包含如下文所定義之SGLT2抑制劑的醫藥組合物宜用於預防患者之代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙，尤其改善患者之血糖控制。此開闢治療及預防第2型糖尿病、過重、肥胖症、糖尿病併發症及相近疾病狀態之新穎治療可能性。

因此，在第一態樣中，本發明提供為有需要患者預防代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙之方法，該代謝障礙選自由以下組成之群：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、過重、肥胖症、代謝症候群及妊娠期糖尿病，該方法之特徵在於向患者投與如上下文所定義之SGLT2抑制劑。

根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素HbA1c之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

本發明之醫藥組合物關於與葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群相關之疾病或病況亦可具有有價值的疾病改善特性。

根據本發明之另一態樣，提供預防、減緩、延遲或逆轉有需要患者之葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

藉由使用本發明之醫藥組合物，可為有需要患者改善血糖控制，亦可治療彼等與血液葡萄糖含量增加有關或由該增加引起之病況及/或疾病。

根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者預防病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症之方法，該病況或病症選自由以下組成之群：糖尿病併發症，諸如白內障及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常及血管再狹窄，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。尤其可治療糖尿病性腎病變之一或多個態樣(諸如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、減緩其進展、或延遲或預防其發作。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口癒合異常及糖尿病性潰瘍。術語「微血管及大血管疾病」及「微血管及大血管併發症」在本申請案中可互換使用。

藉由投與本發明之醫藥組合物且歸因於SGLT2抑制劑之活性，過量血液葡萄糖含量不會轉化成不可溶儲存形式(如脂肪)，而是經由患者之尿排泄。在動物模型中，可見脂肪減少佔所觀察到的體重減輕之大部分，而未觀察到身體水份或蛋白質含量之顯著變化。因此，結果為體重不增加或甚至體重減輕。

根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

本發明醫藥組合物中之SGLT2抑制劑的藥理學效應與胰島素無關。因此，有可能在不對胰腺β細胞產生額外損傷下改善血糖控制。藉由投與本發明之醫藥組合物，可延遲或預防β細胞退化及β細胞功能降低，諸如胰腺β細胞之細胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復胰腺細胞之功能，且增加胰腺β細胞之數目及大小。可能顯示，可藉由用本發明醫藥組合物處理使高血糖症擾亂之胰腺β細胞的分化狀態及增生正常化。

根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞之退化及/或胰腺β細胞功能之降低、及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能、及/或恢復胰島素分泌功能之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

藉由投與本發明之醫藥組合物，可降低或抑制異位脂肪(尤其肝臟異位脂肪)之異常積聚。因此，根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪(尤其肝臟脂肪)異常積聚引起之疾病或病況之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病況尤其選自由以下組成之群：一般脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、營養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發之脂肪肝或中毒性脂肪肝。

由此，本發明之另一態樣提供為有需要患者保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

根據本發明之另一態樣，提供預防移植後新發作糖尿病(NODAT)及/或移植後代謝症候群(PTMS)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症之方法。

根據本發明之另一態樣，提供預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS相關併發症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)之方法。

本發明醫藥組合物能夠促進患者血清總尿酸鹽含量之降低。因此，根據本發明之另一態樣，提供治療有需要患者之高尿酸血症及高尿酸血症相關病況(諸如痛風、高血壓及腎衰竭)之方法。患者可為糖尿病患者或非糖尿病患者。

投與醫藥組合物增加尿葡萄糖排泄。此滲透排泄及水釋放之增加及尿酸鹽含量之降低對腎結石之治療或預防為有益的。因此，在本發明之另一態樣中，提供治療或預防腎結石之方法。

根據本發明之另一態樣，提供治療低鈉血症、水滯留及水中毒(water intoxication)之方法。藉由投與本發明醫藥組合物，有可能藉由對腎臟起作用以逆轉水滯留及與低鈉血症、水滯留及水中毒相關之電解質不平衡來逆轉此等疾病及病症的作用。

根據本發明之另一態樣，提供SGLT2抑制劑之用途，其用於製造在有需要患者中實現以下目的之藥物：

-　預防選自由以下組成之群的代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙：第1型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、過重、肥胖症、代謝症候群及妊娠期糖尿病；或

-　改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素HbA1c；或

-　預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病；或

-　預防選自由以下組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症：糖尿病併發症，諸如白內障及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常及血管再狹窄；或

-　減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少；或

-　預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞之退化及/或胰腺β細胞功能之降低，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能及/或恢復胰島素分泌功能；或

-　預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況；或

-　治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病況；

-　治療或預防腎結石；

-　治療低鈉血症；

該用途之特徵在於投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。

根據本發明之另一態樣，提供本發明醫藥組合物之用途，其用於製造供如上下文所述之治療性及預防性方法用之藥物。

定義

本發明醫藥組合物之術語「活性成份 」意謂本發明之SGLT2抑制劑。在本文中，「活性成份」有時亦稱為「活性物質」。

人類患者之術語「體重指數 」或「BMI 」定義為以公斤計之體重除以以公尺計之身高的平方，如此BMI的單位為kg/m² 。

術語「過重」定義為個體之BMI大於25 kg/m² 且小於30 kg/m² 之病況。術語「過重」及「肥胖前期」可互換使用。

術語「肥胖症 」定義為個體之BMI等於或大於30 kg/m² 之病況。根據WHO定義，術語肥胖症可如下分類：術語「I級肥胖症」為BMI等於或大於30 kg/m² 但小於35 kg/m² 之病況；術語「II級肥胖症」為BMI等於或大於35 kg/m² 但小於40 kg/m² 之病況；術語「III級肥胖症」為BMI等於或大於40 kg/m² 之病況。

術語「內臟型肥胖症 」定義為量測到男性腰臀比大於或等於1.0且女性腰臀比大於或等於0.8之病況。其定義胰島素抗性及發展前期糖尿病之風險。

術語「腹型肥胖症 」一般定義為男性腰圍>40吋或102 cm且女性腰圍>35吋或94 cm之病況。就日本種族(Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹型肥胖症可定義為男性腰圍85 cm且女性腰圍90 cm(例如參看日本代謝症候群診斷調查委員會(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。

術語「血糖正常 」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度在正常範圍，即大於70 mg/dL(3.89 mmol/L)且小於100 mg/dL(5.6 mmol/L)內之情況。「空腹」一詞具有醫學術語之一般含義。

術語「高血糖症 」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度高於正常範圍，即大於100 mg/dL(5.6 mmol/L)之病況。「空腹」一詞具有醫學術語之一般含義。

術語「低血糖症 」定義為個體血液葡萄糖濃度低於正常範圍、尤其低於70 mg/dL(3.89 mmol/L)之的病況。

術語「餐後高血糖症 」定義為個體餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於200 mg/dL(11.11 mmol/L)之病況。

術語「空腹血液葡萄糖異常 」或「IFG 」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125 mg/dl(亦即5.6至6.9 mmol/l)範圍內，尤其大於110 mg/dL且小於126 mg/dl(7.00 mmol/L)之病況。「正常空腹葡萄糖」個體之空腹葡萄糖濃度小於100 mg/dl，亦即小於5.6 mmol/l。

術語「葡萄糖耐受性異常 」或「IGT 」定義為個體之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於140 mg/dl(7.78 mmol/L)且小於200 mg/dL(11.11 mmol/L)之病況。異常葡萄糖耐受性(亦即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度)可以空腹後攝取75 g葡萄糖之後2小時，每分升血漿之葡萄糖毫克數的血糖含量量度。「正常葡萄糖耐受性」個體的餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度小於140 mg/dl(7.78 mmol/L)。

術語「高胰島素血症 」定義為具胰島素抗性且血糖正常或血糖不正常個體之空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度高於無胰島素抗性且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)之正常瘦個體的病況。

術語「胰島素敏感」、「胰島素抗性改善」或「胰島素抗性降低」同義且可互換使用。

術語「胰島素抗性 」定義為需要循環胰島素含量超過對葡萄糖負荷之正常反應以保持正常血糖狀態之狀態(Ford ES等人，JAMA .(2002)287 :356-9)。測定胰島素抗性之方法為正常血糖-高胰島素血性鉗夾測試(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術範疇內測定胰島素與葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所研究背景群體之25%，則認為具有胰島素抗性(WHO定義)。比鉗夾測試簡易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內葡萄糖耐受性測試期間，在固定時間間隔下量測血液中之胰島素及葡萄糖濃度，且由此計算胰島素抗性。以此方法不可能區別肝胰島素抗性與周邊胰島素抗性。

此外，可藉由評定「胰島素抗性之穩態模型評定(HOMA-IR)」計分(胰島素抗性之可靠指示)來定量胰島素抗性(即具胰島素抗性患者對療法之反應)、胰島素敏感性及高胰島素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。進一步參考測定胰島素敏感性之HOMA指數的方法(Matthews等人，Diabetologia 1985,28:412-19 )、測定完整胰島素原與胰島素之比率的方法(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1): A459 )及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性之潛在替代者來監測血漿脂聯素(adiponectin)含量。用下式計算穩態評定模型(HOMA)-IR計分對胰島素抗性之估算(Galvin P等人，Diabet Med 1992;9:921-8)：

HOMA-IR=[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]

通常，在每日臨床實踐中使用其他參數評定胰島素抗性。較佳地，使用例如患者之三酸甘油酯濃度，因為三酸甘油酯含量之增加與胰島素抗性之存在具顯著相關性。

具發展IGT或IFG或第2型糖尿病傾向的患者為具有高胰島素血症且定義為胰島素抵抗之血糖正常者。具有胰島素抗性之典型患者一般過重或肥胖。若可偵測到胰島素抗性，則此為出現前期糖尿病之強有力指示。因此，為了保持葡萄糖穩態，該個體可能需要健康個體2-3倍的胰島素，否則將導致任何臨床症狀。

研究胰腺β細胞功能 之方法與上文關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性之方法類似：可例如藉由測定β細胞功能之HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985,28:412-19 )、完整胰島素原與胰島素之比率(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1): A459 )、口服葡萄糖耐受性測試或膳食耐受性測試後胰島素/C-肽分泌或藉由採用高血糖症鉗夾研究及/或在頻繁取樣之靜脈內葡萄糖耐受性測試後建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001,31:380-81 )來量測β細胞功能之改善。

術語「前期糖尿病 」為個體易發展第2型糖尿病之病況。前期糖尿病擴展了葡萄糖耐受性異常之定義，使其包括空腹血液葡萄糖在高正常範圍(100 mg/dL)內(J. B. Meigs等人，Diabetes 2003;52:1475-1484)且具有空腹高胰島素血症(高血漿胰島素濃度)之個體。美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及美國國立糖尿病、消化與腎病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同發布的題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之狀況報告中闡述鑑別前期糖尿病為健康嚴重威脅之科學及醫學基礎(Diabetes Care 2002;25:742-749)。

可能具有胰島素抗性之個體為具有兩個或兩個以上以下特徵之個體：1)過重或肥胖、2)高血壓、3)高脂質血症、4)一或多個一級親屬診斷患有IGT或IFG或第2型糖尿病。可藉由計算HOMA-IR計分確認此等個體之胰島素抗性。出於本發明之目的，胰島素抗性定義為個體之HOMA-IR計分>4.0或HOMA-IR計分高於依實驗室執行葡萄糖及胰島素檢定所定義之正常值之上限的臨床病況。

術語「第2型糖尿病 」定義為個體空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於125 mg/dL(6.94 mmol/L)之病況。血液葡萄糖值之量測為常規醫學分析中之標準程序。若進行葡萄糖耐受性測試，則糖尿病患者之血糖含量將超過空腹時攝取75 g葡萄糖後2小時每分升血漿200 mg葡萄糖(11.1 mmol/l)。在葡萄糖耐受性測試中，經口投與空腹10-12小時後測試的患者75 g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之後1小時及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60至110 mg，攝取葡萄糖後1小時，將小於200 mg/dL，且攝取後2小時，將小於140 mg/dL。若攝取後2小時，值為140至200 mg，則此被視為異常葡萄糖耐受性。

術語「晚期第2型糖尿病 」包括繼發性藥物失敗、具胰島素療法適應症且進展成微血管及大血管併發症(例如糖尿病性腎病變或冠狀動脈心臟病(CHD)之患者。

術語「HbA1c 」係指血紅素B鏈之非酶促糖化產物。熟習此項技術者熟知其測定。在監測糖尿病之治療時，HbA1c值尤其重要。因為HbA1c的產生基本上視血糖含量及紅血球壽命而定，所以HbA1c在「血糖記憶」意義上反映前4-6週的平均血糖含量。HbA1c值始終由糖尿病強化治療良好調節(亦即小於樣品之總血紅素的6.5%)之糖尿病患者顯著經較佳保護而避免糖尿病性微血管病變。舉例而言，二甲雙胍本身對糖尿病患者之HbA1c值實現之平均改善為約1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此HbA1C值降低不足以實現HbA1c<6.5%且較佳<6%的所要目標範圍。

在本發明範疇中，術語「不充分血糖控制 」或「不當血 糖控制」 意謂患者顯示HbA1c值高於6.5%、尤其高於7.0%、甚至更佳高於7.5%、尤其高於8%之情況。

「代謝症候群」 ，亦稱為「X症候群」(在代謝障礙情況下使用)，亦稱為「代謝不良症候群」，為主要特徵為胰島素抗性之症候群(syndrome complex)(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002;156 :1070-7)。根據ATP III/NCEP指南(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA: Journal of the American Medical Association (2001)285 :2486-2497)，當存在三個或三個以上以下風險因素時，診斷為代謝症候群：

1.腹型肥胖症，定義為男性腰圍>40吋或102 cm，且女性腰圍>35吋或94 cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍85 cm且女性腰圍90 cm；

2.三酸甘油酯：150 mg/dL

3.男性HDL-膽固醇<40 mg/dL

4.血壓130/85 mm Hg(SBP130或DBP85)

5.空腹血液葡萄糖100 mg/dL

NCEP定義已經驗證(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol. (2002)156 :1070-7)。亦可由醫學分析中及例如Thomas L(編)：「Labor und Diagnose」,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中描述之標準方法測定血液中之三酸甘油酯及HDL膽固醇。

根據常用定義，若收縮壓(SBP)超過140 mm Hg之值且舒張壓(DBP)超過90 mm Hg之值，則診斷為高血壓。若患者罹患明顯的糖尿病，則目前推薦收縮壓降至低於130 mm Hg的程度且舒張壓降至低於80 mm Hg。

NODAT (移植後新發作糖尿病)及PTMS (移植後代謝症候群)之定義密切遵循美國糖尿病協會(American Diabetes Association)診斷標準關於第2型糖尿病之定義及國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation，IDF)及美國心臟協會/美國國家心臟、肺及血液研究所(American Heart Association/National Heart,Lung,and Blood Institute)關於代謝症候群之定義。NODAT及/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡之風險增加有關。已鑑別多種為與NODAT及/或PTMS相關之潛在風險因子的預測因子，包括移植時較高之年齡、男性性別、移植前身體質量指數、移植前糖尿病及免疫抑制。

術語「妊娠期糖尿病 」(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發展且一般在生產後又立即停止的糖尿病形式。由在懷孕第24週至第28週進行的篩選測試診斷妊娠期糖尿病。其一般為簡單測試，其中在投與50 g葡萄糖溶液之後1小時，量測血糖含量。若此1小時含量高於140 mg/dl，則疑患妊娠期糖尿病。可由標準葡萄糖耐受性測試(例如使用75 g葡萄糖)最終確認。

術語「高尿酸血症 」表示血清總尿酸鹽含量高之病況。在人類血液中，美國醫藥協會(American Medical Association)認為3.6 mg/dL(約214 μmol/L)至8.3 mg/dL(約494 μmol/L)之尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血症通常與若干疾病有關。舉例而言，高血清總尿酸鹽含量可在關節中造成一類稱為痛風之關節炎。痛風為血流中高濃度總尿酸鹽含量引起，而在關節之關節軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產生的病況。在此等組織上形成尿酸鹽或尿酸會激發此等組織的發炎性反應。當尿酸或尿酸鹽在腎臟中結晶時，尿液中飽和含量之尿酸可導致腎結石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝症候群(包括心血管疾病及高血壓)相關。

術語「低鈉血症 」表示缺乏鈉或不缺乏鈉之水正平衡之病況，當血漿鈉降至135 mml/L含量以下時，視為低鈉血症。低鈉血症為可在過度消耗水之個體中獨立出現之病況；然而，低鈉血症更通常為導致水排泄減少的藥物治療併發症或其他基礎醫學病況之併發症。當胞外流體之正常張力降至安全限值以下時，因過量水滯留，低鈉血症可導致水中毒。水中毒為大腦功能的潛在致命干擾。水中毒之典型症狀包括噁心、嘔吐、頭痛及不適。

本發明範疇內之術語「SGLT2抑制劑 」係指對鈉-葡萄糖轉運體2(SGLT2)，尤其人類SGLT2顯示抑制作用的化合物，尤其指哌喃葡糖苷基衍生物，亦即具有哌喃葡糖苷基部分之化合物。以IC50量測對hSGLT2的抑制作用較佳低於1000 nM，甚至更佳低於100 nM，最佳低於50 nM。可由文獻中已知之方法測定對hSGLT2的抑制作用，尤其如申請案WO 2005/092877或WO 2007/093610(第23/24頁)(以全文引用的方式併入本發明中)中所述之方法。術語「SGLT2抑制劑」亦包含任何其醫藥學上可接受之鹽、其水合物及溶劑合物，包括各別結晶型。

術語「治療」 包含治療性處理已發展該病況、尤其明顯形式之病況的患者。治療性處理可為減輕特定適應症之症狀的症狀治療，或逆轉或部分逆轉適應症之狀況或停止或減緩疾病進展的病因處理。因此，本發明組合物及方法可用作例如經一段時間的治療性處理以及長期療法。

術語「預防性處理」 及「預防」可互換使用，且包含處理處於發展上文所述病況之風險中的患者，從而降低該風險。

術語「錠劑」 包含無包衣之錠劑及具有一或多層包衣之錠劑。此外，術語「錠劑」包含具有1、2、3層或甚至更多層之錠劑及壓製包衣錠劑，其中上述各類型之錠劑可無包衣或具有一或多層包衣。術語「錠劑」亦包含微錠劑、熔融錠劑、咀嚼錠、發泡錠劑及口腔崩解錠。

術語「藥典」 係指標準藥典，諸如「USP 31-NF 26 through Second Supplement」(United States Pharmacopeial Convention)或「European Pharmacopoeia 6.3」(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care,2000-2009)。

本發明之態樣(尤其醫藥組合物、方法及用途)係指上下文定義之SGLT2抑制劑。

SGLT2抑制劑較佳選自式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物

其中R¹ 表示Cl、甲基或氰基，R² 表示H、甲基、甲氧基或羥基且R³ 表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、(R) -四氫呋喃-3-基氧基或(S) -四氫呋喃-3-基氧基；或一種上述SGLT2抑制劑之前藥。

式(I)化合物及其合成方法描述於例如以下專利申請案中：WO 2005/092877、WO 2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。

在上文式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物中，以下取代基定義較佳。

R¹ 較佳表示氯或氰基，尤其氯。

R² 較佳表示H。

R³ 較佳表示乙基、環丙基、乙炔基、(R )-四氫呋喃-3-基氧基或(S )-四氫呋喃-3-基氧基。R³ 甚至更佳表示環丙基、乙炔基、(R )-四氫呋喃-3-基氧基或(S )-四氫呋喃-3-基氧基。R³ 最佳表示乙炔基、(R) -四氫呋喃-3-基氧基或(S) -四氫呋喃-3-基氧基。

較佳式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自由化合物(I.1)至(I.11)組成之群：

甚至更佳之式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自化合物(I.6)、(I.7)、(I.8)、(I.9)及(I.11)。

甚至更佳之式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自化合物(I.8)及(I.9)。

根據本發明，應理解，上文所列之式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物的定義亦包含其水合物、溶劑合物及其多晶型，及其前藥。關於較佳化合物(I.7)，有利的結晶型描述於國際專利申請案WO 2007/028814中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。關於較佳化合物(I.8)，有利的結晶型描述於國際專利申請案WO 2006/117360中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。關於較佳化合物(I.9)，有利的結晶型描述於國際專利申請案WO 2006/117359中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。關於較佳化合物(I.11)，有利的結晶型描述於國際專利申請案WO 2008/049923中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。此等結晶型具有良好的溶解度特性，其賦予SGLT2抑制劑良好的生物可用性。此外，結晶型為物理化學穩定的，且因此提供醫藥組合物良好的存放期穩定性。

為避免任何疑問，上文與特定SGLT2抑制劑相關引用之前述各文獻之揭示內容以全文引用的方式特定地併入本文中。

化合物(I.9)之較佳結晶型(I.9X)之特徵在於X射線粉末繞射圖在18.84、20.36及25.21度2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值，其中該X射線粉末繞射圖(XRPD)使用CuK_α1 輻射製得。

詳言之，該X射線粉末繞射圖在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36及25.21度2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值，其中該X射線粉末繞射圖使用CuK_α1 輻射製得。

詳言之，該X射線粉末繞射圖在14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21及25.65度2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值，其中該X射線粉末繞射圖使用CuK_α1 輻射製得。

更特定言之，結晶型(I.9X)之特徵在於使用CuK_α1 輻射製得之X射線粉末繞射圖，該X射線粉末繞射圖在表1所含之度數2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值。

表1： 結晶型(I.9X)之X射線粉末繞射圖(僅列出2Θ至多為30°之峰值)：

甚至更特定言之，結晶型(I.9X)之特徵在於使用CuK_α1 輻射製得之X射線粉末繞射圖，該X射線粉末繞射圖在圖1所示之度數2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值。

此外，結晶型(I.9X)之特徵在於熔點為約149℃±3℃的(經由DSC確定；以起始溫度評估；加熱速率為10 K/min)。圖2中顯示所獲得之DSC曲線。

在本發明範疇內，使用過渡模式之STOE-STADI P繞射儀記錄X射線粉末繞射圖，該繞射儀裝配有位置敏感偵測器(OED)及Cu陽極作為X射線源(CuK_a1 輻射，λ=1.54056，40 kV，40 mA)。在上表1中，值「2Θ[°]」表示以度計之繞射角，且值「d[]」表示以計之晶格面之間的指定距離。圖1所示之強度以單位cps(每秒鐘計數)表示。

為了允許實驗誤差，應認為上述2Θ值精確至±0.1度2Θ，尤其±0.05度2Θ。亦即，當評定化合物(I.9)之既定晶體樣品是否為本發明之結晶型時，若實驗上所觀察到之樣品之2Θ值在上文所述之特徵值±0.1度2Θ內，尤其若在該特徵值±0.05度2Θ內，則應認為其與該特徵值一致。

由DSC(差示掃描熱量測定)使用DSC 821(Mettler Toledo)確定熔點。

在一實施例中，本發明醫藥組合物或劑型包含化合物(I.9)，其中至少50重量%化合物(I.9)呈如上文定義之結晶型(I.9X)形式。較佳地，在該組合物或劑型中，至少80重量%、更佳至少90重量%化合物(I.9)呈如上文定義之結晶型(I.9X)形式。

關於活性醫藥成份，可發現醫藥組合物及劑型之溶解特性尤其受各別活性醫藥成份的粒徑及粒徑分布影響。在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，活性醫藥成份之粒徑分布較佳使得就以體積計之分布而言，至少90%之各別活性醫藥成份粒子之粒徑小於200 μm，亦即X90<200 μm。

詳言之，關於式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其結晶型(I.9X))，發現粒徑會影響可製造性，詳言之，粒子過小會因黏附或成膜而影響可製造性。另一方面，粒子過大會不利影響醫藥組合物及劑型之溶解特性且因此不利影響生物可用性。下文描述粒徑分布之較佳範圍。

因此，在一態樣中，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、尤其化合物(I.9)、較佳其結晶型(I.9X)之粒徑分布(以體積計)較佳使得至少90%之各別活性醫藥成份的粒徑小於200 μm，亦即X90<200 μm，較佳X90150 μm。粒徑分布更佳使得X90100 μm，甚至更佳X9090 μm。此外，粒徑分布較佳使得X901 μm，更佳X905 μm，甚至更佳X9010 μm。因此，較佳粒徑分布使得1 μmX90<200 μm，尤其1 μmX90150 μm，更佳5 μmX90s150 μm，甚至更佳5 μmX90100 μm，甚至更佳10 μmX90100 μm。較佳實例為X9075 μm。另一較佳實例為20 μmX9050 μm。

此外，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、尤其化合物(I.9)、較佳其結晶型(I.9X)之粒徑分布(以體積計)較佳使得X5090 μm，更佳X5075 μm，甚至更佳X5050 μm，最佳X5040 μm。此外，粒徑分布較佳使得X501 μm，更佳X505 μm，甚至更佳X508 μm。因此，較佳粒徑分布使得1 μmX5090 μm，尤其1 μmX5075 μm，更佳5 μmX5075 μm，甚至更佳5 μmX5050 μm。較佳實例為8 μmX5040 μm。

此外，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，式(I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、尤其化合物(I.9)、較佳其結晶型(I.9X)之粒徑分布(以體積計)較佳使得X100.1 μm，更佳X100.5 μm，甚至更佳X101 μm，尤其X102 μm。

因此，本發明之醫藥組合物或醫藥劑型之特徵較佳可為上述特定粒徑分布X90、X50及/或X10或以下實施例中之一者：

值X90係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的90%值。換言之，出於本發明之目的，X90值表示根據體積分布，90%之量的粒子所低於的粒徑。類似地，值X50係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的50%值(中值)。換言之，出於本發明之目的，X50值表示根據體積分布，50%之量的粒子所低於的粒徑。類似地，值X10係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的10%值。換言之，出於本發明之目的，X10值表示根據體積分布，10%之量的粒子所低於的粒徑。

較佳地，上下文所有X90、X50、X10值係以體積計且由雷射繞射法(尤其小角度雷射光散射，亦即Fraunhofer繞射)來測定。實驗部分中描述較佳測試。雷射繞射法對粒子體積敏感且提供體積平均粒徑，若密度恆定，則此等效於重量平均粒徑。熟習此項技術者已知一種技術所得之粒徑分布測定結果可與另一技術所得之結果相關，例如以經驗為基礎由常規實驗確定。或者，可由顯微法(尤其電子顯微法或掃描電子顯微法)測定醫藥組合物或劑型中之粒徑分布。

在下文中，進一步詳細描述本發明醫藥組合物中之適合賦形劑及載劑。

本發明醫藥組合物通常包含一或多種稀釋劑、一或多種崩解劑及視情況選用之一或多種黏合劑。一些賦形劑可同時具有兩種或兩種以上功能，例如充當填充劑及黏合劑。

本發明之適合稀釋劑為例如乳糖，尤其乳糖單水合物；纖維素及衍生物，諸如粉狀纖維素、微晶纖維素或矽化微晶纖維素、乙酸纖維素；澱粉及衍生物，諸如預膠凝化澱粉、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、滅菌玉米澱粉；氯化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣(尤其磷酸氫鈣)、硫酸鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂；糖及衍生物，諸如糖粉(confectioner's sugar)、果糖、蔗糖、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精、D-山梨糖醇磺基丁醚β-環糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽糖、高嶺土及乳糖醇。較佳稀釋劑為乳糖單水合物及微晶纖維素。

本發明之適合崩解劑為例如粉狀纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、多庫酯鈉(docusate sodium)、低取代羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁、微晶纖維素、波拉可林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、澱粉，尤其預膠凝化澱粉及玉米澱粉。較佳崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。

在本發明之情況下，可使用醫藥組合物中一般採用之任何黏合劑。黏合劑為例如天然存在或部分或全部合成之聚合物，選自阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、長角豆、聚葡萄胺糖、糖粉、共聚維酮、聚維酮、棉籽油、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麥芽糊精、麥芽糖、纖維素及其衍生物(諸如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素(纖維素羥丙基甲基醚))、澱粉及其衍生物(諸如預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、玉米澱粉)、明膠、萮樹酸甘油酯、黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、氫化植物油、菊糖、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯啶酮、N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸鹽(諸如海藻酸鈉)、明膠、蔗糖、向日葵油、玉米蛋白(zein)以及其衍生物及混合物。較佳黏合劑為微晶纖維素及羥丙基纖維素。

本發明醫藥組合物亦可包含一或多種潤滑劑。本發明之適合潤滑劑為硬脂酸以及其鹽，包括滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉、單硬脂酸甘油酯，尤其為硬脂酸鎂；聚乙二醇，尤其分子量在約4400至約9000範圍內之聚乙二醇；氫化蓖麻油；脂肪酸，例如反丁烯二酸；及脂肪酸鹽，尤其其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽，例如萮樹酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂基反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂(例如(例如HyQual,Mallinckrodt))；甘油酯，諸如萮樹酸甘油酯(888)、118或VP。

本發明醫藥組合物亦可包含一或多種滑動劑。本發明之適合滑動劑為二氧化矽，尤其膠態二氧化矽(例如Aerosil、Cab-O-Sil)；硬脂酸以及其鹽，包括硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂；矽酸鎂、矽酸鈣、三矽酸鎂及滑石。較佳滑動劑為膠態二氧化矽及滑石。

在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含

在一態樣中，活性成份為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結晶型(I.9X)。

在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含

活性成份為式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結晶型(I.9X)。

在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含

在一實施例中，本發明醫藥組合物中該崩解劑與該黏合劑之比率為1.5:3.5至1:1。

在一實施例中，活性成份佔醫藥組合物重量之25%或25%以下。活性成份較佳佔醫藥組合物重量之0.5%至25%。活性成份更佳佔醫藥組合物重量之1.0%至20%。活性成份甚至更佳佔醫藥組合物重量之2.0%至15%。

下文中描述本發明醫藥劑型中欲採用之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物之量的較佳範圍。此等範圍係指就成人患者(尤其例如體重為約70 kg之人類)而言每天投與之量且可根據每天投與2、3、4次或4次以上及其他投藥途徑及患者年齡相應加以調整。劑量及量之範圍係針對活性成份計算。

經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其結晶型(I.9X))之較佳量之範圍為0.5至100 mg，較佳0.5至50 mg，甚至更佳1至25 mg，甚至更佳5至25 mg。經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物的較佳劑量為例如1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、20 mg、25 mg及50 mg。

本發明醫藥組合物可包含於錠劑、膠囊或膜衣錠劑中。

在一實施例中，包含本發明醫藥組合物之錠劑包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。該潤滑劑於該錠劑中之存在濃度可為0.25-2%。

在一實施例中，包含本發明醫藥組合物之錠劑包含滑動劑，諸如膠態二氧化矽。該滑動劑於該錠劑中之存在濃度可為0.25-2%。

本發明錠劑可為膜衣錠劑。膜衣通常佔總組合物之2-5重量%，且較佳包含成膜劑、增塑劑、滑動劑及視情況選用之一或多種顏料。例示性包衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化鈦及視情況選用之氧化鐵，包括氧化鐵紅及/或氧化鐵黃。

在一實施例中，本發明醫藥劑型之溶解特性使得在45分鐘後，至少75重量%、較佳至少90重量%之醫藥活性成份溶解。在另一實施例中，在30分鐘後，至少75重量%、較佳至少90重量%之醫藥活性成份溶解。在另一實施例中，在15分鐘後，至少75重量%、較佳至少90重量%之醫藥活性成份溶解。可在標準溶解測試中測定溶解特性，例如如諸如USP31-NF26 S2,第711章(溶解)之藥典中所述。

在一實施例中，本發明醫藥劑型之崩解特性使得在40分鐘內、或者在30分鐘內、較佳在20分鐘內、更佳在15分鐘內，醫藥劑型崩解。可在標準崩解測試中測定崩解特性，例如如諸如USP31-NF26 S2,第701章(崩解)之藥典中所述。

在一實施例中，對於醫藥成份，本發明醫藥劑型之裝量一致性較高，較佳在85至115重量%、更佳在90至110重量%、甚至更佳在95至105重量%範圍內。可在標準測試中使用例如10種隨機選擇之醫藥劑型測定裝量一致性，例如如藥典中所述。

可利用熟習此項技術者熟知的方法製備諸如錠劑、膠囊或膜衣錠劑之本發明劑型。

製造錠劑之適合方法包括壓縮呈粉末形式之醫藥組合物(亦即直接壓縮)或壓縮呈顆粒形式之醫藥組合物，且需要時，與額外的賦形劑一起壓縮。

可利用熟習此項技術者熟知之方法製備本發明醫藥組合物之顆粒。使活性成份與賦形劑一起粒化之較佳方法包括濕式粒化(例如高剪切濕式粒化或流化床濕式粒化)及乾式粒化(亦稱為碾壓)。

在濕式粒化製程中，粒化液體為單獨溶劑或一或多種黏合劑於溶劑或溶劑混合物中之製劑。適合黏合劑描述於上文中。實例為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮及共聚維酮。適合溶劑為例如純水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮，較佳為純水，包括其混合物。溶劑為不會餘留於最終產物中之揮發性組份。預混合一或多種活性成份與其他賦形劑(尤其一或多種稀釋劑及一或多種崩解劑，一般排除潤滑劑)，且例如使用高剪切粒化機與粒化液體一起粒化。濕式粒化步驟之後一般為一或多個乾燥及篩分步驟。舉例而言，接著可使用乾燥箱或流化床乾燥器進行乾燥。

經適當篩子篩分乾燥之顆粒。在視情況添加其他賦形劑(尤其崩解劑、黏合劑、填充劑及/或滑動劑，排除潤滑劑)之後，在例如自由下落摻合機之適合摻合機中摻合混合物，隨後添加一或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，且在摻合機中最終摻合。

用於製備本發明醫藥組合物之例示性濕式粒化製程包含以下步驟：

(1)　在混合機中預混合活性成份與包括黏合劑之大部分賦形劑，以獲得預混合物；

(2)　藉由添加較佳為純水之粒化液體使步驟(1)之預混合物粒化；

(3)　在流化床乾燥器或乾燥箱中乾燥步驟(2)之顆粒；

(4)　視情況乾式篩分步驟(3)之經乾燥顆粒；

(5)　在混合機中混合步驟(4)之經乾燥顆粒與如填充劑、黏合劑、崩解劑及/或滑動劑之剩餘賦形劑，獲得主要混合物；

(6)　在混合機中混合步驟(5)之主要混合物與潤滑劑，以獲得最終混合物；

(7)　藉由在適合製錠機上壓縮步驟(6)之最終混合物將其製錠，從而製得錠劑核心；

(8)　視情況給步驟(7)之錠劑核心包覆非功能包衣。

本發明亦提供可由上述製程獲得之醫藥組合物。

用於製備醫藥組合物之本發明之例示性直接壓縮製程包含以下步驟：

(1)　在混合機中預混合活性成份與大部分賦形劑，以獲得預混合物；

(2)　視情況經篩子乾式篩選預混合物，從而分離凝聚粒子且改善裝量一致性；

(3)　在混合機中混合步驟(1)或(2)之預混合物，視情況向混合物中添加剩餘賦形劑且繼續混合；

(4)　藉由在適合製錠機上壓縮步驟(3)之最終混合物將其製錠，從而製得錠劑核心；

(5)　視情況給步驟(4)之錠劑核心包覆非功能包衣。

本發明亦提供可由上述製程獲得之醫藥組合物。

用於製備醫藥組合物之本發明之例示性乾式粒化製程包含以下步驟：

(1)　在混合機中混合活性成份或其醫藥學上可接受之鹽與所有或一部分賦形劑；

(2)　在適合碾壓機中壓實步驟(1)之混合物；

(3)　由適合研磨或篩選步驟將步驟(2)期間獲得之帶狀物碎成小顆粒；

(4)　視情況在混合機中混合步驟(3)之顆粒與剩餘賦形劑，獲得最終混合物；

(5)　藉由在適合製錠機上壓縮步驟(3)之顆粒或步驟(4)之最終混合物將其製錠，從而製得錠劑核心；

(6)　視情況給步驟(5)之錠劑核心包覆非功能包衣。

在一實施例中，本發明顆粒之大小在25至800 μm、例如40 μm至500 μm範圍內。可經由篩析(例如以音篩(sonic sifter))量測顆粒大小。在一實施例中，至少80重量%、至少90重量%或至少95重量%之顆粒在既定範圍內。

當本發明提及需要治療或預防之患者時，其主要指人類之治療及預防，但醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物之獸醫學中。在本發明範疇中，成人患者較佳為年齡為18歲或更大之人類。同樣在本發明範疇中，患者為青春期人類，亦即年齡為10至17歲、較佳年齡為13至17歲之人類。認為在青春期群體中，投與本發明醫藥組合物，可發現極佳HbA1c降低及極佳空腹血漿葡萄糖降低。此外，認為在青春期群體中，尤其在過重及/或肥胖患者中，可觀察到顯著體重減輕。

如上文所述，藉由投與本發明醫藥組合物，且尤其鑒於其中SGLT2抑制劑之高SGLT2抑制活性，過量血液葡萄糖經由患者之尿液排出，使得可能體重不增加或甚至體重減輕。因此，本發明之治療或預防宜適於需要該治療或預防之患者，該等患者經診斷具有一或多種選自由以下組成之群的病況：過重及肥胖症，尤其I級肥胖症、II級肥胖症、III級肥胖症、內臟型肥胖症及腹型肥胖症。此外，本發明之治療或預防宜適於禁忌體重增加之患者。相較於相應單一療法或僅使用兩種組合搭配物之療法，本發明醫藥組合物以及本發明方法使更多患者之HbA1c值降低至所要目標範圍，例如<7%且較佳<6.5%，且治療性處理時間更長。

本發明醫藥組合物及尤其其中之SGLT2抑制劑展現極佳血糖控制功效，尤其在降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素(HbA1c)方面。藉由投與本發明醫藥組合物，可實現之HbA1c降低等於或大於較佳0.5%，甚至更佳等於或大於1.0%，且降低尤其在1.0%至2.0%範圍內。

此外，本發明之方法及/或用途宜用於顯示一種、兩種或兩種以上以下病況之患者：

(a)　空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於100 mg/dL，尤其大於125 mg/dL；

(b)　餐後血漿葡萄糖等於或大於140 mg/dL；

(c)　HbA1c值等於或大於6.5%，尤其等於或大於7.0%，尤其等於或大於7.5%，甚至更尤其等於或大於8.0%。

本發明亦揭示醫藥組合物之用途，其用於改善患第2型糖尿病或顯示前期糖尿病之第一病徵的患者之血糖控制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。若因此在一種上述前期糖尿病病徵出現後即使用本發明醫藥組合物改善血糖控制，則可延遲或預防明顯的第2型糖尿病發作。

此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴性之患者，亦即經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或將經其治療或需要其治療之患者。此等患者包括第2型糖尿病患者及第1型糖尿病患者。

因此，根據本發明之一較佳實施例，提供為有需要患者改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血色素HbA1c之方法，該患者經診斷患有葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性、代謝症候群及/或第2型或第1型糖尿病，該方法之特徵在於向患者投與上下文定義之SGLT2抑制劑。

根據本發明之另一較佳實施例，提供作為飲食及運動之輔助手段改善第2型糖尿病患者、尤其成人患者之血糖控制的方法。

可發現，藉由使用本發明醫藥組合物，即使在血糖控制不充分之患者中，尤其在儘管經抗糖尿病藥治療、例如儘管經最大推薦或耐受劑量之二甲雙胍劑口服單一療法治療但血糖控制仍不充分之患者中，亦能實現血糖控制之改善。二甲雙胍之最大推薦劑量為例如每天2000 mg或每天三次850 mg或其任何等效量。

因此，本發明之方法及/或用途宜用於顯示一種、兩種或兩種以上以下狀況之患者：

(a)　使用單獨飲食及運動而血糖控制不充分；

(b)　儘管已進行二甲雙胍之口服單一療法，尤其儘管已進行最大耐受劑量之二甲雙胍的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；

(c)　儘管已進行另一抗糖尿病劑之口服單一療法，尤其儘管已進行最大耐受劑量之另一抗糖尿病劑的口服單一療法，但血糖控制仍不充分。

藉由投與本發明SGLT2抑制劑所致之血液葡萄糖含量降低與胰島素無關。因此，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者

-　胰島素抗性，

-　高胰島素血症，

-　前期糖尿病，

-　第2型糖尿病，尤其晚期第2型糖尿病，

-　第1型糖尿病。

此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者

(a)　肥胖症(包括I級、II級及/或III級肥胖症)、內臟型肥胖症及/或腹型肥胖症，

(b)　三酸甘油酯血液含量150 mg/dL，

(c)　女性患者HDL-膽固醇血液含量<40 mg/dL且男性患者<50 mg/dL，

(d)　收縮壓130 mm Hg且舒張壓85 mm Hg，

(e)　空腹血液葡萄糖含量100　mg/dL。

認為經診斷患有葡萄糖耐受性異常(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群之患者發展心血管疾病(諸如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、心臟機能不全、血栓栓塞事件)之風險增加。本發明之血糖控制可使得心血管風險降低。

此外，本發明醫藥組合物尤其適於治療器官移植後之患者，尤其診斷具有一或多種以下狀況之患者

(a)　年齡較高，尤其高於50歲，

(b)　男性性別；

(c)　過重、肥胖症(包括I級、II級及/或III級肥胖症)、內臟型肥胖症及/或腹型肥胖症，

(d)　移植前糖尿病，

(e)　免疫抑制療法。

(a)　低鈉血症，尤其慢性低鈉血症；

(b)　水中毒；

(c)　水滯留；

(d)　血漿鈉濃度低於135 mmol/L。

患者可為糖尿病哺乳動物或非糖尿病哺乳動物，尤其人類。

(a)　高血清尿酸含量，尤其大於6.0 mg/dL(357 μmol/L)；

(b)　痛風關節炎病史，尤其復發性痛風關節炎；

(c)　腎結石，尤其復發性腎結石；

(d)　高形成腎結石之趨勢。

本發明醫藥組合物展現良好的安全性概況。因此，本發明之治療或預防對禁忌使用另一抗糖尿病藥(諸如二甲雙胍)之單一療法及/或對治療劑量之該等藥物不耐受的患者可能有利。本發明之治療或預防尤其對顯示一或多種以下病症或患一或多種以下病症之風險增加之患者可能有利：腎機能不全或腎病、心臟病、心臟衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒之分解代謝狀態(catabolytic state)及/或危險、或懷孕期或哺乳期女性患者。

此外，可發現投與本發明醫藥組合物無低血糖症風險或低血糖症風險低。因此，本發明之治療或預防對顯示低血糖症或患低血糖症之風險增加的患者亦可能有利。

本發明醫藥組合物尤其適於在第2型糖尿病患者中長期治療或預防上下文所述之疾病及/或病況，尤其適於其長期血糖控制。

如上下文所用之術語「長期」表示對患者之治療或向患者投藥之時間長於12週，較佳長於25週，甚至更佳長於1年。

因此，本發明之一尤其較佳實施例提供改善(尤其長期改善)第2型糖尿病患者、尤其晚期第2型糖尿病患者、尤其另外經診斷患有過重、肥胖症(包括I級、II級及/或III級肥胖症)、內臟型肥胖症及/或腹型肥胖症之患者之血糖控制的療法(較佳口服療法)之方法。

應瞭解，欲向患者投與且在本發明治療或預防中需要使用之本發明醫藥組合物的量將隨投藥途徑、需要治療或預防之病況的性質及嚴重程度、患者年齡、體重及身體狀況、相伴藥物而變化，且最終將由巡診醫生決定。然而，一般而言，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以在其投與時改善待治療患者之血糖控制。

為了治療高尿酸血症或高尿酸血症相關病況，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以治療高尿酸血症而不干擾患者之血漿葡萄糖穩態，尤其不誘發低血糖症。

為了治療或預防腎結石，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以治療或預防腎結石而不干擾患者之血漿葡萄糖穩態，尤其不誘發低血糖症。

為了治療低鈉血症及相關病況，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以治療低鈉血症或相關病況而不干擾患者之血漿葡萄糖穩態，尤其不誘發低血糖症。

下文中描述本發明醫藥組合物及本發明方法及用途中欲採用之SGLT2抑制劑之量的較佳範圍。此等範圍係指就成人患者(尤其例如體重為約70 kg之人類)而言每天投與之量且可根據每天投與2、3、4次或4次以上及其他投藥途徑及患者年齡相應加以調整。在本發明範疇內，醫藥組合物較佳經口投與。其他投與形式亦為可能的且描述於下文中。一或多種包含SGLT2抑制劑之劑型較佳為口服劑型或一般熟知之劑型。

一般而言，本發明醫藥組合物及方法之SGLT2抑制劑的量較佳為一般針對使用該SGLT2抑制劑之單一療法推薦之量。

SGLT2抑制劑之較佳劑量範圍為每天0.5 mg至200 mg，甚至更佳每天1至100 mg，最佳每天1至50 mg。經口投與較佳。因此，醫藥組合物可包含上文所述之量，尤其1至50 mg或1至25 mg。特定劑量濃度(例如每錠劑或膠囊)為例如1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50 mgSGLT2抑制劑，諸如式(I)化合物，尤其化合物(I.9)或其結晶型(I.9X)。活性成份之施用可每天發生多達3次，較佳每天1或2次，最佳每天1次。

呈各別或多個劑型、較佳呈分裝部分之套組的醫藥組合物適用於組合療法中，以靈活地滿足患者之個別治療需要。

根據第一實施例，較佳分裝部分之套組包含一容器，該容器含有包含SGLT2抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之載劑的劑型。

本發明之另一態樣為一種製品，其包含本發明之呈各別劑型之醫藥組合物及標籤或藥品說明書，該標籤或藥品說明書包含各別劑型組合或交替投與之說明。

根據第一實施例，製品包含(a)包含本發明SGLT2抑制劑之醫藥組合物，及(b)標籤或藥品說明書，其包含藥物投與之說明。

本發明醫藥組合物之所要劑量宜以每天一次提供或以適當間隔投與之分次劑量(例如每天兩次、三次或三次以上劑量)提供。

醫藥組合物可經調配以用於呈液體或固體形式或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經皮、經陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下及靜脈內)投與。經口投與較佳。若適宜，則調配物宜呈不連續劑量單元，且可由藥劑技術中熟知之任何方法製備。所有方法均包括以下步驟：使活性成份與一或多種醫藥學上可接受之載劑(如液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者)締合，且接著在適當時使產品成形為所要調配物。

醫藥組合物可經調配呈以下形式：錠劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑、膠囊、囊片、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、乾糖漿、咀嚼錠、糖衣錠、發泡錠、滴劑、懸浮液、速溶錠、口服快速分散錠等。

醫藥組合物及劑型較佳包含一或多種醫藥學上可接受之載劑，其必需「可接受」，意思即與調配物之其他成份相容且對其接受者無害。醫藥學上可接受之載劑的實例為熟習此項技術者所知。

適於經口投與之醫藥組合物宜呈不連續單元形式，諸如膠囊，包括各含有預定量之活性成份的軟明膠膠囊、扁膠劑或錠劑；散劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖漿、酏劑或自乳化傳遞系統(SEDDS)。活性成份亦可呈大丸劑(bolus)、舐劑(electuary)或糊劑形式。用於經口投與之錠劑及膠囊可含有習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑。可根據此項技術中熟知之方法包覆錠劑。口服液體製劑可呈以下形式，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑；或可呈在使用前以水或其他適合媒劑復原之乾燥產物。該等液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑(其可包括食用油)或防腐劑。

本發明醫藥組合物亦可經調配以用於非經腸投與(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)且可呈於含添加之防腐劑之安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中之單位劑型。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成份可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾獲得之散劑形式，其在使用前以適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。

載劑為固體的適於直腸投與之醫藥組合物最佳呈單位劑量栓劑形式。適合載劑包括可可脂及此項技術中通常所用之其他物質，且栓劑宜藉由混合活性化合物與軟或熔融載劑，隨後冷卻且在模具中成形形成。

本發明醫藥組合物及方法顯示治療及預防上文所述之彼等疾病及病況的有利作用。可發現例如關於功效、劑量濃度、劑量頻率、藥效學特性、藥物動力學特性、較少不良效應、便利性、順應性等之有利作用。

熟習此項技術者已知製造本發明SGLT2抑制劑及其前藥之方法。本發明化合物宜使用包括上文引用之專利申請案的文獻中所述之合成方法製備。較佳製造方法描述於WO 2006/120208及WO 2007/031548中。關於化合物(I.9)，有利的結晶型描述於國際專利申請案WO 2006/117359中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。

活性成份可呈醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)諸如無機酸之鹽，該無機酸如鹽酸、硫酸及磷酸；有機羧酸之鹽，該有機羧酸如乙二酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸及麩胺酸，及有機磺酸之鹽，該有機磺酸如甲烷磺酸及對甲苯磺酸。可藉由在溶劑及分解劑中合併適當量及比率之化合物及酸形成鹽。其亦可藉由與其他鹽形式進行陽離子或陰離子交換獲得。

活性成份或其醫藥學上可接受之鹽可呈諸如水合物或醇加合物之溶劑合物形式。

可由此項技術中已知之動物模型測試本發明範疇內之任何上述醫藥組合物及方法。在下文中，描述適於評估本發明醫藥組合物及方法之藥理學相關特性的活體內實驗。

在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠之遺傳高胰島素血性或糖尿病性動物中測試本發明醫藥組合物及方法。此外，其可在如經鏈佐黴素(streptozotocin)預處理之HanWistar或Sprague Dawley大鼠的實驗誘發糖尿病之動物中加以測試。

可在上文所述動物模型中在口服葡萄糖耐受性測試中在單次給予SGLT2抑制劑後測試本發明之對血糖控制的作用。在禁食隔夜動物中進行口服葡萄糖激發之後，跟蹤調查血液葡萄糖之時程。如峰值葡萄糖濃度降低或葡萄糖AUC降低所量測，例如相較於另一單一療法，本發明醫藥組合物顯著改善葡萄糖波動。此外，在上述動物模型中多次給予SGLT2抑制劑之後，可藉由量測血液中之HbA1c值測定對血糖控制之作用。例如相較於另一單一療法或相較於雙重組合療法，本發明醫藥組合物顯著降低HbA1c。

在上文所述動物模型中在口服葡萄糖耐受性測試中單次給藥後，可顯示本發明之治療可改善免用胰島素之效果。在禁食隔夜動物中進行葡萄糖激發之後，跟蹤調查血漿胰島素之時程。

可藉由在空腹或餐後狀態下量測上文所述動物模型之血漿中之活性GLP-1含量來確定單次或多次給藥後本發明之治療所致之該等含量的增加。同樣，可在相同條件下量測血漿中升糖素含量之降低。

可在上文所述動物模型中多次給藥後，藉由量測胰島素含量增加、或藉由在胰腺部分免疫組織化學染色後藉由形態量測分析量測增加之β細胞質量、或藉由量測經分離胰島中增加之葡萄糖刺激之胰島素分泌來確定本發明SGLT2抑制劑對β細胞再生及新生的作用。

藥理學實例

以下實例顯示本發明醫藥組合物對血糖控制之有益作用。

實例1：

根據第一實例，在禁食隔夜之9週大雄性Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Lepr^fa )中進行口服葡萄糖耐受性測試。藉由尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀量測血液葡萄糖，且按血液葡萄糖將動物隨機分組(每組n=5)。隨後，各組接受單次經口投與之單獨媒劑(含有3 mM HCl及0.015% Polysorbat 80之0.5%羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的媒劑。在投與化合物之後30分鐘，動物接受口服葡萄糖負荷(2 g/kg)。葡萄糖激發後30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘及180分鐘，量測尾部血液中之血液葡萄糖。藉由計算反應性葡萄糖AUC來定量葡萄糖波動。數據以平均值±SEM表示。使用雙向非配對史都登氏(Student's)t試驗法來統計比較對照組與活性組。

代表性實驗顯示於圖3A及3B中。以每公斤體重0.3 mg、3 mg或30 mg之劑量向ZDF大鼠經口投與化合物(I.9)(1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖苷-1-基)-2-[4-((S) -四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯)。動物接著接受口服葡萄糖大丸劑且所得葡萄糖-時間概況顯示於圖3A中。經基線修正之葡萄糖-時間曲線下面積顯示於圖3B中。化合物(I.9)在0.3 mg/kg下使葡萄糖波動減少了15%(不顯著)，在3 mg/kg下減少了62%(p<0.001)且在30 mg/kg下減少了89%(p<0.001)。

實例2：

根據第二實例，在體重為約200 g之禁食隔夜之雄性Sprague Dawley大鼠(Crl:CD(SD))中進行口服葡萄糖耐受性測試。藉由尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀量測血液葡萄糖，且按血液葡萄糖將動物隨機分組(每組n=5)。隨後，各組接受單次經口投與之單獨媒劑(含有0.015% Polysorbat 80之0.5%羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑的媒劑。在投與化合物之後30分鐘，動物接受口服葡萄糖負荷(2 g/kg)。葡萄糖激發之後30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘，量測尾部血液中之血液葡萄糖。藉由計算反應性葡萄糖AUC來定量葡萄糖波動。數據以平均值±S.E.M表示。由史都登氏(Student's)t 試驗法進行統計比較。

實例3：治療前期糖尿病

可使用臨床研究測試本發明醫藥組合物在治療以病理性空腹葡萄糖及/或葡萄糖耐受性異常為特徵的前期糖尿病中之功效。在較短時期(例如2-4週)之研究中，藉由在研究之治療時期結束後測定空腹葡萄糖值及/或餐後或負荷測試(在既定進餐後之口服葡萄糖耐受性測試或食物耐受性測試)後之葡萄糖值，且將其與研究開始之前的該等值及/或安慰劑組的該等值比較來檢驗治療成功性。此外，可在治療之前及之後測定果糖胺值，且與初始值及/或安慰劑值比較。空腹或非空腹葡萄糖含量之顯著降低證實治療功效。在較長時期(12週或12週以上)研究中，藉由測定HbA1c值、與初始值及/或安慰劑組值比較來測試治療成功性。HbA1c值相較於初始值及/或安慰劑值的顯著改變證實本發明醫藥組合物用於治療前期糖尿病的功效。

實例4：預防明顯的第2型糖尿病

治療病理性空腹葡萄糖及/或葡萄糖耐受性異常(前期糖尿病)患者亦追求預防轉變成明顯的第2型糖尿病的目標。可在比較性臨床研究中調查治療功效，其中以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如1-5年)治療前期糖尿病患者。在治療期間及治療結束時，藉由測定空腹葡萄糖及/或負荷測試(例如oGTT)進行檢驗，以確定多少患者展現明顯的第2型糖尿病，亦即空腹葡萄糖含量>125 mg/dl及/或根據oGTT之2小時值>199 mg/dl。相較於一種其他形式之治療，以本發明醫藥組合物治療時，展現明顯的第2型糖尿病患者之數目顯著減少，證實預防自前期糖尿病轉變成明顯的糖尿病之功效。

實例5：治療第2型糖尿病

以本發明醫藥組合物治療第2型糖尿病患者，除了對葡萄糖代謝狀況產生急性改善外，亦長期預防代謝狀況惡化。可在以本發明醫藥組合物治療較長時期(例如3個月至1年或甚至1至6年)且與以其他抗糖尿病藥物治療之患者比較的患者中觀察到此結果。若觀察到空腹葡萄糖及/或HbA1c值未增加或僅略有增加，則證據表明相較於以其他抗糖尿病藥物治療之患者，治療成功。若相較於以其他藥物治療之患者，顯著較小百分比的以本發明醫藥組合物治療之患者的葡萄糖代謝狀況惡化(例如HbA1c值增至>6.5%或>7%)至指示以額外的口服抗糖尿病藥物或胰島素或胰島素類似物治療的程度，則進一步獲得證據表明治療成功。

實例6：治療胰島素抗性

在歷時不同時間長度(例如2週至12個月)之臨床研究中，使用高胰島素血性-正常血糖鉗夾研究來檢驗治療成功性。相較於初始值或相較於安慰劑組、或給予不同療法之組，在研究結束時葡萄糖輸注速率顯著升高，證實本發明醫藥組合物治療胰島素抗性之功效。

實例7：治療高血糖症

在歷時不同時間長度(例如1天至24個月)的臨床研究中，藉由測定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐後或oGTT負荷測試後或既定進餐後)檢驗在高血糖症患者中之治療成功性。相較於初始值或相較於安慰劑組、或給予不同療法之組，在研究期間或研究結束時此等葡萄糖值顯著降低，證實本發明醫藥組合物治療高血糖症之功效。

實例8：預防微血管或大血管併發症

以本發明醫藥組合物治療第2型糖尿病或前期糖尿病患者，預防或減少微血管併發症(例如糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病足、糖尿病性潰瘍)或大血管併發症(例如心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常、血管再狹窄)或降低發展該等併發症之風險。以本發明醫藥組合物長期(例如1-6年)治療第2型糖尿病或前期糖尿病患者，且與已以其他抗糖尿病藥物或安慰劑治療之患者比較。相較於以其他抗糖尿病藥物或安慰劑治療之患者，單發性或多發性併發症之數目較少可提供表明治療成功的證據。在大血管事件、糖尿病足及/或糖尿病性潰瘍的情形中，藉由既往病史及多種測試方法計數數目。在糖尿病性視網膜病變的情形中，藉由對眼睛進行電腦控制之背景照明及評估或其他眼科方法來確定治療成功性。在糖尿病性神經病變的情形中，除了既往病史及臨床檢驗之外，亦可使用例如校準音叉量測神經傳導速率。關於糖尿病性腎病變，可在研究開始之前、研究期間及研究結束時研究以下參數：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的時間、直至必需透析所用的時間。

實 例9：治療代謝症候群

可在不同運作時間的臨床研究(例如12週至6年)中藉由測定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐後或oGTT負荷測試後或既定進餐後)或HbA1c值來測試本發明醫藥組合物之功效。相較於初始值或相較於安慰劑組、或給予不同療法之組，在研究期間或研究結束時此等葡萄糖值或HbA1c值顯著降低，證實活性物質治療代謝症候群之功效。其實例為相較於研究開始時的初始值或相較於以安慰劑或不同療法治療之患者組，收縮壓及/或舒張壓降低、血漿三酸甘油酯降低、總膽固醇或LDL膽固醇降低、HDL膽固醇增加或體重減輕。

實例10a：預防NODAT及/或PTMS及NODAT/PTMS相關併發症

以本發明醫藥組合物治療器官移植後的患者預防NODAT及/或PTMS及相關併發症發展。可在比較性臨床研究中調查治療之功效，其中以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如1-5年)治療移植前患者或剛移植完的患者。在療法期間及療法結束時，將評定NODAT、PTMS、微血管及大血管併發症、移植排斥、感染及死亡之發病率。經歷此等併發症之患者之數目顯著減少，證實預防NODAT、PTMS及相關併發症發展之功效。

實例10b：治療NODAT及/或PTMS及預防、延遲或減少相關併發症

以本發明醫藥組合物治療NODAT及/或PTMS患者預防、延遲或減少NODAT/PTMS相關併發症的發展。可在比較性臨床研究中調查治療之功效，其中以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如1-5年)治療NODAT及/或PTMS患者。在療法期間及療法結束時，將評定微血管及大血管併發症、移植排斥、感染及死亡之發病率。經歷此等併發症之患者之數目顯著減少，證實預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS及相關併發症發展之功效。

實例11a：治療妊娠期糖尿病

在較短時期(例如2-4週)之臨床研究中，藉由在研究之治療時期結束後測定空腹葡萄糖值及/或餐後或負荷測試(在既定進餐後之口服葡萄糖耐受性測試或食物耐受性測試)後之葡萄糖值，且將其與研究開始之前的該等值及/或安慰劑組的該等值比較來檢驗治療成功性。此外，可在治療之前及之後測定果糖胺值，且與初始值及/或安慰劑值比較。空腹或非空腹葡萄糖含量之顯著降低證實本發明醫藥組合物的功效。

在較長期研究(12週或12週以上)中，藉由測定HbA1c值(與初始值及安慰劑組比較)檢驗治療成功性。HbA1c值相較於初始值及/或安慰劑值顯著改變證實本發明醫藥組合治療妊娠期糖尿病的功效。

實例11b：治療患妊娠期糖尿病之女性

妊娠期糖尿病患者在懷孕後患明顯的第2型糖尿病之風險顯著增加。提供療法之目的可為預防轉變成明顯的第2型。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如1-4年)治療具有妊娠期糖尿病病史之女性。在治療期間及治療結束時，藉由測定空腹葡萄糖及/或由負荷測試(例如oGTT)進行檢查以瞭解有多少患者已發展明顯的第2型糖尿病(空腹葡萄糖含量>125 mg/dl及/或oGTT後之2小時值>199 mg/dl)。與不同類型之療法相比，當以本發明醫藥組合物治療時，發展明顯的第2型糖尿病之患者之數目顯著減少，此為醫藥組合物具有預防具有妊娠期糖尿病病史之女性之明顯的糖尿病之功效的證據。

實例12：治療高尿酸血症

尿酸含量升高至正常值以上(大於8.3 mg/dL或494μmol/L)之患者或具有痛風或痛風性關節炎病史且尿酸含量大於6.0 mg/dL或357 μmol/L之患者將來發作痛風或痛風性關節炎之風險高且患心血管疾病之風險增加。提供療法之目的可為降低血清尿酸含量，其為預防將來發作或突發痛風或痛風性關節炎之方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病之風險。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如6個月至4年)治療具有高尿酸含量之患者或具有痛風或痛風性關節炎病史之患者。在治療期間及在治療結束時，藉由測定血清尿酸含量及痛風或痛風性關節炎之發作次數進行檢查。與不同類型之療法相比，當以本發明醫藥組合物治療時，尿酸降低至6.0 mg/dL以下及/或痛風或痛風性關節炎發作次數減少，為醫藥組合物具有預防痛風或痛風性關節炎發作或治療高尿酸血症之證據。

在明顯的第2型糖尿病患者之12週研究中，在基線時及每4週量測患者之血清尿酸含量，其中該等患者經隨機分組以每天投與5 mg、10 mg或25 mg化合物(I.9)或安慰劑或2000 mg二甲雙胍，歷時12週。與基線相比，接受所有劑量之化合物(I.9)之患者的血清尿酸含量降低了0.5至0.7 mg/dL，而隨機分組以接受二甲雙胍或安慰劑之患者的血清尿酸含量增加。

實 例13：治療低鈉血症

低鈉血症及水中毒(不管是由水再吸收增加引起還是由水攝入增加引起)患者處於中樞神經系統異常之風險中且可能死亡。提供療法之目的可為增加分泌於腎臟濾液中之游離水的量而不干擾鈉平衡，從而達到增加間質液之總鈉濃度之目的。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經短期(例如3個月至6個月)治療具有低鈉血症病史之患者，定期評定血清鈉含量。與不同類型之療法相比，在此期間當以本發明醫藥組合物治療時，所報導之鈉含量增至正常範圍，此為醫藥組合物具有治療低鈉血症之功效的證據。

實例14：治療/預防腎結石

具有腎結石(尤其鈣、混合鈣及尿酸結石)病史之患者通常具有高尿酸血症病史。此等腎結石可能與小尿酸鹽晶體在腎臟濾液中形成病灶有關，此後尿酸鹽或溶質中之其他結晶物質進一步結晶可誘發腎結石形成。此等結石與特定腎感染引起之腎結石(諸如鹿角形結石)無關。提供療法之目的可為增加腎臟濾液中之中性溶質(例如葡萄糖)及游離水之含量，以致儘管腎臟濾液中尿酸鹽之絕對量可能增加，但難以形成尿酸鹽病灶。此等中性溶質及游離水亦將減少除尿酸結石以外的結石形成。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如6個月至4年)治療具有腎結石(尤其鈣、混合鈣及尿酸結石)病史之患者。與不同類型之療法相比，在此期間，當以本發明醫藥組合物治療時所報導之腎結石(尤其鈣、混合鈣及尿酸結石)之數目減少，此為醫藥組合物具有預防腎結石(尤其鈣、混合鈣及尿酸結石)之功效的證據。

實例15：減少體重及體脂肪

以下實例顯示化合物(I.9)對體重及體脂肪總含量之效益。根據內政部許可證(Home Office Certificate of Designation)進行所有與使用實驗室動物有關之實驗程序。使用肥胖症動物模型研究化合物(I.9)對體重及體脂肪總含量之作用。為此，藉由使雌性Wistar大鼠自由取食含有高脂肪食物、巧克力及落花生(ground peanut)之簡化飲食約24週，使之肥胖。在誘發肥胖症之後，對大鼠投與媒劑(0.5%羥乙基纖維素水溶液)7天，且接著每天一次經口給予媒劑或3 mg/kg或10 mg/kg化合物(I.9)28天。繼續研究時，大鼠維持自由取食。每天監測體重且圖4A中出示28天處理後之最終體重。其中，「化合物A」表示劑量為3 mg/kg或10 mg/kg之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物(I.9)。結果為平均值(針對不同處理組之基線(第1天)體重之間的差異調整)±SEM(由統計學模型之殘差計算)，n=10。在以化合物(I.9)每天經口處理28天後，相較於媒劑處理對照組，觀察體重減輕量。藉由以第1天體重作為協變量分析協方差來分析體重數據。相對於媒劑對照組之P值由條形物上方之符號表示(*，p<0.05)。由威廉姆斯檢驗(Williams' test)進行兩個自由取食「化合物A」組與媒劑對照組之多重比較。經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物(I.9)在3 mg/kg下使體重減輕了4.1%且在10 mg/kg下使體重顯著減輕了6.9%。

在第34天研究結束時(第33天最後處理之後24小時)，處死所有大鼠，將身體放血且移除以下組織：肝尾葉(caudate liver lobe)、胰臟、左腎及一個比目魚肌。使用FoodScan NIR(近紅外線)肉類分析器(Foss UK)測定身體組成(體脂肪、蛋白質及水)。此機器經美國[公認]分析化學會(Association of Official Analytical Chemists，AOAC)批准作為肉類水份、脂肪及蛋白質分析之參考方法。在液態氮下研磨屍體，且在FoodScan分析器中分析一部分經研磨屍體。表4B出示體脂肪含量之測定結果。其中，「化合物A」表示劑量為3 mg/kg或10 mg/kg之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物(I.9)。在以化合物(I.9)每天經口處理33天後，相較於對照組，觀察到體脂肪含量減少。針對處理組之間的基線(第1天)體重差異調整平均值(n=9-10)。在不致命放血(驅血)、移除胰臟及肝尾葉，同時每組4-5隻動物再移除左腎及一個比目魚肌之情形下，分析所有動物之屍體。以穩健回歸法進行統計學分析且包括第1天體重作為協變量。由統計學模型之殘差計算平均值之標準誤差(SEM)。由威廉姆斯檢驗比較自由取食之媒劑處理對照組與自由取食「化合物A」動物(3 mg/kg及10 mg/kg)。由*p<0.05表示顯著差異。與媒劑處理動物相比，以10 mg/kg化合物(I.9)處理後，體脂肪總含量(以重量/大鼠表示)顯著較低。

調配物實例

以下可類似於此項技術中已知之方法獲得之調配物實例用於更詳細地說明本發明，而非將本發明侷限制於此等實例之內容。術語「活性物質」表示本發明之SGLT-2抑制劑，尤其式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其結晶型(I.9X)。

用如針磨機(pin-mill)或噴射研磨機(jet-mill)之適合研磨機研磨活性醫藥成份或活性物質，亦即化合物(I.9)，較佳為結晶型(I.9X)，以在製造醫藥組合物或劑型之前獲得所要的粒徑分布。

下表顯示本發明之較佳活性醫藥成份的典型粒徑分布值X90、X50及X10之實例。

典型粒徑分布結果

實例1： 每10 ml含有50 mg活性物質之乾燥安瓿

組成：

製備：

將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。封裝後，將溶液冷凍乾燥。為了製得即用型溶液，將產物溶解於注射用水中。

實例2： 每2 ml含有25 mg活性物質之乾燥安瓿

組成：

製備：

實例3： 含有50 mg活性物質之錠劑

組成：

製備：

將(1)、(2)及(3)與(4)之水溶液混合在一起且粒化。向經乾燥粒化材料中添加(5)。由此混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面的、雙側有刻面且在一側上有分割凹痕。

錠劑直徑：9 mm。

實例4： 含有50 mg活性物質之膠囊

組成：

製備：

以(3)濕磨(1)。在劇烈混合下，將此濕磨物添加至(2)與(4)之混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至3號硬明膠膠囊中。

實例5： 含有2.5 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg活性物質之錠劑

實例6： 錠劑製造製程

實例7： 含有其他填充劑之醫藥組合物

在環境溫度下將共聚維酮溶解於純水中以製得粒化液體。在適合混合機中摻合本發明之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、甘露糖醇、預膠凝化澱粉及玉米澱粉以製得預混合物。以粒化液體潤濕預混合物，且隨後粒化。經適合的篩子篩分潮濕顆粒。在約60℃入口空氣溫度下在流化床乾燥器中乾燥顆粒直至乾燥損失值為1-4%。經篩孔尺寸為1.0 mm之篩子篩分乾燥之顆粒。

使硬脂酸鎂穿過篩子以去塊且添加至顆粒中。隨後，藉由在適合摻合機中最終摻合3分鐘製得最終摻合物且壓縮成錠劑核心。

在適合混合機中在環境溫度下將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵懸浮於純水中以製得包衣懸浮液。以包衣懸浮液包覆錠劑核心直至重量增加為約3%，以製得膜衣錠劑。可獲得以下調配物變體：

實例8： 含有其他崩解劑之醫藥組合物

在環境溫度下將共聚維酮溶解於純水中以製得粒化液體。在適合混合機中摻合本發明之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、甘露糖醇、預膠凝化澱粉及玉米澱粉以製得預混合物。以粒化液體潤濕預混合物，且隨後粒化。經適合篩子篩分潮濕顆粒。在約60℃入口空氣溫度下在流化床乾燥器中乾燥顆粒直至乾燥損失值為1-4%。經篩孔尺寸為1.0 mm之篩子篩分乾燥之顆粒。

向乾燥之顆粒中添加交聯聚維酮且混合5分鐘以製得主要摻合物。使硬脂酸鎂穿過篩子以去塊且添加至主要摻合物中。隨後，藉由在適合摻合機中最終摻合3分鐘製得最終摻合物，且以16 kN之壓縮力壓縮成8 mm圓錠劑核心。

如上文所述測定錠劑硬度、脆度、裝量一致性、崩解時間及溶解特性。

實例9： 直接壓縮調配物

1.經20目手動篩子篩選活性成份、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素或聚乙二醇粉末。

2.將上述物品添加至高剪切混合機中且混合2分鐘。

3.製備乳糖與膠態二氧化矽之預混合物(約1/1)。

4.經20目手動篩子篩選預混合物且添加至混合機中。

5.經20目手動篩子篩選其餘乳糖且添加至混合機中。

6.在混合機中混合各組份2分鐘。

7.經30目手動篩子篩選硬脂酸鎂且添加至混合機中。

8.混合1分30秒，獲得最終摻合物。

9.在適合製錠機上將最終摻合物製錠。

10.視情況給錠劑核心包覆膜衣。

實例10： 含有0.5 mg、5 mg、25 mg、100 mg活性物質之錠劑

在摻合機中混合活性物質(例如化合物(I.9)，較佳結晶型(I.9X))、羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。混合此預混合物與乳糖單水合物及一部分微晶纖維素。以純水粒化所得摻合物。需要時，視批量規模及所用設備而定，可製造用於個別錠劑批量之多個粒化子部分。

將顆粒排放至乾燥器托盤上且乾燥。接著研磨顆粒。向經研磨顆粒中添加剩餘微晶纖維素(對於除0.5 mg之外的所有濃度，以與膠態二氧化矽之預混合物形式添加)，且混合。將硬脂酸鎂與一部分摻合物預混合，篩選至剩餘顆粒中，且混合。

使用製錠機將最終錠劑摻合物壓縮成錠劑。使用適合容器封閉系統封裝成品錠劑。

實例11： 含有1 mg、5 mg、25 mg活性物質之錠劑

使活性物質(例如化合物(I.9)，較佳為結晶型(I.9X))穿過篩子且添加至摻合機或高剪切粒化機中。使羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉穿過篩子，添加至藥物物質中且混合。使微晶纖維素之粒內部分穿過篩子，進入高剪切粒化機中且與藥物物質預混合物混合。接著藉由使乳糖穿過篩子將該材料添加至粒化機中且混合。以純水粒化所得摻合物。對於較大批量，需要時，視批量規模及所用設備而定，可製造用於個別錠劑批量之多個粒化子部分。

將顆粒排放至乾燥器托盤上且乾燥。接著使顆粒穿過研磨機，進入摻合機中。預混合膠態二氧化矽與一部分粒外微晶纖維素。依序使此預混合物及剩餘粒外微晶纖維素穿過研磨機進入摻合機中，且與經研磨顆粒混合。預混合硬脂酸鎂與一部分摻合物，穿過研磨機進入剩餘顆粒中，且混合。使用製錠機將最終錠劑摻合物壓縮成錠劑。使用適合容器封閉系統封裝成品錠劑。

關於醫藥組合物及醫藥劑型之特性的測試實例 1.　崩解測試

如USP31-NF26 S2,第701章(崩解)中所述進行崩解測試。

2.　溶解測試

標準溶解測試描述於USP31-NF26 S2,第711章(溶解)中。使用攪拌速度為50 rpm之槳法(裝置2)。溶解介質為900 mL溫度為37℃之0.05 M磷酸鉀緩衝液(pH 6.8)。在10、15、20、30及45分鐘後取樣。經由HPLC分析樣品。

3.　由雷射繞射量測粒徑分布

例如經由光散射或雷射繞射技術進行粒徑分布量測。為了測定粒徑，例如藉助於分散單元將粉末饋入雷射繞射分光計中。測試方法詳細描述如下：

設備：雷射繞射分光計Sympatec HELOS粒徑分析儀。

透鏡：R31(0.5/0.9 μm-175 μm)

樣品分散單元：乾式分散器RODOS/M

真空：Nilfisk

進料器：ASPIROS

進料速度：60.00 mm/s

初始壓力：2.00巴

進樣器壓力：最大2毫巴

參考量測：10秒

循環時間：100毫秒

觸發條件：總在光濃度1%有效之後0.0秒開始，即時在光濃度1% 5.0秒後或在30秒後停止

光濃度：大致範圍為3-12%

評估：HRLD

樣品大小：約100 mg

量測次數：2(一式雙份)

根據製造商之推薦且使用製造商提供之軟體設定儀器。在移出一部分樣品之前徹底混合及滾轉樣品容器以確保測試到代表性樣品。藉由使用刮勺將約100 mg樣品轉移至ASPIROS玻璃小瓶中且給小瓶蓋上蓋子來製備雙份樣品。將蓋上蓋子之小瓶置於進料器中。

4.　錠劑硬度及脆度

如USP31-NF26 S2,第1217章(錠劑裂斷力)中所述進行錠劑硬度及脆度測試。

圖1顯示化合物(I.9)之結晶型(I.9X)的X射線粉末繞射圖。

圖2顯示化合物(I.9)之結晶型(I.9X)之熱分析及經由DSC之熔點確定。

圖3A及3B顯示向ZDF大鼠投與本發明化合物的血液葡萄糖含量及血液葡萄糖AUC結果。

圖4A顯示向Wistar大鼠投與本發明化合物之體重分析結果。

圖4B顯示向Wistar大鼠投與本發明化合物之體脂肪含量分析結果。

(無元件符號說明)

Claims

一種包含SGLT2抑制劑1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖苷-1-基)-2-[4-((S) -四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯的醫藥組合物之用途，其係用於製備為有需要患者改善血糖控制之藥物，其特徵在於包含自5至25mg的量之該SGLT2抑制劑之該醫藥組合物係每日一次經口投與至該患者。
一種包含SGLT2抑制劑1-氯-4-(β-D-哌喃葡糖苷-1-基)-2-[4-((S) -四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯的醫藥組合物之用途，其係用於製備為有需要患者減少體脂肪之藥物，其特徵在於包含自5至25mg的量之該SGLT2抑制劑之該醫藥組合物係每日一次經口投與至該患者。
如請求項1或2之用途，其中該SGLT2抑制劑的量為5、7.5、10、12.5、15、20或25mg。
如請求項3之用途，其中該SGLT2抑制劑的量為10mg。
如請求項3之用途，其中該SGLT2抑制劑的量為25mg。
如請求項1或2之用途，其中該患者為第2型糖尿病之患者。
如請求項1或2之用途，其中該患者顯示一、二或多種以下病況：(a)使用單獨飲食及運動而血糖控制不充分；(b1)儘管已進行二甲雙胍之口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(b2)儘管已進行最大耐受劑量之二甲雙胍的口服單一療法，但血糖控制仍不充分； (c1)儘管已進行另一抗糖尿病劑之口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(c2)儘管已進行最大耐受劑量之另一抗糖尿病劑的口服單一療法，但血糖控制仍不充分。
如請求項1或2之用途，其中該患者為經診斷患有一或多種選自由過重、肥胖症、內臟型肥胖症及腹型肥胖症組成之群的病況之個體。
如請求項1或2之用途，其中該患者為顯示一、二或多種以下病況之個體：(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於100mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於6.5%。
如請求項1或2之用途，其中該患者為顯示一、二或多種以下病況之個體：(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於8.0%。
如請求項1或2之用途，其中該患者為存在一、二、三或多種以下病況之個體：(a)肥胖症、內臟型肥胖症及/或腹型肥胖症，(b)三酸甘油酯血液含量150mg/dL，(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL，男性患者<50mg/dL，(d)收縮壓130mm Hg且舒張壓85mm Hg， (e)空腹血液葡萄糖含量100mg/dL。
如請求項1或2之用途，其中該醫藥組合物額外包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。