CN102627535A - 含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从化合物VIII制备化合物IX的方法，化合物IX为制备一类SGLT2抑制剂的重要中间体。R1选自H，F，Cl，Br，I，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含1，1-二苯基环丙结构的化合物的制备方法。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。
2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
专利CN201110056438.8公开了如下一类含有环丙烷结构的C-糖苷类SGLT2抑制剂，
其中，
R1选自H，F，Cl，Br，I，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基。
而且，上述专利还公开了化合物I的制备方法(如下所示，并可参见该申请的实施例1)，
但是上述制备化合物I的方法还是有不少缺点，譬如：由化合物VIII到化合物IX的反应速度较缓慢、转化率不理想，反应所用试剂Et2Zn和CH2I2相对底物VIII的比例过高造成化合物I的合成成本较高，等等。本发明的目的就是提供一种实现化合物VIII到IX的更为优异的条件，来克服上述缺点。
其中，
R1选自H，F，Cl，Br，I，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基。
发明内容
本发明的目的就在于提供一条更加优异的由化合物VIII转化为化合物IX的合成方法，从而大幅度降低由VIII到IX的合成成本。
经过深入研究，本发明的发明人提出了在由VIII到IX的转化过程中使用一种新的试剂，Et2Zn/三氟乙酸/CH2I来代替CN201110056438.8中公开的Et2Zn/CH2I2，并减少了CH2I2的用量，优化了使用的溶剂，提高了反应速度，增加了转化率和产率，节省了制备成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1 1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)环丙烷(IX-1)的合成方法
一只250mL的干燥的圆底烧瓶中加入干燥的磁子和5mL干燥的CH2Cl2，用氮气吹扫后，用橡胶软塞封口后在0℃左右的冷浴中冷却，开动电磁搅拌。用注射器往其中加入24mL(24mmol)1.0M的Et2Zn的正己烷溶液，而后用注射器往烧瓶中逐滴加入2.74g(24mmol)三氟乙酸溶于2mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完毕后，所得混合物在0℃继续搅拌半小时。而后再将6.43g(24mmol)二碘甲烷溶于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液通过注射器逐滴加入反应混合物中。滴加完毕后，在0℃继续搅拌0.5小时，而后通过注射器加入4.05g(12mmol)1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烯(VIII-1)溶于5mL干燥的CH2Cl2中制成的溶液。滴加完毕后所得混合物在室温下搅拌1小时，而后再在氮气气氛下40℃(外温)下搅拌48小时。
反应混合物冷却后，小心倾倒到300mL 10％的氯化铵溶液中，搅拌，用50mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂后，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到一残余物，柱层析纯化，得到1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)环丙烷(IX-1)的纯品。3.67g，产率87％，无色油状物，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.80(d，1H，J＝2.4Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.4Hz and 8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，3.95(q，2H，J＝6.9Hz)，1.22-1.32(m，7H).
实施例2-14
Claims (6)
1.一种具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，以化合物VIII为反应原料，使用的试剂为Et2Zn/三氟乙酸/CH2I2，反应溶剂可以为CH2Cl2、CHCl3、CHCl4、CH2ClCH2Cl，反应温度为30℃-80℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶1.5∶1.5∶1.5-1∶4∶4∶4，反应时间为24小时到72小时；其中，R1选自H，F，Cl，Br，I，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基；
2.根据权利要求1所述的具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度为30℃-45℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶1.5∶1.5∶1.5-1∶3∶3∶3，反应时间为24小时到60小时；其中，R1选自H，F，Cl，OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度为40℃-42℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶1.5∶1.5∶1.5-1∶2.5∶2.5∶2.5，反应时间为24小时到48小时；其中，R1选自F，Cl，OR3，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，Me，环丙基，其中R3选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基、环丙基和OR5，其中R5选自C1-C3的烷基和环丙基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度为40℃-42℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶1.5∶1.5∶1.5-1∶2∶2∶2，反应时间为24小时到48小时；其中，R1选自F，Cl，OMe，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，Me；
R2选自Et、OEt。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度为40℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶1.5∶1.5∶1.5-1∶2∶2∶2，反应时间为24小时到48小时；其中，R1＝Cl，R2＝OEt。
6.根据权利要求1-5任一项所述的具有式IX结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为CH2C12，反应温度为40℃，物料的摩尔比为VIII∶Et2Zn∶三氟乙酸∶CH2I2＝1∶2∶2∶2，反应时间为48小时；其中，R1＝Cl，R2＝OEt。
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|---|---|---|---|
| CN2012100924161A Pending CN102627535A (zh) | 2012-03-31 | 2012-03-31 | 含1,1-二苯基环丙基结构的化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102627535A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111548830A (zh) * | 2020-05-13 | 2020-08-18 | 天津大学 | 环戊二烯基三元环燃料及其制备方法、用途和航空航天飞行器燃料 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102316861A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途 |
| CN102316875A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂 |
| CN102372722A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2012
- 2012-03-31 CN CN2012100924161A patent/CN102627535A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102316861A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途 |
| CN102316875A (zh) * | 2009-02-13 | 2012-01-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂 |
| CN102372722A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BINHUA LV ET AL.: ""Exploration of O-spiroketal C-arylglucosides as novel and selective renal sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 19, 23 October 2009 (2009-10-23), pages 6877 - 6881 * |
| JON C. LORENZ ET AL.: ""A Novel Class of Tunable Zinc Reagents (RXZnCH2Y) for Efficient Cyclopropanation of Olefins"", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 69, 17 December 2003 (2003-12-17), pages 327 - 334 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111548830A (zh) * | 2020-05-13 | 2020-08-18 | 天津大学 | 环戊二烯基三元环燃料及其制备方法、用途和航空航天飞行器燃料 |
| CN111548830B (zh) * | 2020-05-13 | 2021-09-21 | 天津大学 | 环戊二烯基三元环燃料及其制备方法、用途和航空航天飞行器燃料 |
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