CN106573902A - 新型氨基烷基苯并硫氮杂*衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型氨基烷基苯并硫氮杂

Description

新型氨基烷基苯并硫氮杂衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型氨基烷基苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐、以及一种包含该化合物作为活性成分的用于预防或治疗便秘的药物组合物。
背景技术
便秘是一种常见的消化性疾病，在韩国的患病率约为16％。它在女性中比在男性中出现更频繁，并且老年人的患病率更高，为约30％至40％。由于对日常生活的不适和严重影响，便秘经调查为与西方国家工作人员缺勤有关的第二个最重要的原因，并且已报道一些便秘患者所经历的生活质量严重恶化。
目前，刺激性泻药和粪便软化剂广泛用于治疗便秘。刺激性泻药防止大肠中的水分吸收并刺激大肠的运动，且广泛使用SennaTM和BisacodylTM。另外，粪便软化剂通过降低粪便的表面张力来增加粪便的吸水性，代表性的例子是DocusateTM。然而，这些刺激性泻药和粪便软化剂只能提供暂时的效果并且可能产生耐药性，因此不推荐长期使用。
同时，胆汁酸由肝脏中的胆固醇产生，储存在胆囊中，并排泄到小肠中以帮助在饭后消化营养物质例如脂质和维生素。约90％的胆汁酸在被输送到小肠的下部的同时被再吸收到肝脏。药物对胆汁酸再吸收的抑制使胆汁酸移动到大肠，并诱导促进大肠内的水分泌和大肠内的粪便移动，因此可用于便秘的预防和治疗(American Journal ofGastroenterology,2011,106：2154-2163)。
发明内容
技术问题
本发明人在努力开发用于预防和治疗便秘的新化合物的同时发现一系列氨基烷基苯并硫氮杂衍生物能够有效地抑制胆汁酸的再吸收，因此可用于预防和治疗便秘，从而完成本发明。
技术解决方案
本发明的一方面提供一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：
[式1]
本发明的另一方面提供一种用于预防或治疗便秘的药物组合物，其包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
有利效果
本发明的新型氨基烷基苯并硫氮杂衍生物可以抑制胆汁酸的再吸收，从而使胆汁酸移动到大肠，从而在大肠内诱导水分分泌并，促进大肠的运动。这些结果表明，本发明的化合物可以有效地用于治疗和预防便秘。
具体实施方式
一方面，本发明提供一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；
R4为氢或羧基(C1-4烷基)；
R5为氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7各自独立地为C1-6烷基；
R8和R9各自独立地为氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；
Q为C5-10芳基或C5-10杂芳基；且
n为0-3的整数。
优选地，在上式1中，
R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；
R4为氢或羧基(C1-4烷基)；
R5为(C1-4烷基)硫基；
R6和R7各自独立地为C1-6烷基；
R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；
Q是C5-10芳基；且
n为0-3的整数。
优选地，在上式1中，R1可以为羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。
优选地，在上式1中，R2和R3可各自独立地为氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、羧乙基、羟甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或R2和R3可以与它们各自所结合的碳原子一起形成亚环丙基。
优选地，在上式1中，R4可以为氢、羧甲基或羧乙基。
优选地，在上式1中，R5可以为甲硫基、乙硫基或二甲基氨基。
优选地，在上式1中，R6和R7可以均为丁基或均为乙基。
优选地，在上式1中，R8和R9可各自独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。
优选地，在上式1中，Q可以为苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。根据上式1，Q可以为被R8和R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。在上述Q中，取代基R8和R9的位置不是确定的，但它们可以位于相互不同的原子上，并且氢可以结合到除这些位置以外的位置。因此，当R8和R9都为氢时，Q可以指未被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。
更优选地，该化合物可以为：
1)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
3)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；
4)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
5)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
6)4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；
7)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
8)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸；
9)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；
10)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸；
11)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸；
12)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
13)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；
14)3-((羧甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
15)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
16)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
17)1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
18)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸；
19)2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
20)2-(((3,3-二丁基-5-(4-羟基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
21)2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
22)2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸。
23)2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
24)2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
25)2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸；
26)1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
27)2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
28)(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
29)(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；和
30)1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸。
此外，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可能是有用的。本文中所用的术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物的任何有机或无机加成盐，其具有显示有效作用的浓度，相对无毒且对患者无害，以及该盐产生的不良反应不会劣化由式1表示的化合物的有利效果。
酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中，随后将盐在水溶性有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中沉淀。加热水中的等摩尔量的化合物和酸或醇(例如，乙二醇单甲醚)，然后将混合物通过蒸发干燥，或者可对沉淀的盐进行抽滤。
此外，药学上可接受的金属盐可以使用碱制备。例如，可以通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性化合物盐，蒸发并干燥滤液来制备碱金属盐或碱土金属盐。
除非另有说明，本发明的药学上可接受的盐可以包括可以存在于式1的化合物中的酸性或碱性基团的盐，并且可以通过本领域中已知的制备盐的方法制备。
此外，本发明的化合物在母体结构和其取代基中具有不对称碳中心，因此它们可以作为R或S异构体、外消旋体、立体异构体混合物和单独的立体异构体存在，并且所有这些异构体和其混合物都属于本发明的范围。
例如，本发明的化合物可以通过下面反应式1中所示的一系列反应由氨基-烷氧基苯硫酚和3-溴-2-(单或二)烷基丙酸合成。然而，以下所示的反应式仅是用于说明性目的的方法，但是制备本发明的化合物的方法不限于此，并且可以使用或适当调整本领域中已知的任何方法来使用。
[反应式1]
上述反应式中的取代基与前面定义的相同。
具体地，步骤1涉及通过使由式2表示的化合物即氨基-烷氧基苯硫酚(例如，氨基-甲氧基苯硫酚)与由式3表示的化合物即3-溴-2-(单或二)烷基丙酸衍生物(例如，3-溴-2,2-二丁基丙酸，也称为2-溴甲基-2-丁基己酸)反应来制备由式4表示的化合物。优选地，步骤1中的反应可以在氢氧化钾的存在下进行，并且水可以用作溶剂，但不限于此。
步骤2涉及用于形成苯并硫氮杂的环化，其中通过使步骤1中制备的由式4表示的化合物与HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐)反应来制备由式5表示的3,3-二烷基-8-烷氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮衍生物。优选地，二氯甲烷可以用作步骤2的溶剂，但不限于此。
步骤3涉及引入溴基作为反应性取代基，其中通过使步骤2中制备的由式5表示的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应来制备由式6表示的7-溴-3,3-二烷基-8-烷氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮衍生物。优选地，二氯甲烷可以用作步骤3的溶剂，但不限于此。可以使用包括其它卤素原子的N-卤代琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺。对于卤素原子，可以没有限制地使用能够提供在随后的取代反应中表现出足够的反应性的取代基的任一种。
步骤4涉及在硫氮杂环的氮原子上引入取代基，其可以通过使步骤3中制备的由式6表示的化合物与由式7表示的碘化化合物反应来实现。优选地，步骤4的反应可以在CuI的存在下进行，且二甲苯可以用作溶剂，但不限于此。
步骤5涉及通过还原反应除去硫氮杂环上的酮基，且LiAlH4可以用作还原剂，但不限于此，并且任何能够通过选择性地还原硫氮杂环上的酮基以将-(C＝O)-转化为-CH2-的还原剂可以没有限制地使用。优选地，乙醚可以用作步骤5的溶剂，但不限于此。
步骤6涉及通过用四氧化锇氧化来制备硫氮杂的二氧化物衍生物，且优选地，四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂可以用作步骤6的溶剂，但不限于此。
步骤7涉及将苯并环上的烷氧基转化为羟基，同时在其中反应性卤素被取代反应取代的位置引入取代基R5，并且待引入的取代基的金属盐例如碱金属盐(M-R5；M为碱金属)可以用作取代反应的反应物。优选地，二甲基甲酰胺(DMF)可以用作步骤7的溶剂，但不限于此。
步骤8涉及将苯并环上的羟基转化为良好的离去基团即三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯；OTf)，并且三氟甲磺酸酐(TfO2)可以用作引入OTf的反应物。优选地，二氯甲烷可以用作步骤8的溶剂，但不限于此。
步骤9涉及引入氰基作为氨基甲基的前体，其中通过使步骤8中制备且引入有OTf基团的由式13表示的化合物与氰化锌反应以用CN基团取代OTf基团。优选地，步骤9的反应可以在钯的存在下进行，并且二甲基甲酰胺可以用作溶剂，但不限于此。
步骤10涉及通过使步骤9中在其中引入氰基的化合物与氢化二异丁基铝(DIBAL-H)反应以使氰基转化为甲酰基。优选地，二氯甲烷可以用作步骤10的溶剂，但不限于此。
步骤11涉及通过步骤10中制备的由式15表示的化合物与胺衍生物之间的缩合反应来得到标题中的化合物。优选地，步骤11中的反应可以在三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)的存在下进行，并且二氯乙烷可以用作溶剂，但不限于此。
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗便秘的药物组合物，其包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本文中使用的术语“预防”是指由于施用根据本发明的药物组合物导致抑制或延迟便秘的发生、扩散和复发的任何作用，术语“治疗”是指施用根据本发明的组合物中任何导致疾病症状改善的作用或有益改变。
本发明的药物组合物可以包含由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，且还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物以药学有效量施用。本文中使用的术语“药学有效量”是指足以适于医学治疗的合理的利益/风险而不引起任何副作用治疗疾病的量，术语“施用”是指通过某种适当的方法将预定物质引入患者。
如本文所用，与活性成分组合使用的术语“治疗有效量”是指有效预防或治疗患者疾病的氨基烷基苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐的量。
取决于预防或治疗的疾病，除了氨基烷基苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物还可以包含常规用于预防或治疗疾病的其它已知药物作为活性成分。
本发明实施例
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明不受这些实施例的限制。
用于合成起始材料以合成本发明化合物的各种方法是已知的，并且如果市场上可得，起始材料可以从提供商购买。试剂供应商的实例包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Alfa、Fluka和Dae-Jung，但不限于此。此外，除非另有说明，商业市场上的所有材料不经进一步纯化即使用。
首先，用于实施例中合成的化合物如在制备例中描述那样制备。制备例为反应式1的示例性实施方式，并且可以根据实施例中化合物的结构适当调节。
制备例1：3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-甲醛1,1-二氧化物的制备
步骤1)2-(((2-氨基-5-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-丁基己酸的制备
将6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(25g，139.7mmol)加入到250mL 30％氢氧化钾中，并在140℃下搅拌18h(小时)。用TLC检查反应混合物以确认2-氨基-5-甲氧基苯硫酚的形成，并冷却至室温。然后，向其中加入2-溴甲基-2-丁基己酸酯(44.6g，167.7mmol)，并在室温下搅拌约17h。向其中加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷，搅拌10min，萃取二氯甲烷层，将该整个过程重复三次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤，然后浓缩。向由此得到的浓缩化合物中加入叔丁基甲基醚和6N HCl溶液以萃取酯层，并然后再次浓缩。浓缩的化合物为棕色固体，向其中加入己烷，搅拌，并过滤以得到25g乳白色固体，产率为51％。
步骤2)7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂 -4(5H)-酮 的制备
将步骤1)中得到的2-(((2-氨基-5-甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-丁基己酸(25g，71.78mmol)加入到900mL二氯甲烷中并冷却至-40℃。当温度达到-40℃时，将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(41g，107.68mmol；HATU)缓慢加入其中并搅拌约10min。然后，向其中缓慢滴加二异丙胺(58.15mL，358.9mmol)。添加二异丙胺完成后，将混合物搅拌约5h。向其中加入饱和氯化铵溶液，萃取二氯甲烷层，将该整个过程重复三次。用无水硫酸镁干燥萃取的二氯甲烷层，过滤，然后浓缩以得到23g的3,3-二丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮。向由此得到的化合物中加入480mL二氯甲烷并冷却至0℃。冷却后，向其中缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.51g，81.54mmol)并搅拌约4h。然后，向其中加入饱和氯化铵溶液，并萃取二氯甲烷层。用无水硫酸镁干燥萃取的二氯甲烷层，过滤，并浓缩。向浓缩的化合物中加入200mL己烷和乙酸乙酯(己烷：乙酸乙酯＝30：1)的混合物，并进一步加入200mL己烷，同时搅拌，并且过滤所得固体以得到14g作为标题中的化合物的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.97(s,2H),1.78-1.85(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.18-1.30(m,8H),0.87(t,J＝6.8Hz,6H).
步骤3)3,3-二丁基-8-羟基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮 杂 二氧化物的制备
向步骤2)中得到的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮(5.77g，14.44mmol)中加入碘苯(50mL)、碘化铜(0.55g，2.89mmol)、碳酸钾(4g，28.9mmol)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.5mL，1.44mmol)，在室温下搅拌约5min，并在190℃回流17h。将所得物冷却至室温，用二氧化硅过滤，并用己烷洗涤以除去碘苯。用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱二氧化硅捕获的化合物，并浓缩回收的溶液以得到5.8g的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-5-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮。将氢化锂铝(1.4g，36.88mmol)加入到500mL圆底烧瓶中并在真空下干燥。向其中加入乙醚(150mL)，冷却至-10℃，然后向其中缓慢滴加无水硫酸盐(1mL，18.44mmol)。将由此得到的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-5-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂-4(5H)-酮溶解于乙醚中，缓慢滴加到反应烧瓶中。将所得物在室温下搅拌2h，并加入饱和氯化铵溶液以萃取乙醚层。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，并浓缩以得到5g的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂。向由此得到的化合物(5g，10.98mmol)中加入75mL混合溶剂(四氢呋喃：叔丁醇＝1：1)、四氧化锇(0.07g，0.27mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(3.96g，32.94mmol)，并在室温下搅拌12h。向其中加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷以萃取二氯甲烷层，浓缩萃取液以作为象牙色固体得到3.55g的7-溴-3,3-二丁基-8-甲氧基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂二氧化物。向由此得到的化合物(3.55g，7.18mmol)中加入二甲基甲酰胺(100mL)、甲硫醇钠(5.032g，71.79mmol)和硼氢化钠(5.43g，143.6mmol)，并在60℃下搅拌15h。向其中加入饱和氯化铵溶液和叔丁基甲基醚以萃取醚层，并将其浓缩。向该浓缩的化合物中加入己烷，过滤固体以得到2.7g的3,3-二丁基-8-羟基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂二氧化物，产率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.16(t,J＝8Hz,2H),6.92(d,J＝8Hz,2H),6.84(t,J＝6.8Hz,1H),6.67(s,1H),3.61(s,2H),3.07(s,2H),2.15(s,3H),1.28-1.44(m,4H),1.97-1.19(m,8H),0.74(t,J＝6.8Hz).
步骤4)3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4] 硫氮杂 -8-基三氟甲磺酸酯的制备
向步骤3)中得到的3,3-二丁基-8-羟基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂二氧化物(2.7g，5.98mmol)中加入二氯甲烷(30mL)和吡啶(0.63mL，7.77mmol)，并冷却至0℃。向其中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.3mL，7.77mmol)，并在室温下搅拌5h。向其中加入饱和氯化铵溶液以萃取二氯甲烷层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过使用混合溶剂(己烷：乙酸乙酯＝8：1)的二氧化硅柱色谱法纯化所得物。结果得到2.96g的3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基三氟甲磺酸酯，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.46(s,1H),3.89(s,2H),3.26(s,2H),2.13(s,3H),1.48-1.85(m,2H),1.35-1.42(m,2H),1.01-1.20(m,8H),0.74(t,J＝6.8Hz).
步骤5)3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂 -8- 腈二氧化物的制备
向步骤4)中得到的3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基三氟甲磺酸酯(2.96g，5.12mmol)中加入二甲基甲酰胺(60mL)、锌粉(0.034g，0.512mmol)、氰化锌(0.66g，5.632mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.47g，0.51mmol)、和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(0.34g，0.614mmol)，并在80℃下搅拌20h。将所得物冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯以萃取乙酸乙酯层。萃取的乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过使用混合溶剂(己烷：乙酸乙酯＝6：1)的二氧化硅柱色谱纯化浓缩的化合物以得到1g标题中的化合物，产率为50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.24-7.31(m,3H),6.26(s,1H),4.02(s,2H),3.30(s,2H),2.11(s,3H),1.26-1.58(m,4H),0.83-1.19(m,8H),0.74(t,J＝6.8Hz).
步骤6)3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂 -8- 甲醛二氧化物的制备
向步骤5)中得到的3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-腈二氧化物(1g，2.1mmol)中加入二氯甲烷，冷却至0℃，并向其中缓慢滴加5mL二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。将所得物加热至室温并搅拌1h。然后，将所得物再次冷却至0℃，加入蒸馏水、乙酸乙酯和酒石酸钾钠，并搅拌30min。萃取乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过使用混合溶剂(己烷：乙酸乙酯＝4：1)的二氧化硅柱色谱法纯化浓缩的化合物以得到600mg标题中的化合物，产率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.37(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.30(m,3H),6.27(s,1H),4.08(s,2H),3.34(s,2H),0.88-1.40(m,12H),0.77(t,J＝6.8Hz).
实施例1：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
将制备例1中得到的3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-甲醛二氧化物(31mg，0.067mmol)加入到二氯乙烷2mL中，并且向其中加入乙基甘氨酸甲酯盐酸盐(11mg，0.088mmol)，并在室温下搅拌20min。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.131mmol)，并在室温下搅拌17h。反应完成时，通过加入二氯甲烷和蒸馏水进行萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化滤液以得到20.5mg的2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸乙酯，产率为57％。
将由此得到的化合物(20.5mg，0.038mmol)加入到3mL混合溶液(四氢呋喃：甲醇：蒸馏水＝1：1：1)中，加入氢氧化锂(16mg，0.40mmol)，并在室温下搅拌12h。反应完成时，加入乙酸乙酯和1N HCl进行萃取，并用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，并在减压下浓缩。用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化滤液以得到10mg的作为标题中的化合物的2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸(产率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.46(s,2H),3.73-3.93(m,4H),3.33(s,2H),2.15(s,3H),1.47-1.52(m,2H),1.33-1.39(m,2H),1.08-1.15(m,4H),1.00-1.03(m,4H),0.78(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例2：3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用3-氨基丙酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.17-6.97(m,1H),6.46(s,1H),4.35(s,2H),3.88(s,2H),3.26(s,4H),2.93(s,2H),2.15(s,3H),1.60-1.46(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.14-0.99(m,8H),0.81-0.74(m,6H).
实施例3：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)琥珀酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用天冬氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.34(s,3H),7.24(s,1H),7.12(s,1H),6.46(s,1H),4.62-4.35(m,2H),4.02-3.88(m,2H),3.50-3.10(m,5H),2.17(s,3H),1.66-1.35(m,4H),1.22-0.89(m,8H),0.75(s,6H).
实施例4：(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用二乙基丙氨酸酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.32(s,2H),7.16-7.12(m,3H),6.45(s,1H),4.24-4.19(m,2H),3.81(s,2H),3.52(s,1H),3.27(s,2H),2.09(s,3H),1.52-1.42(m,5H),1.41-1.25(m,2H),1.24-0.92(m,8H),0.88-0.65(m,6H).
实施例5：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用谷氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.19-7.18(m,2H),7.12-7.09(m,1H),6.43(s,1H),4.97(d,J＝14Hz,1H),4.17(d,J＝15.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.26(s,2H),1.21-0.96(m,8H),0.82-0.76(m,6H).
实施例6：4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用精氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：23％)。
MS:576.25[M+H]+.
实施例7：(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用丙氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.19-7.26(m,2H),7.08-7.10(m,3H),6.38(s,1H),4.03-7.09(m,2H),3.76(s,2H),3.41(s,1H),3.20(s,2H),2.89-2.99(m,1H),2.02(s,3H),1.43(s,3H),1.29-1.36(m,2H),1.18-1.23(m,2H),0.81-1.08(m,8H),0.69-0.7(m,6H).
实施例8：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用2-氨基-2-甲基丙酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.18(m,2H),7.11-7.12(m,1H),6.48(s,1H),3.96(s,2H),3.81(s,2H),3.21(s,2H),2.14(s,3H),1.53(s,6H),1.25-1.34(m,4H),0.85-1.14(m,8H),0.76(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例9：(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸的制备
以与实施例1类似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用组氨酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.28-7.30(m,2H),7.04-7.11(m,3H),6.78(s,1H),6.38(s,1H),3.78(s,4H),3.41-4.11(m,2H),3.18(s,2H),2.94-2.98(m,1H),1.86(s,3H),1.27-1.43(m,4H),0.82-1.10(m,8H),0.71(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例10：(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用色氨酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：37％)。
MS:648.29[M+H]+.
实施例11：(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用亮氨酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：58％)。
MS:575.29[M+H]+.
实施例12：(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸的制备
以与实施例1类似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用谷氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：25％)。
MS:591.27[M+H]+.
实施例13：(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用丝氨酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：45％)。
MS:549.25[M+H]+.
实施例14：3-((羧甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用3-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)丙酸酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.34-7.43(m,2H),7.27(s,2H),7.12-7.16(m,1H),6.45(s,1H),4.60-4.72(m,2H),4.48-4.59(m,2H),4.00-4.13(m,2H),3.34(s,2H),3.12-3.23(m,2H),2.14(s,3H),1.36-1.60(m,4H),1.24-1.30(m,8H),0.71(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例15：3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用2,2'-氮烷二基二乙酸二乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.47(s,2H),4.03(s,1H),3.85(m,2H),3.29(s,2H),3.06-3.17(m,4H),2.16(s,3H),1.35-1.46(m,4H),1.23-1.32(m,8H),0.71(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例16：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸的制备
将制备例1的步骤5)中得到的3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-腈二氧化物(160mg，0.350mmol)溶解于5mL混合溶液(二氯甲烷：乙醚＝3：2)中。将所得物冷却至0℃，分批加入氢化铝锂(66mg，1.752mmol)，并在室温下搅拌12h。反应完成时，将乙醚和蒸馏水加入其中进行萃取，并用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，并在减压下浓缩。用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化滤液以得到40mg的8-氨基甲基-3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂二氧化物(产率：25％)。
将由此得到的化合物(0.023g，0.05mmol)加入到5mL二氯甲烷中，且将三乙胺(0.01mL，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.003g)加入其中，并在室温下搅拌10min。将反应溶液冷却至0℃，缓慢加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯，并在室温下搅拌18h。向其中加入氯化铵溶液和二氯甲烷以萃取二氯甲烷层。用无水硫酸镁干燥萃取的二氯甲烷层，过滤，并浓缩。向浓缩的化合物(0.02g)中加入四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)、蒸馏水(1mL)和氢氧化锂(0.03g)，并在室温下搅拌12h。然后，向其中加入6N HCl和二氯甲烷进行萃取，随后浓缩，并用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝13:1)纯化浓缩的化合物以得到0.015g作为标题中的化合物的2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸(产率：78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.25-7.33(m,2H),6.97-7.11(m,3H),6.50(s,1H),3.72-4.40(m,2H),3.19(s,2H),2.50-2.68(m,2H),2.06(s,3H),1.27-1.43(m,4H),0.93-1.20(m,8H),0.71(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例17：1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷甲酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于使用1-氨基环丙烷羧酸乙酯而不是乙基甘氨酸甲酯盐酸盐作为反应物(产率：52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.13-7.12(m,1H),6.49(s,1H),4.53(s,2H),3.88(s,2H),3.24(s,2H),2.04(s,3H),1.68-1.61(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.21-0.92(m,12H),0.78-0.71(m,6H).
实施例18：2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸的制备
以与实施例16相同的方式制备8-氨基甲基-3,3-二丁基-7-甲硫基-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂二氧化物。将该化合物(40mg，0.087mmol)溶解于4mL二氯甲烷中。将所得物冷却至0℃，缓慢地向其中滴加三乙胺(36μL，0.260mmol)，并搅拌10min。向其中缓慢滴加溴乙酰氯(15μL，0.174mmol)，并在室温下搅拌16h。反应完成时，向其中加入二氯甲烷和氯化铵溶液进行萃取，并用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，并在减压下浓缩。用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化滤液以得到25mg的2-溴-N-((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)乙酰胺(产率：50％)。
将由此得到的化合物(25mg，0.043mmol)溶解于3mL混合溶液(乙醇：蒸馏水＝1：1)中。向其中加入亚硫酸钠(271mg，2.149mmol)，并在80℃下搅拌17h。反应完成时，将所得物冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取，并用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤，并在减压下浓缩。用PTLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化滤液以得到12.5mg的2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸(产率：50％)。
MS:583.20[M+H]+.
实施例19：2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-碘-4-甲氧基苯(产率：64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.13-7.15(m,2H),6.80-6.89(m,2H),6.31(s,1H),4.22(s,2H),3.70-3.81(m,5H),3.42(s,2H),3.21(s,2H),2.08(s,3H),1.30-1.55(m,4H),0.86-1.06(m,8H),0.71-0.76(m,6H).
实施例20：2-(((3,3-二丁基-5-(4-羟基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了4-碘苯酚(产率：37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8Hz,2H),6.43(s,1H),4.30(s,2H),3.89-3.93(m,4H),3.30-3.36(m,2H),2.21(s,3H),1.40-1.61(m,4H),1.20-1.29(m,8H),0.81(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例21：2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-碘-3-甲氧基苯(产率：47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.78-6.67(m,2H),6.66-6.57(m,1H),6.54(s,1H),4.20(s,2H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),3.42(s,2H),3.29(s,2H),1.53-1.47(m,2H),1.43-1.32(m,2H),1.24-1.04(m,8H),0.88-0.78(m,6H).
实施例22：2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-4-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.17-7.20(m,2H),7.03(t,J＝8.4Hz,2H),6.40(s,1H),4.16(s,2H),3.70(s,2H),3.33(s,2H),3.21(s,2H),2.08(s,3H),1.37-1.46(m,4H),0.82-1.06(m,8H),0.77(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例23：2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-3-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.23-7.13(m,1H),6.89-6.83(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.65(s,1H),4.27(s,2H),3.73(s,2H),3.52(s,2H),3.26(s,2H),2.20(s,3H),1.57-1.46(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.26-1.07(m,8H),0.86-0.78(m,6H).
实施例24：2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸的制备
以与实施例1相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了2-氟-4-碘-1-甲氧基苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(brs,1H),6.70-6.90(brs,3H),6.30-6.50(brs,1H),3.90-4.20(brs,2H),3.30-3.89(brs,3H),3.55-3.29(brs,2H),3.45-2.95(m,4H),1.98-2.22(brs,3H),1.23-1.49(m,4H),0.73-1.24(8H),0.73(brs,6H).
实施例25：2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸的制备
以与实施例18相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-碘-4-甲氧基苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.09-6.94(m,2H),6.82-6.64(m,2H),6.27(s,1H),3.80-3.63(m,7H),3.12(s,2H),2.43(s,2H),1.97(s,3H),1.52-1.27(m,4H),1.07-0.88(m,8H),0.82-0.78(m,6H).
实施例26：1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷甲酸的制备
以与实施例17相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了2-氟-4-碘-1-甲氧基苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),6.98-6.82(m,3H),6.48(s,1H),3.97(s,2H),3.88(s,3H),3.70(s,2H),3.19(s,2H),2.17(s,3H),1.51-1.32(m,4H),1.20-0.94(m,8H),0.81-0.78(m,6H).
实施例27：2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸的制备
以与实施例16相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-4-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.10(brs,2H),6.95(brs,2H),6.42(s,1H),4.22-4.36(m,2H),3.66-3.97(m,2H),3.19-3.47(m,2H),2.07(s,3H),1.30-1.33(m,4H),0.88-1.12(m,8H),0.75-0.83(m,3H).
实施例28：(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸的制备
以与实施例4相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-4-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.10(brs,2H),6.95(brs,2H),6.42(s,1H),4.22-4.36(m,2H),3.66-3.97(m,2H),3.19-3.47(m,2H),2.07(s,3H),1.30-1.33(m,4H),0.88-1.12(m,8H),0.75-0.83(m,3H).
实施例29：(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸的制备
以与实施例13相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-4-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.17(brs,2H),6.95(brs,2H),6.51(s,1H),4.36(brs,2H),3.95(brs,2H),6.63(brs,2H),3.46(s,1H),3.26(brs,2H),2.01(s,3H),1.25-1.43(m,4H),0.70-0.87(m,8H),0.59-0.67(m,3H).
实施例30：1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷甲酸的制备
以与实施例17相似的方式合成了标题中的化合物，不同之处在于在制备例1的步骤3中代替碘苯而使用了1-氟-4-碘苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.17-7.14(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.42(s,1H),4.11(s,2H),3.77(s,2H),3.22(s,2H),2.15(s,3H),1.68-1.46(m,4H),1.40-1.30(m,4H),1.21-0.92(m,8H),0.88-0.76(m,6H).
实验例1：粪便排泄时间和效率评价
购买8周龄的SD大鼠，并允许在24℃的12h照明下适应繁殖条件7天。在实验日之前使大鼠禁食16小时，并在实验日口服赋形剂(0.5％甲基纤维素)和试验材料，其分别以浓度为0.2mg/mL和剂量为5mg/kg制备。给药后30min，将喂食3g含钡食物的大鼠放入代谢笼中，并在10h内观察记录每只大鼠中钡作为粪便穿过肠排出所需的时间。此外，计算在10h内排泄含有钡的粪便的大鼠的百分比，结果示于下表1中。
表1
*粪便排泄时间
A：301-400min，B：401-500min，C：501-590min，D：591-600min
*在10h内排泄粪便的受试者的百分比(％)
A：76-100％，B：50-75％，C：<50％
粪便排泄时间的减少和在10h内排泄粪便的大鼠百分比的增加与减轻便秘症状密切相关。如表1中所示，施用本发明化合物的实验大鼠在减少的时间内排泄粪便，并且相比于施用已知通过控制肠功能来防止便秘的甲基纤维素赋形剂，有显著更高百分比的大鼠数量在10h内显示排泄粪便。此外，当本发明化合物的施药剂量降低至1/5至1/50的水平时，得到的效果显示等于或优于赋形剂施药的效果。这表明本发明的化合物可以有效地预防或治疗便秘。

Claims (11)

1.一种由下式1表示的化合物、或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)、(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)或(C5-10芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；
R4为氢或羧基(C1-4烷基)；
R5为氢、卤素、(C1-4烷基)硫基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R6和R7各自独立地为C1-6烷基；
R8和R9各自独立地为氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-4烷酰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、二(C1-4烷基)氨基甲酰氧基、(C1-4烷基)磺酰氧基、氨磺酰氧基、(C1-4烷基)氨磺酰氧基或二(C1-4烷基)氨磺酰氧基；
Q为C5-10芳基或C5-10杂芳基；且
n为0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为羟基、羧基或羟基磺酰基(C1-4烷基)；
R2和R3各自独立地为氢、C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、氨基甲酰基(C1-4烷基)、羧基、羧基(C1-4烷基)或(C5-10杂芳基)(C1-4烷基)，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成C3-7亚环烷基；
R4为氢或羧基(C1-4烷基)；
R5为(C1-4烷基)硫基；
R6和R7各自独立地为C1-6烷基；
R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素或C1-4烷氧基；
Q是C5-10芳基；且
n为0-3的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为羟基、羧基或羟基磺酰基甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自独立地为氢、羧基、甲基、异丁基、氨基甲酰基甲基、羧甲基、羧乙基、羟甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基或乙基，或R2和R3与它们各自所结合的碳原子一起形成亚环丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为氢、羧甲基或羧乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为甲硫基、乙硫基或二甲基氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为丁基或均为乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9各自独立地为氢、羟基、甲氧基、甲基、乙基、氟、氯、硝基、氰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙酰基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、甲基磺酰氧基、氨磺酰氧基、甲基氨磺酰氧基或二甲基氨磺酰氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q为苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
1)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
2)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
3)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)琥珀酸；
4)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
5)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
6)4-氨基-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸；
7)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
8)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸；
9)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸；
10)(R)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-(1H-吲哚-2-基)丙酸；
11)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-4-甲基戊酸；
12)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
13)(S)-2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；
14)3-((羧甲基)((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
15)3-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)戊二酸；
16)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
17)1-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
18)2-(((3,3-二丁基-7-甲硫基-1,1-二氧化-5-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸；
19)2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
20)2-(((3,3-二丁基-5-(4-羟基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
21)2-(((3,3-二丁基-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
22)2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
23)2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
24)2-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)乙酸；
25)2-(((3,3-二丁基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙磺酸；
26)1-(((3,3-二丁基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸；
27)2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸；
28)(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)丙酸；
29)(S)-2-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)-3-羟基丙酸；和
30)1-(((3,3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-甲硫基-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-8-基)甲基)氨基)环丙烷羧酸。
11.一种用于预防或治疗便秘的药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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