JP6386171B2 - 新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途 - Google Patents

新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、及びこれを有効成分として含む、便秘の予防または治療用薬学的組成物に関する。
便秘は、国内において約１６％の有病率を示すほどよく見られる消化器疾患である。男性よりも女性により多く発生し、高齢者ではさらに増加し、有病率は約３０〜４０％程度である。便秘は不快感を与え、日常生活に大きな影響を及ぼし、西洋では欠勤理由のうち二番目として挙げられており、さらには生活の質が深刻に低下する患者もいることが報告されている。
現在、便秘薬としては、刺激性下剤及び便軟化剤などが広く使用されている。刺激性下剤は大腸内の水分の吸収を防ぎ、大腸の運動を刺激するものとして、センナ（senna）及びビサコジル（bisacodyl）などが広く使用される。また、便軟化剤は、便の表面張力を低下させて便の水分の吸収を増加させるものであり、代表的なものとしては、ドクセート（ducosate）がある。しかし、これらの刺激性下剤及び便軟化剤は、効能が一時的であり、耐性が生じうるという欠点があり、長期間使用することができない。
一方、胆汁酸は、肝臓においてコレステロールから生成され、胆嚢に保管された後、食後、脂質及び脂質ビタミンのような栄養素の消化を助けるために小腸に排出される。胆汁酸は小腸の下部に移動する際に９０％が肝臓に再吸収される。薬物による胆汁酸再吸収の抑制は、胆汁酸を大腸に移動するようにし、大腸内の水の分泌と大腸運動の促進を誘発するので、便秘の治療及び予防に有用である（非特許文献１）。
American Journal ofｇastroenterology、2011、106:2154-2163
本発明者らは、便秘の予防または治療に用いることのできる新規な化合物を見出すために研究し、努力した結果、一連のアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体が胆汁酸の再吸収を効果的に抑制することにより便秘の予防または治療に有用であることを確認し、本発明を完成した。
本発明の一つの目的は、下記化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、便秘の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体化合物は、胆汁酸の再吸収を抑制することにより、胆汁酸が大腸に移動するようにし、大腸内の水の分泌と大腸運動の促進を誘導する。このような結果は、本発明の化合物が便秘を効果的に治療及び予防するのに効果的に使用できることを示すものである。
［発明を実施するための最良の形態］
一態様として、本発明は、下記化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
上記式において、
Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニル（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ５−１０ヘテロアリール）（Ｃ１−４アルキル）または（Ｃ５−１０アリール）（Ｃ１−４アルキル）または、Ｒ２及びＲ３が共にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素またはカルボキシ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−４アルキル）チオ、（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アセトアミド、ホルミル、Ｃ１−４アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、カルバモイルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルオキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）スルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルオキシまたはジ（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルオキシであり；
Ｑは、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
ｎは０〜３の整数である。
好ましくは、上記式において、
Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニル（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−４アルキル）または（Ｃ５−１０ヘテロアリール）（Ｃ１−４アルキル）または、Ｒ２及びＲ３が共にＣ３−７シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ４は、水素またはカルボキシ（Ｃ１−４アルキル）であり、
Ｒ５は、（Ｃ１−４アルキル）チオであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり、
Ｑは、Ｃ５−１０アリールであり
ｎは０〜３の整数であってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニルメチルであってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、メチル、イソブチル、カルバモイルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチルまたはエチルであるか、Ｒ２及びＲ３が共にシクロプロピルを形成することができる。
好ましくは、上記式において、Ｒ４は、水素、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルであってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｒ５は、メチルチオ、エチルチオまたはジメチルアミノであってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｒ６及びＲ７は、いずれもブチルまたはエチルであってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、スルファモイルオキシ、メチルスルファモイルオキシまたはジメチルスルファモイルオキシであってもよい。
好ましくは、上記式において、Ｑはフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはチオフェンであってもよい。上記化学式（１）によりＱはＲ８及びＲ９で置換されたフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはチオフェンであってもよい。上記Ｑにおいて、Ｒ８及びＲ９の位置は定められていないが、互いに異なる元素上に位置し、それ以外の位置は、水素が結合してもよい。したがって、Ｒ８及びＲ９がいずれも水素である場合は、Ｑが置換されていないフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはチオフェンであることを意味する。
より好ましくは、上記化合物は、
１）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２）３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
３）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）コハク酸；
４）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
５）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
６）４−アミノ−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
７）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
８）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸；
９）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］[１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−）プロパン酸；
１０）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸；
１１）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸；
１２）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
１３）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
１４）３−（（カルボキシメチル）（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１５）３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
１６）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸；
１７）１−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
１８）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸；
１９） ２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２０）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２１）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２２）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２３）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２４）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
２５）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸；
２６）１−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
２７）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸；
２８）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
２９）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；または
３０）１−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸であってもよい。
また、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に対して比較的非毒性で無害な有効作用を示す濃度を有するものであり、この塩に起因した副作用が化学式（１）で示される化合物の有利な効能を低下させない、上記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させることによって製造することができる。同モル量の化合物及び水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、続いて上記混合物を蒸発させて乾燥させたり、または析出された塩を吸引濾過させることができる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に断りのない限り、上記化学式（１）の化合物に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含み、当業界において知られている塩の製造方法により製造されてもよい。
さらに、本発明の化合物は、母核及びその置換基の非対称炭素中心を有するため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体混合物及び個々の部分立体異性体として存在することができ、これらすべての異性体及びこれらの混合物は、本発明のカテゴリーに含まれる。
例えば、本発明の化合物は、下記反応式１で示される一連の反応を通じてアミノ−アルコキシベンゼンチオールと３−ブロモ−２−（モノまたはジ）アルキルプロパン酸から合成することができる。しかし、下記反応式は、本発明の化合物の例示的な製造方法に過ぎず、本発明の化合物の製造方法は、これに限定されず、当業界において公知の方法を利用したり、適切に変更して実行することができる。
上記反応式において置換基は、先に定義した通りである。
具体的には、ステップ１は、化学式（２）で示される化合物であるアミノ−アルコキシベンゼンチオール（例えば、アミノ−メトキシベンゼンチオール）と化学式（３）で示される３−ブロモ−２−（モノまたはジ）アルキルプロパン酸誘導体（例えば、３−ブロモ−２，２−ジブチルプロパン酸ａ．ｋ．ａ ２−ブロモメチル−２−ブチルヘキサン酸）を反応させて化学式（４）で示される化合物を製造するステップであり、好ましくは、上記ステップ１の反応は、水酸化カリウムの存在下で行うことができ、溶媒としては、水を使用してもよいが、これに限定されない。
ステップ２は、ベンゾチアゼピンを形成するための環化反応であり、上記ステップ１から製造された化学式（４）で示される化合物をＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）と反応させて化学式（５）で示される３，３−ジアルキル−８−アルコキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン誘導体を製造するステップである。好ましくは、上記ステップ２の溶媒としてはジクロロメタンを使用することができるが、これに限定されない。
ステップ３は、反応性置換基としてブロモ基を導入するステップであり、上記ステップ２から製造された化学式（５）で示される化合物とＮ−ブロモコハク酸イミドを反応させて化学式（６）で示される７−ブロモ−３，３−ジアルキル−８−アルコキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン誘導体を製造するステップである。好ましくは、上記ステップ３の溶媒としてはジクロロメタンを使用することができるが、これに限定されない。上記Ｎ−ブロモコハク酸イミドの代わりに他のハロゲン元素を含むＮ−ハロコハク酸イミドを使用することができる。上記ハロゲン元素としては、その後の置換反応で十分な反応性を示すことができる置換基を提供することができるものであれば、制限なく使用することができる。
ステップ４は、チアゼピン環の窒素原子上に置換基を導入するステップであり、上記ステップ３から製造された化学式（６）で示される化合物と化学式（７）で示されるヨウ素化合物と反応させることにより達成することができる。好ましくは、上記ステップ４の反応は、ＣｕＩの存在下で行うことができ、溶媒としてはキシレン（ｘｙｌｅｎｅ）を使用することができるが、これに限定されない。
ステップ５は、還元反応によりチアゼピン環上のケトン基を除去するステップであり、還元剤としてはＬｉＡｌＨ４を使用することができるが、これに限定されるものではなく、チアゼピン環上のケトン基を選択的に還元させて−（Ｃ＝Ｏ）−基を−ＣＨ２−に変換させることができる還元剤を制限なく使用することができる。好ましくは、上記ステップ５の溶媒としては、ジエチルエーテルを使用することができるが、これに限定されない。
ステップ６は、四酸化オスミウムで酸化させてチアゼピンのジオキシド誘導体を製造するステップであり、好ましくは、上記ステップ６の溶媒としては、テトラヒドロフランとｔ−ブタノールの混合溶媒を使用することができるが、これに限定されない。
ステップ７は、置換反応により反応性ハロゲンが置換された位置に置換基Ｒ５を導入すると共に、ベンゾ環上のアルコキシ基、ヒドロキシ基に変換させるステップであり、置換反応のための反応物としては、導入しようとする置換基の金属塩、例えば、アルカリ金属塩（ＭＲ５； Ｍはアルカリ金属）を使用することができる。好ましくは、上記ステップ７の溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することができるが、これに限定されない。
ステップ８は、ベンゾ環上のヒドロキシ基を、優れた離脱基（good leavingｇroup）であるトリフルオロメタンスルホン酸（ａ．ｋ．ａ．トリフラート；ＯＴｆ）に変換するステップであり、ＯＴｆの導入のための反応物としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴｆＯ２）を使用することができる。好ましくは、上記ステップ８の溶媒としては、ジクロロメタンを使用することができるが、これに限定されない。
ステップ９は、アミノメチル基の前駆体としてシアノ基を導入するステップであり、上記第８ステップから製造されたＯＴｆ基が導入された化学式（１３）で示される化合物をシアン化亜鉛と反応させることによりＯＴｆ基をＣＮ基で置換するステップである。好ましくは、上記ステップ１の反応は、パラジウムの存在下で行うことができ、溶媒としてはジメチルホルムアミドを使用することができるが、これに限定されない。
ステップ１０は、上記ステップ９を通じてシアノ基を導入した化合物をジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と反応させて上記シアノ基をホルミル基に変換させるステップである。好ましくは、上記ステップ１０の溶媒としてはジクロロメタンを使用することができるが、これに限定されない。
ステップ１１は、上記ステップ１０から製造された化学式（１５）で示される化合物をアミン誘導体と縮合反応させて標題の化合物を得るステップである。好ましくは、上記ステップ１１の反応は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）の存在下で行うことができ、溶媒としてはジクロロエタンを使用することができるが、これに限定されない。
もう一つの態様として、本発明は、上記化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、便秘の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明で使用される用語「予防」とは、上記薬学的組成物の投与により便秘の発生、拡散及び再発を抑制させたり、遅延させる全ての行為を意味し、「治療」とは、上記薬学的組成物の投与により上記疾患の症状が好転したり、有利に変更されるすべての行為を意味する。
本発明による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有することができ、また、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことができる。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、本発明の用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味する。
本発明において有効成分と結合して使用される「治療学的に有効な量」という用語は、対象の疾患を予防または治療するのに有効なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
本発明の薬学的組成物は、予防または治療しようとする疾患の種類に応じて、有効成分としてアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩以外の各疾患の予防または治療に使用される公知の薬物をさらに含むことができる。
［発明を実施するための形態］
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をさらに容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
本発明の化合物を合成するための出発物質の多様な合成法が知られており、上記出発物質が市販されている場合は、供給先から購入して使用することができる。試薬供給先としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ−Ｊｕｎｇなどの会社があるが、これに限定されるものではない。また、他の方法で規定される場合を除き、市販されているすべての物質は、さらに精製せずに使用した。
まず、以下の実施例において合成に使用される化合物を下記製造例のように製造した。以下の製造例は、先述の反応式１の例であり、製造しようとする実施例の構造に相応して適切に変更することができる。
製造例１：３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルバルデヒド１，１−ジオキシドの製造
ステップ１）２−（（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）チオ）メチル）−２−ブチルヘキサン酸の製造
３０％の水酸化カリウム２５０ｍｌに６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２５ｇ、１３９．７ｍｍｏｌ）を入れ、温度１４０℃で１８時間攪拌した。反応液をＴＬＣでチェックして２−アミノ−５−メトキシベンゼンチオールの形成を確認した後、反応液を常温に冷却した。その後、２−ブロモメチル−２−ブチルヘキサン酸（４４．６ｇ、１６７．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で約１７時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液とジクロロメタンを添加し、１０分間攪拌した後、ジクロロメタン層を抽出する過程を３回繰り返した。ジクロロメタン層に無水硫酸マグネシウムを入れて濾過した後、濃縮した。得られた濃縮化合物にｔ−ブチルメチルエーテルと６Ｎ塩酸溶液を添加してエーテル層を抽出して再濃縮した。濃縮した化合物は、茶色の固体であり、これにヘキサンを添加して攪拌した後、濾過して５１％の収率でアイボリー色の固体２５ｇを得た。
ステップ２）７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの製造
上記ステップ１）から得た２−（（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）チオ）メチル）−２−ブチルヘキサン酸（２５ｇ、７１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９００ｍｌに入れて−４０℃に冷却した。温度が−４０℃まで下がると、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４１ｇ、１０７．６８ｍｍｏｌ；ＨＡＴＵ）をゆっくりと分けて加え、約１０分間攪拌した。その後、ジイソプロピルアミン５８．１５ｍｌ（３５８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。ジイソプロピルアミンの添加が完了した時点から約５時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加した後、ジクロロメタン層を抽出する過程を３回繰り返した。抽出したジクロロメタン層に無水硫酸マグネシウムを入れて濾過した後、濃縮させて３，３−ジブチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２３ｇを得た。上記化合物にジクロロメタン４８０ｍｌを加えて０℃に冷却した。温度を下げた後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１４．５１ｇ（８１．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、約４時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、ジクロロメタン層を抽出した。抽出したジクロロメタン層に無水硫酸マグネシウムを入れて濾過した後、濃縮した。濃縮した化合物にヘキサン：酢酸エチル＝３０：１溶液２００ｍｌを加えて攪拌しながらヘキサン２００ｍｌを追加して生じた固体を濾過し、５０％の収率で標題の化合物７−ブロモ−３，３−ジブチル−８メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン１４ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.99 (d, J ＝2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J ＝8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J ＝8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 8H), 0.87 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
ステップ３）３，３−ジブチル−８−ヒドロキシ−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシドの製造
上記ステップ２）から得られた７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン５．７７ｇ（１４．４４ｍｍｏｌ）のヨードベンゼン５０ｍｌ、ヨウ化銅０．５５ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン０．５ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で約５分間攪拌した後、１９０℃で１７時間還流させた。常温で冷やした後、シリカ濾過し、ヘキサンで洗浄してヨードベンゼンを除去した後、シリカに捕獲された化合物を酢酸エチルとジクロロメタンで溶出させて回収した溶液を濃縮させて７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを５．８ｇ得た。水素化アルミニウムリチウム１．４ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの丸底フラスコに入れ、真空乾燥させた。ジエチルエーテル１５０ｍｌを加えて−１０℃に冷却した後、無水硫酸１ｍｌ（１８．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。上記得られた７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンをジエチルエーテルに溶かして反応フラスコに滴下した。常温で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液を入れて、ジエチルエーテル層を抽出した。無水硫酸マグネシウムを入れて濾過した後、濃縮して７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン５ｇを得た。得られた化合物５ｇ（１０．９８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン：ｔ−ブタノール＝１：１を７５ｍｌ、四酸化オスミウム０．０７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド３．９６ｇ（３２．９４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液とジクロロメタンを入れてジクロロメタン層を抽出した後、濃縮することにより３．５５ｇの７−ブロモ−３，３−ジブチル−８−メトキシ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシド化合物がアイボリー色の固体として得られた。得られた化合物３．５５ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ、ナトリウムチオメトキシド５．０３２ｇ（７１．７９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム５．４３ｇ（１４３．６ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１５時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液とｔ−ブチルメチルエーテルを入れてエーテル層を抽出した後、濃縮した。濃縮した化合物にヘキサンを加え、固体を濾過し、８４％の収率で３，３−ジブチル−８−ヒドロキシ−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシド２．７ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.16 (t, J ＝8 Hz, 2H), 6.92 (d, J ＝8 Hz, 2H), 6.84 (t, J ＝6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.97-1.19 (m, 8H), 0.74 (t, J ＝6.8 Hz)。
ステップ４）３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸の製造
上記ステップ３）から得られた３，３−ジブチル−８−ヒドロキシ−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシド２．７ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３０ｍｌ、ピリジン０．６３ｍｌ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．３ｍｌ（７．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、常温で５時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を入れ、ジクロロメタン層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムを入れて濾過させて濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーを用いてヘキサン：酢酸エチル＝８：１の比率の混合溶媒で精製した。その結果、８６％の収率で３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート２．９６ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.39 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J ＝7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48-1.85 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 8H), 0.74 (t, J ＝6.8 Hz)。
ステップ５）３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボニトリルジオキシドの製造
上記ステップ４）から得られた３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イルトリフルオロメタンスルホン酸２．９６ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド６０ｍｌ、亜鉛粉末０．０３４ｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛０．６６ｇ（５．６３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．４７ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン０．３４ｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で２０時間攪拌した。常温に冷却した後、塩化アンモニウム飽和溶液、酢酸エチルを加えて酢酸エチル層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムを入れて濾過させて濃縮した。濃縮した化合物をシリカカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン：酢酸エチル＝６：１の比率の混合溶媒で精製し、５０％の収率で標題の化合物１ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26-1.58 (m, 4H), 0.83-1.19 (m, 8H), 0.74 (t, J ＝6.8 Hz)。
ステップ６）３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルバルデヒドジオキシドの製造
上記ステップ５）から得られた３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボニトリルジオキシド１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）にジクロロメタンを加え、０℃に冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）５ｍｌをゆっくりと滴下した。常温に上げて１時間攪拌した。再び０℃に冷却した後、蒸留水と酢酸エチル、酒石酸ナトリウムカリウムを入れて３０分間攪拌した。酢酸エチル層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムを入れて濾過して濃縮させた。濃縮した化合物をシリカカラムクロマトグラフィーを通じてヘキサン：酢酸エチル＝４：１の比率の混合溶媒で精製させ、６３％の収率で標題の化合物６００ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.46 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 0.88-1.40 (m, 12H), 0.77 (t, J ＝6.8 Hz)。
実施例１：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１から得られた３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルバルデヒドジオキシド３１ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２ｍｌに入れ、エチルグリシンメチルエステル塩酸塩１１ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を投入した後、室温で２０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド２８ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）を投入し、常温で１７時間攪拌した。反応が完了したら、ジクロロメタンと蒸留水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ろ液をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製してエチル２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸２０．５ｍｇ（収率５７％）を得た。
上記得られた化合物２０．５ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：蒸留水＝１：１：１溶液３ｍｌに入れ、水酸化リチウム１６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を投入した後、常温で１２時間攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ろ液をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して標題の化合物２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸１０ｍｇ（収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.34 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J ＝7.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.73-3.93 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 4H), 1.00-1.03 (m, 4H), 0.78 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例２：３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチル３−アミノプロパノアートを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-6.97 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 8H), 0.81-0.74 (m, 6H)。
実施例３：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）コハク酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルアスパルテートを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.35 (m, 4H), 1.22-0.89 (m, 8H), 0.75 (s, 6H)。
実施例４：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルアラニンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.24-0.92 (m, 8H), 0.88-0.65 (m, 6H)。
実施例５：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルグルタミンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率３６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (d, J ＝14 Hz, 1H), 4.17 (d, J ＝15.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 1.21-0.96 (m, 8H), 0.82-0.76 (m, 6H)。
実施例６：４−アミノ−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルアルギニンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率２３％）。
MS : 576.25 [M+H]+。
実施例７：（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルアラニンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.03-7.09 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 2H), 0.81-1.08 (m, 8H), 0.69-0.7 (m, 6H)。
実施例８：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチル２−アミノ−２−メチルプロパノエートを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.33 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.11-7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.25-1.34 (m, 4H), 0.85-1.14 (m, 8H), 0.76 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例９：（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチルヒスチジンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率４３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.41-4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 0.82-1.10 (m, 8H), 0.71 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例１０：（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチルトリプトファンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率３７％）。
MS: 648.29 [M+H]+。
実施例１１：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチルロイシンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率５８％）。
MS: 575.29 [M+H]+。
実施例１２：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルグルタミンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率２５％）。
MS: 591.27 [M+H]+。
実施例１３：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチルセリンエステルを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率４５％）。
MS: 549.25 [M+H]+。
実施例１４：３−（（カルボキシメチル）（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりに３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）プロパノエイトを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率４９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.36-1.60 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 8H), 0.71 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例１５：３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにジエチル２，２’−アザンジイルジアセテートを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.32 (t, J ＝7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J ＝7.2 Hz , 2H), 7.10 (t, J ＝6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06-3.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 8H), 0.71 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例１６：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸の製造
上記製造例１のステップ５）から得られた３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボニトリルジオキシド１６０ｍｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン：ジエチルエーテル＝３：２溶液５ｍｌに溶解させた。０℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム６６ｍｇ（１．７５２ｍｍｏｌ）を分けて投入し、常温で１２時間攪拌した。反応が完了したら、ジエチルエーテルと蒸留水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ろ液をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、８アミノメチル−３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシド４０ｍｇ（収率２５％）を得た。
上記得られた化合物０．０２３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに入れてトリエチルアミン０．０１ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．００３ｇを投入し、常温で１０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、エチル２−クロロ−２−オキソアセテートをゆっくりと投入し、常温で１８時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンを加えてジクロロメタン層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮した化合物０．０２ｇにテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール１ｍｌ、蒸留水１ｍｌを加え、水酸化リチウム０．０３ｇを加えた後、常温で１２時間攪拌した。その後、６Ｎ塩酸とジクロロメタンで抽出した後、濃縮した。濃縮した化合物をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１３：１）で精製して標題の化合物２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸０．０１５ｇ（収率７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.72-4.40 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.27-1.43 (m, 4H), 0.93-1.20 (m, 8H), 0.71 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例１７：１−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸の製造
反応物としてエチルグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートを使用する以外は、実施例１と同様の方法で、上記標題の化合物を合成した（収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.21-0.92 (m, 12H), 0.78-0.71 (m, 6H)。
実施例１８：２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸の製造
上記実施例１６と同様な方法で、８−アミノメチル−３，３−ジブチル−７−メチルチオ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンジオキシドを製造した。上記化合物４０ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶解させた。０℃に冷却した後、トリエチルアミン３６μｌ（０．２６０ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。ブロモアセチル塩化物１５μｌ（０．１７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、常温で１６時間攪拌した。反応が完了したら、ジクロロメタンと塩化アンモニウム溶液を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ろ液をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製して２−ブロモ−Ｎ−（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アセトアミド２５ｍｇ（収率５０％）を得た。
上記得られた化合物２５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）をエタノール：蒸留水＝１：１溶液３ｍｌに溶解させた。ナトリウムスルファイト２７１ｍｇ（２．１４９ｍｍｏｌ）を投入し、８０℃で１７時間攪拌した。反応が完了したら、常温に冷却した。酢酸エチルと蒸留水を加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ろ液をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸１２．５ｍｇ（収率５０％）を得た。
MS: 583.20 [M+H]+。
実施例１９：２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した（収率６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.70-3.81 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.30-1.55 (m, 4H), 0.86-1.06 (m, 8H), 0.71-0.76 (m, 6H)。
実施例２０：２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに４−ヨードフェノールを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した（収率３７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.20 (d, J ＝8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J ＝8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.30-3.36 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.40-1.61 (m, 4H), 1.20-1.29 (m, 8H), 0.81 (t, J ＝6.8 Hz , 6H)。
実施例２１：２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した（収率４７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.24-1.04 (m, 8H), 0.88-0.78 (m, 6H)。
実施例２２：２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.03 (t, J ＝8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 4H), 0.82-1.06 (m, 8H), 0.77 (t, J ＝6.8 Hz, 6H)。
実施例２３：２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−３−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 8H), 0.86-0.78 (m, 6H)。
実施例２４：２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに２−フルオロ−４−ヨード−１−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例１の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (brs, 1H), 6.70-6.90 (brs, 3H), 6.30-6.50 (brs, 1H), 3.90-4.20 (brs, 2H), 3.30-3.89 (brs, 3H), 3.55-3.29 (brs, 2H), 3.45-2.95 (m, 4H), 1.98-2.22 (brs, 3H), 1.23-1.49 (m, 4H), 0.73-1.24 (8H), 0.73 (brs, 6H)。
実施例２５：２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例１８の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.82-6.64 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.80-3.63 (m, 7H), 3.12 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.52-1.27 (m, 4H), 1.07-0.88 (m, 8H), 0.82-0.78 (m, 6H)。
実施例２６：１−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに２−フルオロ−４−ヨード−１−メトキシベンゼンを使用する以外は、実施例１７の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 6.98-6.82 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.51-1.32 (m, 4H), 1.20-0.94 (m, 8H), 0.81-0.78 (m, 6H)。
実施例２７：２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１６の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 3.66-3.97 (m, 2H), 3.19-3.47 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.30-1.33 (m, 4H), 0.88-1.12 (m, 8H), 0.75-0.83 (m, 3H)。
実施例２８：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例４の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 3.66-3.97 (m, 2H), 3.19-3.47 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.30-1.33 (m, 4H), 0.88-1.12 (m, 8H), 0.75-0.83 (m, 3H)。
実施例２９：（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１３の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 6.95 (brs, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.36 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.63 (brs, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.26 (brs, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.25-1.43 (m, 4H), 0.70-0.87 (m, 8H), 0.59-0.67 (m, 3H)。
実施例３０：１−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸の製造
上記製造例１のステップ３でヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用する以外は、実施例１７の化合物を製造するのと同様の方法で標題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.46 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.21-0.92 (m, 8H), 0.88-0.76 (m, 6H)。
実験例１：便排出時間及び効率の評価
８週齢のＳＤラットを購入し、２４℃、１２時間の照明飼育環境で７日間浄化させた。試験前日１６時間絶食させ、試験当日ビヒクル（０．５％メチルセルロース）及び０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で製造した試験物質を、それぞれ５ ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。３０分後、バリウムを含む食餌３ｇを経口投与したラットを代謝ケージに入れて１０時間バリウムが腸を通過して便に排出される時間を、各個体別に確認して記録した。また、１０時間以内にバリウム便を排出した個体の割合を概算し、表１に共に示した。
便排出時間の短縮及び１０時間内の便排出個体率の増加は、便秘症状の解消と密接な関係がある。上記表１に示されるように、本発明による化合物を投与した実験群ラットは、腸の機能を調節し、便秘を予防することが知られているメチルセルロースビヒクルを投与した対照群ラットに比べて減少された時間に便を排出しただけでなく、１０時間以内に便を排出した個体の割合も大幅に高かった。また、投与用量を１／５〜１／５０レベルにまで下げてもビヒクルと同等以上の効果を示すことを確認した。これは、本発明の化合物が便秘を効果的に予防または治療することができることを示すものである。

Claims (11)

  1. 下記化学式（１）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    前記式において、
    Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニル（Ｃ１−４アルキル）であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−４アルキル）、（少なくとも１つの窒素原子を有する５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ１−４アルキル）または（Ｃ５−１０アリール）（Ｃ１−４アルキル）または、Ｒ２及びＲ３が共にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ４は、水素またはカルボキシ（Ｃ１−４アルキル）であり；
    Ｒ５は、（Ｃ１−４アルキル）チオであり；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、またはハロゲンであり；
    Ｑは、Ｃ５−１０アリールであり；
    ｎは０〜３の整数である。
  2. Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニル（Ｃ１−４アルキル）であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）、カルバモイル（Ｃ１−４アルキル）、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−４アルキル）または（少なくとも１つの窒素原子を有する５〜１０員ヘテロアリール）（Ｃ１−４アルキル）または、Ｒ２及びＲ３が共にＣ３−７シクロアルキルを形成し；
    Ｒ４は、水素またはカルボキシ（Ｃ１−４アルキル）であり；
    Ｒ５は、（Ｃ１−４アルキル）チオであり；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり；
    Ｑは、Ｃ５−１０アリールであり；
    ｎは０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１は、ヒドロキシ、カルボキシまたはヒドロキシスルホニルメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素、カルボキシ、メチル、イソブチル、カルバモイルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチルまたはエチルであるか、Ｒ２及びＲ３が共にシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ４は、水素、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ５は、メチルチオ、またはエチルチオである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ６及びＲ７は、いずれもブチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、フルオロ、またはクロロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｑは、フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記化合物は、
    １）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２）３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
    ３）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）コハク酸；
    ４）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
    ５）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
    ６）４−アミノ−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
    ７）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
    ８）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸；
    ９）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］[１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−）プロパン酸；
    １０）（Ｒ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸；
    １１）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸；
    １２）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
    １３）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；
    １４）３−（（カルボキシメチル）（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
    １５）３−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）ペンタン二酸；
    １６）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸；
    １７）１−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
    １８）２−（（（３，３−ジブチル−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸；
    １９）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２０）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２１）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２２）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２３）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２４）２−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）酢酸；
    ２５）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエタンスルホン酸；
    ２６）１−（（（３，３−ジブチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
    ２７）２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸；
    ２８）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
    ２９）（Ｓ）−２−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸；及び
    ３０）１−（（（３，３−ジブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−８−イル）メチル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、便秘の予防または治療用薬学的組成物。
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