CN1599731A - 苯并硫氮杂䓬衍生物 - Google Patents

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A·C·瓦尔贝里
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物及前体药物，其中可变基团同本发明中定义；还涉及这类化合物作为回肠胆酸转运(IBAT)抑制剂用以治疗高血脂症的应用，本发明还介绍了这类化合物的制备方法以及含该类化合物的药物组合物。

Description

苯并硫氮杂䓬衍生物
本发明涉及苯并硫氮杂_衍生物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。这些苯并硫氮杂_具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此，具有治疗与高血脂有关的疾病的价值。它们在治疗温血动物(例如人)的方法上有重要用途。本发明同时也涉及到所述苯并硫氮杂_衍生物的制造方法，含这类衍生物的药用组合物以及它们在制造抑制温血动物(例如人)IBAT治疗药物中的用途。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管动脉粥样硬化的主要危险因素(例如“Coronary HeartDisease：Reducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，CarmenaR.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes andCardiovascular Disease：A Statement for Healthcare Professionalsfrom the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，BurkeG.等；Circulation 1999，100，1134-46)。发现干扰胆汁酸在肠道腔内的循环能降低胆固醇的水平。先前建立的降低胆固醇浓度的疗法包括，例如采用HMG-CoA还原酶抑制剂(优选他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀)治疗或用胆汁酸结合剂(如树脂类)治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是考来烯胺和考来替泊(cholestipol)。一种新近提出的疗法(“Bile Acidsand Lipoprotein Metabolism：a Renaissance for Bile Acids in the PostStatin Era”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion onLipidology，1999，10，269-74)涉及采用具有IBAT抑制作用的物质进行治疗。
胆汁酸从胃肠道中的再吸收是正常的生理过程，它主要通过IBAT机制发生在回肠中。可使用IBAT抑制剂治疗高胆固醇血症(参见如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agentshaving hypocholesterolaemic properties”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287)。因此，具有这种抑制IBAT活性的适当的化合物还可用于治疗高脂血症。
已公开具有这种IBAT抑制活性的化合物，参见例如以下专利中公开的化合物：WO 93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO 97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO 98/40375，WO 99/35153，WO 99/64409，WO99/64410，WO 00/01687，WO 00/47568，WO 00/61568，WO 01/68906，DE 19825804，WO 00/38725，WO 00/38726，WO 00/38727，WO00/38728，WO 00/38729，WO 01/68906，WO 01/66533，WO 02/50051和EP 0 864 582。
本发明另一方面涉及本发明化合物在治疗如下异常脂血症或疾病中的用途，如高脂血症、高甘油三酯血症、高-脂蛋白血症(高LDL)、高前-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低脂蛋白血症(低HDL)。另外，期望这些化合物可用于预防和治疗不同的临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓形成病症、血管功能异常、内皮功能异常、心衰、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、心血管组织(如心、瓣膜、脉管结构、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条斑、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染和手术创伤及血管血栓形成、中风和一过性缺血发作。
本发明以某些苯并硫氮杂_衍生物具有惊人的抑制IBAT的作用这一发现为基础。期望这些性质在治疗与高脂血症相关的病症方面具有价值。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物：
Figure A0282215700181
其中：
Rv和Rw分别是氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个是氢或C1-6烷基，而另一个则为C1-6烷基；
Rx和Ry分别是氢或C1-6烷基，或Rx和RY中的一个是氢或C1-6烷基，而另一个是羟基或C1-6烷氧基；
RZ可以是卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)的基团：
Figure A0282215700182
R3和R6以及R4和R5中的另外一个可分别是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个任选在碳上被一个或多个R17取代；
X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，而b是0-2；
A环是芳基或杂芳基；其中A环任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R7可以是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7可任选被一个或选自R19的取代基取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮原子可任选被选自R20的基团取代；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
R10是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R21-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R22-(C1-10亚烷基)s-；其中R10任选在碳上被一个或多个选自R23的取代基取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮原子可任选被选自R24的基团取代；或R10是式(IB)的基团：
其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13可分别是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可任选分别在碳上被一个或多个选自R25的取代基取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R26的基团取代；
R14可以是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基，C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R27-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R28-(C1-10亚烷基)s-；其中R14可任选被一个或多个选自R29的取代基在碳上取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被任选选自R30的基团取代；或R14是式(IC)的基团：
Figure A0282215700211
R15是氢或C1-6烷基；
R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被一个或多个选自R31的取代基取代；
n是1-3；其中R7基团可以相同也可以不同；
R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可分别是卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、脒基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、(C1-10烷基)3甲硅烷基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N、N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可分别任选在碳上被一个或多个选自R34的取代基取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R21、R22、R27、R28、R32或R33可分别选自-O-、-NR36-、-S(O)x- 、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或
-C(O)NR36-；其中R36是氢或C1-6烷基，而x是0-2；
p、q、r和s分别为0-2；
R34可以是卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；
R20、R24、R26、R30或R35可分别为C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苄基和苯磺酰基。
因此，本发明的另外一方面提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物：
其中：
R1和R2中的一个是氢或C1-6烷基，而另一个为C1-6烷基；
Rz可以是卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个可分别为氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可在碳上被一个或多个R17任选取代；
X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，而b是0-2；
A环是芳基或杂芳基；其中A环可在碳上被一个或多个选自R18的取代基任选取代；
R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7可在碳上被一个或多个选自R19的取代基任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R20的基团任选取代；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
R10是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R21-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R22-(C1-10亚烷基)s-；其中R10可被一个或多个选自R23的取代基任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R24的基团任选取代；或R10是式(IB)的基团：
Figure A0282215700241
其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13可分别为氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可分别在碳上被一个或多个选自R25的取代基任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被R26的基团任选取代；
R14可以是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R27-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R28-(C1-10亚烷基)s-；其R14可在碳上被一个或多个选自R29的取代基任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R30的基团任选取代；
或R14是式(IC)的基团：
Figure A0282215700251
R15是氢或C1-6烷基；
R16是氢或C1-6烷基；其中R16可被一个或多个选自R31的基团任选取代；
n是1-3；其中R7基团可以相同或不同；
R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可以分别是卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R21、R22、R27、R28、R31或R33可分别为-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36是为氢或C1-6烷基、而x是0-2；
p、q、r和s分别为0-2；
R34可为卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰基氨基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基甲酰氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰氨基；
R20、R24、R26、R30或R35可分别为C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包含直链和支链烷基，但具体到具体烷基(例如“丙基”)则特指直链形式。例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而提及具体烷基例如“丙基”则特指直链形式，而具体支链烷基例如“异丙基”则特指支链形式。类似的规则适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-6烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”指氟、氯、溴、碘。
从“一个或多个基团”中选出任选取代基时，应当理解为该定义包括从一类特定的基团选出的所有取代基或从两类或两类以上的特定基团选出的取代基。
“杂芳基”是指总体不饱和的、含3-12原子的单环或双环，其中至少一个原子、优选1-3个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，这些原子可与碳或氮连接。优选的“杂芳基”系指整体不饱和、含5-6个碳原子的单环，或含9-10个原子的双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，这些原子可与碳或氮连接。术语“杂芳基”实例及合适基团有：噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。“杂芳基”一词系优先指噻吩基或吲哚基。“杂芳基”不能为四唑基。
“芳基”是指总体不饱和的、含3-12碳原子的单环或双环碳环。“芳基”优选为含5-6原子的单环或含9-10个原子的双环。“芳基”的合适基团包括苯基或萘基。″芳基″尤其指苯基。
“杂环基”是指饱和、部分饱和或不饱和、含3-12个原子的单环或双环，其中至少一个原子、优选1-3个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，这些原子可与碳或氮连接，其中-CH2-可被-C(O)-任选取代或环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。优选“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和、含5-6个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除另有所指外，这些原子可与碳或氮连接。其中-CH2-可被-C(O)-任选置换或环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“杂环基”一词的实例及合适基团有噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氢尿嘧啶基、1，3-苯并二氧戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氢异吲哚、哌嗪基、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。″杂环基″不能为四唑基。
“碳环基”是指饱和、部分饱和或不饱和、含3-12个原子的单碳环或双碳环；其中-CH2-可被-C(O)-任选取代。优选“碳环基”为含5-6个原子的单环或含9-10个原子的双环。″碳环基″的合适基团包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。“碳环基”尤其是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
″C1-10烷酰氧基″和″C1-6烷酰氧基″的一个例子是乙酸基。″C1-10烷氧羰基″和″C1-6烷氧羰基″的例子包括甲氧基羧基、乙氧基羰基、n-和t-丁氧基羰基。″C1-10烷氧基″和″C1-6烷氧基″的例子包括甲氧基，乙氧基和丙氧基。″C1-10烷酰基氨基″和″C1-6烷酰基氨基″的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“a是0-2的C1-10烷基S(O)a和″a是0-2的C1-6烷基S(O)a″的例子包括甲基硫、乙基硫、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。″C1-10烷酰基″和″C1-6烷酰基″的例子包括C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。″N-C1-10烷基氨基″和″N-C1-6烷基氨基″的例子包括甲基氨基和乙基氨基。″N，N-(C1-10烷基)2氨基″和″N，N-(C1-6烷基)2氨基″的例子包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。″C2-10链烯基″和″C2-6链烯基″的例子是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。″C2-10炔基″和″C2-6炔基″的例子是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。″N-(C1-10烷基)氨磺酰基″和″N-(C1-6烷基)氨磺酰基″的例子是N-(C1-3烷基)氨磺酰基，N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。″N-(C1-10烷基)2氨磺酰基″和″N-(C1-6烷基)2氨磺酰基″的例子是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。″N-(C1-10烷基)氨基甲酰基″和″(C1-6烷基)氨基甲酰基″的例子是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。″N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基″和″N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基″的例子是二甲基氨基羰基和甲乙基氨基羰基。″C1-10烷基磺酰基″和″C1-6烷基磺酰基″的例子是甲磺酰基和乙基磺酰基。″N，N，N-(C1-10烷基)3铵″和″N，N，N-(C1-6烷基)3铵″的例子是三甲基铵和甲基二乙基铵。″C1-10烷氧羰基氨基″和″C1-6烷氧羰基氨基″的例子是甲氧基羰基氨基和t-丁氧基羰基氨基。″N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基″和″N-(C1-6烷基)氨磺酰氨基″的例子N-甲基氨磺酰氨基和N-乙基氨磺酰氨基。″N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基″和″N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基″的例子是N，N-二甲基氨磺酰氨基和N-甲基-N-乙基氨磺酰氨基。″C1-10烷硫基″和″C1-6烷硫基″的例子是甲硫基和乙硫基。″碳环基C1-10烷基″的例子包括苄基和苯乙基。″杂环基C1-10烷基″的例子包括吗啉代丙基和吡啶基甲基。″(C1-10烷基)3甲硅烷基″的例子是三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
本发明化合物的药学上可接受的盐例如是足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐，如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、醋酸和马来酸的酸加成盐。此外，足够碱性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属的盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐、镁盐、铵盐；或形成生理上可接受的阳离子有机碱基的盐，如由甲基胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉、三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)的化合物可以前体药物的形式使用，该前体药物在人体或动物体内分解，产生式(I)的化合物。前体药物的例子包括式(I)化合物可在体内水解的酯和可水解的酰胺化合物。
含羧基或羟基的式(I)化合物可在体内水解的酯化合物是例如一种可作药学上可接受的酯，其在体内水解产生母体酸或醇。羧基的适合药学上可接受的酯包括例如C1-6烷氧基甲酯，如甲氧基甲基；C1-6烷酰氧基甲基，如新戊酰氧基甲基、2-苯并(c)呋喃酮酯；C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，如1-环己基羰氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；C1-6烷氧羰基氧基乙酯，如1-甲氧基羰氧基乙基，而且这些酯可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酸酯如磷酸酯以及a-酰氧基烷基醚和酯在体内水解生成母体羟基的化合物的有关化合物。a-酰氧基烷基醚的例子包括乙酸基甲氧基，2，2-二甲基丙酸基-甲氧基。可在体内水解生成羟基的酯基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(产生烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基、N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括吗啉代和哌嗪基，其环氮原子通过亚甲基与苯甲酰环上的3或4位相接。
含羧基的式(I)化合物在体内可水解成酰胺的合适实例有例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
有些式(I)的化合物可能有手性中心和(或)几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当明确的是，本发明包含了所有这类具有IBAT抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具IBAT抑制活性的式(I)化合物所有互变异构体。
还应当明确的是，式(I)的某些化合物可以溶剂化或非溶剂化形式存在，例如水合物形式。本发明囊括了所有这类具有抑制IBAT活性溶剂化形式也很容易理解。
具体基团含义如下。本发明任何前文以及下文定义、权利要求或实施方案中，当需要的时候，即可应用这些含义规则：
Rv和Rw都是氢；
R1和R2分别为C1-4烷基；
R1和R2中的一个是乙基或丙基，而另一个是丁基；
R1和R2中的一个是乙基而另一个丁基；
R1和R2都是丁基；
R1和R2中的一个是乙基，而另一个是丁基，或R1和R2都是丁基；
Rx和RY分别为氢或C1-6烷基；
Rx和RY都是氢；
RZ是C1-4烷基；
v是0-2；
v是0；
R3、R6以及R4和R5中的另一个分别为氢和C1-6烷硫基；
R3和R6是氢；
R4是卤基；
R4是溴或氯；
R4是C1-6烷氧基；
R4是乙氧基或甲氧基；
R4是甲氧基；
R4是乙硫基或甲硫基；
R4是甲硫基；
R4是氢；
R4是氢或甲硫基；
R5是甲硫基；
R4是如上所述的式(IA)的基团；
R5是如上所述的式(IA)的基团；
R4是甲硫基，而R5是如上所述的式(IA)的基团；
R5是甲硫基，而R4是如上所述的式(IA)的基团；
R5是如上所述的式(IA)的基团；
其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；
R10是氨基甲酰基或N-(C1-10烷基)氨基甲酰基或式(IB)的基团(如上所述)，其中R10可被一个或多个选自R23的取代基在碳上任选取代，而且其中：
R11是氢；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可分别被一个或多个选自R25的取代基任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可被选自R29的一个或多个取代基任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R30的基团任选取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可被选自R31的一个或多个基团在碳上任选取代；
n是1；
R23是羟基；
R25、R29或R31可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R27、R32或R33分别选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C域-NR36C(O)-；其中R23是氢；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35可分别为C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
R5是如上所述的式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；其中A环可被一个或多个选自R18的取代基在碳上任选取代；
R10是氨基甲酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、或式(IB)的基团(如上所述)，其中R10可任选被选自R23的一个或多个取代基在碳上取代，而且其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中
R12和R13可分别任选被选自R25的一个或多个取代基在碳上取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可被选自R29的一个或多个取代基在碳上任选取代；而且其中，如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被R30的基团任选取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可被选自R31的一个或多个基团在碳上任选取代；
n是1；
R18是羟基；
R23是羟基；
R25、R29或R31可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可被分别一个或多个R34在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R27、R32或R33可分别选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中R23是氢；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35分别为C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
R5是式(IA)的基团(如上所述)，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是苯基；
R10是氨基甲酰基或式(IB)的基团(如上所述)，其中：
R11是氢；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可分别被选自R25的一个或多个取代基在碳上任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可被一个或多个选自R29的取代基在碳上任选取代；而其中，如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R30的基团任选取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可被选自R31的一个或多个基团在碳上任选取代；
n是1；
R25、R29或R31可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R27、R32或R33分别选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-域-NR36C(O)-；其中R23是氢；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35分别为C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
R5是(如上所述)式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是苯基；其中A环可被一个或多个选自R18的取代基在碳上任选取代；
R10是氨基甲酰基或(如上所述)式(IB)的基团，其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可分别被一个或多个选自R25的取代基在碳上任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可被一个或多个选自R29的取代基在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R30的基团任选取代；或R14是式(IC)(如上所述)的基团，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可被一个或多个R31在碳上任选取代；
R18是羟基；
n是1；
R25、R29或R31可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R27、R32或R33分别选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中
R23是氢；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35分别为C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；
R5是式(IA)(如上所述)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氨基甲酰基或式(IB)的基团(如上所述)，其中：
R11是氢；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或甲基；其中R12和R13可分别被一个或多个选自R25的取代基在碳上任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、甲基、乙基、丙基、苯基、1，5-苯并二氧庚英基、2，3-二氢苯并呋喃、哌啶基、苯胺基羰基；其中R14可被一个或多个选自R29的取代基在碳上任选取代；而其中所述哌啶基可被选自R30的基团在氮上任选取代；或R14是(如上所述)式(IC)的基团，其中：
R15是氢；
R16是甲基、乙基或己基；其中R16可被一个或多个选自R31的基团在碳上任选取代；
n是1；
R25、R29或R31可分别为氟、羟基、氨基、氨磺酰基、甲氧基、N，N，N-三甲基氨基、N，N-二甲基氨磺酰氨基、t-丁氧基羰基氨基、苯基、吗啉代、咪唑基、吲哚基、2，4-噻唑烷二酮基、哌嗪基、2-咪唑啉酮基、苯氧基、苄氧基羰基亚氨基甲基、N′-吡啶脲基或N’-嘧啶脲基；其中R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中所述咪唑基、吲哚基、哌嗪基或2-咪唑啉酮基可被选自R35的基团在氮上任选取代；
R27、R32或R33可分别为-O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)N＝C-或-NHC(O)-；
p、q、r和s分别为0或1；
R34是为羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35可分别为甲基或C1-6烷氧羰基；
R5是上述的式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是苯基；其中A环被一个或多个选自R18的取代基在碳上任选取代；
R10是氨基甲酰基或上述的式(IB)的基团，其中：
R11是氢或甲基；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或甲基；其中R12和R13可分别被一个或多个选自R25的取代基在碳上任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、甲基、乙基、丙基、苯基、1，5-苯并二氧庚英基、2，3-二氢苯并呋喃基、哌啶基、苯胺基羰基；其中R14可任选被一个或多个选自R29的取代基在碳上取代；而其中所述哌啶基可任选被选自R30的基团在氮上取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16可以是甲基、乙基或己基；其中R16可任选被一个或多个选自R31的基团在碳上取代；
n是1；
R18是羟基；
R25、R29或R31可分别为氟、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、甲氧基、N，N，N-三甲基氨基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基、t-丁氧基羰基氨基、苯基、吗啉代、咪唑基、吲哚基、2，4-噻唑烷二酮基、哌嗪基、2-咪唑啉酮基、苯氧基、苄氧基羰基亚氨基甲基、N’-吡啶脲基或N′-嘧啶脲基；其中R25、R29或R31可分别任选被一个或多个R34在碳上取代；而其中所述咪唑基、吲哚基、哌嗪基或2-咪唑啉酮基可任选被R35基团在氮上取代；
R27、R32或R33可分别选自-O-、-NHC(O)NH-、-OC(O)N＝C-或-NHC(O)-；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35可分别为甲基或C1-6烷氧羰基。
R5选自：
N{(R)--[N’-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-三甲基氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-((S)-1氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--氨基甲酰基苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(1，1-二-羟基甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(1)--[N’-(羟基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[N(2-氟乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--N-[N-(4-氨磺酰基苯乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N[(R)--(N’-(N-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(2-咪唑-4-基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[2-(2-羟基苯氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(3-羟基-1，5-苯并二氧庚英-3-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(3-t-丁氧基羰基氨基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[3-(苄氧基羰基亚胺基-1-氨基甲基)苄基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(2，5-二氧代噻唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(4-氨磺酰基苯乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N′-(1-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(4-硝基苯胺基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；和N-{(R)--[N’-(3-氨基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基。
R5可以是：
N{(R)--[N’-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-三甲基氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-氨基甲酰基苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N’-(1，1-二-羟基甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(羟基氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[N-(2-氟乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[N-(乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[N-(4-氨磺酰基苯乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-[N′-[N-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)--(N’-(N-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(3-吗啉代丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2-咪唑-4-基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(2-羟基苯氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(3-羟基-1，5-苯并二氧庚英-3-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(3-t-丁氧基羰基氨基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[4-(N2-苄氧羰基脒基)苄基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(2，5-二氧代噻唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N’-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)--[N’-(4-氨磺酰基苯乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(1-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(4-硝基苯胺羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N((R)--{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)--{N′-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N′-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(3-氨基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N{(R)--[N’-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N′-(4-脒基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；和
(N-{(R)--[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)-N′-甲基氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基。
A环是芳基：
A环是苯基：
X是-O-：
因此，本发明另外又提供式(I)的化合物(如上所述)，其中：
R1和R2分别为C1-4烷基；
v是0；
R3和R6是氢；
R4是甲硫基；
R5是上述的式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；
R10可以是氨基甲酰基或N-(C1-10烷基)氨基甲酰基或(上述的)式(IB)的基团，其中R10可任选被一个或多个选自R23的取代基在碳上取代，而且其中：
R11是氢；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可分别任选被一个或多个选自R25的取代基在碳上取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可任选被一个或多个选自R29的取代基在碳上取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R30的基团取代；或R14是(上述的)式(IC)的基团，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可任选被一个或多个选自R31的基团在碳上取代；
n是1；
R23是羟基；
R25、R29或R31可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别任选被一个或多个R34在碳上取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R35的基团取代；
R27、R32或R33分别选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；
其中R23是氢；
p、q、r和s分别为0或1；
R34可以是羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35可独立选自C1-6烷基或C1-6烷氧羰基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
因此本发明另外又提供式(I)的化合物(如上所述)，其中：
Rv和Rw都是氢；
R1和R2中的一个是乙基，而另一个是丁基，或R1和R2都是丁基；
Rx和Ry都是氢；
v是0；
R3和R6是氢；
R4是氢或甲硫基；
R5是上述的式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；其中A环可任选被一个或多个选自R18的取代基在碳上取代；
R10是氨基甲酰基或N-(C1-10烷基)氨基甲酰基或(上述的)式(IB)的基团，其中R10可任选被一个或多个选自R23的取代基在碳上取代，而且其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13可分别为氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可被分别一个或多个选自R25的取代基在碳上任选取代；
R14可以是氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可被一个或多个选自R29的取代基在碳上任选取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R30的基团任选取代；或R14是(上述的)式(IC)的基团，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可被一个或多个选自R31的基团在碳上任选取代；
n是1；
R18是羟基；
R23是羟基；
R25、R29或R3可分别为卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别被一个或多个R34在碳上任选取代；而其中，如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被选自R35的基团任选取代；
R27，R32或R33可分别选自-O-，-NR36C(O)NR36-，-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；
其中R23是氢；
p，q，r和s分别为0或1；
R34可以是羟基，氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35可分别为C1-6烷基、C1-6烷氧羰基。或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
另一方面，本发明的优选化合物是任何一个实施例化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的进一步方面，本发明的优选化合物为实施例3、实施例5、实施例8、实施例18、实施例19、实施例22、实施例27、实施例28、实施例34、实施例36、实施例37、实施例41化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
本发明优选方面是式(I)化合物的相关化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另外一方面提供制备式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物的方法，该方法(其中的可变基团，除另有所指外，和式(I)定义相同)包括：
方法1)：使式(II)苯并硫氮杂_氧化：
Figure A0282215700481
方法2)：为了制备这样的式(I)的化合物：其中X是-O-，-NRa或-S-；使式(IIIa)或(IIIb)化合物
Figure A0282215700482
与式(IV)化合物反应：
Figure A0282215700483
其中L是可置换基团；
方法3)：使式(Va)或(Vb)的酸或其活化衍生物
与式(VI)的胺反应：
Figure A0282215700492
方法4)：对于其中R10是式(IB)基团的式(I)化合物；使其中R10是羧基的式(I)化合物与式(VII)的胺反应，
方法5)：对式(I)的化合物，其中R10是式(IB)的基团而R14是式(IC)的基团，使其中R14是羧基的式(I)的化合物与式(VIII)的胺反应：
                         R15R16NH
                          (VIII)
方法6)：在式(I)的化合物中，其中R4和R5之一独立选自C1-6烷硫基，其中烷硫基任选被一个或多个R17在碳上取代；使式(IXa)或(IXb)的化合物：
Figure A0282215700501
其中L是可置换基团；与式(X)的硫醇反应：
                   RY-H
                   (X)
其中Ry是C1-6烷硫基，后者可被一个或多个R16在碳上任选取代；然后，若需要，则可：
i)将式(I)的一种化合物转换为式(I)的另外一种化合物；
ii)除去所有保护基团；
iii)合成药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
L是可置换基团，合适的L基团是卤基或磺酰氧基，如氯、溴、甲磺酸基或甲苯-4-磺酸基。
Rx是C1-6烷基。优选的Rx是甲基或乙基。Rx是甲基更好。
以上反应具体的反应条件如下。
方法1)：式(II)苯并硫氮杂_在标准的硫氧化条件下可被氧化；例如：用过氧化氢和三氟乙酸在0℃到回流温度范围、优选室温或接近室温下进行反应。
式(II)的化合物可根据制备其中Rx和RY是氢的式(I)的化合物流程1制备。技术熟练人员将会知道，Rx和Ry不都是氢时，需要使用技术熟练人员熟知的方法进行以下合成路线：
Figure A0282215700511
                       流程1
其中L是如上定义的可置换基团，而Y也是可置换基团，如卤基。
式(IIa)和(IIc)的化合物为市售化合物，它们或者是文献中已知的，或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法2)：在碱存在下，如无机碱(例如碳酸钠)或有机碱(例如Hunigs碱)，在合适溶剂存在下，如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃，在0℃到回流温度范围、优选回流或接近回流温度下，可使式(IIIa)或(IIIb)的化合物与式(IV)的化合物反应。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物可以用式(II)的化合物同样的方式制备(但是，其中R4或R5是-OH，-NH(Ra)或-SH)，接着进行方法1)的氧化步骤。
式(IV)的化合物为市售化合物，它们或者是文献中已知的，或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法3)和方法4)以及方法5)：在适当的偶合试剂存在下，酸和胺可被偶合在一起。本领域已知的标准的肽偶合试剂适宜用作偶合试剂，或如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选存在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，任选存在碱如三乙基胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔-丁基吡啶。适当的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可在温度-40-40℃范围内方便地进行。
适当的活化酸衍生物包括酰卤，如酰氯；活性酯，如五氟代苯基酯。这类化合物与胺的反应在本领域中是众所周知的，例如它们可在存在碱的条件下反应，如前面提过的那些碱，和在适当的溶剂中如前面提过的那些溶剂。该反应可在温度-40-40℃范围内方便地进行。
式(Va)或(Vb)的化合物，其中X＝-O-、-NRa-、-S-，可根据流程2制备：
Figure A0282215700521
                            流程2
L是如前定义的可置换基团。
式(Va)和(Vb)的化合物(其中X是-SO-或-SO2-)可通过氧化流程2获得的X是-S-的式(Va)和(Vb)化合物来制备。
式(Va)或(Vb)的化合物，其中X是-CH2-，可按流程3制备。
                           流程3
式(Vc)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物为市售化合物，它们或者是文献中已知的，或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法6)：式(IXa)和(IXb)的化合物可在存在碱下与式(X)硫醇反应，所述碱例如无机碱如碳酸钠，或有机碱如Hunigs碱，在合适溶剂存在下，如DMF或THF，在0℃至回流温度范围内进行。
式(IXa)和(IXb)的化合物可通过以上式(I)化合物制备方法中的任何方法制备，但是其中R4和R5中的一个是L。
式(X)的化合物为市售化合物，它们或者是文献中已知的，或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
人们知道，本发明化合物中的某些不同的环取代基可以通过标准芳族取代反应引入，或者在上述方法之前或之后立即通过常规官能基团修饰产生，因此这些方法包括在本发明方法中。这类反应和修饰包括如利用芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。这些方法的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、用例如酰基卤和Lewis酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts反应条件下，引入酰基；使用烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤基。修饰的具体实例包括将硝基还原为氨基，通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸中加热下用铁处理催化氢化；将烷硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
还应当知道的是，在部分上述反应中，可能必需或最好保护所述化合物中的全部敏感基团。需要保护或希望保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员众所周知的。可以根据标准实践使用常规保护基(说明见T W Green，Protective Groupain in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基基团，则需要在部分本发明所述反中保护羟基。
氨基或烷基氨基的适当的保护基团有例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基甲氧基羰基如苄氧羰基；芳酰基如苯甲酰基。去除以上保护基团的条件因保护基团的不同而异。因此，例如通过用适宜的碱水解，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)，可去除酰基，例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如通过用适当的酸处理，例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟代乙酸，也可去除酰基，例如叔丁氧羰基。例如通过钯-碳催化剂等氢化；或用Lew酸，如三氟乙酸硼处理，可除去芳基甲氧基羰基，如苄氧羰基。伯胺的合适替代保护基团有如邻苯二甲酰基，后者通过用烷基胺(如二甲基氨基丙基胺)或肼处理可去除。
适合的羟基保护基有例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)，芳酰基如苯甲酰基或芳基甲基如苄基。去除以上保护基团的条件因保护基团的不同而异。因此，例如通过用适当的碱水解，例如碱金属氢氧化物如锂或钠的氢氧化物，可除去酰基，例如烷酰基或芳酰基。通过钯-碳催化剂等氢化也可除去芳基甲基，如苄基。
羧基的适当的保护基团有例如酯化基团，如可用氢氧化钠等碱水解除去的甲基或乙基；或通过酸处理，如有机酸(例如三氟乙酸)，可除去的t-丁基；或通过钯-碳催化剂等催化氢化可除去的苄基。
用化学行业熟知的常规技术，在本合成方法中任何合适的阶段都可除去保护基团。
如前所述，本发明定义的化合物具有IBAT抑制活性。例如用体外实验方法，研究对IBAT转染细胞胆酸摄取的影响(Smith L，Price-Jones，M.J.Hughes K.T.和Jones N.R.A.；J Biomolecular Screening，3，227-230)或在体内通过研究对小鼠/大鼠放射物标记的胆酸吸收的影响(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)可以评价这些性质。
根据本发明进一步方面，本发明提供含以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
药物组合物可以是口服剂型，例如片剂或胶囊；肠外注射(包括静脉、皮下、肌注、血管或输注)的无菌溶液、混悬液或乳浊液；或体外应用的软膏或霜或直肠应用的栓剂。
总之，上述的组合物可用常规的辅料按常规的方法制备。
式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物通常以5-5000mg/m2体表面积的单位剂量给予温血动物，也就是约0.1-100mg/kg，0.02-50mg/kg更佳，该剂量通常为有效治疗剂量。单位剂量如一片或一粒胶囊通常含有例如1-250mg的活性成分。优选日剂量1-50mg/kg，特别是0.1-10mg/kg较佳。但是每天的剂量需根据治疗对象、具体用药途径、所治疗疾病的严重程度作相应调整。因此，医生需根据具体患者的情况决定最佳给药剂量。
根据本发明进一步方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在温血动物如人的预防和治疗方法中的应用。
本发明人发现，本发明定义的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物是有效的IBAT抑制剂，因此具有治疗高血脂症性相关性疾病的价值。
因此根据本发明该方面提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物作为药物的应用。
根据本发明另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在人及温血动物体内产生IBAT抑制作用的用途。
根据本发明另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在人及温血动物的高血脂症的治疗中的应用。
根据本发明另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在生产用于在人及温血动物体内产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
本发明再一方面提供以上定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在制备用于治疗温血动物如人的高脂血症的药物中的应用。
本发明中，“产生IBAT抑制作用”特别是指治疗高血脂症。在另一方面，“产生IBAT抑制作用”是指血脂失调及紊乱的治疗，如高血脂症、高甘油三酯症、高β脂蛋白血脂症(高LDL)、高前β脂蛋白血脂症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。另一方面，“产生IBAT抑制作用”是指不同的临床病症的治疗，例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高血栓症、脉管功能障碍、内皮功能障碍、心衰、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑块、血管脂肪条、白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、感染、外科损伤和血管栓塞、中风和一过性缺血。另一方面，“产生IBAT抑制作用”是指治疗发生在人及温血动物的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、中风和一过性缺血。
根据本发明进一步方面，本发明提供在人及温血动物在需要治疗时在体内产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给所述动物应用有效剂量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
根据本发明进一步方面，本发明提供在人及温血动物在需要治疗时治疗高血脂的方法，该方法包括给所述动物应用有效剂量的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
预防和治疗所需剂量需由接受治疗的患者、给药的途径及病情轻重而定。例如，单位剂量设想为1-50mg/kg，特别是0.1-10mg/kg。
此前定义的IBAT抑制活性可作为单一疗法使用，或者除本发明的化合物外还应用一种或多种其它物质和/或治疗。通过同时、序贯或分别使用这种疗法的各个成分完成这种联合治疗。根据本发明这一方面，本发明提供用于高血脂症联合治疗的药品，该药品包含此前定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和以上定义的其它IBAT抑制物质以及其它降脂药物。
在本发明另一方面，式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物可与HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物联用。适当的HMG CO-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物有本行业里周知的他汀类。具体的他汀药物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。一个特别的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。一个更特别的他汀是阿托伐他汀钙盐。再更特别的他汀是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。一个最特别的他汀是罗苏伐他汀钙盐。
在本发明进一步方面，式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物可与HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和/或胆酸结合剂联用，由此避免由于回肠胆酸转运系统的阻抑而导致结肠胆酸过多的危险。内脏内容物中胆酸过多可导致腹泻。因此，本发明也提供治疗患者在接受含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物治疗时可能发生的副作用如腹泻的方法。
一种HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物本身可降低胆酸合成的内源胆固醇，而且当与式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物联用时，具有累积降脂作用。
这种联合疗法的适宜的胆酸结合剂为树脂，如考来烯胺和考来替泊。联合疗法的一个优点是胆酸结合剂的给药剂量可以比仅含一种胆酸结合剂治疗胆固醇血脂症的单一疗法给药剂量低。低剂量的胆酸结合剂还可避免患者对治疗剂量耐受性差产生的所有可能副作用。
因此本发明再一特征是提供在需要这种治疗的人及温血动物中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
因此本发明再一特征是提供在需要这种治疗的人及温血动物中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用胆酸结合剂。
因此本发明再一特征是提供在需要这种治疗的人及温血动物中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，以及同时、序贯或独立应用胆酸结合剂联合给药一种方法、
因此，本发明的再一特征是提供治疗人及温血动物高血脂症的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
因此本发明的再一特征是提供治疗人及温血动物高血脂症的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用胆酸结合剂。
因此本发明的再一特征是提供治疗人及温血动物高血脂症的方法，该方法包括给所述动物使用有效剂量式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，以及同时、序贯或独立应用胆酸结合剂。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和胆酸结合剂以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物及胆酸结合剂以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物的药盒，
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和胆酸结合剂的药盒，
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及胆酸结合剂的药盒，
根据本发明进一步方面，本发明提供的一种药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；
b)第二种单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)装有所述第一种和第二种剂型的容器
根据本发明进一步方面，本发明提供的药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；
b)第二种单位剂型的胆酸结合剂；和
c)装有所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明进一步方面，本发明提供的药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；
b)第二种单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；
c)第三种单位剂型的胆酸结合剂；和
d)装有所述第一、第二、第三种剂型的容器。
根据本发明进一步方面，本发明提供的药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二种单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)装有所述第一种第二种剂型的容器。
根据本发明的另一特征，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在制备用于在人及温血动物中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和胆酸结合剂在制备用于在人及温血动物中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及胆酸结合剂在制备用于在人及温血动物中产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在制备用于治疗人及温血动物高血脂症的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和胆酸结合剂在制备用于治疗人及温血动物的高血脂症药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及胆酸结合剂在制备用于治疗人及温血动物高血脂症的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供一种联合治疗，其包括当人或温血动物需要联合用药时，应用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，而且同时、序贯或独立使用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一面，本发明提供一种联合治疗，其包括当人或温血动物需要联合联合用药时，应用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，而且同时、序贯或独立使用有效剂量的胆酸结合剂以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体、
根据本发明的另一面，本发明提供一种联合治疗，其包括当人或温血动物需要联合联合用药时，应用含有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，而且同时、序贯或独立使用有效剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，还同时、序贯或独立使用有效剂量的胆酸结合剂以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一面，本发明提供一种联合治疗，其包括当人或温血动物需要联合联合用药时，应用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，而且同时、序贯或分别地使用选自下列的一种或多种药物：
＞CETP(胆甾烯酯转运蛋白)抑制剂，例如在WO 00/38725，第7页22行-第10页17行提到或介绍的抑制剂，其通过引用结合到本文中；
＞胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮，例如SCH58235和在US5,767,115中介绍的，其通过引用结合到本文中；
＞MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂，例如那些在Science 282，751-54，1998介绍的抑制剂，其通过引用结合到本文中；
＞酯酸衍生物；例如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；
＞烟酸衍生物，例如烟酸、阿西莫司和戊四烟酯；
＞植物甾醇，例如甾醇；
＞丙汀酚；
＞减肥化合物，例如奥利司他(EP129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US4,929,629)；
＞抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素阻滞剂、α-肾上腺素阻滞剂、β-肾上腺素阻滞剂、α/β-肾上腺素混合阻滞剂、肾上腺素激动剂、钙通道阻滞剂、利尿药或血管舒张药；
＞胰岛素；
＞磺酰脲，包括格列苯脲、甲苯磺汀脲；
＞二甲双胍；和/或
＞阿卡波糖；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体。
具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物包括可与式(I)化合物联用的活性代谢物，包括但不局限于下列化合物：阿拉普利、alatriopril、altiopril calcium、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利那、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、ceronapril、西拉普利、西拉普利那、地那普利、地那普利-二酸、依拉普利、依拉普利那、enapril、表卡托普利、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利那、福辛普利酸、糖普利、hemorphin-4、伊曲普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利那、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素A、枸杞B、mixanpril、莫西普利、莫西普利那、莫维普利、muracein A、muraceinB、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利那、匹伏普利、匹伐普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利那、雷米普利、雷米普利那、螺普利、盐酸螺普利、螺普利那、螺旋普利、盐酸螺旋普利、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利那、乌替普利、扎普利、扎普利那、佐芬普利和佐芬普利那。在本发明中优先使用的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利那、赖诺普利、依拉普利和依拉普利那。在本发明中更优先使用的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利那。
与式(I)化合物联合用药的优先使用的血管紧张素II拮抗剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物包括、但不仅限于下列化合物：坎地沙坦、坎地沙坦环更塞、洛沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦、伊普罗沙坦。本发明特别优先使用的血管紧张素II拮抗剂、或其药学上可接受的盐是坎地沙坦、坎地沙坦环更塞。
在本发明的另一方面，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物可与αPPAR和/或γPPAR激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物联合给药。在本行业中，合适的αPPAR和/或γPPAR激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物是众所周知的。这些化合物包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、J Med Chem.1996，39，665，Expert Opinion onTherapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是在专利申请第634页中介绍的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，这些文献引用作为参考。αPPAR和/或γ PPAR激动剂特别是指WY-14643、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特、GW9578、曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW 0207、L-796449、L-165041、NN622/Ragaglitazar、BMS298585和GW2433。αPPAR和/或γPPAR激动剂特指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酸酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
因此本发明的另一个特征是提供在人及温血动物中产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括，当需要治疗时，给所述动物使用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
因此本发明的另一个特征是提供一种治疗人及温血动物的高血脂症方法，该方法包括，当需要治疗时，给所述动物使用有效剂量式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物，而且同时、序贯或独立应用有效剂量的αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明进一步方面，本发明提供含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物的药盒，
根据本发明进一步方面，本发明提供的药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；
b)第二种单位剂型的αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)装有所述第一、第二种剂型的容器。
根据本发明进一步方面，本发明提供的药盒包含：
a)第一种单位剂型的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二种单位剂型的αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物；和
c)装有所述第一、第二种剂型的容器。
根据本发明的另一特征，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物和αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物在制备用于治疗人及温血动物高血脂症的药物中的应用。
本发明的另一特征在于提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物、或前体药物；αPPAR和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物、或前体药物，在制备用于治疗人及温血动物高血脂症的药物中的应用。
根据本发明的另一面，本发明提供一种联合治疗方法，该方法包括，当人或温血动物需要联合联合用药时，应用有效剂量式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体，而且同时、序贯或独立使用有效剂量的αPPAR和/或γPPAR激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物以及任选含有的药学上可接受的稀释剂或载体。
除了在治疗药物中的应用外，式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前体药物还可用作在开发和标化体内和体外检测系统的药理实验工具，所述检测系统用于评估IBAT抑制剂在实验动物中的作用，所述实验动物包括：猫、狗、兔、猴子、大鼠以及小鼠，所述检测系统是寻找新的治疗药物的组成部分。
本发明中的许多中间体都是新的，因此是本发明的再一特征。
在以上其它药用组合物、工艺、方法、应用及药物制备特征中，本文中介绍的本发明化合物的替代及特定实施方案同样适用。
实施例
现用以下的非限制性实施例说明本发明，适当时，可以使用技术熟练的化学工作者所熟知的标准技术及类似于实施例中介绍的技术，除另有所指外，否则：
(i)蒸发是在真空下旋转进行，除去固体残留物后进行后续步骤，如滤去干燥剂；
(ii)所有的反应均在惰性气体条件下，环境温度范围，通常在18-25℃之间，除另有所指，所有试剂均为无水HPLC级；
(iii)柱层析(通过快速方法)所用的硅胶为40-63μm Merck硅胶；
(iv)列出的产率只是用于说明，不一定是最大收率；
(v)式(I)的最终产物的结构通常都由核磁共振(NMR)(通常为氢谱)和质谱确证；核磁共振化学位移值在氘化CD3OD中测量(除另有所指)(δ值)(ppm低场以四甲基硅烷计)；除另有所指，为质子数据；光谱记录仪为Varian Mercury-300MHz，Varian Unityplus-400MHz，VarianUnityplus-600MHz或Varian Inova-500MHz光谱仪；峰的多重性如下：s，单峰；d，双峰；dd，两个双峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；Waters ZMD液质联用谱记录，色谱柱为x Terra MSC 8(Waters)，检测器为HP1100 MS-二极管阵列检测器；VG Platform II(FisonsInstruments)带HP-1100MS-二极管阵列检测器记录质谱(MS)(环)；除另有所指，质谱离子以(MH+)计；
(vi)除本文中另有详细规定，分析用高效液相色谱法(HPLC)均在Prep LC2000(Waters)上操作，高效柱为Kromasil C8，粒径7μm，(Akz0NObel)；流动相为具有适当组成的乙腈、去离子水和100mM乙酸铵；
(vii)中间体没有充分表征，其纯度用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱、红外(IR)、质谱或核磁评价；
(viii)硫酸钠作为干燥剂除去溶液中的水分；
(ix)″ISOLUTE″柱是指一个含2g硅胶的柱，硅胶装填在6ml的一次性的注射器中，一个粒径为54A的膜作为衬垫，从International Sorbent Technology获取，名为″ISOLUTE″。″ISOLUTE″是注册商标；
(x)以下的缩写全文都可使用：-
DCM      二氯甲烷；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
TBTU     o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；
EtOAc    醋酸乙酯；
MeCN     乙腈；
TFA      三氟代乙酸；
HATU     0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟
         磷酸盐；
DIPEA    二-异丙基乙基胺。
实施例1
1 ，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羟 基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)和2-氨基乙醇(18μl，0.3mmol)在DCM(5ml)中溶解。使溶液降至0℃，加入TBTU(32mg，0.1mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟、再加入2-氨基乙醇(100ul，1.65mmol)，TBTU(90mg，0.28mmol)和DMF(2ml)。反应物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，用乙腈-乙酸铵(60∶40)缓冲液作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到7mg(13％)的标题化合物。NMR(300MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，2.15(s，3H)，3.2(s，2H)，3.5-8.85(m，4H)，4.6-4.8(m，2H)，5.5(s，1H)，6.75(s，1H)，6.95-7.5(m，11H)。
实施例2
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-三 甲氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯 并硫氮杂_醋酸盐
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)、盐酸(2-氨基乙基)三甲基氯化铵(57mg，0.33mmol)、三乙基胺加入DCM(5ml)和DMF(1ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)。反应物在室温下搅拌1h，减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(65∶35)作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到8mg(13％)的标题化合物。NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，1.95(s，3H)，2.2(s，3H)，3.1(s，9H)，3.3(s，2H)，3.45-3.5(m，2H)，3.55-3.8(m，4H)，4.75(s，1H)，5.4(s，1H)，6.75(s，1H)，6.95-7.5(m，11H)。
实施例3
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N，-(2-氨 基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂_乙酸盐
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.25mmol)加入到DCM(5ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)。反应物在室温下搅拌2h后，加入TFA(1ml)，混合物再在室温下搅拌1h。减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(60∶40)作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到8mg(13％)的标题化合物。
NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.35-1.65(m，4H)，1.9(s，3H)，2.15(s，3H)，2.95-3.1(m，4H)，3.25(s，2H)，3.5-3.85(m，4H)，4.75(s，2H)，5.45(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95-7.5(m，11H).
实施例4
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(氨 基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5- 苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)、盐酸甘氨酰胺(27mg，0.24mmol)和N-甲基吗啉(44ul，0.4mmol)加入DCM(4ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)，反应物在室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(55∶45)作洗脱液。将收集到的组分冻干，得到7mg(13％)的标题化合物。
NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，3.25(s，2H)，3.7-4.0(m，3H)，4.7-4.8(m，2H)，5.5(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95-7.5(m，11H)。
实施例5
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{(R)α-[N′-((S)- 1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰甲氧基)-2，3，4，5- 四氢-1、5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)、盐酸L-丝氨酰胺(35mg，0.25mmol)和N-甲基吗啉(44ul，0.4mmol)加入DCM(4ml)和DMF(1ml)中，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)，反应物在室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(60∶40)作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到5mg(9％)的标题化合物。
NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.35(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25b(s，2H)，3.6-3.9(m，4H)，4.35-4.5(m，1H)，4.7-4.8(m，2H)，5.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.95-7.55(m，11h)。
实施例6
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫-8-[N((R)--氨基甲酰 基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法17；50mg，0.1mmol)、D-苯基甘氨酰胺(18mg，0.12mmol)、2，6-二甲基吡啶(58μl，0.5mmol)加入DCM(3ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)，反应物在室温下搅拌3h。混合物用硅胶柱层析纯化，醋酸乙酯作为洗脱液，残留物溶于甲苯，减压蒸发溶剂，残留物溶于乙腈-水(50/50)，冻干混合物，得到27mg(42％)的标题化合物。
NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，2.15(s，3H)，3.2(s，2H)，3.55-3.9(m，2H)，4.7(ABq，2H)，5.5(s，1H)，6.75(s，1H)，6.95-7.5(m，11H)。
实施例7
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1，1- 二-羟基甲基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)、三(羟基甲基)氨基甲烷(30mg，0.25mmol)和2，6-二甲基吡啶(58μl，0.5mmol)加入DCM(3ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)，反应物在室温下搅拌4h。减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(55∶45)作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到5mg(9％)的标题化合物。
NMR(300MHz)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.3(m，4H)，1.4-1.65(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25(s，2H)，3.6-3.8(m，7H)，4.7-4.8(m，2H)，5.6(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95-7.5(m，11H)。
实施例8
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)α-[N′-(羟 基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；50mg，0.082mmol)、羟肟酸甘氨酸(22mg，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(58μl，0.5mmol)加入DCM(3ml)，再加入TBTU(42mg，0.13mmol)，反应物在室温下搅拌3h。生成物用水洗涤，除去有机层水分，减压蒸发溶剂，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液(60∶40)作洗脱液，将收集到的组分冻干，得到7mg(13％)的标题化合物。
NMR(500MHz)：0.7-0.9(m，6H)，0.95-1.3(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25(s，2H)，3.7-3.95(m，4H)，4.6(s，2H)，5.5(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95-7.55(m，11H)。
实施例9
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[N- (2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧 基]-2，3，4，5-四氢-15-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法6；50mg，0.072mmol)、三氟代乙基胺(8.5mg，0.086mmol)和TBTU(27mg，0.084mmol)溶于DCM，再加入2，6-二甲基吡啶(0.020ml，0.18mmol)，反应物在室温下搅拌2h。用短硅胶柱过滤，产物用制备HPLC进一步纯化(乙腈-乙酸铵缓冲液(50∶50→100∶0)作洗脱液，得到(45mg、81％)的标题化合物。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.75(m，6H)，0.95-1.46(m，12H)，2.15(s，3H)，3.28(m，2H)，3.60-3.94(m，4H)，4.73/4.84(ABq，2H)，5.56(d，1H)，6.67(s，1H)，6.85(t，1H)，6.99(d，2H)，7.17-7.46(8H)，8.53(t，1H)，8.61(d，1H)，8.75(t，1H)。
实施例10-17
以下的实施例用1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法6)和适当的胺按实施例9的步骤制备。
Figure A0282215700761
1DMF为溶剂
实施例18
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N’-(2-(S)-3- (R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲 氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法8；60mg，0.094mmol)、1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇(20mg，0.11mmol)溶于DMF(2ml)(加热到40℃几分钟)，在室温下再加入2，6-二甲基吡啶(22μl，0.19mmol)和HATU(43mg，0.111mmol)，反应物搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，产物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵梯度缓冲液(5/59-100/0)作洗脱液，得到52mg(69％)的标题化合物。NMR(400MHz)：0.77-0.85(brt，6H)，1.0-1.35(m，8H)，1.35-1.6(m，4H)，2.15(s，3H)，3.16-3.27(m，3H)，3.51(dd，1H)3.54-3.86(m，8H)，4.70(ABq，2H)，5.52(s，1H)，6.70(s，1H)，6.98(t，1H)，7.11(brd，2H)，7.24-7.41(m，6H)，7.44(brt，2H)；m/z802.5。
实施例19
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N’-(2-(S)- 3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基 甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；40mg，0.065mmol)、1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇(17mg，0.094mmol)、DIPEA(55μl，0.32mmol)溶于DMF(2ml)(40℃下放置几分钟)，再在室温下加入TBTU(25mg，0.079mmol)，混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，产物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵梯度缓冲液(5/59-100/0)作洗脱液，得到31mg(61％)的标题化合物。
NMR(400MHz)：0.75-0.90(m，6H)，1.0-1.35(m，4H)，1.35-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，3.17-3.27(m，3H)，3.46-3.96(m，9H)，4.70(ABq，2H)，5.52(s，1H)，6.71(s，1H)，6.97(t，1H)，7.09(brd，2H)，7.23-7.50(m，8H)；m/z774.4。
实施例20
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N’-(3-吗 啉代丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并 硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1；40mg，0.065mmol)、3-吗啉代丙基胺(11mg，0.079mmol)和N-甲基吗啉(14.4ul，0.13mmol)溶于DCM(2ml)，再加入HATU(34mg，0.089mmol)，混合物在室温下放置过夜。产物用ISOLUTE柱纯化(2g硅胶)，用10mlDCM、10ml DCM:EtOAc 8∶2、10ml EtOAc、10ml EtOAc:MeOH(氨饱和)分五步洗脱，再用10ml EtOAc:MeOH(用氨饱和)洗脱，从第四步起，收集到标题化合物35mg(72％)。NMR(400MHz)：0.74-0.90(m，6H)，1.0-1.35(m，4H)，1.35-1.7(m，4H)，1.76-1.9(m，2H)，2.15(s，3H)，2.65-3.04(m，6H)，3.24(brs，2H)，3.6-3.9(m，8H)，4.72(ABq，2H)，5.36(s，1H)，6.72(s，1H)，6.97(t，1H)，7.10(brd，2H)，7.23-7.50(m，8H)；m/z737.4。
实施例21-39
按实施例20的步骤，用1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--羧基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法1)和适当的胺.制备以下的实施例。
Figure A0282215700801
Figure A0282215700811
Figure A0282215700821
实施例40
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(3-氨 基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)--{N’-[3-(t-丁氧基-羰基氨基)苄基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(实施例25；10mg，0.012mmol)溶于用HCl(气体)饱和的EtOAc(15ml)，反应物放置1h。减压蒸发溶剂，冻干残留物，定量得到标题化合物。NMR(600MHz)0.67-0.76(m，6H)，0.93-1.17(m，4H)，1.31-1.54(m，4H)，2.05(s，3H)，3.14(brs，2H)，3.44-3.86(m，2H)，4.25(d，1H)，4.40(d，1H)，4.64(ABq，2H)，5.40(s，1H)，6.62(s，1H)，6.88(t，1H)，7.01(brd，2H)，7.05-7.13(m，3H)，7.18(t，2H)，7.23-7.33(m，5H)，7.37(d，2H)；m/z715.5。
实施例41
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌 啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰甲氧基)-2，3，4，5-四氢-15-苯并 硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--(N-[N′-(N″-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(实施例34；7.3mg，0.00904mmol)溶于用氯化氢气体饱和的醋酸乙酯(15ml)。经过1.5h的反应后，减压蒸发溶剂，冻干产物，得到4.6mg(68％)的标题化合物。
NMR(400MHz)：0.74-0.87(m，6H)，0.9-1.7(m，10H)，1.73-1.9(m，3H)，2.15(s，3H)，2.83-2.98(m，2H)，3.04-3.40(m，6H)，3.6-3.9(m，2H)，4.71(ABq，2H)，5.42(s，1H)，6.72(s，1H)，6.97(t，1H)，7.09(brd，2H)，7.22-7.49(m，8H)；707.6。
实施例41
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{(R)-α-[N′-(4-脒 基苄基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫 氮杂_醋酸盐(化合物1)
实施例42
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(N-{(R)--[N’-(4-脒基苄基)氨 基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_醋 酸盐(化合物2)
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)--{N’-[4-(N2-苄氧羰基脒基)苄基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(实施例26；18mg，0.020mmol)溶于(10ml)乙醇，加入(5％，10mg)活性炭-钯和几滴醋酸，混合物在氢气下处理几小时。混合物通过硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，由于该反应不完全，上述步骤需重复两次。混合物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵梯度缓冲液(5/59-100/0)作洗脱液，得到1mg(6％)的化合物1和1mg(6％)的化合物2。化合物1，m/z 742.5。化合物2 NMR(400MHz)：0.8-0.85(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，1.9(s，3H(乙酸盐))，3.23(bs，2H)，3.6-3.85(m，2H)，4.49(ABq，2H)，4.66(s，2H)，5.51(s，1H)，6.94(d，2H)，7.04(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.23(brt，2H)，7.3-7.46(m，6H)，7.53(d，1H)，7.69(d，2H)。
实施例43
1，1-二氧化-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3- (R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲 酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)--(羧基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(WO 02/50051的实施例2；81mg，0.124mmol)、(2R，3R，4R，5S)-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(26.9mg，0.15mmol)和2，6-二甲基吡啶(28.8μl，0.25mmol)溶于DMF(3ml)，再加TBTU(48mg，0.15mmol)。反应物搅拌3-4h。减压蒸发溶剂，产物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵梯度缓冲液(5/59-100/0)作洗脱液，得到59mg(58％)的标题化合物。
NMR(600MHz)0.79(t，6H)，1.0-1.25(m，8H)，1.36-1.54(m，4H)，2.13(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.23(bs，2H)，3.49(dd，2H)，3.55-3.85(m，8H)，4.68(ABq，2H)，5.38(s，1H)，6.68(s，1H)，6.74(d，2H)，6.96(t，1H)，7.10(brd，2H)，7.21-7.29(m，4H)，7.37(s，1H)。
实施例44
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-甲基- N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨 基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1 ′-苯基-1′-羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(WO02/50051的实施例1；40mg，0.063mmol)、(2R，3R，4R，5S)-6-(甲基氨基)己烷-1，2，3，4，5-戊醇(16mg，0.082mmol)和N-甲基吗啉(30mg，0.30mmol)溶于DMF(1ml)，再加入TBTU(25mg，0.078mmol)，反应物搅拌1h。减压蒸发溶剂，减压蒸发溶剂，产物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵缓冲液作洗脱液，经冷冻后，得到6mg(12％)的标题化合物。M/z817.2。
原料的制备
作为上述实施例的原料或者有市售，或者可用已知的物质通过标准方法很容易制备。例如，以下的反应不是限制性的而是对上述反应使用的原料的阐述。
方法1
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)--羧基苄基) 氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法2；50mg，0.078mmol)溶于DMF(1.5ml)，再加入甲基硫醇钠(20mg，0.29mmol)，反应物在50℃搅1.5h。加入醋酸(40mg)，减压蒸发溶剂，残余物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵(45∶55)缓冲液作洗脱液，得到29mg(61％)的标题化合物。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，8H)，2.2(s，3H)，3.1-3.7(m，4H)，4.6-4.8(m，3H)，6.7(s，1H)，6.8-7.4(m，11H)，8.3(d，1H)。
方法2
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)--羧基苄基)氨基 甲酰甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
此标题化合物从1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)-α-甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5苯并硫氮杂_(方法3)开始，除水层用EtOAc萃取外，其它均按实施例9的方法合成。产物用制备HPLC纯化，用乙腈-乙酸铵(5/59-100/0)缓冲液作梯度洗脱。
NMR(400MHz)：0.75-0.83(m，6H)，1.0-1.25(m，4H)，1.32-1.52(m，3H)，1.55-1.70(m，1H)，3.20(ABq，2H)，3.65-3.83(m，2H)，4.62(ABq，2H)，5.68(d，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.3-7.5(m，8H)，7.87(brd，1H)；m/z 643.1。
方法3
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-((R)--甲氧基羰基苄 基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(50mg，0.098mmol)溶于DCM(2ml)，再加入盐酸(2R)-氨基(苯基)醋酸甲酯(23.7mg，0.12mmol)和DIPEA(0.068ml，0.39mmol)，反应物搅拌2分钟，再加入TBTU(38mg，0.12mmol)，反应物在室温下搅1.5h。混合物上ISOLUTE柱(2g硅胶)，用10mlDCM/EtOAc按100∶1、9∶1、8∶2梯度洗脱，得到标题化合物58mg(90％)。M/z 657.5
方法4
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢 -1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法5；0.34g)和氢氧化钠(0.3g)溶于乙醇，反应物加热回流1h。再加入醋酸(1ml)，减压除去溶剂，残留物用DCM/H2O萃取，分出有机层并干燥之，残留物用正己烷研磨，得到固体标题化合物0.29g(90％)。NMR(500MHz，CDCl3)：0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，3.1-3.2(m，2H)，3.6(brs，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(s，1H)。
方法5
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(WO96/16051；0.3g)、溴代乙酸乙酯(0，14g)、碳酸钠(0.3g)、溴化四丁基铵(0.02g)在乙腈溶液(10ml)中回流4h。减压除去溶剂，残留物用DCM/H2O萃取，分出有机层，除去溶剂，残留物用色谱(DCM/EtOAC，90∶100)纯化，得到固体标题化合物0.34g(95％)。
NMR(500MHz；CDCl3)：0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，3.2(m，2H)，3.6-3.8(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.15(s，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H)。
方法6
1，1-二氧代-3，4-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲 基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-15-苯并硫氮杂 _
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N′-(t-丁氧基羰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法7；120mg，0.17mmol)溶于DCM(2ml)，再加入TFA(0.7ml)，反应物在室温下搅拌3h。减压蒸发反应混合物，残留物用制备HPLC纯化，乙腈-乙酸铵(50∶50)缓冲液作洗脱液，得到标题化合物95mg(85％)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，12H)，2.2(s，3H)3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，4.8(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.7(s，1H)，6.8-7.5(m，11H)，8.5-8.7(m，2H)。
方法7
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)--[N′-(t-丁氧基 羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并 硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法8；110mg，0.17mmol)、甘氨酸叔-丁基酯(30mg，0.23mmol)和DIPEA(120mg，0.93mmol)溶于DCM(2ml)，反应物在室温下搅拌5分钟，再加入TBTU(72mg，0，22mmol)，混合物在室温下搅拌再搅拌1h。减压蒸发溶剂，残留物上硅胶柱，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱，得到标题化合物122mg(94％)。NMR(300MHz)：0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，21H)，2.2(s，3H)3.2(s，2H)，3.7-4.0(m，4H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.4(t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，8.1(d，1H)。
方法8
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基苄基) 氨基甲酰基甲氧基1-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)--甲氧基羰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法9；300mg，0.46mmol)溶于甲醇(5ml)，再加入NaOH(100mg的0.2ml水溶液)，反应物在室温下搅拌1h。加入醋酸(0.3ml)，减压蒸发溶剂，残留物用DCM/EtOAc萃取，分出DCM层，干燥并减压蒸去溶剂，得到标题化合物270mg(92％)。NMR(500MHz)：0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)3.2(brs，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.6(s，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.8(d，1H)。
方法9
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)--甲氧基羰基苄 基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法10；250mg，0.49mmol)、盐酸(R)-2-苯基甘氨酸甲基酯(120mg，0.60mmol)和DIPEA(300mg，2.3mmol)溶于DCM(10ml)，反应物在室温下搅拌5分钟，再加入TBTU(210mg.0.65mmol)，反应物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，残留物上硅胶柱，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱，得到标题化合物306mg(95％)。
NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)3.2brs，2H)，3.6-3.8(m，5H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.9(d，1H)。
方法10
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四 氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法11；500mg，0.93mmol)溶于DMF(10ml)，再加入甲基硫醇钠(200mg，2.85mmol)，反应物在50℃下搅拌2h。加入醋酸(0.4ml)，减压蒸去溶剂，残留物用EtOAc/水萃取，分出EtOAc层，干燥并减压蒸去溶剂，得到标题化合物450mg(96％)。
NMR(300MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.2(s，2H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.8(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，3H)。
方法11
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法12；2.2g，3.88mmol)溶于乙醇(15ml)，再加入NaOH(0.8g的1.5ml水溶液)，反应物在室温下搅拌30分钟。加入醋酸(2ml)，减压蒸去溶剂，残留物用EtOAc/水萃取，分出EtOAc层，干燥并减压蒸去溶剂，得到标题化合物2.0g(95％)。
NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.5(m，12H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H)。
方法12
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(用WO9616051方法合成相应的3-丁基-3-乙基类似物；2.0g，4.16mmol)、溴代乙酸乙酯(0.84g，5.03mmol)、碳酸钠(2.0g，18.9mmol)和溴化叔丁基铵(80mg，0.25mmol)加入乙腈溶液(20ml)，反应物回流2h，然后减压蒸去溶剂。残留物用DCM/水萃取，分出DCM层并减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱纯化，产物用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱，得到标题化合物2.2g(93％)。NMR(400MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，15H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H)。
方法13
5，6-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基胺
5，6-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲腈(方法16；2.63g，12.94mmol)溶于乙醇(700ml)，加入盐酸(浓，2.3ml)和Pd-碳(10％，1g)，反应物在72℃、3.5个大气压的氢气下氢化3天。过滤，减压除去溶剂。残留物溶于水中，用乙醚洗涤一次。水相的pH值用NaOH(aq)调节到10-11，再用乙醚萃取几次，然后用DCM萃取，将有机相干燥，过滤，减压除去溶剂。乙醚萃取物产出0.6g(22％)纯品，DCM萃取物产出2.0g(74％)纯品。NMR(400MHz)2.80-2.87(m，3H)，3.21(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(s，1H)，6.82(s，1H)。
方法14
N-(2-氨基乙基)-N′-嘧啶-2-基脲
嘧啶-2-基氨基甲酸苯酯(121.3g，0.57mol)和1，2-二胺基乙烷(380ml，5.7mol)混合，用冰浴冷却。加入小片的钠(0.5g，0.0217mol)。该反应为放热反应，温度上升至38℃。然后在8℃左右的反应温度下持续5天。剩余的1，2-二胺基乙烷和甲苯一起减压蒸发3次，残留物溶于乙醇(99％，11)，过滤，加入盐酸(浓，78ml)，8℃下放置混合物过夜。收集形成的晶体并用乙醇(99％)洗涤，得到120g的盐酸盐产物，收率为97％。NMR(400MHz)3.15(t，2H)，3.27(brs，NH)，3.63(t，2H)，7.05(t，1H)，8.57(d，2H)。
方法15
N-(2-氨基乙基)-N′-吡啶-2-基脲
吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(163.5g，0.929mol)和1，2-二胺基乙烷(620ml，9.29mol)混合，在冰浴中冷却，加入小片钠(0.5g，0.0217mol)。该反应为放热反应，温度上升至42℃，然后在8℃左右的反应温度下持续5天。剩余的1，2-二胺基乙烷和甲苯一起减压蒸发3次，残留物溶于乙腈，滤去结晶。母液中加入盐酸(浓，110ml)，收集结晶并用乙腈：甲醇1∶1洗涤，得到145.1g盐酸盐的产物(收率为72％)。
NMR(400MHz)3.16(t，2H)，3.28(brs，NH)，3.60(t，2H)，7.40-7.47(m，2H)，8.27-8.36(m，2H)。
方法16
5，6-二甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲腈
2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(25.5g，0.14mol)、氯乙腈(12.4g，0.168mol)和碳酸钾(116g，0.84mol)溶于DMF(150ml)。反应物在165℃搅拌10分钟，减压浓缩溶剂。残留物分成两部分，第一部分加入水，用乙醚萃取；第二部分用DCM萃取，减压蒸发第二部分，残留物溶于醚，用水洗涤一次。合并有机层，减压蒸去溶剂，残留物晶体用热甲醇(700ml)洗涤并过滤，残留物溶于225ml DCM，再加入乙醚(450ml)，得到14.6g的晶体化合物(产率51％)。Mp.162℃。
方法17
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1，5-苯并硫氮杂_
在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法18；478mg，0.95mmol)中加入THF(15ml)、水(3ml)和氢氧化锂(34mg，1.4mmol)，反应物搅拌1h。加入醋酸(0.2ml)、水(10ml)和DCM(10ml)，水层用DCM萃取3次。合并有机相，干燥并浓缩至生成标题化合物450mg(99％)。
NMR(400MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)，3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，6.65(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.35(s，1H)，8.4(brs，1H)。
方法18
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基甲氧基- 2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(方法19；500mg，1.2mmol)加入乙腈(30ml)、溴化四丁基铵(30mg，0.08mmol)、无水碳酸钠(500mg，4.7mmol)、溴代醋酸乙酯(0.14ml，1.26mmol)和碳酸铯(20mg，0.06mmol)。反应物在80℃搅拌过夜，然后减压除去溶剂。残留物加入水和DCM，水相用DCM萃取3次，干燥并浓缩合并有机相，用快速色谱法[DCM:EtOAc，1∶0，9∶1]纯化有机相，得到标题化合物600mg(99％)。NMR(300MHz)0.8-1.0(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)，3.75(brq，2H)，4.3(q，2H)，4.75(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.3(s，1H)。
方法19
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢- 1，5-苯并硫氮杂_
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_(WO9616051；600mg，129mmol)加入DMF(5ml)和甲硫醇钠(450mg，6.42mmol)，反应加热60℃持续1h，接着在油浴上加热至120℃持续4h。为了猝灭反应，温度降至室温，迅速加入过量的醋酸，反应物用通过次氯酸钠的氮气流保持2h，加入水和EtOAc。水相用EtOAc萃取3次，用水洗涤、干燥和减压浓缩合并有机相。用快速色谱法[DCM:EtOAc，9∶1]纯化残留物，得到标题化合物0.5g(92％)。
NMR(400MHz)0.65-0.8(m，6H)，0.95-1.6(m，8h)，3.1(q，2H)，3.6(brq，2H)，6.75(s，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，2H)，7.15(t，2H)，7.55(s，1H)。

Claims (25)

1.一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物：
Figure A028221570002C1
其中：
Rv和Rw独立选自氢或C1-6烷基；
R1和R2中的一个为氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立选自氢或C1-6烷基，或Rx和Ry中的一个为氢或C1-6烷基，而另一个为羟基或C1-6烷氧基；
Rz选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5中的一个是式(IA)的基团：
R3和R6、以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6、以及R4和R5中的另一个可任选在碳上被一个或多个R17取代；
X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基，而b是0-2；
A环是芳基或杂芳基；其中A环任选在碳原子上被一个或多个选自R18的取代基取代；
R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选在碳上被一个或多个选自R19的取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R20的基团取代；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
R10是氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)-氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R21-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R22-(C1-10亚烷基)s-；其中R10任选在碳上被选自R23的一个或多个取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R24的基团取代；或R10是式(IB)的基团：
Figure A028221570004C1
其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12、R13独立选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-10-烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可分别任选在碳上被一个或多个选自R25的取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R26的基团取代；
R14选自氢、卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R27-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R28-(C1-10亚烷基)s-；其中R14可任选在碳上被一个或多个选自R29的取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R30的基团取代；或R14是式(IC)的基团：
Figure A028221570005C1
R15是氢或C1-6烷基；
R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被选自R31的一个或多个基团取代；
n是1-3；其中R7基团可以相同或不同；
R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟氨基羰基、脒基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、(C1-10烷基)3甲硅烷基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可分别任选在碳上被一个或多个R34取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R35的基团取代；
R21、R22、R27、R28、R32或R33独立选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，而x是0-2；
p、q、r和s独立选自0-2；
R34选自卤基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟代甲基、三氟代甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；
R20、R24、R26、R30或R35独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基。
2.权利要求1要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述所述盐的溶剂合物或前体药物，其中Rv和Rw都是氢。
3.权利要求1或2要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中R1和R2中的一个是乙基，而另一个是丁基；或R1和R2都是丁基。
4.权利要求1-3任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中Rx和Ry都是氢。
5.权利要求1-4任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中v是0。
6.权利要求1-5任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中R3和R6都是氢。
7.权利要求1-6任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中R4是氢或甲硫基。
8.权利要求1-7任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中R5是上述式(IA)基团。
9.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中R5是上述式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；其中A环任选在碳上被一个或多个选自R18的取代基取代；
R10是氨基甲酰基或N-(C1-10烷基)氨基甲酰基或式(IB)的基团(如上所述)，其中R10任选在碳上被一个或多个选自R23的取代基取代，而且其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13独立选自氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；
其中R12和R13可分别任选在碳上被一个或多个选自R25的取代基取代；
R14选自氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可任选在碳上被一个或多个选自R20的取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可被R30的基团取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被一个或多个选自R31的基团取代；
n是1；
R18是羟基；
R23是羟基；
R25、R29或R31独立选自卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别任选在碳上被一个或多个R34取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被R35的基团取代；
R27、R32或R33独立选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中R23是氢；
p、q、r和s独立选自0或1；
R34选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35独立选自C1-6烷基或C1-6烷氧羰基。
10.一种式(I)化合物(如上所述)、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物，其中：
Rv和Rw都是氢；
R1和R2中的一个是乙基，而另一个是丁基；或R1和R2都是丁基；
Rx和RY都是氢；
v是0；
R3和R6是氢；
R4是氢或甲硫基；
R5是前述式(IA)的基团，其中：
X是-O-；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
A环是芳基；其中A环任选在碳上被一个或多个选自R18的取代基取代；
R10是氨基甲酰基或N-(C1-10烷基)氨基甲酰基或式(IB)的基团(如上所述)，其中R10任选在碳上被一个或多个选自R23的取代基取代，而且其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13独立选自氢、氨基甲酰基或C1-6烷基；其中R12和R13可任选在碳上被一个或多个选自R25的取代基取代；
R14选自氨基甲酰基、羟氨基羰基、C1-6烷基、碳环基、杂环基，或碳环基-(C1-6亚烷基)p-R27-(C1-6亚烷基)q-；其中R14可任选在碳上被一个或多个选自R29的取代基取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R30的基团取代；或R14是式(IC)的基团(如上所述)，其中：
R15是氢；
R16是C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被一个或多个选自R31的基团取代；
n是1；
R18是羟基；
R23是羟基；
R25、R29或R31独立选自卤基、羟基、氨基、氨磺酰基、脒基、C1-6烷氧基、N，N，N-(C1-6烷基)3铵、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基-(C1-6亚烷基)p-R32-(C1-6亚烷基)q-或杂环基-(C1-6亚烷基)r-R33-(C1-6亚烷基)s-；其中R25、R29或R31可分别任选在碳上被一个或多个R34取代；而且其中如果所述杂环基含有-NH-基团，该氮可任选被选自R35的基团取代；
R27、R32或R33独立选自-O-、-NR36C(O)NR36-、-OC(O)N＝C-或-NR36C(O)-；其中R23是氢；
p、q、r和s独立选自0或1；
R34选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基或甲氧基；
R30或R35独立选自C1-6烷基或C1-6烷氧羰基。
11.一种式(I)化合物，其选自以下化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羟基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶基-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N，-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_；或
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂_。
12.一种制备权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物的方法，该方法包括：
方法1)：使式(II)的苯并硫氮杂_氧化
方法2)：为制备其中X是-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物；将式(IIIa)或(IIIb)化合物
与式(IV)的化合物反应：
其中L是可置换基团；
方法3)：使式(Va)或(Vb)的酸
或其活化衍生物与式(VI)的胺反应
方法4)：为制备其中R10是式(IB)的基团的式(I)化合物；将其中R10是羧基的式(I)的化合物与式(VII)的胺反应：
方法5)：为制备R10是式(IB)基团、R14是式(IC)基团的式(I)化合物，将R14是羧基的式(I)化合物与式(VIII)的胺反应：
                        R15R16NH
                         (VIII)
方法6)：为制备式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立选自C1-6烷硫基，其中C1-6烷硫基任选在碳上被一个或多个R17取代；将式(IXa)或式(IXb)的化合物
其中L是可置换基团；与式(X)的硫醇反应：
                    Ry-H
                     (X)
其中Ry是任选在碳上被一个或多个R16取代的C1-6烷硫基；
然后如果必要或需要的话，则可：
i)将式(I)的一种化合物转化成式(I)的另外一种化合物；
ii)除去全部保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物。
13.用作药物的权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物。
14.用于温血动物如人的预防或治疗方法中的权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物。
15.权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物在制备用于在温血动物如人体内产生IBAT抑制作用的药物中的应用。
16.权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物在温血动物如人体内产生IBAT抑制作用中的应用。
17.一种在需要这种治疗的温血动物如人体内产生IBAT抑制作用的方法，该方法包括将有效剂量的权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物给予所述动物。
18.一种药用组合物，其包含权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物和药学上可接受的稀释剂或载体。
19.一种药用组合物，其包含权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.一种药用组合物，其包含权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物和胆酸结合剂以及药学上可接受的稀释剂或载体。
21.一种药用组合物，其包含权利要求1-11任一项要求保护的含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物；HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物；胆酸结合剂；以及药学上可接受的稀释剂或载体。
22.权利要求19或21的组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂是阿托伐他汀、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物。
23.权利要求19或21的组合物，其中HMG Co-A还原酶抑制剂是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。
24.一种药用组合物，其包含权利要求1-11任一项要求保护的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或前体药物；α和/或γPPAR激动剂、或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的稀释剂或载体。
25.权利要求24的组合物，其中α和/或γ PPAR激动剂是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学可接受的盐。
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