KR20040029147A - 벤조티아제핀 유도체 - Google Patents

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KR20040029147A
KR20040029147A KR10-2004-7003185A KR20047003185A KR20040029147A KR 20040029147 A KR20040029147 A KR 20040029147A KR 20047003185 A KR20047003185 A KR 20047003185A KR 20040029147 A KR20040029147 A KR 20040029147A
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슈타르케잉에마
달스트롬미카엘울프요한
블롬베르크다비드
알렌팔크수잔느
노르트베르크페터
발베르크안드레아스크리스터
보스트롬슈티그요나스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드럭, 및 상기 화합물들을 고지혈증의 치료를 위한 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제로서 사용하는 용도에 관한 것이다. 또한 본 명세서에서는 상기 화합물들의 제조 방법 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물에 대해서도 개시한다.
화학식 I
상기 화학식의 변수에 대해서는 명세서에서 정의하였다.

Description

벤조티아제핀 유도체{BENZOTHIAZEPINE DERIVATIVES}
본 발명은 벤조티아제핀 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드럭에 관한 것이다. 이들 벤조티아제핀은 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제 활성을 보유하며, 따라서 고지혈 상태와 관련된 병태의 치료에 유효하고, 인간을 비롯한 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 벤조티아제핀 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT를 억제하기 위한 약제의 제조에 상기 벤조티아제핀 유도체를 사용하는 용도에 관한 것이다.
총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤 농도 증가와 관련된 고지혈 상태가 심혈관 아테롬성동맥경화증의 주된 위험 인자라는 사실은 잘 알려져 있다(참고 문헌 예: "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. 등; Circulation 1999, 100, 1930-1938 and "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy 5, Benjamin I., Burke G., 등; Circulation, 1999, 100, 1134-46). 장관의 루멘 내에서의 담즙산의 순환을 방해하는 것이 콜레스테롤 농도를 낮추는 것으로 확인되었다. 콜레스테롤 농도를 감소시키기 위한 확립된 종래의 치료법은, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 바람직하게는 심바스타틴 및 플루바스타틴과 같은 스타틴을 사용하는 치료, 또는 수지와 같은 담즙산 결합제를 사용하는 치료를 포함한다. 흔히 사용되는 담즙산 결합제의 예로는 콜레스티라민 및 콜레스티폴이 있다. 최근에 제안된 치료법 중 하나("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)는 IBAT 억제 효과를 갖는 물질을 사용하는 치료를 포함하였다.
위장관으로부터의 담즙산의 재흡수는 IBAT 메카니즘에 의해 주로 회장에서 일어나는 정상적인 생리적 과정이다. IBAT의 억제제는 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용될 수 있다(참고 문헌 예: "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287). 따라서, 이러한 억제성 IBAT 활성을 갖는 적합한 화합물 역시 고지혈 상태의 치료에 유용하다.
이러한 IBAT 억제 활성을 보유하는 화합물은 공지되어 있으며, 예컨대 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051 및 EP 0 864 582에 개시되어 있다.
본 발명의 또다른 양태는 지질대사이상 질환 및 장애, 예컨대 고지혈증, 고중성지방혈증, 고베타지단백혈증(고 LDL), 고프리베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 저알파지단백혈증(저 HDL)의 치료에 본 발명 화합물을 사용하는 용도에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물은 각종 임상 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 세동맥경화증, 부정맥, 과혈전증, 혈관 기능장애, 내피세포 기능장애, 심장 마비, 관상동맥 심장질환, 심혈관 질환, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직, 예컨대 심장, 심장판막, 맥관구조, 동맥 및 정맥의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관내 플라크, 혈관내 지방선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 대식세포 침윤, 혈관내막 비후화, 중맥 세선화(medial thinning), 감염성 및 수술 외상 및 혈관 혈전증, 발작 및 일시적 허혈성 발작의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 특정 벤조티아제핀 화합물이 놀랍게도 IBAT를 억제한다는 발견에 기초한 것이다. 이러한 특성들은 고지혈 상태와 관련된 병태의 치료에 유효할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 및 프로드럭에 관한 것이다.
상기 식에서,
Rv및 Rw는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬로부터 선택되며;
Rx및 Ry는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx및 Ry중 하나는 수소 또는 C1-6알킬이고, 다른 하나는 히드록시 또는 C1-6알콕시이며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며;
v는 0∼5이고;
R4및 R5중 하나는 하기 화학식 IA의 기이고:
R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R17로 임의 치환될 수 있으며;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고, 이때 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0∼2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴인데, 이때 R7은 탄소상에서 R19로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R20으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R24로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나, 또는 R10은 하기 화학식 IB의 기이며:
상기 식에서,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R26으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s-로부터 선택되는데, 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 IC의 기이며:
상기 식에서,
R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고, 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1∼3이고; R7의 의미는 같거나 다를 수 있고;
R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, 아미디노, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, (C1-10알킬)3실릴, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬,카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33는 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R36은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며, x는 0∼2이고;
p, q, r 및 s는 0∼2로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노로부터 선택되며;
R20, R24, R26, R30또는 R35는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 본 발명은 또다른 양태로 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬로부터 선택되며;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며;
v는 0∼5이고;
R4및 R5중 하나는 하기 화학식 IA의 기이며:
화학식 IA
R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R17로 임의 치환될 수 있으며;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-인데, 이때 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0∼2이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴인데, 이때 R7은 탄소 상에서 R19로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R20으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R24로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 IB의 기이며:
화학식 IB
상기 식에서,
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로선택되는데, 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R26으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28(C1-10알킬렌)s-로부터 선택되는데, 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 IC의 기이며:
화학식 IC
상기 식에서,
R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-6알킬인데, 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1∼3이고; R7의 의미는 같거나 다를 수 있고;
R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
R21, R22, R27, R28, R32또는 R33는 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R36은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며, x는 0∼2이고;
p, q, r 및 s는 0∼2로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노로부터 선택되며;
R20, R24, R26, R30또는 R35는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함하지만, "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 말할 때는 직쇄 형태에만 한정된다. 예를 들어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나 '프로필'과 같은 개개의 알킬기를 말할 때는 직쇄 형태에만 한정되며, '이소프로필'과 같은 개개의 분지쇄 알킬기를 말할 때는 분지쇄 형태에만 한정된다. 유사한 방식이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-6알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
임의의 치환체가 "하나 이상"의 기로부터 선택될 경우 이 정의는 모든 치환체가 상술한 기 중 하나로부터 선택되거나, 치환체가 상술한 기 중 2 이상으로부터 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
"헤테로아릴"은 적어도 1개 원자, 특히 1∼3개의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3∼12원의 완전 불포화 단환 또는 이환 고리이며, 다른 언급이 없다면 상기 원자들은 탄소 또는 질소에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로아릴"은 적어도 1개 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5원 또는 6원의 완전 불포화 단환 고리 또는 9원 또는 10원의 이환 고리를 말하며, 다른 언급이 없다면 상기 원자들은 탄소 또는 질소에 의해 연결될 수 있다. "헤테로아릴"이란 용어의 적합한 예 및 의미는 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜 및 퀴놀릴이다. 바람직하게는 "헤테로아릴"이란 용어는 티에닐 또는 인돌릴을 말한다. "헤테로아릴"은 테트라졸릴은 아니다.
"아릴"은 3∼12원의 완전 불포화 단환 또는 이환 탄소 고리이다. 바람직하게는 "아릴"은 5원 또는 6원의 단환 고리 또는 9원 또는 10원의 이환 고리이다. "아릴"로 적합한 의미는 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 특히 "아릴"은 페닐이다.
"헤테로시클릴"은 적어도 1개의 원자, 특히 1∼3개의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 3∼12원의 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단환 또는 이환 고리이며, 다른 언급이 없다면 상기 원자들은 탄소 또는 질소에 의해 연결될 수 있으며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있거나 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있다. 바람직하게는 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단환 또는 이환 고리이며, 다른 언급이 없다면 상기 원자들은 탄소 또는 질소에 의해 연결될 수 있으며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있거나 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"이란 용어의 적합한 예와 의미는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤족사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디히드로우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다. "헤테로시클릴"은 테트라졸릴은 아니다.
"카르보시클릴"은 3∼12원의 포화, 부분 포화 또는 불포화의 단환 또는 이환 탄소 고리이며, 이때 -CH2-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 "카르보시클릴"은 5원 또는 6원의 단환 고리 또는 9원 또는 10원의 이환 고리이다. "카르보시클릴"의 적합한 의미로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 들 수 있다. 특히 "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다.
"C1-10알카노일옥시" 및 "C1-6알카노일옥시"의 예로는 아세톡시가 있다. "C1-10알콕시카르보닐" 및 "C1-6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-10알콕시" 및 C1-6알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-10알카노일아미노" 및 "C1-6알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. "C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임] 및 "C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임]의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-10알카노일" 및 "C1-6알카노일"의 예는 C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-C1-10알킬아미노" 및 "N-C1-6알킬아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-10알킬)2아미노" 및 "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-10알케닐" 및 "C2-6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-10알키닐" 및 "C2-6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1-10알킬)설파모일" 및 "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예는 N-(C1-3알킬)설파모일, N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-10알킬)2설파모일" 및 "N-(C1-6알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-10알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-10알킬)2카르바모일" 및 "N,N-(C1-6알킬)2카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1-10알킬설포닐" 및 "C1-6알킬설포닐"의 예는 메실 및 에틸설포닐이다. "N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오" 및 "N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오"의 예는 트리메틸아미노 및 메틸디에틸아미노이다. "C1-10알콕시카르보닐아미노" 및 C1-6알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노이다. "N-(C1-10알킬)설파모일아미노" 및 "N-(C1-6알킬)설파모일아미노"의 예는 N-메틸설파모일아미노 및 N-에틸설파모일아미노이다. "N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노" 및 "N,N-(C1-6알킬)설파모일아미노"의 예는 N,N-디메틸설파모일아미노 및 N-메틸-N-에틸설파모일아미노이다. "C1-10알킬티오" 및 "C1-6알킬티오"의 예는 메틸티오 및 에틸티오이다. "카르보시클릴C1-10알킬"의 예는 벤질 및 페네틸을 포함한다. "헤테로시클릴C1-10알킬"의 예는 모르폴리노프로필 및 피리딜메틸을 포함한다. "(C1-10알킬)3실릴"의 예는 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴이다.
본 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 염기성이 충분한 본 발명 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 아세트산 또는 말레산)과의 산 부가염이다. 그 밖에도, 산성이 충분한 본 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭의 예는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 및 생체내 가수분해성 아미드를 포함한다.
카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르의 예로는 인간 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대해 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명 화합물 내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 모 히드록시기를 형성하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시기에 대해 생체내 가수분해성 에스테르 형성기로 선택할 수 있는 것으로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 벤조일 상의 치환체의 예로는 고리 질소 원자로부터 메틸렌기에 의해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드의 적합한 의미의 예는, N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 보유할 수 있으며, 본 발명은 IBAT 억제 활성을 보유하는 이러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 IBAT 억제 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 및 모든 호변이성질체에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있는데, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 IBAT 억제 활성을 보유하는 상기한 바와 같은 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
구체적인 기 설명은 다음과 같다. 이러한 기 설명은 필요에 따라 이전에 또는 이후에 기술된 정의, 특허청구의 범위 또는 구체예에서 사용될 수 있다.
Rv및 Rw는 둘 다 수소이다.
R1및 R2는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R1및 R2중 하나는 에틸 또는 프로필이고, 다른 하나는 부틸이다.
R1및 R2중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이다.
R1및 R2는 둘 다 부틸이다.
R1및 R2중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이거나, R1및 R2는 둘 다 부틸이다.
Rx및 Ry는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
Rx및 Ry는 둘 다 수소이다.
Rz는 C1-4알킬이다.
v는 0∼2이다.
v는 0이다.
R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 수소 및 C1-6알킬티오로부터 독립적으로 선택된다.
R3및 R6은 수소이다.
R4는 할로이다.
R4는 브로모 또는 클로로이다.
R4는 C1-6알콕시이다.
R4는 에톡시 또는 메톡시이다.
R4는 메톡시이다.
R4는 에틸티오 또는 메틸티오이다.
R4는 메틸티오이다.
R4는 수소이다.
R4는 수소 또는 메틸티오이다.
R5는 메틸티오이다.
R4는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기이다.
R5는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기이다.
R4는 메틸티오이고, R5는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기이다.
R5는 메틸티오이고, R4는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기이다.
R5는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 아릴이고;
R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R11은 수소이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R23은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 아릴인데; 이때, 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는데; 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R18은 히드록시이고;
R23은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 페닐이고;
R10은 카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기이며;
R11은 수소이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는데; 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 페닐인데; 이때, 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R10은 카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기이며;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는데; 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R18은 히드록시이고;
n은 1이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
R10은 카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기이며;
R11은 수소이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 메틸부터 독립적으로 선택되는데; 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 1,5-벤조디옥세피닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피페리디닐, 아닐리노카르보닐 또는 아닐리노카르보닐인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 피페리디닐은 질소 상에서 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 메틸, 에틸 또는 헥실인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 플루오로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 메톡시, N,N,N-트리메틸아미노, N,N-디메틸설파모일아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 인돌릴, 2,4-티아졸리딘디오닐, 피페라지닐, 2-이미다졸리디노닐, 페녹시, 벤질옥시카르보닐이미노메틸, N'-피리디닐우레이도 또는 N'-피리미디닐우레이도로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 이미다졸릴, 인돌릴, 피페라지닐 또는 2-이미다졸리디노닐은 질소 상에서 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)N=C-, 또는 -NHC(O)-로부터 독립적으로 선택되며;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 메틸 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 페닐인데; 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R10은 카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기이며;
R11은 수소 또는 메틸이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는데; 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 1,5-벤조디옥세피닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피페리디닐, 아닐리노카르보닐 또는아닐리노카르보닐인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 피페리디닐은 질소 상에서 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 메틸, 에틸 또는 헥실인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R18은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 플루오로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, 메톡시, N,N,N-트리메틸아미노, N,N-디메틸설파모일아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 인돌릴, 2,4-티아졸리딘디오닐, 피페라지닐, 2-이미다졸리디노닐, 페녹시, 벤질옥시카르보닐이미노메틸, N'-피리디닐우레이도 또는 N'-피리미디닐우레이도로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 이미다졸릴, 인돌릴, 피페라지닐 또는 2-이미다졸리디노닐은 질소 상에서 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)N=C-, 또는 -NHC(O)-로부터 독립적으로 선택되며;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 메틸 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
R5는
1) N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
2) N-{(R)-α-[N'-(2-트리메틸아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
3) N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
4) N-{(R)-α-[N'-(카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
5) N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
6) N-((R)-α-카르바모일벤질)카르바모일메톡시;
7) N-{(R)-α-[N'-(1,1-디-히드록시메틸-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
8) N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
9) N-((R)-α-{N'-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
10) N-((R)-α-{N'-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
11) N-((R)-α-{N'-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
12) N-((R)-α-{N'-[N-(에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
13) N-((R)-α-{N'-[N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
14) N-((R)-α-{N'-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
15) N-((R)-α-{N'-[N-(4-설파모일페네틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
16) N-((R))-α-{N'-[N-(2-(N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
17) N-[(R)-α-(N'-(N-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
18) (N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
19) N-{(R)-α-[N'-(3-모르폴리노프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
20) N-{(R)-α-[N'-(2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
21) N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
22) N-((R)-α-[N'-[2-(2-히드록시페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
23) N-{(R)-α-[N'-(3-히드록시-1,5-벤조디옥세핀-3-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
24) N-((R)-α-[N'-(3-t-부톡시카르보닐아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
25) N-((R)-α-{N'-[3-(벤질옥시카르보닐이미노-1-아미노메틸)벤질]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
26) N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
27) N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
28) N-((R)-α-{N'-[2-(5-메톡시인돌-3-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
29) N-((R)-α-{N'-[2-(2,5-디옥소티아졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
30) N-((R)-α-{N'-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
31) N-{(R)-α-[N'-(4-설파모일페네틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
32) N-{(R)-α-[N'-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
33) N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
34) N-{(R)-α-[N'-(4-니트로아닐리노카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
35) N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
36) N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
37) N-((R)-α-{N'-[2-(4-카르바모일페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
38) N-((R)-α-{N'-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시; 및
39) N-{(R)-α-[N'-(3-아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시
로부터 선택된다.
R5는
1) N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
2) N-{(R)-α-[N'-(2-트리메틸아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
3) N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
4) N-{(R)-α-[N'-(카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
5) N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
6) N-((R)-α-카르바모일벤질)카르바모일메톡시;
7) N-{(R)-α-[N'-(1,1-디-히드록시메틸-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
8) N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
9) N-((R)-α-{N'-[N-(2,2,2-트리프루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
10) N-((R)-α-{N'-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
11) N-((R)-α-{N'-[N-(2-플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
12) N-((R)-α-{N'-[N-(에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
13) N-((R)-α-{N'-[N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
14) N-((R)-α-{N'-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
15) N-((R)-α-{N'-[N-(4-설파모일페네틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
16) N-((R)-α-{N'-[N-(2-(N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
17) N-[(R)-α-(N'-(N-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일메틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시;
18) N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
19) N-{(R)-α-[N'-(3-모르폴리노프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
20) N-{(R)-α-[N'-(2-이미다졸-4-일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
21) N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
22) N-((R)-α-{N'-[2-(2-히드록시페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
23) N-{(R)-α-[N'-(3-히드록시-1,5-벤조디옥세핀-3-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
24) N-{(R)-α-[N'-(3-t-부톡시카르보닐아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
25) N-((R)-α-{N'-[4-(N2-벤질옥시카르보닐아미디노)벤질]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
26) N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
27) N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
28) N-((R)-α-{N'-[2-(5-메톡시인돌-3-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
29) N-((R)-α-{N'-[2-(2,5-디옥소티아졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
30) N-((R)-α-{N'-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
31) N-{(R)-α-[N'-(4-설파모일페네틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
32) N-{(R)-α-[N'-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
33) N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
34) N-{(R)-α-[N'-(4-니트로아닐리노카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
35) N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
36) N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
37) N-((R)-α-{N'-[2-(4-카르바모일페녹시)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
38) N-((R)-α-{N'-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시;
39) N-{(R)-α-[N'-(3-아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
40) N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시;
41) N-{(R)-α-[N'-(4-아미디노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시; 및
42) N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N'-메틸카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시
로부터 선택된다.
고리 A는 아릴이다.
고리 A는 페닐이다.
X는 -O-이다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에서, (상기한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로그러그가 제공되는데, 이때
R1및 R2는 독립적으로 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
v는 0이고;
R3및 R6은 수소이고;
R4는 메틸티오이고;
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 아릴이고;
R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R11은 수소이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-로부터 선택되는데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R23은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 본 발명의 다른 양태에서, (상기한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로그러그가 제공되는데, 이때
Rv및 Rw는 둘 다 수소이고;
R1및 R2중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이거나, 또는 R1및 R2는 둘 다 부틸이고;
Rx및 Ry는 둘 다 수소이고;
v는 0이고;
R3및 R6은 수소이고;
R4는 수소 또는 메틸티오이고;
R5는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
X는 -O-이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소이고;
R9는 수소이고;
고리 A는 아릴인데; 이때, 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-인데; 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데; 이때
R15는 수소이고;
R16은 C1-6알킬인데; 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
n은 1이고;
R18은 히드록시이고;
R23은 히드록시이고;
R25, R29또는 R31은 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 선택되고; 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예의 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 3, 5, 8, 18, 19, 22, 27, 28, 34, 36, 37 또는 41 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭의 제조 방법에 관한 것인데, 이 방법은 하기 공정을 포함한다(특별히 언급하지 않으면 변수의 의미는 화학식 I의 정의와 동일한 의미이다):
공정 1: 하기 화학식 II의 벤조티아제핀의 산화 단계:
공정 2: X가 -O-, -NRa또는 -S-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIa 또는 하기 화학식 IIIb의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계:
상기 식에서, L은 치환가능한 기이다.
공정 3: 하기 화학식 Va 또는 하기 화학식 Vb의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 VI의 아민을 반응시키는 단계:
공정 4: R10이 화학식 IB의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 카르복시인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 단계:
공정 5: R10이 화학식 IB의 기이고, R14가 화학식 IC의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R14가 카르복시인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VIII의 아민을 반응시키는 단계:
R15R16NH
공정 6: R4및 R5중 하나가 탄소 상에서 하나 이상의 R17로 임의 치환된 C1-6알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IXa 또는 하기 화학식 IXb의 화합물과 하기 화학식 X의 티올을 반응시키는 단계:
상기 식에서, L은 치환가능한 기이다.
Ry-H
상기 식에서, Ry는 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환된 C1-6알킬티오이다.
상기 공정으로 처리한 후, 필요하다면
(i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 형성하는 단계
를 수행할 수도 있다.
L은 치환가능한 기이고, 적합한 L은 예를 들어, 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
Rx는 C1-6알킬이다. Rx는 메틸 또는 에틸이 바람직하다. Rx는 메틸이 더 바람직하다.
상기 반응을 위한 구체적인 반응 조건은 다음과 같다.
공정 1: 화학식 II의 벤조티아제핀은 표준 황 산화 조건하에서 산화될 수 있다; 예를 들어, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도, 바람직하게는 실온 또는 실온 근처에서 과산화수소 및 트리플루오로아세트산을 이용한다.
화학식 II의 화합물은 Rx및 Ry가 수소인 화학식 I의 화합물의 경우 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 당업자는 Rx및 Ry가 둘 다 수소가 아닌 경우, 후술하는 합성 루트는 당업자에게 공지된 과정을 이용하여 수정할 필요가 있음을 이해할 수 있을 것이다:
상기 식에서, L은 상기한 바와 같은 치환가능한 기이고, Y는 치환가능한 기, 예를 들어 할로이다.
화학식 IIa 및 IIc의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에 공지된 것이거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
공정 2: 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물은 0℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 환류 온도 또는 거의 환류 온도에서 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 및 염기, 예를 들어 허니그 염기(Hunigs base)와 같은 유기 염기 또는 탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있다(그러나, R4또는 R5는 -OH, -NH(Ra) 또는 -SH이며, 공정 1의 산화 단계를 수반함).
화학식 IV의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에 공지된 것이거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
공정 3, 공정 4 및 공정 5: 산 및 아민은 적합한 커플링제의 존재 하에서 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링제를 적합한 커플링제로서 사용할 수 있거나, 또는 예를 들어 필요에 따라 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에서, 필요에 따라 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예를 들어 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에서 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 커플링제로 사용할 수 있다. 적합한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 커플링 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 유익할 수 있다.
적합한 활성화된 산 유도체로는 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르를 들 수 있다. 이들 유형의 화합물과 아민과의 반응은 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들어 이들은 상기한 바와 같은 염기의 존재 하에서 및 적합한 용매, 예를 들어 상기한 바와 같은 용매 내에서 반응할 수 있다. 상기 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리할 수 있다.
X가 -O-, -NRa-, -S-인 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같은 치환가능한 기이다.
X가 -SO- 또는 -SO2- 인 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 X가 -S-인 반응식 2로부터 형성된 화학식 Va 및 Vb의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
X가 -CH2-인 화학식 Va 또는 Vb의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Vc, VI, VII 및 VIII의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에 공지된 것이거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
공정 6: 화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 염기, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 허니그 염기와 같은 유기 염기의 존재 하에서, 및 DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 0℃ 내지 환류 온도의 범위의 온도에서 화학식 X의 티올과 반응할 수 있다.
화학식 IXa 및 IXb의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 상기한 절차에 따라 제조할 수 있으나, 이때 R4및 R5중 하나는 L이다.
화학식 X의 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에 공지된 것이거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조한다.
본 발명의 화합물내 여러가지 고리 치환체 중 임의의 고리 치환체는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 상기한 공정 이전 또는 직후에 종래의 작용기 변형에 의해 생성되는 것으로 이해될 것이며, 이는 본 발명의 양태에 포함되는 것이다. 이러한 반응 및 변경은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 이러한 절차에 사용되는 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려진 것들이다. 방향족 치환 반응의 특정 예로는 진한 질산을 이용하는 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 조건 하에서, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 이용하는 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)의 도입; 및 할로게노기의 도입을 들 수 있다. 변경의 특정 예로는 예를 들어 니켈 촉매를 이용하는 촉매 수소화에 의한 아미노기로의 니트로기의 도입 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철을 이용하는 처리에 의한 아미노기로의 니트로기의 도입; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐의 산화를 들 수 있다.
또한, 본원에 기술한 반응 중 몇몇 반응에서 화합물내 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나/하고 바람직할 수 있다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우 및 보호를 위해 바람직한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 방법에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, 참조: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 기술된 반응 중일부의 반응에서 이들은 보호되는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일기이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필요적으로 변경될 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로, 아실기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 이용하는 처리에 의해 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 이용하는 처리에 의해 제거할 수 있다. 일차 아미노기를 위해 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기를 위해 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 의해 필요적으로 변경될 것이다. 따라서, 예를 들어 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기를 위해 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산과 같은 산을 이용하는 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야의 당업자에게 공지된 기법을 이용하는 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
이미 기술한 바와 같이, 본원에서 정의된 화합물은 IBAT 억제 활성을 보유한다. 이들 특성은 예를 들어 IBAT-형질감염된 세포에서 담즙산 업테이크(bile acid uptake)에 대한 효과를 연구하는 시험관내 테스트 분석(Smith L., Price-Jones M. J. Hugnes K.T. 및 Jones N.R.A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) 또는 생체내에서 마우스/래트에서 방사능표지된 담즙산 흡수(bile acid absorption)에 대한 효과 연구(Lewis M.C., Brieaddy L.E. 및 Root C.J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)를 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 비경구 주사용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)으로 적합한 형태, 예를 들어 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림, 또는 직장 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 좌제일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 이용하는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 일반적으로 동물의 1 m2신체 면적당 5∼5000 mg 범위내의 단위 투여량, 즉 약 0.1∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.02∼50 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여할 수 있으며, 이는 일반적으로 치료 유효량을 제공한다. 단위 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐은 통상적으로 예를 들어 1∼250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게 사용되는 일일 투여량 범위는 1∼50 mg/kg, 특히 0.1∼10 mg/kg이다. 그러나, 일일 투여량은 치료하려는 숙주, 특정 투여 경로, 치료하려는 질병의 경중에 따라 필요적으로 변경될 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물의 예방적 처치 또는 치료적 처치에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이 효과적인 IBAT 억제제이며, 따라서 고지혈 상태와 관련된 질병의 치료에 유효하다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 이 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지혈 상태의 치료에서 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지혈 상태의치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본원에서 사용한 "IBAT 억제 효과의 생성" 또는 "IBAT 억제 효과를 생성하는"이라는 구절은 특히 고지혈 상태의 치료를 의미하는 것이다. 또다른 양태에서, "IBAT 억제 효과의 생성" 또는 "IBAT 억제 효과를 생성하는"이라는 구절은 고지혈증, 고중성지방혈증, 고베타지단백혈증(고 LDL), 고프리베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증 및 저알파지단백혈증(저 HDL)과 같은 지질대사이상 질환 또는 장애의 치료를 의미한다. 또다른 양태에서, "IBAT 억제 효과의 생성" 또는 "IBAT 억제 효과를 생성하는"이라는 구절은 아테롬성동맥경화증, 세동맥경화증, 부정맥, 과혈전증, 혈관 기능장애, 내피세포 기능장애, 심장 마비, 관상동맥 심장질환, 심혈관 질환, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직, 예컨대 심장, 심장판막, 맥관구조, 동맥 및 정맥의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관내 플라크, 혈관내 지방선조, 백혈구, 단핵구 및/또는 대식세포 침윤, 혈관내막 비후화, 중맥 세선화, 감염성 및 수술 외상 및 혈관 혈전증, 발작 및 일시적 허혈성 발작과 같은 다양한 임상 상태의 치료를 의미한다. 다른 관점에서, "IBAT 억제 효과의 생성" 또는 "IBAT 억제 효과를 생성하는"이라는 구절은 인간을 비롯한 온혈 동물에서 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 발작 및 일시적 허혈성 발작의 치료를 의미한다.
본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따라, 상기한 바와 같은 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 양태의 추가 특징에 따라, 고지혈 상태의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 고지혈 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 치료적 또는 예방적 처치를 위해 필요한 투여량은 치료하려는 숙주, 투여 경로 및 치료하려는 질병의 경중에 따라 필요적으로 변경될 것이다. 단위 투여량은 예를 들어 0.1∼50 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg 범위이다.
본원에서 정의한 IBAT 억제 활성은 단일 치료법으로 적용될 수도 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함하는 의미일 수 있다. 이러한 병용 치료는 개별적인 치료 성분의 동시 투여, 순차 투여 및 별도 투여에 의해 성취될 수 있다. 본 발명의 이 양태에 따라, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 상기한 바와 같은 추가의 IBAT 억제 물질 및 고지혈증의 병용 치료를 위한 추가의 혈중지질강하제를 포함하는 약품이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 함께 투여할 수 있다. 적합한 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 당업계에 널리 공지된 스타틴이다. 구체적인 스타틴은 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다. 보다 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 추가의 구체적인 스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및/또는 담즙산 결합제와 함께 투여되어 회장 담즙산 수송 시스템의 억제에 의해 유발된 결장내 과량의 담즙산의 가능한 위험을 피할 수 있다. 내장 내용물내 과량의 담즙산은 설사를 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 치료중 환자에서 설사와 같은 가능한 부작용의 치료를 제공한다.
HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 그의 작용에 의해 담즙산 합성에 사용될 수 있는 내인성 콜레스테롤을 감소시킬 것이며, 지질 감소에 대해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 함께 부가적 효과를 나타낼 것이다.
이러한 병용 치료를 위해 적합한 담즙산 결합제는 수지, 예를 들어 콜레스티라민 및 콜레스티폴이다. 한가지 잇점은 담즙산 결합제의 투여량은 담즙산 결합제만을 포함하는 단일 치료에서 콜레스테롤혈증의 치료를 위한 투여량보다 낮게 유지될 수 있다는 것이다. 낮은 투여량의 담즙산 결합제에 의해, 치료적 투여량에 대한 환자의 불량한 용인성에 의해 유발되는 임의의 가능한 부작용도 피할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 특성에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 HMG Co-A 리덕타제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 특성에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 담즙산 결합제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 특성에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 HMG Co-A 리덕타제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하면서 담즙산 결합제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지혈 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기한 바와 같은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가 특징에서, 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지질 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기한 바와 같은 치료가 필요한 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 유효량의 담즙산 결합제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 인간을 비롯한 온혈 동물의 고지질 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기한 바와 같은 치료가 필요한 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하고, 유효량의 담즙산 결합제를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 담즙산 결합제와 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 담즙산 결합제를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 상기 제1 단위 제형과 상기 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(b) 제2 단위 제형의 담즙산 결합제; 및
(c) 상기 제1 단위 제형과 상기 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 제3 단위 제형의 담즙산 결합제; 및
(d) 상기 제1 단위 제형, 상기 제2 단위 제형 및 상기 제3 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체;
(b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 상기 제1 단위 제형 및 상기 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체;
(b) 제2 단위 제형의 담즙산 결합제; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 상기 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따라,
(a) 제1 단위 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체;
(b) 제2 단위 제형의 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭;
(c) 제3 단위 제형의 담즙산 결합제; 및
(d) 상기 제1 단위 제형, 상기 제2 단위 제형 및 상기 제3 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 HMG Co-A 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 담즙산 결합제를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 담즙산 결합제를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간의 고지혈 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간의 고지혈 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 담즙산 결합제를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간의 고지혈 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 담즙산 결합제를 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 병용 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 그러한 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 병용 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 담즙산 결합제를 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 그러한 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 병용 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하며, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 담즙산 결합제를 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 그러한 병용 치료법이 제공된다.
본 발명의 또다른 추가 양태에 따르면, 병용 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 하기 열거한 제제들, 즉
- CETP(콜레스테릴 에스테르 수송 단백질) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 00/38725호(7쪽, 22행 ~ 10쪽 17행)에 참조 기재되어 있는 것들;
- 콜레스테롤 흡수 길항제, 예를 들면 아제티딘온, 예컨대 SCH 58235 및 본 명세서에 참고 인용되어 있는 미국 특허 제5,767,115호에 기재된 것들;
- MTP(마이크로좀 수송 단백질) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고 인용되어 있는 문헌[Science, 282, 751-54, 1998]에 기재된 것들;
- 피브르산(fibric acid) 유도체, 예를 들면 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 베자피브레이트;
- 니코틴산 유도체, 예를 들면 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
- 피토스테롤 화합물, 예를 들면 스타놀;
- 프로부콜;
- 비만 억제 화합물, 예를 들면 올리스타트(유럽 특허 제129,748호) 및 시부트라민(영국 특허 제2,184,122호 및 미국 특허 제4,929,629호);
- 항고혈압 화합물, 예를 들면 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오테신 II 수용체 길항제, 안드레날린성 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 혼성 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
- 인슐린;
- 글리벤클라마이드, 톨부타마이드를 비롯한 설포닐우레아;
- 메트포민; 및/또는
- 아카르보스
중에서 선택된 유효량의 하나 이상의 제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것을 포함하는 그러한 병용 치료법이 제공된다.
화학식 I의 혼합물과 조합하여 사용할 수 있는 특정한 ACE 억제제, 또는 활성 대사산물을 비롯하여 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 다음 열거한 화합물들, 즉 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프필, 세라노프릴, 세로나프필, 실라자프필, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프필, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리시우민 A, 리시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에 사용하기에 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
화학식 I의 화합물과 조합으로 사용할 수 있는 바람직한 안지오테신 II 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 다음과 같은 화합물들, 즉 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하는 데 특히 바람직한 안지오테신 II 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭과 함께 투여할 수 있다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 WO 01/12187호, WO 01/12612호, WO 99/62870호, WO 99/62872호, WO 99/62871호, WO 98/57941호, WO 01/40170호, 문헌[J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634(특히 634쪽 상에 열거 기재된 특허 출원에 기재되어 있는 화합물)] 및 문헌[J Med Chem, 2004, 43, 527]에 기재된 화합물을 포함하며, 이들 PCT 출원 및 문헌은 모두 본 명세서에 참고 인용되어 있다. 특히, PPAR 알파/감마 효능제는 WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, GW 9578, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041, NN622/라가글리타자르(Ragaglitazar), BMS 298585 및 GW 2433을 의미한다. 특히 PARR 알파 및/또는 감마 효능제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로피온산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에 있어서, IBTA 억제 효과가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어 그러한 효과를 생성시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 유효량의 PPAR 알파 및/감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 추가 특징에 있어서, 고지혈 상태의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어 그러한 증상을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 유효량의 PPAR 알파 및/감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면,
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 제1 단위 제형;
(b) PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 제2 단위 제형; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 기트가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면,
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 단위 제형;
(b) PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 제2 단위 제형; 및
(c) 상기 제1 단위 제형 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 기트가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어 IBAT 억제제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어 고지혈 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 병용 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하고, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 동시, 순차 또는 별도 투여하는 단계를 포함하는 그러한 병용 치료법이 제공된다.
치료적 의약에서의 용도 이외에도, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭은 또한 신규 치료제 탐색의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 IBAT의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 도구로서도 유용하다.
본 명세서에 기재된 많은 중간체들은 신규하므로, 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
상기 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서, 또한 본 명세서에 설명된 화합물의 대안적이고 구체적인 실시양태가 적용된다.
이하, 본 발명은 다음의 실시예들에서 예시될 것이지만, 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니며, 이들 실시예에서 당업자인 화학자에게 공지된 표준 기법 및 실시예에 설명된 것과 유사한 기법은 경우에 따라 적절하게 이용할 수 있고, 달리 특별하게 언급이 없는 한 다음과 같이 실시한다.
(i) 증발은 진공 하에 회전 증발에 의해 수행하고, 후처리 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후 수행하였다.
(ii) 모든 반응은 달리 특별하게 언급이 없는 한 불활성 대기 하에 주위 온도에서, 전헝적으로 18~25℃의 범위에서, 무수 조건 하에서 HPLC 등급의 용매를 사용하여 수행하였다.
(iii) (플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 40~63 ㎛(Merck) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시하기 위해 주어진 것일 뿐 반드시 얻을 수 있는 최대치를 의미하는 것이 아니다.
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조식은 일반적으로 핵(일반적으로 프로톤)자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였고, 자기 공명 화학 이동 값은(달리 특별하게 언급이 없는 한) 중수소화된 CDO3D 중에서 델타 척도(테트라메틸실란으로부터 다운필드의 ppm)로 측정하였으며, 프로톤 데이터는 달리 특별한 언급이 없는 한 인용하였으며, 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz 또는 Varian Inova-500 MHz 분광계 상에서 기록하였으며, 피크 다중도는 다음과 같은 기호들, 즉 s(singlet), d(doublet), dd(double doublet), t(triplet), tt(triple triplet), q(quartet), tq(triple quartet), m(multiplet), br(broad)로서 나타냈으며, LCMS는 HP 1100 MS-검출기 다이오드 배열이 구비되어 있는 Waters ZMD, LC 컬럼 × Terra MS C8(Waters) 상에서 기록하였고, 질량 스펙트럼(MS)(루프)은 HP-100 MS-검출기 다이오드 배열이 구비되어 있는 VG Platform II(Fisons Instruments) 상에서 기록하였으며, 달리 특별한 언급이 없는 한 인용된 질량 이온은 (MH+)이었다.
(vi) 본 명세서에서 세부 사항에 대하여 특별하게 언급하지 않는 한, 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Prep LC 2000(Waters), Kromasil C8, 7㎛(Akzo Nobel) 상에서 수행하였고, MeCN 및 탈이온수 100 mM 아세트산암모늄은 적당한 조성을 갖는 이동상이었다.
(vii) 중간체는 일반적으로 충분히 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, IR, MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 용액을 건조시키는 경우, 건조제는 황산나트륨이었다.
(ix) "ISOLUTE" 컬럼을 언급하는 경우, 이것은 실리카 2 g을 함유하는 컬럼을 의미하며, 상기 실라카는 6 ml 일회용 주사기 내에 함유되어 있고, 54Å 소공 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되며, 명칭 "ISOLUTE"로 인터네이셔날 소벤트 테크날로지로부터 구입하며, "ISOLUTE"는 등록 상표명이다.
(x) 하기 약어들은 앞에서 또는 이후에 다음과 같이 정의된 의미들로서 사용할 수 있다.
DCM = 디클로로메탄,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
TBTU = o-벤조트리아졸-1-일-N.N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
MeOH = 아세토니트릴,
TFA = 트리플루오로아세트산,
HATU = o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 및
DIPEA = 디-이소프로필에틸아민.
실시예 1
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol) 및 2-아미노에탄올(18 ㎕ 0.3 mmol)을 DCM(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, TBTU(32 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-아미노에탄올(100 ㎕, 1.65 mmol), TBTU(90 mg, 0.28 mmol) 및 DMF(2 ml)의 추가량을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(60:40)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 7 mg(13%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.25(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.2(s, 2H), 3.5-8.85(m, 4H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.5(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.95-7.5(m, 11H).
실시예 2
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-트리메틸아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 아세트산염
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질} 카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol), (2-아미노에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 히드로클로라이드(57 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민을 DCM(5 ml) 및 DMF(1 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(65:35)를 용출제로서 사용하는정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 8 mg(13%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.3(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 1.95(s, 3H), 2.2(s, 3H), 3.1(s, 9H), 3.3(s, 2H), 3.45-3.5(m, 2H), 3.55-3.8(m, 4H), 4.75(s, 1H), 5.4(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.95-7.5(m, 11H).
실시예 3
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 아세트산염
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol) 및 t-부틸 N-(2-아미노에틸)카르바메이트(40 mg, 0.25 mmol)를 DCM(5 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA(1 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(60:40)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 8 mg(13%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.25(m, 4H), 1.35-1.65(m, 4H), 1.9(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.95-3.1(m, 4H), 3.25(s, 2H), 3.5-3.85(m, 4H), 4.75(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.95-7.5(m, 11H).
실시예 4
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질} 카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol), 글리신아미드 히드로클로라이드(27 mg, 0.24 mmol) 및 N-메틸모르폴린(44 ㎕, 0.4 mmol)을 DCM(4 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(55:45)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 7 mg(13%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.3(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 3.25(s, 2H), 3.7-4.0(m, 3H), 4.7-4.8(m, 2H), 5.5(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.95-7.5(m, 11H).
실시예 5
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질} 카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol), L-세린아미드 히드로클로라이드(35 mg, 0.25 mmol) 및 N-메틸모르폴린(44 p1, 0.4 mmol)을 DCM(4 ml) 및 DMF(1 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(60:40)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 5 mg(9%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.35(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.25b(s, 2H), 3.6-3.9(m, 4H), 4.35-4.5(m, 1H), 4.7-4.8(m, 2H), 5.6(d, 1H), 6.7(s, H), 6.95-7.55(m, 11H).
실시예 6
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르바모일벤질) 카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 17; 50 mg, 0.1 mmol), D-페닐글리신아미드(18 mg, 0.12 mmol) 및 2,6-루티딘(58 ㎕, 0.5 mmol)을 DCM(3 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/물(50/50)에 용해시키고, 이 혼합물을 동결 건조하여 표제 화합물 27 mg(42%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.3(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.2(s, 2H), 3.55-3.9(m, 2H), 4.7(ABq, 2H), 5.5(s, lH), 6.75(s, 1H), 6.95-7.5(m, 1H).
실시예 7
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1,1-디-히드록시메틸-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질} 카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(30 mg, 0.25 mmol) 및 2,6-루티딘(58 ㎕, 0.5 mmol)을 DCM(3 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(55:45)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 5 mg(9%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.3(m, 4H), 1.4-1.65(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3;25(s, 2H), 3.6-3.8(m, 7H), 4.7-4.8(m, 2H), 5.6(s, 1H), 6.7(s, lH), 6.95-7.5(m, 11H).
실시예 8
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 50 mg, 0.082 mmol), 글리신 히드록삼산(hydroxamic acid)(22 mg, 0.24 mmol) 및 2,6-루티딘(58 ㎕, 0.5 mmol)을 DCM(3 ml)에 첨가하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 건조시키며, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(60:40)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 7 mg(13%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.9(m, 6H), 0.95-1.3(m, 4H), 1.4-1.7(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.25(s, 2H), 3.7-3.95(m, 4H), 4.6(s, 2H), 5.5(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.95-7.55(m, 11H).
실시예 9
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 6; 50 mg, 0.072 mmol), 트리플루오로에틸아민(8.5 mg, 0.086 mmol) 및 TBTU(27 mg, 0.084 mmol)를 DCM 중에 용해시키고, 2,6-루티딘(0.020 ml, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 짧은 실리카 컬럼을 통해 여과하였다. 생성물을 정제용 HPLC(MeCN/아세트산암모늄 버퍼(50:50→100:0))로 추가 정제하여 표제 화합물(45 mg, 81 %)을 얻었다. NMR(400 Mhz, DMSO-d6): 0.75(m, 6 H), 0.95-1.46(m, 12H), 2.15(s, 3H), 3.28(m, 2H), 3.60-3.94(m, 4H), 4.73/4.84(ABq, 2H), 5.56(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.85(t, 1H), 6.99(d, 2H), 7.17-7.46(8H), 8.53(t, 1H), 8.61(d, 1H), 8.75(t, 1H).
실시예 10-17
이들 실시예는 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 6) 및 적당한 아민을 사용하여 실시예 9의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 8; 60 mg, 0.094 mmol) 및 1-아미노-1-데옥시-D-글루시톨(20 mg, 0.11 mmol)을 DMF(2 ml)에 용해시켰다(수 분 동안 40℃가 필요하였다). 이 용액에 2,6-디메틸피리딘(22 ㎕, 0.19 mmol) 및 HATU(43 mg, 0.111 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼 구배(5/95 내지 100/00)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 52 mg(69%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.77-0.85(brt, 6H), 1.0-1.35(m, 8H), 1.35-1.6(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.16-3.27(m, 3H), 3.51(dd, 1H) 3.54-3.86(m, 8H), 4.70(ABq, 2H), 5.52(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.98(t, lH), 7.11(brd, 2H), 7.24-7.41(m, 6H), 7.44(brd, 2H); m/z 802.5.
실시예 19
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 40 mg, 0.065 mmol), 1-아미노-1-데옥시-D-글루시톨(17 mg, 0.094 mmol) 및 DIPEA(55 ㎕, 0.32 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해시켰다(수 분 동안 40℃가 필요하였다). 이 용액에 TBTU(25 mg, 0.079 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 MeCN/아세트산암모늄 버퍼 구배(5/95 내지 100/00)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 31 mg(61%)을 얻었다. NMR(400 Mhz): 0.75-0.90(m, 6H), 1.0-1.35(m, 4H), 1.35-1.7(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.17-3.27(m, 3H), 3.46-3.96(m, 9H), 4.70(ABq, 2H), 5.52(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.97(t, 1H), 7.09(brd, 2H), 7.23-7.50(m, 8H); m/z 774.4.
실시예 20
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(3-모르폴리노프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 40 mg, 0.065 mmol), 3-모르폴리노프로필아민(11 mg, 0.079 mmol) 및 N-메틸모르폴린(14.4 ㎕, 0.13 rnmol)을 DCM(2 ml)에 용해시켰다. HATU(34 mg, 0.089 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. ISOLUTE 컬럼(실리카, 2 g)을 사용하여 생성물을 정제하고, 5 단계, 10 ml DCM, 10 ml DCM:EtOAc 8:2, 10 ml EtOAc, 10 ml EtOAc:MeOH(NH3로 포화됨) 및 1회 다시 10 ml EtOAc:MeOH(NH3으로 포화됨)로 용출시켰다. 표제 화합물을 제 4 단계로부터 수집하여 35 mg(72%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.74-0.90(m, 6H), 1.0-1.35(m, 4H), 1.35-1.7(m, 4H), 1.76-1.9(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2,65-3.04(m, 6H), 3.24(brs, 2H), 3.6-3.9(m, SH), 4.72(ABq, 2H), 5.36(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.97(t, 1H), 7.10(brd, 2H), 7.23-7.50(m, SH); m/z 737.4.
실시예 21-39
이들 실시예는 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-카르복시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1)및 적당한 아민을 사용하여 실시예 20의 절차에 의해 제조하였다.
실시예 40
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(3-아미노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[3-(t-부톡시칼보닐아미노)벤질]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 25; 10 mg, 0.012 mmol)을 HCl(g)로 포화된 EtOAc(15 ml) 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 동결 건조하여 정량적인 수율로 표제 화합물을 얻었다. NMR(600 MHz): 0.67-0.76(m, 6H), 0.93-1,17(m, 4H), 1.3 1-1.54(m, 4H), 2.05(s, 3H), 3.14(brs, 2H), 3.44-3.86(m, 2H), 4.25(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.64(ABq,2H), 5.40(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.88(t, lH), 7.01(brd, 2H), 7.05-7.13(m, 3H), 7.18(t, 2H), 7.23-7.33(m, 5H), 7.37(d, 2H); m/z 715.5.
실시예 41
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(N"-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 34; 7.3 mg, 0.00904 mmol)을 HCl(g)로 포화된 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해시켰다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 동결 건조하여 표제 화합물 4.6 mg(68%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.74-0.87(m, 6H), 0.9-1.7(m, 10H), 1.73-1.9(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.83-2.98(m, 2H), 3.04-3.40(m, 6H), 3.6-3.9(m, 2H), 4.71(ABq, 2H), 5.42(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.97(t, 1H), 7.09(brd, 2H), 7.22-7.49(m, 8H); m/z 707.6.
실시예 41
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(4-아미디노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 아세트산염(화합물 1)
실시예 42
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-(N-{(R)-α-[N'-(4-아미디노벤질)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 아세트산염(화합물 2)
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[4-(N2-벤질옥시카르보닐아미디노)벤질]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 26; 18 mg, 0.020 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 활성탄 상의 카본(5%, 10 mg)과 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 수소 대기 하에 처리하였다. 혼합물을 규조토에 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 반응이 완결되지 않았다. 상기 과정을 2회 반복하였다. 혼합물을 MeCN/아세트산암모늄 구배(5/95 내지 100/0)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 1(1 mg, 6%) 및 화합물 2(1 mg, 6%)를 얻었다. 화합물 1, m/z 742.5. 화합물 2 NMR(400 MHz): 0.8-0.85(m, 6H), 1.0-1.7(m, 8H), 1.9(s, 3H(아세테이트)), 3.23(bs, 2H), 3.6-3.85(m, 2H), 4.49(ABq, 2H), 4.66(s, 2H), 5.51(s, 1H), 6.94(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.23(brt, 2H), 7.3-7.46(m, 6H), 7.53(d, 1H), 7.69(d, 2H).
실시예 43
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(카르복시)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-I,5-벤조티아제핀(WO 02/50051호의 실시예 2; 81 mg, 0.124 mmol), (2R,3R,4R,5S)-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜톨(26.9 mg, 0.15 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘(28.8 ㎕, 0.25 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해시켰다. TBTU(48 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3-4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물은 MeCN/아세트산암모늄 버퍼 구배(5/9 5 내지 100/0)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 59 mg(58%)을 얻었다. NMR(600 MHz): 0.79(t, 6H), 1.0-1.25(m, 8H), 1.36-1.54(m,4H), 2.13(s, 3H), 3.19(dd, lH), 3.23(bs, 2H), 3.49(dd, 2H), 3.55-3.85(m, 8H), 4.68(ABq, 2H), 5.38(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.74(d, 2H), 6.96(t, 1H), 7.10(brd, 2H), 7.21-7.29(m, 4H), 7.37(s, 1H).
실시예 44
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-메틸-N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 02/50051호의 실시예 1; 40 mg, 0.063 mmol), (2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜톨
(16 mg, 0.082 mmol) 및 N-메틸모르폴린(30 mg, 0.30 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. TBTU(25 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물은 MeCN/아세트산암모늄 버퍼를 사용하는정제용 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 표제 화합물 6 mg(12%)을 얻었다. m/z 817.2.
출발 물질의 제조
상기 실시예들의 출발 물질은 시판되는 것으로 구입하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들면, 하기 반응들은 상기 반응에 사용된 일부 출발 물질을 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다.
방법 1
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 2; 50 mg, 0.078 mmol)을 DMF(1.5 ml)에 용해시켰다. 나트륨 메탄티올레이트(20 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산(40 mg)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(45:5 5)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 29 mg(61%)을 얻었다. NMR(400 MHz, DMSO-d6): 0.7-0.8(m, 6H), 0.9-1.6(m, 8H), 2.2(s, 3H), 3.1-3.7(m, 4H), 4.6-4.8(m, 3H), 6.7(s, 1H), 6.8-7.4(m, 11H), 8.3(d, 1H).
방법 2
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
표제 화합물은 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 3)으로부터 실시예 9의 절차에 의해 제조하였으며, 단 수층을 EtOAc로 추출하였다는 점을 예외로 하였다. 생성물은 MeCN/아세트산암모늄 버퍼 구배(5/95 내지 100/0)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. NMR(400 MHz): 0.75-0.83(m, 6H), 1.0-1.25(m, 4H), 1.32-1.52(m, 3H), 1.55-1.70(m, 1H), 3.20(ABq, 2H), 3.65-3.83(m, 2H), 4.62(ABq, 2H), 5.68(d, 1H), 7.04-7.15(m, 4H), 7.3-7.5(m, 8H), 7.87(brd, 1H); m/z 643.1.
방법 3
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀( 50 mg, 0.098 mmol)을 DCM(2 ml)에 용해시켰다. 메틸 (2R)-아미노(페닐)아세테이트 히드로클로라이드(23.7 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.068 ml, 0.39 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2 분 동안 교반하였다. TBTU(38 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 ISOLUTE-컬럼(실리카, 2 g) 상에 직접 적재하고, 10 ml DCM/EtOAc 100:1, 9:1, 이어서 8:2로 단계별 용출하여 표제 화합물 58 mg(90%)을 얻었다. m/z 657.5
방법 4
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 5; 0.34 g) 및 수산화나트륨(0.3 g)을 에탄올에 용해시키고, 이 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 아세트산(1 ml)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/H20 사이에 분배하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 적정하여 표제 화합물 0.29 g(90%)을 고체로서 얻었다. NMR(500 MHz, CDCl3): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.7(m, 8H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.6(br s, 2H), 4.6(s, 2H), 6.9-7.1(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.5(s, 1H).
방법 5
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
MeCN(10 ml) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 96/16051호; 0.3 g), 에틸 브로모아세테이트(0,14 g), 탄산나트륨(0.3 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.02 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/H20 사이에 분배하고, 유기층을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(DCM/EtOAc, 90:10)로 정제하여 표제 화합물 0.34 g(95%)을 얻었다. NMR(500MHz; CDCl3): 0.7-0.9(m, 6H), 1.0-1.8(m, 11H), 3.2(m, 2H), 3.6-3.8(brs, 2H), 4.3(q, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0-7.1(m, 3 H), 7.15(s, 1H), 7.3(m, 2H), 7.4(s, 1H).
방법 6
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 7; 120 mg, 0.17 mmol)을 DCM(2 ml)에 용해시켰다. TFA(0.7 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 버퍼(50:50)를 용출제로서 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 95 mg(85%)을 얻었다. NMR(300 MHz, DMSO-d6): 0.7-0.8(m, 6H), 0.9-1.6(m, 12H), 2.2(s, 3H) 3.2-3.3(m, 2H), 3.5-3.8(m, 4H), 4.8(ABq, 2H), 5.6(d, 1H), 6.7(s, 1H), 6.8-7.5(m, 11H), 8.5-8.7(m, 2H).
방법 7
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-a-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-a-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-l,5-벤조티아제핀(방법 8; 110 mg, 0.17 mmol),글리신 tert-부틸 에스테르(30 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(120 mg, 0.93 mmol)를 in DCM(2 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. TBTU(72 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼 상에 적재하며, 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출하여 표제 화합물 122 mg(94%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.6(m, 21H), 2.2(s, 3H) 3.2(s, 2H), 3.7-4.0(m, 4H), 4.6(ABq, 2H), 5.6(d, 1H), 6.4(t, 1H), 6.6(s, lH), 6.9-7.5(m, 1lH), 8.1(d, 1H).
방법 8
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 9; 300 mg, 0.46 mmol)을 메탄올(5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 NaOH(물 0.2 ml 중의 100 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.3 ml)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, 건조시키며, 감압 하에 증발시켜서 표제 화합물 270 mg(92%)을 얻었다. NMR, 500 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.6(m, 12H), 2.1(s, 3H) 3.2(brs, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 4.6(s, 2H), 5.6(d, 1H), 6.6(s, 1H), 6.9-7.5(m, 11H), 7.8(d, 1H).
방법 9
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 10; 250 mg, 0.49 mmol),(R)-2-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(120 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(300 mg, 2.3 mmnol)를 DCM(10 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. TBTU(210 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 적재하며, 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출하여 표제 화합물 306 mg(95%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.6(m, 12H), 2.1(s, 3H) 3.2(brs, 2H), 3.6-3.8(m, 5H), 4.6(ABq, 2H), 5.6(d, lH), 6.6(s, 1H), 6.9-7.5(m, 11H), 7.9(d, 1H).
방법 10
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 11; 500 mg, 0.93 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 나트륨 메탄티올레이트(200 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.4 ml)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시키며, 감압 하에 증발시켜서 표제 화합물 450 mg(96%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.6(m, 12H), 2.2(s, 2H), 3.2(brs, 2H), 3.7(brs, 2H), 4.8(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.9-7.1(m, 3H), 7.2-7.4(m, 3H).
방법 11
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 12; 2.2 g, 3.88 mmol)을 에탄올(15 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 NaOH(물 1.5 ml 중의 0.8 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산(2 ml)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시키며, 감압 하에 증발시켜서 표제 화합물 2.0 g(95%)을 얻었다. NMR(500 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.5(m, 12H), 3.2(brs, 2H), 3.7(brs, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0-7.3(m, 6H), 7.4(s, 1H).
방법 12
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(상응하는 3-부틸-3-에틸 유사체에 대하여 W0 9616051호의 절차에 의해 합성됨; 2.0 g, 4.16 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.84 g, 5.03 mmol), 탄산나트륨(2.0 g, 18.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(80 mg, 0.25 mmol)를 MeCN(20 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출하여 표제 화합물 2.2 g(93%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.7-0.8(m, 6H), 1.0-1.6(m, 15H), 3.2(brs, 2H), 3.7(brs, 2H), 4.3(q, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0-7.3(m, 6H), 7.4(s, 1H).
방법 13
5,6-디메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-2-일메틸아민
5,6-디메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴(방법 16; 2,63 g, 12.94 mmol)을 에탄올(700 ml)에 용해시키고, 염산(conc, 2.3 ml) 및 활성탄 상의 Pd (10%, 1 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 72℃에서 3 일 동안 수소 대기압 3.5 하에 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 수상의 pH를 NaOH(aq)에 의해 pH 10-11로 조절하였으며, 형성된 용액을 디에틸 에테르, 이어서 DCM으로 수회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 증발시켰다. 디에틸 에테르 추출에 의해 순수한 생성물 0.6 g(22%)을 얻었고, DCM 추출에 의해 순수한 생성물 2.0 g(74%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 2.80-2.87(m, 3H), 3.21(dd, 1H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.72-4.82(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.82(s, 1H).
방법 14
N-(2-아미노에틸)-N'-피리미딘-2-일우레아
페닐 피리미딘-2-일카르바메이트(121.3 g, 0.57 mol) 및 에탄-l,2-디아민
(380 ml, 5.7 mol)을 혼합하고, 빙조로 냉각하였다. 나트륨(0.5 g, 0.0217 mol)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 발열 반응이어서 온도가 38℃로 증가하였는데, 그 후 온도를 5 일 동안 8℃로 유지하였다. 나머지 에탄 1,2-디아민을 감압 하에 증발시키고, 톨루엔과 함께 3회 동시 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(99%, 1l)에 용해시키고, 여과하였다. 염산(conc, 78 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 8℃로 유지하였다. 형성된 결정을 수집하고, 에탄올(99%)로 세척하여 생성물을 HCl-염으로서 97%(120 g)의 수율로 얻었다. NMR(400 MHz): 3.15(t, 2H), 3.27(brs, NH), 3.63(t, 2H), 7.05(t, lH), 8.57(d, 2H).
방법 15
N-(2-아미노에틸)-N'-피리딘-2-일우레아
페닐-피리딘-2-일카르바메이트(163.5 g, 0.929 mol) 및 에탄-1,2-디아민(620 ml, 9.29 mol)을 혼합하고, 빙조로 냉각하였다 나트륨(0.5 g, 0.0217 mol)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열 반응으로서 42℃까지 상승하였는데, 그후 온도를 5 일 동안 8℃로 유지하였다. 나머지 에탄-1,2-디아민을 감압 하에 증발시키고 툴로엔과 3회 동시 증발시켰다. 잔류물을 MeCN에 용해시키고, 형성된 결정을 여과하였다. 염산(conc, 110 ml)을 용액에 첨가하였다. 형성된 결정을 수집하고, MeCN:MeOH 1:1로 세척하여 HCl-염으로서 72%(145.1 g)의 수율로 얻었다. NMR(400 MHz): 3.16(t, 2H), 3.28(brs, NH), 3.60(t, 2H), 7.40-7.47(m, 2H), 8.27-8.36(m, 2H).
방법 16
5,6-디메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-2-카르보니트릴
2-히드록시-4,5-디메톡시벤즈알데히드(25.5 g, 0.14 mol), 클로로아세토니트릴(12.4 g, 0.168 mol) 및 탄산칼륨(116 g, 0.84 mol)을 DMF(150 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 165℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 2 부분으로 분리하고, 물을 첨가하며, 제1 부분을 디에틸 에테르로 추출하고, 제2 부분을 DCM으로 추출하였다. 제2 부분을 감압 하에 증발시키고, 에테르에 용해시키며, 물로 1회 세척하였다. 유기층을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 결정질 잔류물을 따스한 메탄올(700 ml)로 세척하고, 여과하였다. 잔류물을 DCM 225 ml에 용해시키고 디에틸 에테르(450 ml)를 첨가하였다. 형성된 결정을 수집하여 생성물 14.6 g(51% 수율)을 얻었다. mp. 162℃.
방법 17
1,1-디옥소-3-부틸-3-페닐-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 18; 478 mg, 0.95 nunol)에 THF(15 ml), 물(3 ml) 및 LiOH(34 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 아세트산(0.2 ml)을 물(10 ml) 및 DCM(10 ml)과 함께 첨가하였다. 이어서, 수층을 DCM로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 450 mg(99%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.7-0.9(m, 6H),1.0-1.7(m, 8H), 2.2(s, 3H), 3.2(q, 2H), 3.7(m, 2H), 4.8(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.95(t, 1H), 7.05(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.35(s, 1H), 8.4(brs, 1H).
방법 18
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 19; 500 mg, 1.2 mmol)에 MeCN(30 ml), 테트라부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.08 mmol), 무수 탄산나트륨(500 mg, 4.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.14 ml, 1.26 mmol) 및 탄산세슘(20 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 물 및 DCM을 첨가하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 건조시키고, 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피[DCM : EtOAc, 1:0, 9:1]로 정제하여 표제 화합물 600 mg(99%)을 얻었다. NMR(300 MHz): 0.8-1.0(m, 6H), 1.0-1.8(m, 11H), 2.2(s, 3H), 3.2(q, 2H) 3.75(brq, 2H), 4.3(q, 2H), 4.75(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.95(t, 1H), 7.05(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.3(s, 1H).
방법 19
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(W0 9616051호; 600 mg, 1.29 mmol)에 DMF(5 ml) 및 나트륨 메탄티올레이트(450 mg, 6.42 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 유조를 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 퀀칭시키기 위해서, 온도를 실온으로 낯추고, 재빨리 과량의 아세트산을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 차아염소산나트륨을 통해 질소 흐름 하에 2 시간 동안 유지하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키며, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[DCM:EtOAc, 9:1]로 정제하여 표제 화합물 0.5 g(92%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 0.65-0.8(m, 6H), 0.95-1.6(m, 8H), 3.1(q, 2H), 3.6(brq, 2H), 6.75(s, 1H), 6.8(t, 1H), 6.9(d, 2H), 7.15(t, 2H), 7.55(s, 1H).

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Rv및 Rw는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R1및 R2중 하나는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬로부터 선택되며;
    Rx및 Ry는 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rx및 Ry중 하나는 수소 또는 C1-6알킬이고, 다른 하나는 히드록시 또는 C1-6알콕시이며;
    Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 선택되며;
    v는 0∼5이고;
    R4및 R5중 하나는 하기 화학식 IA의 기이고:
    화학식 IA
    R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R3과 R6및 R4와 R5중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R17로 임의 치환될 수 있으며;
    X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고, 이때 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0∼2이며;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
    R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 이때 R7은 탄소 상에서 R19로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R20으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R24로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 IB의 기이며:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R12및 R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R26으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s-로부터 선택되는데, 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 IC의 기이며:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R16은 수소 또는 C1-6알킬이고, 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
    n은 1∼3이고; R7의 의미는 같거나 다를 수 있고;
    R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 히드록시아미노카르보닐, 아미디노, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, (C1-10알킬)3실릴, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a[식 중, a는 0∼2임], N-(C1-10알킬)설파모일, N,N-(C1-10알킬)2설파모일, N-(C1-10알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2설파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R17, R18, R19, R23, R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R21, R22, R27, R28, R32또는 R33는 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R36은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며, x는 0∼2이고;
    p, q, r 및 s는 0∼2로부터 독립적으로 선택되며;
    R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 머캡토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일,메틸티오, 메틸설피닐, 메실, N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-메틸설파모일아미노 및 N,N-디메틸설파모일아미노로부터 선택되며;
    R20, R24, R26, R30또는 R35는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Rv및 Rw가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이거나, 또는 R1및 R2가 둘 다 부틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Rx및 Ry가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, v가 0인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3및 R6이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 메틸티오인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기(이때,
    X는 -O-이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소이고;
    고리 A는 아릴이고, 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
    R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10알킬)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이때 R12및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며;
    R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27-(C1-6알킬렌)q-로부터 선택되는데; 이때R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데, 이때
    R15는 수소이고;
    R16은 C1-6알킬인데, 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
    n은 1이고;
    R18은 히드록시이고;
    R23은 히드록시이고;
    R25, R29또는 R31은 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되는데,이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로부터 임의 치환될 수 있으며;
    R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C-, 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되며; 이때 R23은 수소이고;
    p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
    R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되며;
    R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택됨)
    인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  10. Rv및 Rw는 둘 다 수소이고;
    R1및 R2중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이거나, 또는 R1및 R2는 둘 다 부틸이고;
    Rx및 Ry는 둘 다 수소이고;
    v는 0이고;
    R3및 R6은 수소이고;
    R4는 수소 또는 메틸티오이고;
    R5는 상기한 바와 같은 화학식 IA의 기인데, 이때
    X는 -O-이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소이고;
    고리 A는 아릴인데, 이때 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
    R10은 카르바모일 또는 N-(C1-10)카르바모일 또는 (상기한 바와 같은) 화학식 IB의 기인데, 이때 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R12및 R13은 수소, 카르바모일 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R12및 R13은 탄소 상에서 R25로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며;
    R14는 카르바모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-6알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R27(C1-6알킬렌)q-로부터 선택되는데, 이때 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R30으로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있거나; 또는 R14는 (상기한 바와 같은) 화학식 IC의 기인데, 이때
    R15는 수소이고;
    R16은 C1-6알킬인데, 이때 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
    n은 1이고;
    R18은 히드록시이고;
    R23는 히드록시이고;
    R25, R29또는 R31은 할로, 히드록시, 아미노, 설파모일, 아미디노, C1-6알콕시, N,N,N-(C1-6알킬)3암모니오, N,N-(C1-6알킬)2설파모일아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6알킬렌)p-R32-(C1-6알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-6알킬렌)r-R33-(C1-6알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되는데, 이때 R25, R29또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34로 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH-기를 포함하는 경우, 상기 질소는 R35로부터 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R27, R32또는 R33은 -O-, -NR36C(O)NR36-, -OC(O)N=C- 또는 -NR36C(O)-로부터 독립적으로 선택되고; 이때 R23은 수소이고;
    p, q, r 및 s는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되며;
    R34는 히드록시, 아미노, 카르바모일, 설파모일 또는 메톡시로부터 선택되고;
    R30또는 R35는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시카로보닐로부터 독립적으로 선택되는 것인
    상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  11. 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(히드록시카르바모일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리미딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-피리딘-2-일우레이도)에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메톡시에틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-아미노에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는
    1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-디메틸아미노설파모일에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  12. 공정 1): 하기 화학식 II의 벤조티아제핀의 산화 단계:
    화학식 II
    공정 2): X가 -O-, -NRa또는 -S-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIa 또는 하기 화학식 IIIb의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계:
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    화학식 IV
    [상기 식에서, L은 치환가능한 기임]
    공정 3): 하기 화학식 Va 또는 하기 화학식 Vb의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 VI의 아민을 반응시키는 단계:
    화학식 Va
    화학식 Vb
    화학식 VI
    공정 4): R10이 화학식 IB의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 카르복시인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VII의 아민을 반응시키는 단계:
    화학식 VII
    공정 5): R10이 화학식 IB의 기이고, R14가 화학식 IC의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R14가 카르복시인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VIII의 아민을 반응시키는 단계:
    화학식 VIII
    R15R16NH
    공정 6): R4및 R5중 하나가 탄소 상에서 하나 이상의 R17로 임의 치환된 C1-6알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IXa 또는 하기 화학식 IXb의 화합물과 하기 화학식 X의 티올을 반응시키는 단계:
    화학식 IXa
    화학식 IXb
    [상기 식에서, L은 치환가능한 기임]
    화학식 X
    Ry-H
    [상기 식에서, Ry는 탄소 상에서 하나 이상의 R16으로 임의 치환된 C1-6알킬티오임],
    및, 상기 단계 후 필요하거나 바람직하다면,
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    (iii) 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 비롯한 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처치 방법에 사용되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭.
  15. 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  16. 인간을 비롯한 온혈 동물에서의 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도.
  17. IBAT 억제 효과 생성 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 담즙산 결합제 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, HMG Co-A 리덕타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, 담즙산 결합제 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제19항 또는 제21항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제가 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭인 조성물.
  23. 제19항 또는 제21항에 있어서, HMG Co-A 리덕타제 억제제가 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 상기 염의 용매화물 또는 프로드럭, PPAR 알파 및/또는 감마 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, PPAR 알파 및/또는 감마 효능제가 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
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