KR100882342B1

KR100882342B1 - 화학적 화합물

Info

Publication number: KR100882342B1
Application number: KR1020037008425A
Authority: KR
Inventors: 스타르크인게마르; 달스트롬미카엘; 블롬버그다비드
Original assignee: 알비레오 에이비
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-17
Publication date: 2009-02-12
Also published as: SK7762003A3; IS2833B; CA2431461C; JP3665055B2; SK287059B6; HU229050B1; BG107928A; CN1481373A; PT1345918E; DE60127997T2; BRPI0116397B1; EE05158B1; AU2222802A; RU2302414C2; CZ20031717A3; WO2002050051A1; EP1345918A1; IL156341A0; HUP0301953A2; EG26979A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 및 이의 프로드러그와, 과지질혈증의 치료를 위한 회장 담즙산 전달(IBAT) 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 이들의 제조를 위한 공정 및 이들을 함유하는 약학 조성물을 기재하고 있다.

화학식 I

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}

본 발명은 벤조티아제핀 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 및 이의 프로드러그에 관한 것이다. 이러한 벤조티아제핀은 회장 담즙산 이송(IBAT) 억제 활성을 가지므로, 과지질혈증 상태와 관련된 질병 상태의 치료에 가치를 갖고, 이들은 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 벤조티아제핀 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 IBAT를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질의 고농도와 관련된 과지질혈증 상태는 심혈관 아테롬성경화 질환에 대한 주 위험 요소로 알려져 있다(예컨대, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View "Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999,100,1930-1938 및 "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46). 장관의 내강 내에 담즙산의 순환을 방해하면 콜레스테롤의 농도가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 기존의 치료는, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 바람직하게는 심바스타틴 및 플 루바스타틴과 같은 스타틴으로의 치료, 또는 수지와 같은 담즙산 결합제로의 치료를 포함한다. 가끔 사용되는 담즙산 결합제는, 예컨대 콜레스티르아민 및 콜레스티폴이 있다. 최근에 제안된 치료("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74)는 IBAT 억제 효과를 갖는 물질로의 치료를 포함한다.

위장관으로부터의 담즙산의 재흡수는 IBAT 메카니즘에 의해 회장에서 주로 일어나는 전형적인 생리학적 과정이다. IBAT의 억제제는 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용할 수 있다(예컨대, 문헌("Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287) 참조). 따라서, 이러한 억제 IBAT 활성을 갖는 적합한 화합물도 과지질혈증 상태의 치료에 유용하다. 이러한 IBAT 억제 활성을 갖는 화합물은 문헌에 기재되어 있고, 예컨대 국제 특허 출원 제WO 93/16055호, 국제 특허 출원 제WO 94/18183호, 국제 특허 출원 제WO 94/18184호, 국제 특허 출원 제WO 96/05188호, 국제 특허 출원 제WO 96/08484호, 국제 특허 출원 제WO 96/16051호, 국제 특허 출원 제WO 97/33882호, 국제 특허 출원 제WO 98/38182호, 국제 특허 출원 제WO 99/35135호, 국제 특허 출원 제WO 98/40375호, 국제 특허 출원 제WO 99/35153호, 국제 특허 출원 제WO 99/64409호, 국제 특허 출원 제WO 99/64410호, 국제 특허 출원 제WO 00/01687호, 국제 특허 출원 제WO 00/47568호, 국제 특허 출원 제WO 00/61568호, 국제 특허 출원 제WO 01/68906호, 독일 특허 출원 제19825804호, 국제 특허 출원 제WO 00/38725호, 국제 특허 출원 제WO 00/38726호, 국제 특허 출원 제WO 00/38727호, 국제 특허 출원 제WO 00/38728호, 국제 특허 출원 제WO 00/38729호, 국제 특허 출원 제WO 01/68906호 및 유럽 특허 출원 제0 864 582호에 기재된 화합물들을 참조하라.

본 발명의 다른 추가의 양태는 이상지질혈증 상태 및 장애, 예컨대 과지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LDL), 과전베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지방단백질혈증(저 HDL)의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물들은 상이한 임상 상태, 예컨대 아테롬성경화증, 동맥경화증, 부정맥, 과-혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 혈관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관 플라크, 혈관 지방선조, 백혈구, 단구 및/또는 매크로파지 침윤, 혈관내막 비대, 내측 외소, 감염 및 외과 손상 및 혈관 혈전증, 발작 및 일과성 허혈 발작의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다.

본 발명은 어떤 벤조티아제핀 화합물이 IBAT를 놀랍게 억제한다는 발견을 토래로 한다. 이러한 성질은 과지질혈증 상태들과 관련된 질병 상태의 치료에서 가치가 있을 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R^v 및 R^w는 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹ 및 R²는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R^x 및 R^y는 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R ^x 및 R^y중 하나는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 다른 하나는 히드록시 또는 C_1-6알콕시이고;

R^z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, 우레이도, N'-(C_1-6알킬)우레이도, N-(C_1-6알킬)우레이도, N',N'-(C_1-6알킬)₂우레이도, N'-(C_1-6알킬)-N-(C _1-6알킬)우레이도, N',N'-(C_1-6알킬)₂-N-(C_1-6알킬)우레이도, N-(C_1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 중에서 선택되며;

v는 0 내지 5이고;

R⁴ 및 R⁵중 하나는 하기 화학식 (IA)의 기이며:

[화학식 IA]

R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C _2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C _1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 1 이상의 R¹⁶에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;

D는 -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- 또는 -CH(R^a)-이고; 여기서, R^a는 수소 또는 C_1-6 알킬이고, b는 0 내지 2이며;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; R⁷은 R¹⁸ 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁸은 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹⁰은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R¹⁰은 R¹⁹ 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R¹¹은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) 또는 -P(O)(OR^c)(R^d)이고, 여기서 R^c 및 R^d는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 또는 R¹¹은 하기 화학식 (IB)의 기이고:

[화학식 IB]

상기 식에서,

X는 -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O-, 및 -S(O)_a-이고; 여기서 a는 0 내지 2이고, R^q는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹²는 수소 또는 C_1-4알킬이고; R¹³ 및 R¹⁴는 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R²³ 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, 상기 C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁵는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)이고, 여기서 R^e 및 R^f는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 또는 R¹⁵는 하기 화학식 (IC)의 기이고;

[화학식 IC]

상기 식에서,

R²⁴는 수소 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되고;

R²⁵는 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 R²⁷ 중에서 선택되며; 여기서, 상기 C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 R²⁸ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

R²⁶은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) 또는 -P(O)(OR^g)(R^h) 중에서 선택되며, 여기서, R^g 및 R^h는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되고;

p는 1 내지 3이며; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

q는 0 내지 1이며;

r은 0 내지 3이고; 여기서, R¹⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0 내지 2이고; 여기서, R¹⁰의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

n은 1 내지 3이고; 여기서, R⁷의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

z는 0 내지 3이고; R²⁵의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르 바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬) ₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ 및 R²⁸은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일, N,N-(C_1-4알킬)₂술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) 또는 -P(O)(OR ^a)(R^b) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R^a 및 R^b는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁷ 및 R²⁸은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

R²¹ 및 R²²는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술핀일, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 하기 화학식 (I')의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

[화학식 I']

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 하기 화학식 (IA')의 기이며:

[화학식 IA']

R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C _2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C _1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 1 이상의 R¹²로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R¹³ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며 ;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R⁷은 R¹⁴ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁸은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R⁸은 R¹⁵ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁹는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR ^c), -P(O)(OH)(R^d) 또는 -P(O)(OR^c)(R^d)이고, 여기서, R^c 및 R ^d는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 또는 R⁹는 하기 화학식 (IB')의 기이고:

[화학식 IB']

상기 식에서,

R¹⁰은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R¹⁰은 R¹⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R¹¹은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR ^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)이고, 여기서, R^e 및 R ^f는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

p는 1 내지 3이고; 여기서, R¹⁰의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0 내지 2이고; 여기서, R⁸의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

n은 1 내지 3이고, 여기서, R⁷의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며,

R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬) ₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 1 이상의 R¹⁷로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O) _a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬) ₂술파모일, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R ^a) 또는 -P(O)(OR^a)(R^b) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R^a 및 R^b는 C_1-6알킬 중에 서 독립적으로 선택되며; 여기서, R¹⁵ 및 R¹⁶은 1 이상의 R¹⁸로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술핀일, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에 따라 하기 화학식 (I")의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R⁴ 및 R ⁵중 하나는 하기 화학식 (IA")의 기이며:

[화학식 IA]

R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C _2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C _1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R³ 및 R⁶과, R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R⁷은 R¹⁸ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁸은 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹⁰은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R¹⁰은 R¹⁹ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R¹¹은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR ^c), -P(O)(OH)(R^d) 또는 -P(O)(OR^c)(R^d)이고, 여기서, R^c 및 R ^d는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 또는 R¹¹은 하기 화학식 (IB")의 기이고;

[화학식 IB]

상기 식에서,

X는 -N(R^q)-, -N(R^q)C(O)-, -O- 및 -S(O)_a이고; 여기서, a는 0 내지 2이고, R^q는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R¹³ 및 R¹⁴는 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 중에서 독립적 으로 선택되고; 여기서, R¹³ 및 R¹⁴는 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁵는 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR ^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)이고, 여기서, R^e 및 R ^f는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

p는 1 내지 3이고; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

q는 0 내지 1이고;

R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C_1-4알킬) ₂술파모일 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁹ 및 R²⁰은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-4알킬, C_2-4알켄일, C_2-4알킨일, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, C_1-4알카노일아미노, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, C_1-4알킬S(O) _a(여기서, a는 0 내지 2임), C_1-4알콕시카르보닐, N-(C_1-4알킬)술파모일, N,N(C_1-4알킬)₂술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) 또는 -P(O)(OR^a)(R^b) 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R^a 및 R^b는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, R¹⁹ 및 R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

R²¹ 및 R²²는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에틴일, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술핀일, 메실, N-메틸술파 모일 및 N,N-디메틸술파모일 중에서 독립적으로 선택된다.

화학식 (I)의 화합물에 관해 설명하는 하기의 상세한 설명과 청구의 범위에서, 이 양태는 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물에 관한 것이기도 하다는 것을 이해해야 한다.

또한, 당업자는 넘버링 시스템이 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I')의 화합물 사이에 차이가 있다는 것을 이해할 것이다. 하기에 사용되는 넘버링 시스템은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이지만, 또한 이러한 설명은 화학식 (I')의 화합물에서의 해당 값에도 적용되는 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기라는 것은 직쇄형만을 특정한다. 예를 들면, "C_1-6알킬"로는 C_1-4알킬, C_1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 있다. 그러나, '프로필'과 같은 개별 알킬기를 언급하는 것은 직쇄형만을 특정하고, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄형 알킬기를 언급하는 것은 분지쇄형만을 특정한다. 동일한 규정이 다른 라디칼들에도 적용되는데, 예를 들면 "페닐C_1-6알킬"로는 페닐C_1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸이 있다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.

임의의 치환기가 "1 이상의" 기 중에서 선택되는 경우, 이 정의는 특정기 중 하나에서 선택되는 모든 치환기 또는 특정기 중 2 이상에서 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

"헤테로아릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 다른 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는 3 내지 12 원자를 함유하는 전체 불포화, 단환 또는 이환 고리이다. "헤테로아릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 다른 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는, 5 또는 6 원자를 함유하는 완전 불포화 단환 고리 또는 9 또는 10 원자를 함유하는 이환 고리가 바람직하다. 본 발명의 다른 양태에서, "헤테로아릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 다른 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는, 5 또는 6 원자를 함유하는 완전 불포화, 단환 고리 또는 8, 9 또는 10 원자를 함유하는 이환 고리를 말한다. 용어 "헤테로아릴"의 예 및 적합한 값은 티엔일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 피리딜 및 퀴놀일이다. 용어 "헤테로아릴"은 티엔일 또는 인돌일인 것이 바람직하다.

"아릴"은 3 내지 12 원자를 함유하는 완전 불포화, 단환 또는 이환 탄소 고리이다. "아릴"은 5 또는 6 원자를 함유하는 단환 고리 또는 9 또는 10 원자를 함유하는 이환 고리가 바람직하다. "아릴"에 적합한 값은 페닐 또는 나프틸이 있다. "아릴"은 페닐이 특히 바람직하다.

"헤테로시클릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 다른 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는 3 내지 12 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이다(여기서, -CH₂-기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드 들을 형성할 수 있음). "헤테로시클릴"은 1 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 다른 언급이 없으면, 결합된 탄소 또는 질소일 수 있는 5 또는 6 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이다(여기서, -CH₂-기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드(들)를 형성할 수 있음). 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적합한 값은 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2-피롤리돈일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 2-벤조옥사졸리논일, 1,1-디옥소테트라히드로티엔일, 2,4-디옥소이미다졸리딘일, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸린일), 2-옥사졸리디논일, 5, 6-디히드로우라실일, 1,3-벤조디옥솔일, 1,2,4-옥사디아졸일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리돈일, 모르폴리노, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 2,3-디히드로벤조푸란일, 벤조티엔일, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌일, 피페라진일, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 1,3-디옥솔란일, 호모피페라진일, 티엔일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 티아졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리딜, 4-피리돈일, 퀴놀일 및 1-이소퀴놀론일이다.

"카르보시클릴"은 3 내지 12 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 탄소 고리이다: 여기서, -CH₂-기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있다. "카르보시클릴"은 5 또는 6 원자를 함유하는 단환 고리 또는 9 또는 10 원자 를 함유하는 이환 고리이다. "카르보시클릴"의 적합한 값은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 페닐, 나프틸, 테트랄린일, 인단일 또는 1-옥소인단일이 있다. 특히, "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 페닐 또는 1-옥소인단일이다.

"C_1-6알카노일옥시" 및 "C_1-4알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C_1-6알콕시카르보닐" 및 "C_1-4알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 있다. "C_1-6알콕시" 및 "C_1-4알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C_1-6알카노일아미노" 및 "C_1-4알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온일아미노가 있다. "C_1-6알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임)" 및 "C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임)의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술핀일, 에틸술핀일, 메실 및 에틸술폰일이 있다. "C_1-6알카노일" 및 "C_1-4알카노일"의 예로는 C_1-3알카노일, 프로피온일 및 아세틸이 있다. "N-(C_1-6알킬)아미노" 및 "N-(C_1-4알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂아미노" 및 "N,N-(C_1-4알킬)₂아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C_2-6알켄일" 및 "C_2-4알켄일"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로펜일이 있다. "C_2-6알킨일" 및 "C_2-4알킨일"의 예로는 에틴일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이 있다. "N-(C_1-6알킬)술파모일" 및 "N-(C_1-4알킬)술파모일"의 예로는 N-(C_1-3알킬)술파모일, N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C_1-6알킬)₂술파모일" 및 "N-(C_1-4알킬)₂술파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C_1-6알킬)카르바모일" 및 "N-(C_1-4알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. "N,N-(C_1-6알킬) ₂카르바모일" 및 "N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "C_1-6알콕시카르보닐아미노"의 예로는 에톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. "N'-(C_1-6알킬)우레이도"의 예로는 N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도가 있다. "N-(C_1-6알킬)우레이도"의 예로는 N-메틸우레이도 및 N-에틸우레이도가 있다. "N',N'-(C_1-6알킬)₂우레이도의 예로는 N',N'-디메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸우레이도가 있다. "N'-(C_1-6알킬)-N-(C_1-6알킬)우레이도의 예로는 N'-메틸-N-메틸우레이도 및 N'-프로필-N-메틸우레이도가 있다. "N',N'-(C_1-6알킬)₂-N-(C_1-6알킬)우레이도의 예로는 N',N'-디메틸-N-메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸-N-프로필우레이도가 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면, 유기산 또는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산에 의한 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예컨대, 칼슘 염 또는 마그네슘 염), 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기에 의한 염(예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민에 의한 염)이다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위해 인간 또는 동물의 체내에서 파괴되는 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 및 생체내 가수분해성 아미드가 있다.

카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르의 예로는 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 어미산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C_1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르; C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이고, 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르 의 예로는 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르와, 에스테르 파괴의 생체내 가수분해의 결과로서 어미 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대해 생체내 가수분해성 에스테르 형성기의 선택예로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공하기 위함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌기를 통하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치로 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.

카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드에 대해 적합한 값은, 예컨대 N-C_1-6알킬 또는 N,N-디-C_1-6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드가 있다.

화학식 (I)의 몇몇 화합물들은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으므로, 본 발명은 IBAT 억제 활성을 갖는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 IBAT 억제 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 모든 호변 이성체에 관한 것이다.

또한, 화학식 (I)의 어떤 화합물은 수화된 형태와 같은 용매화된 형태뿐만 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 IBAT 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 바람직한 값은 다음과 같다. 이러한 값은 적절하게는 전후술한 정의, 청구의 범위 또는 구체예에서 사용할 수 있다.

R^v 및 R^w는 모두 수소인 것이 바람직하다.

R¹ 및 R²는 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.

R¹ 및 R²는 에틸 또는 부틸 중에서 독립적으로 선택되는 것이 보다 바람직하다.

R¹ 및 R²는 에틸, 프로필 또는 부틸 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

특히, 본 발명의 하나의 양태에서, R¹ 및 R²는 모두 부틸이다.

본 발명의 추가의 양태에서, R¹ 및 R²는 모두 프로필이다.

특히, 본 발명의 다른 양태에서, R¹ 및 R² 중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이다.

R^x 및 R^y는 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.

R^x 및 R^y는 모두 수소인 것이 보다 바람직하다.

R^Z는 할로, 아미노, C_1-6알킬, C_1-6알콕시카르보닐아미노 또는 N'-(C_1-6알킬)우레이도 중에서 선택되는 것이 바람직하다.

R^Z는 클로로, 아미노, t-부틸, t-부톡시카르보닐아미노 또는 N'-(t-부틸)우레이도 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

v는 0 또는 1이다.

본 발명의 하나의 양태에서, v는 0인것이 보다 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, v는 1인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R⁴는 화학식 (IA)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁵는 화학식 (IA)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 바람직하다.

R³ 및 R⁶은 수소인 것이 바람직하다.

화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 할로, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되는 것이 바람직하고; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, R¹⁶은 히드록시 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노 중에서 독립적으로 선택된다.

화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 또는 메실 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하고; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;여기서, R¹⁶은 히드록시 및 N,N-디메틸아미노 중에서 독립적으로 선택된다.

특히, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 2-히드록시에틸티오, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오 또는 메실 중에서 선택된다.

더욱 특히, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 메틸티오이다.

화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 수소, 할로, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되는 것이 바람직하고; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, R¹⁶은 히드록시, 카르복시 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노 중에서 독립적으로 선택된다.

화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 수소, 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 또는 메실 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하고; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, R¹⁶은 히드록시, 카르복시 및 N,N-디메틸아미노 중에서 독립적으로 선택된다.

특히, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 수소, 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 카르복시메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 2-히드록시에틸티오, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오 또는 메실 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 수소, 클로로, 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오 또는 이소프로필티오 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하고; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R ¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, R¹⁶은 히드록시, 카르복시 및 N,N-디메틸아미노 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 특히 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 수소, 클로로, 브로모, 메톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 카르복시메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오 중에서 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 더욱 특히, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 브로모 또는 클로로이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 더욱 특히, 화학식 (IA)의 기가 아닌 R⁴ 및 R⁵ 중 다른 하나는 메톡시이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 고리 A는 아릴이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, 고리 A는 헤테로아릴인 것이 바람직하다.

고리 A가 아릴인 경우, 고리 A는 페닐인 것이 바람직하다.

고리 A가 헤테로아릴인 경우, 고리 A는 티엔일 또는 인돌일인 것이 바람직하다.

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하고; 여기서 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R¹⁷은 할로, 히드록시 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되고; 여기서, R¹⁷은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서,

R²¹은 할로 중에서 선택된다.

D는 -O- 또는 -S-인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, D는 -O-인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, D는 -S-인 것이 보다 바람직하다.

고리 A는 페닐, 티엔일 또는 인돌일인 것이 보다 바람직하고; 여기서, 고리 A는 할로, 히드록시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

특히, 고리 A는 페닐, 4-히드록시페닐, 티엔-2-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디히드록시페닐 또는 인돌-3-일 중에서 선택된다.

보다 특히, 고리 A는 페닐이다.

본 발명의 다른 양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하고; 여기서, 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R¹⁷은 할로, 히드록시, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 중에서 선택되고; 여기서, R¹⁷은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서,

R²¹은 할로 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, 고리 A는 페닐, 티엔일 또는 인돌일이 보다 바람직하고; 고리 A는 할로, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 다른 양태에서, 특히, 고리 A는 페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 티엔-2-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디히드록시페닐 또는 인돌-3-일 중에서 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 특히, 고리 A는 페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 티엔-2-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 4- 플루오로페닐, 2,3-디히드록시페닐 또는 인돌-3-일 중에서 선택된다.

R⁷은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴인 것이 바람직하다.

R⁷은 수소, 메틸 또는 페닐인 것이 보다 바람직하다.

특히, R⁷은 수소이다.

본 발명의 하나의 양태에서, R⁸은 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁸은 C_1-4알킬인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁸은 수소 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R⁹는 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁹는 C_1-4알킬인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R⁹는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.

R¹⁰은 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R¹¹은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) 또는 -P(O)(OR ^c)(R^d)인 것이 바람직하고, 여기서, R^c 및 R^d는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹¹은 화학식 (IB)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 바람직하다.

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OR^c) 또는 화학식 (IB)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 바람직하다.

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OEt) 또는 화학식 (IB)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹¹은 카르복시, 술포, -P(O)(OH)(OR^c)인 것이 바람직하고, 여기서, R^c는 C_1-4알킬 또는 화학식 (IB)(전술한 바와 같음)의 기 중에서 선택된다.

X는 -NH- 또는 -NHC(O)-인 것이 바람직하다.

X는 -NHC(O)-인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R¹²는 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹²는 C_1-4알킬인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹²는 수소 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다.

R¹³은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴인 것이 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시이다.

R¹³은 수소, 메틸 또는 페닐이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시이다.

특히, R¹³은 수소, 히드록시메틸 또는 페닐이다.

보다 특히, R¹³은 수소 또는 히드록시메틸이다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹³은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴인 것이 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, 카르복시, 카르보시클릴 또는 아미노이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시이다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹³은 수소, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, 카르복시, 페닐 또는 아미노이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시이다.

본 발명의 다른 양태에서, 특히, R¹³은 수소, 히드록시메틸, 4-아미노부틸, 2-카르복시에틸, 4-히드록시벤질 또는 페닐이다.

본 발명의 추가의 양태에서, R¹³은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴인 것이 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, 카르복시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 아미노이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시이다.

본 발명의 추가의 양태에서, R¹³은 수소, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치 환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, 카르복시, 페닐, 이미다졸일 또는 아미노이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 특히, R¹³은 수소, 히드록시메틸, 4-아미노부틸, 2-카르복시에틸, 4-히드록시벤질, 이미다졸-5-일메틸 또는 페닐이다.

본 발명의 추가의 양태에서, R¹³은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 R²³이 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, C_1-4알킬S(O)_a(a는 0임), C_1-4알콕시, 아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 메르캅토이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시 중에서 선택되고; 그리고

R²³은 카르복시이다.

본 발명의 다른 추가의 양태에서, R¹³은 수소, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐 또는 R²³이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시, 메틸티오, 메톡시, 아미노, 이미다졸일 또는 메르캅토이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며;

R²²는 히드록시 중에서 선택되고; 그리고

R²³은 카르복시이다.

본 발명의 다른 추가의 양태에서, 특히, R¹³은 수소, 카르복시, 히드록시메틸, 메르캅토메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 4-아미노부틸, 4-히드록시벤질, 이미다졸-5-일메틸 또는 페닐이다.

다른 양태에서, 보다 특히, R¹³은 메틸티오메틸, 메틸술핀일메틸 또는 메틸술폰일메틸이다.

R¹⁴는 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴 중에서 선택되는 것이 바람직하고; 여기서, 상기 C_1-4알킬 또는 카르보시클릴은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 그리고

R²⁰은 히드록시이다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁴는 수소, 메틸 또는 페닐 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하고; 여기서, 상기 메틸 또는 페닐은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 그리고

R²⁰은 히드록시이다.

본 발명의 다른 양태에서, 특히, R¹⁴는 수소, 페닐 또는 히드록시메틸이다.

특히, R¹⁵는 카르복시 또는 술포이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 보다 특히, R¹⁵는 카르복시이다.

본 발명의 다른 양태에서, 보다 특히, R¹⁵는 술포이다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R ^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)인 것이 바람직하고, 여기서, R^e 및 R^f는 C _1-4알킬 중에서 독립적으로 선택된다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R ^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)인 것이 보다 바람직하고, 여기서, R^e 및 R^f는 메틸 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) 또는 -P(O)(OEt)(Me)인 것이 바람직하다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)인 것이 바람직하고(여기서, R^e 및 R^f는 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택됨), 또는 R¹⁵는 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기이다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)인 것이 보다 바람직하고(여기서, R ^e 및 R^f는 메틸 또는 에틸 중에서 선택됨), 또는 R¹⁵는 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기이다.

R¹⁵는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(Me) 또는 -P(O)(OEt)(Me)인 것이 바람직하고, 또는 R¹⁵는 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기이다.

본 발명의 하나의 양태에서, R¹⁵는 화학식 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁵는 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기가 아닌 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R¹⁵는 카르복시인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁵는 술포인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁵는 -P(O)(OH)(OEt)인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁵는 -P(O)(OH)(Me)인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹⁵는 -P(O)(OEt)(Me)인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, R²⁴는 수소인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, R²⁴는 C_1-4알킬인 것이 바람직하다.

R²⁵는 수소인 것이 바람직하다.

R²⁶은 카르복시인 것이 바람직하다.

p는 1 또는 2인 것이 바람직하고; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, p는 1인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, p는 2인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, p는 3인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, q는 0인 것이 바람직하다.

본 발명의 추가의 양태에서, q는 1인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, r은 0인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 양태에서, r은 1인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, r은 2인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에서, r은 3인 것이 보다 바람직하고; 여기서, R¹⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

m은 0인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, m은 0 또는 1인 것이 바람직하다.

n은 1인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 양태에서, n은 1 또는 2인 것이 바람직하다.

z는 1인 것이 바람직하다.

화학식 (IA')의 기에서, R⁷은 수소, 메틸 또는 페닐이고, n은 1이며, 고리 A는 페닐, 티엔일 또는 인돌일이고; 여기서, 고리 A는 할로, 히드록시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며, m은 0이고, R⁹는 카르복시, -P(O)(OH)(OR^c) 또는 화학식 (IB)의 기이다.

화학식 (IA)의 기에서:

D는 -0- 또는 -S-이고;

고리 A는 페닐, 티엔일 또는 인돌일이며; 여기서, 고리 A는 할로, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, 메틸 또는 페닐이고;

R⁸은 수소 또는 메틸이며;

R⁹는 수소 또는 메틸이고;

R¹⁰은 수소이며;

m은 0 내지 2이고, 여기서, R¹⁰의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며; 그리고

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OEt) 또는 화학식 (IB)(제1항에서 기술한 바와 같음)의 기이고;

화학식 (IB')의 기에서, R¹⁰은 수소, 히드록시메틸 또는 페닐이고, p는 1 또는 2이며; 여기서, R¹⁰은 동일하거나 상이할 수 있고, R¹¹은 카르복시 또는 술포이다.

화학식 (IB)의 기에서:

R¹²는 수소 또는 메틸이고;

R¹³은 수소, 메틸, 에틸, 부틸 또는 페닐 또는 R²³이며; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; R²⁰은 히드록시, 메틸티오, 메톡시, 아미노, 이미다졸일 또는 메르캅토이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 히드록시로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며; R²³은 카르복시이고;

X는 -NH- 또는 -NHC(O)-이며;

R¹⁴는 수소, 메틸 또는 페닐 중에서 선택되고; 여기서, 상기 메틸 또는 페닐은 히드록시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R¹⁵는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)이고(여기서, R^e 및 R^f는 메틸 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택됨) 또는 R¹⁵는 화학식 (IC)(제1항에서 기술한 바와 같음)의 기이며;

p는 1 내지 3이고, 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

q는 0 내지 1이고; 그리고

r은 0 내지 3이고, 여기서, R¹⁴는 동일하거나 상이할 수 있으며;

화학식 (IC)의 기에서,

R²⁴는 수소이고;

R²⁵는 수소이며;

R²⁶은 카르복시이고; 그리고

z는 1이다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 전술한 바와 같은 화학식 (I')의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공하는 데, 이 화학식에서,

R¹ 및 R²는 에틸 또는 부틸 중에서 독립적으로 선택되고;

R³ 및 R⁶은 수소이며;

R⁴는 할로, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되고; 여기서, R⁴는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 여기서, R¹⁶은 히드록시 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁵는 화학식 (IA')의 기이고;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서, 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서,

R¹⁷은 할로, 히드록시 또는 C_1-4알킬 중에서 선택되며; 여기서, R¹⁷은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서,

R²¹은 할로 중에서 선택되며;

R⁷은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴이고;

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OR^c) 또는 화학식 (IB')(전술한 바와 같음)의 기이며;

R¹³은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴이고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서,

R²⁰은 히드록시이고;

R¹⁵는 카르복시 또는 술포이며;

p는 1 또는 2이고; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0이고; 그리고

n은 1이다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 전술한 바와 같은 화학식 (I')의 화합 물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공하는 데, 이 화학식에서,

R¹ 및 R²는 모두 부틸이거나, R¹ 및 R² 중 하나는 에틸이고, 다른 하나는 부틸이며;

R⁴는 메틸티오이고;

R⁵는 화학식 (IA')(전술한 바와 같음)의 기이며;

R³ 및 R⁶은 수소이고;

고리 A는 페닐이며;

R⁷은 수소이고;

R¹¹은 화학식 (IB')(전술한 바와 같음)의 기이며;

R¹³은 수소 또는 히드록시메틸이고;

R¹⁵는 카르복시 또는 술포이며;

m은 0이고;

n은 1이다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 전술한 바와 같은 화학식 (I")의 화합 물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공하는데, 이 화학식에서,

R¹ 및 R²는 에틸 또는 부틸 중에서 독립적으로 선택되고;

R³ 및 R⁶은 수소이며;

R⁵는 화학식 (IA")의 기이며;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R⁷은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴이고;

R⁸은 수소 또는 메틸이며;

R⁹는 수소 또는 메틸이고;

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OR^c) 또는 화학식 (IB")(전술한 바와 같음)의 기이며;

X는 -NH- 또는 -NHC(O)-이고;

R¹²는 수소 또는 메틸이며;

R¹³은 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴이고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

R¹⁴는 수소이고;

R¹⁵는 카르복시 또는 술포이며;

R¹⁷은 할로, 히드록시, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 중에서 선택되고; 여기서, R¹⁷은 1 이상의 R²¹로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;

R²¹은 할로 중에서 선택되고;

R²²는 히드록시이며;

q는 0 내지 1이고;

r은 0 내지 3이고; 여기서, R¹⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며; 그리 고, q가 1인 경우, r은 0이 아니고;

m은 0 내지 2이고; 그리고

n은 1 내지 3이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 추가의 양태에서, 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 데, 이 화학식에서,

R^v 및 R^w는 모두 수소이고;

R¹ 및 R²는 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R^x 및 R^y는 모두 수소이고;

R^z는 할로, 아미노, C_1-6알킬, C_1-6알콕시카르보닐아미노 또는 N'-(C_1-6알킬)우레이도 중에서 선택되며;

v는 0 또는 1이고;

R³ 및 R⁶은 수소이며;

R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 화학식 (IA)(전술한 바와 같음)의 기이고, 다른 하나는 수소, 할로, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬S(O)_a(여기서, a는 0 내지 2임) 중에서 선택되며; 여기서, R⁴ 또는 R⁵는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서, R¹⁶은 히드록시, 카르복시 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노 중에서 독립적으로 선택되 며;

D는 -0- 또는 -S-이고;

R⁷은 수소, 메틸 또는 페닐이며;

R⁸은 수소 또는 메틸이고;

고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서, 고리 A는 R¹⁷ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, R¹⁷은 할로, 히드록시, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 중에서 선택되며; 여기서, R¹⁷은 R²¹로 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서, R²¹은 할로 중에서 선택되며;

R⁹는 수소 또는 메틸이고;

R¹⁰은 수소이며;

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OR^c)이고, 여기서, R^c는 C_1-4알킬 또는 화학식 (IB)(전술한 바와 같음)의 기에서 선택되며;

R¹²는 수소 또는 메틸이고;

X는 -NH- 또는 -NHC(O)-이며;

R¹³은 수소, C_1-4알킬, 카르보시클릴 또는 R²³이고; 여기서, R¹³은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서, R²⁰은 히드록시, C_1-4알킬S(O)_a(a는 0임), C_1-4알콕시, 아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 메르캅토이고; 여기서, R²⁰은 1 이상의 R²²로 탄소 상에서 독립적으로 임의로 치환될 수 있으며; R²²는 히드록시 중에서 선택되고; 그리고, R²³은 카르복시이며;

R¹⁴는 수소, C_1-4알킬 또는 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, 상기 C_1-4알킬 또는 카르보시클릴은 R²⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 그리고, R²⁰은 히드록시이고;

R¹⁵는 카르복시, 술포, 포스포노, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) 또는 -P(O)(OR^e)(R^f)이며(여기서, R^e 및 R^f는 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택됨), 또는 R¹⁵는 화학식 (IC)(전술한 바와 같음)의 기이고;

R²⁴는 수소이며;

R²⁵는 수소이고;

R²⁶은 카르복시이고;

p는 1 내지 3이며; 여기서, R¹³의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

q는 0 내지 1 이고;

r은 0 내지 3 이며; 여기서, R¹⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

m은 0 내지 2 이고; 여기서, R¹⁰의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

n은 1 내지 2이고; 여기서, R⁷은 동일하거나 상이할 수 있으며;

z는 0 내지 1이고; 여기서, R²⁵의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그이다.

본 발명의 하나의 양태에서, 실시예 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 및 69 중에서 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 실시예 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 및 100의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 43, 50, 51 및 52 중 임의의 하나의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그이다.

본 발명의 다른 추가의 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 또는 117 중 임의의 하나의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 양태들은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것들이다.

본 발명의 다른 양태에서는 하기 공정(공정 1 내지 공정 10)을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 제조 방법을 제공한다:

공정 1): 하기 화학식 (II)의 벤조티아제핀을 산화시키는 방법;

[화학식 II]

공정 2): D가 -O-, -NR^a 또는 -S-인 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 방법;

[화학식 IIIa]

[화학식 IIIb]

[화학식 IV]

(상기 식에서, L은 치환 가능한 기임)

공정 3): 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (VI)의 아민과 반응시키는 방법;

[화학식 Va]

[화학식 Vb]

[화학식 VI]

공정 4): R¹¹이 화학식 (IB)의 기인 화학식 (I)의 화합물의 경우; R¹¹이 카르복시인 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 방법;

[화학식 VII]

공정 5): R¹¹이 카르복시인 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 탈보호시키는 방법;

[화학식 VIIIa]

[화학식 VIIIb]

(상기 식에서, R^p는 C_1-4알킬임)

공정 6): R¹¹이 화학식 (IB)의 기이고 R¹⁵가 카르복시인 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 탈보호시키는 방법;

[화학식 IXa]

[화학식 IXb]

(상기 식에서, R^p는 C_1-4알킬임)

공정 7): R⁴ 및 R⁵ 중 하나가 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환된 C_1-4알킬티오 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 티올과 반응시키는 방법;

[화학식 Xa]

[화학식 Xb]

(상기 식에서, L은 치환 가능기임)

[화학식 XI]

(상기 식에서, R^y는 1 이상의 R¹⁶으로 탄소 상에서 임의로 치환된 C_1-4알킬티오임)

공정 8): R¹⁵가 화학식 (IC)의 기인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)(R^p는 수소임)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 방법;

[화학식 XII]

공정 9): R¹¹이 화학식 (IB)의 기이고 R¹⁵가 화학식 (IC)의 기이며 R²⁶이 카르복시인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물을 탈보호시키는 방법;

[화학식 XIIIa]

[화학식 XIIIb]

(상기 식에서, R^p는 C_1-4알킬임)

공정 10): X가 -N(R^q)C(O)-인 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 화합물을 하기 화학식 (XV)의 화합물과 반응시키는 방법;

[화학식 XIVa]

[화학식 XIVb]

[화학식 XV]

그리고, 이 후에 필요에 따라, 또는 바람직한 경우,

i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 형성하는 단계.

또한, 당업자는 상기 공정에 상응하는 유사한 방법도 또한 변경 가능한 기의 정의가 상이할 수 있는 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

L은 치환 가능기이고, L의 적합한 값은, 예컨대 할로게노 또는 술폰일옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄술폰일옥시 또는 톨루엔-4-술폰일옥시기이다.

R^p는 C_1-4알킬이다. R^p는 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하다. R^p는 메틸인 것이 보다 바람직하다.

상기 반응에 대한 특이적인 반응 조건은 다음과 같다.

공정 1): 화학식 (II)의 벤조티아제핀은 표준 황 산화 조건 하에서, 예컨대 0℃ 내지 환류 온도 범위에서, 바람직하게는 실온 주위에서 과산화수소 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 산화시킬 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 R^x 및 R^y가 수소인 화학식 (I)의 화합물에 대한 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 당업자는 R^x 및 R^y가 모두 수소가 아닌 경우, 다음의 합성 루트는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 조작될 필요가 있다는 것을 인지할 것이다.

(상기 식에서, L은 전술한 바와 같은 치환 가능기이고, Y는 할로와 같은 치환 가능기임)

화학식 (IIa) 및 (IIc)의 화합물은 시중 구입할 수 있는 화합물이거나, 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 이 분야에서 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다.

공정 2): 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 알콜은 예를 들면, 탄산나트륨과 같 은 무기 염기 또는 후닉스(Hunigs) 염기와 같은 유기 염기 등의 염기의 존재 하에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에서 0℃ 내지 환류 온도 범위에서, 바람직하게는 환류 온도 또는 그 주위 온도에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킬 수 있다.

화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물은 화학식 (II)(그러나, R⁴ 또는 R⁵는 히드록시임)의 화합물에서와 유사한 방법으로 한 후 공정 1의 산화 단계에 의해 제조할 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 시중 구입할 수 있는 화합물이거나, 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 이 분야에서 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 공정 3), 공정 4), 공정 8) 및 공정 10): 산 및 아민은 적합한 커플링 시약의 존재 하에서 함께 커플링시킬 수 있다. 이 분야에서 공지된 표준 펩티드 커플링 시약은 적합한 커플링 시약으로서 또는, 예컨대 임의로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에서, 임의로 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘 등의 염기의 존재 하에서 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를 사용할 수 있다. 적합한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 커플링 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리할 수 있다.

적합한 활성화된 산 유도체로는 산 할로겐화물, 예컨대, 산 염화물 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르가 있다. 이러한 유형의 화합물의 아 민과의 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 이들은 전술한 바와 같은 염기의 존재 하에서, 그리고 전술한 바와 같은 적합한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 -40℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리할 수 있다.

화학식 (Va) 또는 (Vb)(여기서, D는 -O-, -NR^a- 또는 -S-임)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:

(상기 식에서, L은 전술한 바와 같은 치환 가능기임)

화학식 (Va) 및 (Vb)(여기서, D는 -SO- 또는 -SO₂-임)의 화합물은 반응식 2로부터 생성된 화학식 (Va) 및 (Vb)(여기서, D는 -S-임)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (Va) 및 (Vb)(D는 -CH₂임)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 화합물은 전술한 임의의 공정에 의해 제조할 수 있는데, 여기서, R¹¹은 화학식 (IB)의 기이지만, (IB)는 하기 화학식 (XVI)의 기이다:

[화학식 XVI]

화학식 (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) 및 (XVI)의 화합물은 시중 구입할 수 있는 화합물이거나, 문헌에 공지되어 있거나, 이 분야에서 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다.

공정 5), 공정 6) 및 공정 9): 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 및 (XIIIb)의 에스테르는 후술한 바와 같은 표준 조건 하에서 탈보호시킬 수 있고, 예를 들면 이들은 실온에서 메탄올 중의 수산화나트륨으로 탈보호시킬 수 있다.

화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 및 (XIIIb)의 에스테르는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 상기 임의의 절차에 의해 제조할 수 있지만, 여기서, R¹¹, R¹⁵ 또는 R²⁶은 C_1-4알콕시카르보닐이다.

공정 7): 화학식 (Xa) 및 (Xb)의 화합물은 염기, 예컨대, 탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 후닉스 염기와 같은 유기 염기의 존재 하에서, DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 0℃ 내지 환류 온도 범위에서 화학식 (XI)의 티올과 반응시킬 수 있다.

화학식 (Xa) 및 (Xb)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 상기 임의의 절차에 의해 제조할 수 있지만, 여기서, R⁴ 및 R⁵ 중 하나는 L이다.

화학식 (XI)의 화합물은 시중 구입할 수 있는 화합물이거나, 이들은 문헌에 공지되어 있거나, 이 분야에서 공지된 표준 공정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 내의 어떤 다양한 고리 치환기는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 전술한 공정 직후 또는 그 이전에 통상의 작용기 변형에 의해 발생할 수 있고, 이로써 본 발명의 공정 양태에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 반응 및 변형의 예로는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환 원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 이러한 절차의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특별예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입; 프리델 크래프트(Friedel Craft) 조건 하에서, 예컨대 아실 할로겐화물 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할로겐화물 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 있다. 변형의 구체적인 예로는 예컨대 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 반응 또는 가열 하에 염산의 존재 하에서의 철에 의한 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬술핀일 또는 알킬술폰일로의 산화가 있다.

또한, 본 명세서에서 언급한 몇몇 반응에서, 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것은 인지될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예와 보호에 적합한 방법은 이 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 관행(예를 들면, 문헌(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) 참조)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급한 몇몇 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노기 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 알카노일기, 예컨대 아세틸기, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기가 있다. 필요에 따라, 상기 보호기에 대한 보호 조건은 보호기의 선택에 따라 변한다. 따라서, 예를 들면, 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물과 같은 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예컨대 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 사용하여 처리함으로써 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 또는 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산을 사용하는 처리에 의해 제거할 수 있다. 제1 아미노기에 대한 적합한 대안의 보호기의 예로는 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 적합한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예컨대 벤조일기 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기가 있다. 필요에 따라, 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 변할 것이다. 따라서, 알카노일기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물과 같은 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 제거할 수 있다.

카르복시기에 대한 적합한 보호기의 예로는, 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해시킴으로서 제거할 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상의 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질기가 있다.

보호기는 화학 분야에서 공지된 통상의 기법을 사용하여 합성 중 편리한 임의의 단계에서 제거할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 IBAT 억제 활성을 갖는다. 이러한 특성은, 예컨대 IBAT-형질감염된 세포에서의 담즙산 흡입의 효과를 연구(Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomeolecular Screening, 3, 227-230)하기 위한 시험관내 테스트 분석을 사용하여 또는 마우스/래트에서 방사선표지된 담즙산 흡수의 효과를 생체내 연구(Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105)함으로써 분석할 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

조성물은, 예컨대 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)용, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여용 또는 좌제와 같은 직장 투여용에 적합한 형태일 수 있다.

일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조 할 수 있다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 동물의 평방 체적당 5 내지 5000 mg 범위 내의 단위 투여량으로, 즉 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 또는 1 kg 당 0.01 내지 50 mg으로 온혈 동물에 투여될 것이고, 이것은 일반적으로 치료학적 유효량을 제공할 것이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태는, 예컨대 통상 1 내지 250 mg의 활성 성분을 포함할 것이다. 1 kg 당 1 내지 50 mg 범위의 일일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 다른 양태에서, 1 kg 당 0.02 내지 20 mg 범위의 일일 투여량이 사용된다. 그러나, 일일 투여량은 처치할 숙주, 구체적인 투여 경로 및 처치되고 있는 병의 심각도에 따라 반드시 변할 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 처치하는 의사에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명자는 본 발명에 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그가 유효한 IBAT 억제제이고, 따라서 과지질혈증 상태와 관련된 질병 상태의 치료에서 가치를 갖는다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 이 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 과지질혈증, 과트리그리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LDL), 과전베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지방단백질혈증(저 HDL) 등의 이상 지질혈증 상태 및 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 아테롬성경화증, 동맥경화증, 부정맥, 과-혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 혈관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈 관 플라크, 혈관 지방선조, 백혈구, 단구 및/또는 매크로파지 침윤, 혈관내막 비대, 내측 외소, 감염 및 외과 손상 및 혈관 혈전증, 발작 및 일과성 허혈 발작 등의 상이한 임상 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 발작 및 일과성 허혈 발작 등의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 이상 지질혈증 상태 및 장애, 예컨대 과지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과베타지방단백질혈증(고 LDL), 과전베타지단백혈증(고 VLDL), 고카일로마이크론혈증, 저지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증 및 저알파지방단백질혈증(저 HDL)을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서의 다양한 임상 상태, 예컨대 아테롬성경화증, 동맥경화증, 부정맥, 과-혈전증 상태, 혈관 기능부전, 내피 기능부전, 심부전, 관상 심장 질환, 심혈관 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 심혈관 조직(예컨대, 심장, 판, 혈관계, 동맥 및 정맥)의 염증, 동맥류, 협착증, 재발협착증, 혈관 플라크, 혈관 지방선조, 백혈구, 단구 및/또는 매크로파지 침윤, 혈관내막 비대, 내측 외소, 감염 및 외과 손상 및 혈관 혈전증, 발작 및 일과성 허혈 발작을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 아테롬성 경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 발작 및 일과성 허혈 발작을 치료하는 방법을 제공한다.

IBAT 억제제가 담석의 치료 및 예방에 잠재적으로 유용할 수 있다는 증거가 있다. 본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 담석을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

치료 또는 예방 처치에 필요한 투여량의 크기는 치료할 숙주, 투여 경로 및 치료하고 있는 질병의 심각도에 따라 반드시 변할 것이다. 단위 투여량은, 예컨대 1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg인 것으로 관찰되었다.

상기 정의된 바와 같은 IBAT 억제 활성은 단독 치료로서 적용할 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에, 1 이상의 다른 물질 및/또는 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 병합 치료는 치료의 개별 성분들을 동시에, 순차로 또는 별도로 투여함으로써 수행될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 상기 정의된 바와 같은 IBAT 억제 물질과, 과지질혈증의 병합 치료를 위한 추가의 과지질혈증제를 포함하는 약학 산물을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 HMG-Co-A 환원효소 억제제, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 이 분야에서 공지된 스타틴이다. 구체적인 스타틴들로는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 및 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술폰일)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그가 있다. 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그이다. 보다 구체적인 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 더욱 구체적인 스타틴은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술폰일)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산(로수바스타틴) 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그이다. 바람직한 특정 스타틴은 로수바스타틴 칼슘염이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및/또는 담즙산 결합제와 함께 투여함으로써, 회장의 담즙산 전달 시스템의 억제에 의해 유발되는 결장 중의 과량의 담즙산의 위험 가능성을 피할 수 있다.

내장 내용물 중의 과량의 담즙산은 설사를 유발할 것이다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염 의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 치료 중에 환자에게서 설사와 같은 가능한 부작용의 치료를 제공한다.

HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 이러한 작용에 의해 담즙산 합성에 이용할 수 있는 내인성 콜레스테롤을 감소시키고, 지질 감소시 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그와 조합하여 추가의 효과를 가질 것이다.

이러한 조합 치료에 적합한 담즙산 결합제는 수지, 예컨대 콜레스티르아민 및 콜레스티폴이다. 한가지 이점은 오직 담즙산 결합제를 포함하는 단독 치료에서 콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료 투여량보다 낮게 유지될 수 있다는 것이다. 또한, 담즙산 결합제의 저 투여량에 의해, 치료 투여량에 대한 환자의 불량한 내성에 의해 유발되는 가능한 부작용을 피할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량 을 인간과 같은 온혈 동물에 담즙산 결합제와 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 담즙산 결합제와 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 담즙산 결합제와 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하 는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 담즙산 결합제와 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그, HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또 는 이의 프로드러그 및 담즙산을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산 결합제를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

a) 제1 단위 제형으로 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그;

b) 제2 단위 제형으로 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명이 추가의 양태에 따라,

b) 제2 단위 제형으로 담즙산 결합제; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

c) 제3 단위 제형으로 담즙산 결합제; 및

d) 상기 제1, 제2 및 제3 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

a) 제1 단위 제형으로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그;

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

b) 제2 단위 제형으로 담즙산 결합제; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

b) 제2 단위 제형으로 HMG Co-A 환원 효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그;

c) 제3 단위 제형으로 담즙산 결합제; 및

d) 상기 제1, 제2 및 제3 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으 로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그, HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담 즙산 결합제의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그, HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 담즙산 결합제의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 양태에 따라, 이러한 치료 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.

본 발명의 다른 추가의 양태에 따라, 이러한 치료 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 담즙산 결합제의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따라, 이러한 치료 처치가 필요한 인간을 비롯한 온 혈 동물에 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로, 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 담즙산 결합제의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.

본 발명의 보다 추가의 양태에 따라, 이러한 치료 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 다음의 것에서 선택되는 시약 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 중 1 이상과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 조합치료를 제공한다:

▶ CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용한 국제 특허 출원 제WO 00/38725호, 7 페이지 22 줄 내지 10 페이지 17 줄에 언급되고 기재된 것;

▶ 콜레스테롤 흡수 길항제, 예컨대 SCH 58235와 같은 아제티디논과 본 명세서에서 참고로 인용된 미국 특허 제5,767,115호에 기재된 것;

▶ MTP(미소체 전달 단백질) 억제제, 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용된 문헌(Science, 282, 751-54, 1998)에 기재된 것;

▶ 피브르산 유도체, 예컨대 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 벤자피브레이트;

▶ 니코틴산 유도체, 예컨대 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;

▶ 피토스테롤 화합물, 예컨대 스탄올;

▶ 프로부콜;

▶ 항비만성 화합물, 예컨대 올리스타트(유럽 특허 제129,748호) 및 시부트라민(영국 특허 제2,184,122호 및 미국 특허 제4,929,629호);

▶ 항고혈압제 화합물, 예컨대 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레날린성(andrenergic) 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날성 자극제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨 또는 혈관확장약물;

▶ 인슐린;

▶ 글리벤클아미드, 톨부타미드를 비롯한 술폰일우레아;

▶ 메트포르민; 및/또는

▶ 아카르보스.

화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 활성 대사물을 비롯한 구체적인 ACE 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그로는 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코벤인, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일카프토프릴, 카프토 프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프필, 포르옥시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하는 데 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에 사용하는 데 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.

화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하는 데 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그로는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용하는 데 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그와 함께 투여할 수 있다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 이 분야에서 공지되어 있다. 이들의 예로는 본 명세서에서 참고로 모두 인용하는 제WO 01/12187호, 제WO 01/12612호, 제WO 99/62870호, 제WO 99/62872호, 제WO 99/62871호, 제WO 98/57941호, 제WO 01/40170호, 문헌[J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(특히, 634 페이지에 열거된 특허 출원에 기재된 화합물) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기재된 화합물을 들 수 있다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 WY-14643, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, GW 9578, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 에글리타존, 프로글리타존, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 및 GW 2433을 말한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술폰일옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 말한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하여 이러한 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

b) 제2 단위 제형으로 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라,

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 과지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 이러한 치료 처치가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량과 동시에, 순차로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는 조합 치료를 제공한다.

치료 약제에서 이들의 용도 이외에, 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 새로운 치료제에 대한 연구의 일부로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 IBAT의 억제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.

본 명세서에 기재된 다수의 중간체는 신규하기 때문에, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 예를 들면, 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 및 (XIIIb)의 화합물은 상기 언급한 시험관내 테스트 분석에서 테스트하는 경우 IBAT 억제 활성을 나타내며, 따라서, 이 화합물을 본 발명의 추가의 특징으로서 청구한다.

따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따라, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물의 예방 또는 치료 처치 방법에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 이러한 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 IBAT 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고지질혈증 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 상기 치료가 필요한 상기 동물에서 IBAT 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 양태의 추가의 특징에 따라, 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb), (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하여 상기 치료가 필요한 상기 동물에서 과지질혈증 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

상기 다른 약학적 조성물, 방법, 공정, 용도 및 약제 제조 특징에서, 본 명세서에서 기재된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예도 또한 적용한다.

다음은 실시예에 의해 본 발명을 예시하나, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니고, 숙련된 화학자들에게 공지된 표준 기법과 이러한 실시예들에 기재된 것과 유사한 기법은 적절하게 사용할 수 있으며, 다른 언급이 없으면:

(i) 증발은 회전식 진공 증발에 의해 수행하고, 워크 업 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후 수행하였으며;

(ii) 모든 반응은 다른 언급이 없으면 무수 조건 하에서 HPLC 등급의 용매로 실온, 통상적으로는 18 내지 25℃ 범위에서 불활성 대기 하에서 수행하고;

(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차)는 실리카 겔 40 내지 63 ㎛(머크(Merck)) 상에서 수행하였으며;

(iv) 수득량은 단지 예시로 주어지는 것이지 반드시 얻을 수 있는 최대량인 것은 아니고;

(v) 일반적으로, 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 프로톤) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였으며; 자기 공명 케미칼 쉬프트 값은 델타 크기(테트라메틸실란으로부터의 ppm 낮은장)로 중수소 치환 CDCl₃(다른 언급이 없으면) 중에서 측정하고; 다른 언급이 없으면 프로톤 데이타를 예로 든 것이며; 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz 또는 Varian Inova-500 MHz 분광계로 기록하고, 다른 언급이 없으면 400 MHz에서 기록하였으며; 피크 다중선은 s, 단일선; d, 이중선; dd 이중 이중선; t, 삼중선; tt, 삼중 삼중선; q, 사중선; tq, 삼중 사중선; m, 다중선; br, 넓음; ABq, AB 사중선; ABd, AB 이중선; ABdd, 이중선들의 AB 이중선; dABq, AB 사중선들의 이중선으로서 나타내고; LCMS는 Waters ZMD, LC 컬럼 x Terra MS C₈(워터스(Waters))로 기록하였으며, 장착된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 어레이로 검출하고; 질량 스펙트럼(MS)(루프)은 장착된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 어레이로 VG 플랫폼 II(피손즈 인스트루먼트(Fisons Instruments)) 상에서 기록하였으며; 다른 언급이 없으면, 예시한 질량 이온은 (MH⁺)이고; 이 명세서에서 추가로 상세히 구체화하지 않으면, 분석 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)를 적합한 조성의 이동상으로서 MeCN 및 탈이온수 10 mM 아세트산암모늄을 사용하여 Prep LC 2000(워터스), Cromasil C₈, 7 ㎛(악조 노벨(Akzo Nobel)) 상에서 수행하였으며;

(vii) 일반적으로, 중간체는 거의 특징화되지 않고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 분석하였으며;

(viii) 용액을 건조하는 경우, 황산나트륨이 건조제이고;

(ix) "ISOLUTE" 컬럼은 2 g의 실리카를 함유하는 컬럼을 의미하며, 여기서 실리카는 6 ㎖ 1회용 주사기에 포함되고, 54 Å 공극 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되며, 명칭 "ISOLUTE" 하에 인터내셔날 소르벤트 테크놀로지(International Sorbent Technology)로부터 얻어지는 것을 말하며; "ISOLUTE"는 등록 상표 명칭이고;

(x) 다음 약어는 전후에 사용할 수 있다:

DCM 디클로로메탄;

DMF N,N-디메틸포름아미드 ;

TBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오 로보레이트;

EtOAc EtOAC;

MeCN 아세토니트릴;

TFA 트리플루오로아세트산;

IPA 이소프로판올;

DIPEA 디-이소프로필에틸아민; 및

THF 테트라히드로푸란.

실시예 1

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 29; 300 mg, 0.46 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 중에 용해시켰다. NaOH(0.2 ㎖ 물 중의 100 mg)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 아세트산(0.3 ㎖)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 270 mg(92%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, 1H).

실시예 2 내지 9

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 절차에 의해 합성하였다.

¹메탄올 대신에 에탄올을 사용하고, 용출액으로서 MeCN과 아세트산암모늄 완충액(55:45)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제함

실시예 10

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{1-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일]에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{1-[N-((R)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일]에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 33; 103 mg, 0.15 mmol)을 THF 및 H₂O의 혼합물(2:1, 3 ㎖) 중에 용해시켰다. LiOH(7 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 7 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 97 mg(96 %)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.60-0.80 (m, 6H), 0.90-1.60 (m, 11H), 3.15-3.45 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.95-5.25 (m, 2H), 6.85-7.55 (m, 12H), 8.55-8.95 (m, 1H).

실시예 11 내지 16

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 10의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 17

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((S)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((S)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 46; 60 mg, 0.091 mmol)을 THF(1 ㎖) 중에 용해시키고, 물(1 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물 용액(12.6 mg, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 가끔 교반하였다. 2M HCl 용액(0.3 ㎖)을 첨가하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 48 mg(82%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.73-0.84 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 3.27 (brs, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.71 (ABq, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 7.02 (brt, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.25-7.46 (m, 7H), 7.52 (s, 1H), 8.43 (d, NH); m/z 643.5.

실시예 18 내지 21

다음의 화합물을 적절한 출발물질을 사용하여 실시예 17의 절차에 의해 합성하였다.

¹THF/물(4/1) 중의 2.2 당량의 LiOH

²용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제함

실시예 22

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 수층을 EtOAc로 추출한 것을 제외하고 실시예 17의 절차에 의해 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 61)으로부터 합성하였다. 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다.

NMR 0.75-0.83 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 3.20 (ABq, 2H), 3.65-3.83 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.68 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.87 (brd, 1H) ; m/z 643.1.

실시예 23

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(N-{(S)-1'-페닐-1'-[N'-(2- 술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 암모늄 염

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((S)-1'-페닐-1'-카르복시 메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 17; 48 mg, 0.075 mmol) 및 2-아미노에탄술폰산(17 mg, 0.14 mmol)을 DMF(2 ㎖) 및 DIPEA(0.052 ㎖, 0.30 mmol) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 15 분 동안 교반하였다. TBTU(31 mg, 0.097 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 4 mg(7%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.83 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.5-3.9 (m, 4H), 4.72 (ABq, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.02 (brt, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 8H) ; m/z 750.3.

실시예 24 내지 37

다음의 화합물은 동일한 절차에 의해 제조하였다. 산(1 당량)을 THF(1 ㎖) 중에 용해시키고, 물(1 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(12.6 mg, 2.9 내지 6.6 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 가끔 교반하고, 1.5 내지 6 시간 후, 탈보호를 완결하였다(LC-MS에 따라). 2M HCl-용액(0.3 ㎖)을 첨가하였다.

실시예 24 내지 33

반응 혼합물을 hydramatrix(등록상표)로 충전된 주사기 상에 넣었다. 생성물을 DCM으로 용출시켰다. DCM을 건조시키고, 여과하였으며, 감압 하에서 증발시켰다. 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다.

실시예 34 내지 37

수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하였으며, 감압하에서 증발시켰다.

실시예 38

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 22; 50 mg, 0.078 mmol)을 DMF(1.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 나트륨 메탄티올레이트(20 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산(40 mg)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 29 mg(61%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) : 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 3.1-3.7 (m, 4H), 4.6-4.8 (m, 3H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 11H), 8.3 (d, 1H).

실시예 39

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-에틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 22; 50 mg, 0.078 mmol), 에탄티올(99 mg, 1.59 mmol) 및 탄산세슘(253 mg, 0.78 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 44℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 용매를 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 잔류물은 DCM:메탄올(100:15)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15 mg(31%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, CD₃OD) 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 11H), 2.65 (q, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H).

실시예 40

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(2-히드록시에틸티오)-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 22; 50 mg, 0.078 mmol), 2-메르캅토에탄올(281 mg, 3.59 mmol) 및 탄산세슘(228 mg, 0.7 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 20 mg(40%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, CD₃OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 2.9 (t, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.65 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95-7.5 (m, 11H).

실시예 41

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(2-N',N'-디메틸아미노에틸티오)-8- [N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 22; 50 mg, 0.078 mmol), 디메틸아미노에탄티올 염산염(99 mg, 0.94 mmol), 탄산칼륨(129 mg, 0.94 mmol), DIPEA(100 mg, 0.77 mmol) 및 붕수소화나트륨(35 mg, 0.93 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(40:60)을 사용하여 정제용 HPLC로 2회 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 15 mg(30%)을 얻었다. NMR (300 MHz, CD₃OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.65 (m, 8H), 2.65 (s, 6H), 3.05 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.3 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.2 (s, 1H), 6.95-7.4 (m, 11H), 7.5 (s, 1H).

실시예 42

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-이소프로필티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 22; 50 mg, 0.078 mmol), 2-프로판티올(126 mg, 1.65 mmol), 탄산세슘(152 mg, 0.47 mmol), 붕수소화나트륨(25 mg, 0.66 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으 로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조시켜 표제 화합물 15 mg(30%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0.7-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 14H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.75 (dd, 2H), 5.05 (brs, 1H), 6.75-7.4 (m, 12H), 8.5 (brs, 1H).

실시예 43

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 63; 120 mg, 0.17 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(0.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 95 mg(85%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H) 3.2-3.3 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d; 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 8.5-8.7 (m, 2H).

실시예 44 내지 49

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 43의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 50

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 암모늄 염

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 22; 150 mg, 0.30 mmol) 및 2-((2'R)-2'-아미노-2'페닐에탄오일아미노)에탄술폰산(방법 28; DIPEA 염산염을 함유함, 150 mg, 0.36 mmol)을 DMF(6 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA(0.2 ㎖, 1.15 mmol) 및 TBTU(114 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 73 mg(32%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.3-1.6 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H) 3.5-3.85 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.97 (brt, 1H), 7.11 (brd, 2H), 7.23-7.45 (m, 8H); m/z 746.2.

실시예 51

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 암모늄 염

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 17; 49 mg, 0.10 mmol) 및 2-((2'R)-2'-아미노-2'-페닐에탄오일아미노)에탄술폰산(방법 28; DIPEA 염산염을 함유함; 52 mg, 0.12 mmol)을 DMF(2 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA(0.071 ㎖, 0.41 mmol) 및 TBTU(39 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 59 mg(78%)을 얻었 다.

NMR (CD₃OD) 0.74-0.90 (m, 6H), 0.98-1.3 (m, 4H), 1.35-1.67 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H) 3.52-3.90 (m, 4H), 4.70 (ABq, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H), 7.09 (brd, 2H), 7.21-7.48 (m, 8H); m/z 718.4.

실시예 52

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 72; 44 mg, 0.063 mmol)을 THF:H₂0(1:1) 2 ㎖ 중에 용해시키고, NaOH(1 M, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M)로 산성화시키고, 10 ml로 희석하였으며, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgS0₄), 용매를 증발시켜 표제 화합물 33 mg(78%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.70 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 3.15/3.21 (ABq, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.94/4.20 (dABq, 2H), 4.64 (q, 2H), 5.91 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.98-7.52 (m, 11H), 8.17 (d, 1H).

실시예 53

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(1"-카르복시-1"-페닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 실시예 52의 절차에 의해 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(1"-메톡시카르보닐-1"-페닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 73)으로부터 합성하였다.

NMR (500 MHz) 0.76-0.84 (m, 6H), 1.05-1.73 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.53 (d, 2H), 5.96 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.97-7.48 (m, 13H), 7.86 (m, 1H), 8.17 (m, 1H).

실시예 54

1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{1-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일]에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{1-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일]에톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 10, 0.050 g, 7.6 x 10^-5 mol) 용액에 나트륨 티오메틸레이트(0.021 g, 3.O x 10^-4 mol)을 첨가하고, 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다 수상을 에테르로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰으며(MgS0₄), 농축시키고, HPLC로 정제하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 0.030 g(63 %)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.90 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 7H), 2.15 (d, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.55-3.95 (m, 2H), 4.80-4.95 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.70-7.50 (m, 12H); m/z 625.3.

실시예 55

1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{α-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일]벤질옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(3 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{α-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일]벤질옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 11; 0.018 g, 2.5 x 10^-5 mol) 용액에 나트륨 티오메틸레이트(0.007 g, 1.0 x 10^-4 mol)를 첨가하고, 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다 수상을 에테르로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS0₄), 농축시켰으며, HPLC로 정제하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 0.015 g(89 %)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 4H), 2.20 (d, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.85 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90-7.65 (m, 16H).

실시예 56

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

2-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)에탄오일]아미노}에탄술폰산(방법 80; 32.5 mg, 0.119 mmol)을 DMF(4 ㎖) 및 N-메틸모르폴린(30 ㎕, 0.272 mmol)과 혼합하였다. 맑은 용액을 얻고, 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 22; 50 mg, 0.099 mmol) 및 TBTU(38 mg, 0.119 mmol)를 연속 첨가하였다. 반응물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, DMF를 제거하였다. 미정제 생성물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액(1:1)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조하여 표제 화합물 55 mg(71%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, MeOD) 0.78-0.86 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.22 (d, 2H) 7.28 (t, 2H), 7.4 (s, 1H); m/z 762.

실시예 57 내지 58

다음의 화합물은 반응을 64 시간(실시예 57) 또는 2 시간(실시예 58) 동안 진행하도록 방치하고, 생성물을 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(45/55 내지 60/40)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제한 것을 제외하고, 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 56의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 59

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 66.8 mg, 0.109 mmol) 및 β-알라닌 에틸에스테르 염산염(23.0 mg, 0.15 mmol)을 DCM(2.5 ㎖) 중에 용해시키고, N-메틸 모르폴린(0.07 ㎖, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 상온에 서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(45.6 mg, 0.142 mmol)를 첨가한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 단컬럼을 통하여 여과하고, 농축시켰다. 미정제 에스테르를 THF(1.5 ㎖) 및 물(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(1 M, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 1 M HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 81%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.80 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.17 (ABq, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.62 (ABq, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).

실시예 60-63

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 59의 절차에 의해 합 성하였다.

실시예 64

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-메톡시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 78; 48 mg, 0.070 mmol), 브로모에틸(트리메틸암모늄브로마이드)(57 mg, 0.230 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(3 mg, 0.009 mmol) 및 Cs₂CO₃(71 mg, 0.22 mmol)을 CH₃CN(1.0 ㎖)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)에 첨가하였으며, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하고, 건조시켰다(MgS0₄). 미정제 에스테르를 DCM(2.5 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(0.3 ㎖)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 51%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.74 (m, 6H), 0.94-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.70 (ABq, 2H), 4.95 (brs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H).

실시예 65

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-α-메틸벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 암모늄 염

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(α-카르복시-α-메틸벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 18; 27 mg, 0.041 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 타우린 테트라부틸암모늄 염(45 mg, 0.123 mmol) 및 TBTU(16 mg, 0.050 mmol)를 연속 첨가하고, 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50/50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조하여 표제 화합물을 62% 수율(20 mg)로 얻었다. NMR은 생성물의 16%가 테트라부틸암모늄 염으로서 남아있는 것으로 나타났다.

NMR (500 MHz) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.9 (brs, 2H), 3.05 (brs, 2H), 3.55 (ABd, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.55 (ABq, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 12H), 8.2-8.3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH₄ ⁺).

실시예 66 내지 67

다음의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 65의 절차에 의해 합 성하였다.

실시예 68

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-α-메틸벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일]-α-메틸벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 44; 20 mg, 0.028 mmol)을 THF/물 혼합물(4/1) 2.5 ㎖ 중에 용해시켰다. LiOH(2 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50/50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. MeCN을 증발시키고, 남아있는 완충액은 아세트산으로 산성화시켰다. 동결 건조하여 10 mg 생성물(51%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.35 (m, 8H), 1.35-1.6 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (brs, 2H), 3.65-3.85 (brs, 2H), 3.9-4.1 (d, 2H), 4.5-4.7 (ABq, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (brs, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 8. 1 (s, 1H); m/z 727 (M + NH₄ ⁺).

실시예 69

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[α-카르복시-2-플루오로벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 15; 20 mg, 0.030 mmol), 타우린 테트라부틸암모늄 염(20 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA(25 mg, 0.19 mmol)를 DMF(0.4 ㎖) 중에 용해시켰다. TBTU(15 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 반응 혼합물로부터 분리하였다. 표제 화합물 7 mg(29%)을 얻었다. M/z = 764.5.

실시예 70

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(R)-{α-[(N'-(R)-{α-[N"-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일)메틸카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 43; 35 mg, 0.050 mmol) 및 (R)-α-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민(방법 86; 20 mg, 0.076 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2,6-루티딘(0.03 ㎖, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(20 mg, 0.062 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 용출액으로서 DCM:EtOAc(3:1)를 사용하여 컬럼을 통하여 여과하였다. 그 다음, t-부틸 에스테르를 DCM(6 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 상온에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 증발시켰다. 추가의 정제가 필요치 않는 표제 화합물(40 mg, 93%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.75 (m, 6H), 0.95-1.50 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.73/4.84 (ABq, 2H), 5.54 (m, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.18-7.46 (m, 13H), 8.51-8.73 (m, 4H).

실시예 71

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 22; 61 mg, 0.12 mmol) 및 메틸 (2S)-아미노(4-히드록시페닐)아세테이트 염산염(31 mg, 0.14 mmol)을 DCM(4 ㎖) 중에 용해시키고, 2,6-루티딘(0.04 ㎖, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(53 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 단컬럼을 통하여 여과하였다. 미정제 메틸 에스테르를 THF(1.5 ㎖) 및 물(1.0 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(수성, 1 M, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, HCl(1 M)로 켄칭하였으며, DCM(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 수집한 유기층을 농축시키고, MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여서 표제 화합물(57 mg, 72 %)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.81 (m, 6H), 1.05-1.26 (m, 8H), 1.40-1.55 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.74 (brs, 1H), 4.66 (ABq, 2H), 6.70-6.75 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).

실시예 72

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(S)-{α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 암모늄 염

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 71; 31 mg, 0.047 mmol) 및 테트라부틸암모늄 타우린(57 mg, 0.155 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(24 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고, 6 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC(모든 테트라부틸암모늄 염을 제거하기 위하여 2회)로 정제하여서 표제 화합물 6 mg(16%)을 얻었다. M/z 762.2.

실시예 73 및 실시예 74

1,1-디옥소-3-(R/S)-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-(R)-{α-[N'-(R)-(2-이미다졸-5-일-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 56.4 mg, 0.092 mmol) 및 메틸 D-히스티디네이트 이염산염(25.2 mg, 0.104 mmol)을 DCM(3 ㎖)에 첨가하였다. N-메틸 모르폴린(0.05 ㎖, 0.41 mmol)을 첨가한 후, TBTU(40 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TBTU(15 mg, 0.047 mmol) 및 DIPEA(0.025 ㎖, 0.14 mmol)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 MEOH를 사용하여 단컬럼을 통하여 여과하였다. 미정제 메틸 에스테르를 THF(1.0 ㎖) 및 물(1.0 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(수성, 1 M, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, HCl(1 M)로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 화합물은 2 개의 피크로 용출되었으며, 2 개의 부분 입체 이성질체일 것으로 예측되었다. 제1 피크(10 mg, 14%). 제2 피크(16.8 mg, 24%).

제1 피크: NMR (DMSO-d₆) 0.74 (m, 6H), 0.95-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.80 (ABq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (brs, 1H) ; m/z 748.4.

제2 피크: NMR (DMSO-d₆) 0.74 (m, 6H), 0.95-1.60 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.92 (dABq, 2H), 3.23 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.79 (ABq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.71 (d, 1H); m/z 748.4.

실시예 75

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부틸페닐)-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{ (R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 43)의 합성 중에 부산물로서 분리하였다. 이 화합물 약 1 g을 정제용 HPLC(MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50))로 정제하여서 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.73 (m, 6H), 0.90-1.40 (m, 12H), 1.24 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.65/3.75 (dABq, 2H), 4.72/4.82 (ABq, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.45 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.62 (t, 1H).

실시예 76

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-(N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메틸티오)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-카르복시메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 81 ; 38 mg, 0.080 mmol) 및 D-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염(24 mg, 0.12 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, N-메틸 모르폴린(0.05 ㎖, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(44 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 단컬럼을 통하여 여과하였다. 생성된 생성물을 THF(1 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(수성, 0.2 ㎖, 1 M)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl(1 M)로 켄칭하고, 물(10 ㎖)로 희석하였으며, DCM(3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 82%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.75 (m, 6H), 0.96-1.60 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (ABq, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.81 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 7H), 7.31 (s, 1H), 8.37 (m, 1H).

실시예 77

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-카르복시메틸티오-8-[N-(α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-에톡시카르보닐메틸티오-8-카르복시메톡 시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 82 ; 21 mg, 0.038 mmol) 및 페닐글리신 메틸 에스테르 염산염(12 mg, 0.061 mmol)을 DCM(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, N-메틸 모르폴린(0.02 ㎖, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(18 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 단컬럼을 통하여 여과하였다. 미정제 디에스테르를 THF(1 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(수성, 0.1 ㎖, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, HCl(1 M)로 켄칭하였으며, 물(10 ㎖)로 희석하고, DCM(3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 수집한 유기층을 농축시키고, MeCN/아세트산암모늄 완충액(30:70---> 40:60)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 80%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.80 (m, 6H), 1.03-1.26 (m, 4H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.67 (brs, 1H), 3.76 (brs, 1H), 4.67 (ABq, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H).

실시예 78

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(R)-(α-{N'-[(R)-N"-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아 제핀(실시예 43; 50 mg, 0.072 mmol), t-부틸 o-(t-부틸)-D-세리네이트 염산염(22 mg, 0.087 mmol) 및 N-메틸모르폴린(40 mg, 0.40 mmol)을 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. TBTU(29 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 단 컬럼(DCM:EtOAc(1:4))을 통하여 여과하였다. 얻은 물질(약 60 mg)을 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(0.59 g, 5.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 38 mg(72%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.5 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2-3.9 (m, 10H), 4.2 (brs, 1H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 8.0 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (t, 1H).

실시예 79

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(R)-(α-{N'-[(S)-N"-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 43; 50 mg, 0.072 mmol), t-부틸 O-(t-부틸)-1-세리네이트 염산염(22 mg, 0.087 mmol) 및 N-메틸모르폴린(40 mg, 0.40 mmol)을 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. TBTU(29 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 단컬럼(DCM:EtOAc(1:4))을 통하여 여과하였다. 얻은 물질(약 60 mg)을 DCM(1 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(0.44 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액(50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 33 mg(63%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.5 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.2-3.9 (m, 10H), 4.2 (m, 1H), 4.8 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7 (t, 1H).

실시예 80

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(1,1-디카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 50 mg, 0.082 mmol), 디메틸아미노말로네이트(60 mg, 0.13 mmol) 및 N-메틸모르폴린(55 ㎕, 0.5 mmol)을 DCM(3 ㎖) 중에 용해시키고, TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였으며, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(95%)(2 ㎖) 중에 용해시키고, 물(80 ㎕) 중의 NaOH(80 mg, 2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암 모늄 완충액(40:60)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조하여 표제 화합물 4 mg(7%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, CD₃OD) 0.75-0.9 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 4H), 1.4-1.65 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.65-4.8 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.9-7.55 (m, 11H).

실시예 81 내지 87

다음의 화합물은 2,6-루테딘을 N-메틸모르폴린 대신에 사용하고 용출액의 비가 MeCN/아세트산암모늄 완충액(45:55)인 것을 제외하고, 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 80의 절차에 의해 합성하였다. 각 단계에서의 반응 시간은 약간 변하 였다.

¹용출액 비(55:45); ²용출액 비 - 가변 구배; ³용출액 비(50:50); ⁴용출액 비(60:40)

실시예 88

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 87; 55.2 mg, 0.064 mmol)을 THF(2 ㎖) 및 0.5 ㎖ 물 중에 용해시켰다. LiOH(3.1 mg, 0.127 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물(1 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 0.1M HCl로 산성화시켰으며, DCM(3 x 2 ㎖)으로 추출하였다. DCM 상을 건조시키고, 농축시켰다. 고상 생성물을 디에틸에테르로 공증발시키고, HPLC 구배 수 중에 용해시켰다. 동결 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 68% 수율(28 mg)로서 얻었다.

NMR 0.77-0.85 (m, 6H), 1.03-1.25 (m, 8H), 1.34-1.57 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.18 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.7 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H), 7.85 (d, 1H); m/z 639.

실시예 89

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(S)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(S)-α-[N'-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 88; 19 mg, 0.027 mmol)을 THF(1 ㎖) 및 물(0.3 ㎖) 중의 LiOH(1.3 mg, 0.054 mmol)에 의해 가수분해시켰다. 1 시간 후, 물(3 ㎖)을 첨가하고, 0.1M HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시켰으며, DCM(3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물 16 mg(82% 수율)을 얻었다.

NMR 0.77-0.85 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 8H), 1.34-1.57 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98-7.50 (m, 12H), 8.12-8.20 (m, 1H); m/z 696.

실시예 90

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(S)-α-N'-(2-술포에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 나트륨 염

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-카르복시벤질)카르 바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 88; 41 mg, 0.064 mmol)을 3 ㎖ DCM 중에 용해시켰다. 타우린 테트라부틸암모늄 염(70 mg, 0.191 mmol) 및 TBTU(25 mg, 0.078 mmol)를 연속 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(45/55 내지 55/45)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 동결 건조한 다음, 4 g Amberlite CG 120(Na⁺-형태) 상의 이온 교환 크로마토그래피를 수행하여 85% 수율(42 mg)로 표제 화합물을 얻었다.

NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 0.9-1.2 (m, 8H), 1.3-1.5 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 2H+2H), 3.3-3.8 (m, 2H+2H), 4.4-4.7 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.8-8.1 (m, 2H); m/z 746.

실시예 91

다음의 화합물은 생성물을 40/60 내지 70/30의 완충액 구배를 사용하여 정제한 다음 동결 건조하여 암모늄 염을 얻을 것을 제외하고, 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 90의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 92

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-[N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 나트륨 염

DCM(4 ㎖) 중에 용해된 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀 나트륨 염(국제 특허 출원 제WO 01/66533호; 120 mg, 0.278 mmol)을 DCM(3 ㎖) 중의 α-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민(방법 86; 90%, 150 mg, 0.511 mmol) 용액에 첨가하였다. 2,6-디메틸피리딘(65 ㎖, 0.559 mmol) 및 TBTU(137 mg, 0.427 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 용액은 용출액으로서 DCM/EtOAc(8/2)를 사용하여 여과하였다. 용매를 증발시켰다. DCM(4 ㎖) 및 TFA(0.6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 Chromasil C₁₈ 컬럼 상의 정제용 HPLC로 정제하였다. MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(50/50 내지 100/0)는 이동상으로서 사용하였다. MeCN을 증발시키고, 동결 건조시켜 36% 수율(62 mg)로서 표제 화합물을 얻었다.

NMR 0.73-0.82 (m, 6H), 1.00-1.23 (m, 4H), 1.30-1.65 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.75 (ABdd, 2H), 4.46 (ABq, 2H), 5.70 (d, 1H), 6.79-7.24 (m, 10H), 7.36 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.00 (brs, 1H); m/z 622.

실시예 93 내지 94

다음의 화합물은 HPLC-크로마토그래피를 Chromasil C₈ 컬럼 상에서 수행하고 용출액 구배가 45/55 내지 60/40인 것을 제외하고, 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 92의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 95

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(에톡시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸아민(Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0.106 mmol) 용액에 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 50 mg, 0.082 mmol), DIPEA(42 mg, 0.328 mmol) 및 TBTU(34 mg, 0.106 mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 110 분 동안 교반 한 후, DCM을 첨가하고, 용액을 NaHCO₃(수성, 포화) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 DCM/메탄올(100:5)로 용출시켰다. 수율 43 mg(71%).

NMR (500 MHz) 0.78-0.85 (m, 6 H), 1.02-1.54 (m, 12H), 1.6-1.75 (br, 1H), 1.8-2.10 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.51-3.84 (m, 4H), 3.9-3.99 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.54-4.69 (dd, 2H), 5.51 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 1H).

실시예 96 내지 97

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 95의 절차에 의해 합 성하였다.

¹아민:테트라헤드론; EN; 49; 47; 1993; 11055-11064

실시예 98

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 에탄올(1.5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(에톡시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 95; 27 mg, 0.036 mmol) 용액에 2 M 수성 NaOH(0.22 ㎖, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.2 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. DCM/에테르/석유 에테르로부터 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물 23 mg(89%)을 얻었다.

NMR (600 MHz) 0.74-0.82 (m, 6H), 1.0-1.70 (m, 11H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.05-3.24 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 4H), 4.50-4.65 (dd, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.93-7.07 (m, 3H), 7.20-7.50 (m, 9H), 8.10 (d, 1H); m/z 716.3.

실시예 99

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[(히드록시)(에톡시)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN(0.5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[(디에톡시)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 96; 13 mg, 0.017 mmol) 용액에 1 M 수성 LiOH(0.171 ㎖, 0.171 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 11 mg(88%)을 얻었다.

NMR (600 MHz, CD₃OD) 0.77-0.84 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 7H), 1.40-1.65 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.6-3.85 (m, 4H), 4.70 (dd, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, 2H); m/z 732.4.

실시예 100

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[(히드록시)(메틸)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 MeCN(2.4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[(에톡시)(메틸)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 97; 85 mg, 0.12 mmol) 용액에 1 M 수성 LiOH(1.17 ㎖, 1.17 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 DCM/MeOH/Et₃N(100:15:0.2 및 100:30:0.2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62 mg(76%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.84 (m, 6H), 1.0-1.70 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (brs, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 3.55 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, 2H); m/z 702.3

실시예 101

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 100의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 102

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[디-(t-부톡시)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DCM(5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 80 mg, 0.131 mmol) 및 디-(t-부톡시)포스포릴메틸아민(Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77-80 ; 37 mg, 0.164 mmol) 용액에 2,6-루티딘(28 mg, 0.262 mmol) 및 TBTU(53 mg, 0.164 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 50 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 미정제 생성물은 용출액으로서 DCM/MeOH(100:4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 92 mg(86%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.77-0.86 (m, 6H), 1.03-1.75 (m, 26H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.45-3.90 (m, 4H), 4.61 (dd, 2H), 5.52 (d, 1H), 5.94 (brs, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.26-7.48 (m, 8H), 8.12 (d, 1H); m/z 704.22 [M-2(t-부틸)+2H].

실시예 103

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[디-(히드록시)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 DCM(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[디-(t-부톡시)포스포릴메틸]카르바모일}벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 102; 72 mg, 0.088 mmol) 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 결정을 여과하여 표제 화합물 60 mg(97%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.70-0.80 (m, 6H), 0.99-1.61 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.80-4.0 (m, 6H), 4.80 (dd, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.80-7.02 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 8.50-9.20 (m, 2H); m/z 704.3

실시예 104

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로- 1,5-벤조티아제핀

0℃에서 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 1; 60 mg, 0.094 mmol) 및 2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸아민(Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 20 mg, 0.132 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 2,6-루티딘(20 mg, 0.19 mmol) 및 TBTU(39 mg, 0.121 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반시킨 다음, DCM을 첨가하고, 용액을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 DCM/MeOH(100:5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 67 mg(92%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.74-86 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 18H), 1.802.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 3.47-3.80 (m, 4H), 3.88-4.10 (dd, 2H), 5.52 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 3H), 7.13-7.42 (m, 7H), 7.43-7.49 (m, 2H), 8.05-8.16 (m, 1H); m/z 772.4.

실시예 105

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메르캅토-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 DCM(1 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(트리페닐메틸술판일)-1-(t-부톡시카르보닐)에틸]카르바모일}벤질) 카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 91; 37 mg, 0.036 mmol) 용액에 아르곤 블랭케팅(blanketing) 하에서 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 트리에틸실란(42 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(40:60 내지 60:40)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 16 mg(59%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.76-0.85 (m, 6H), 1.05-1.60 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 2.77-2.92 (m, 2H), 3.24 (brs, 2H), 3.61-3.88 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.70 (dd, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.50 (d, 2H); m/z 742.4.

실시예 106

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 105의 절차에 의해 합성하였다.

실시예 107

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(2-{N-[(R)-α-(카르복시)벤 질]카르바모일}에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 DCM(3 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(2-{N-[(R)-α-(t-부톡시카르보닐)벤질]카르바모일}에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 90; 77 mg, 0.108 mmol) 용액에 TFA(0.75 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 45 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(40:60 내지 50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 60 mg(82%)을 얻었다.

NMR (500MHz, CD₃OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.40-1.64 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.30-4.41 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (s, 1H); m/z 658.

실시예 108

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 107의 절차에 의해 합 성하였다.

실시예 109

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DCM(2 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-α-카르복시-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 2; 80 mg, 0.122 mmol) 및 2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸아민(Helv. Chim. Acta; GE; 75; 8 ; 1992; 2545-2552; 24 mg, 0.159 mmol) 용액에 아르곤 하에서 2,6-루티딘(26 mg, 0.244 mmol) 및 TBTU(51 mg, 0.159 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰으며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 DCM/MeOH(100:7)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 67 mg(92%)을 얻었다.

NMR (600 MHz), 0.74-0.80 (m, 6H), 1.0-1.55 (m, 18H), 1.82-1-98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.14 (brs, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.51 (dd, 2H), 5.33 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.11 (t, 1H); m/z 788.56.

실시예 110

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN/MeOH(4 ㎖, 1:1) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-(α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 104; 37 mg, 0.047 mmol) 용액에 1 M 수성 LiOH(0.8 ㎖, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(40:60 및 45:55)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 35 mg(96%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 11H), 1.39-1.57 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 2H), 4.69 (dd, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.39 (s, 1H); m/z 760.27

실시예 111

1,l-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술핀일-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 실시예 108의 합성으로부터 부산물로서 분리하였다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.78-0.85 (m, 6H), 1.02-1.60 (m, 12H), 2.16 (d, 3H), 2.53 (d, 3H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.35 (v br, 1H), 3.75 (v br, 2H), 4.62 (v br, 1H), 4.71 (dd, 2H), 5.60 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.42 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 772.25.

실시예 112

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α[(S)-N'-(3-메틸티오-2-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 에탄올(5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(3-메틸티오-2-메톡시카르보닐프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 94; 68 mg, 0.087 mmol) 용액에 NaOH(0.4 ㎖ 물 중의 9 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(40:60 내지 60:40)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 52 mg(76%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.05-1.29 (m, 8H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.01-2.21 (m, 5H), 2.26-2.34 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.76 (brs, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.70 (dd, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.27-7.43 (m, 6H), 7.49 (d, 2H) ; m/z 770.16.

실시예 113

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

메탄올(1.5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(S)-N'-(2-메르캅토-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 106; 15 mg, 0.02 mmol) 용액에 질소 하에서 메톡시화나트륨(0.14 ㎖ 메탄올 중의 0.104 mmol) 및 요오드화메틸(0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 4 mg(26%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.75-8.30 (m, 6H), 1.03-1.57 (m, 12H), 2.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.83-2.30 (m, 1H), 3.0- 3.25 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.77 (brs, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.72 (dd, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.28-7.52 (m, 8H); m/z 756.25.

실시예 114

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 DCM(5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 102; 129 mg, 0.164 mmol) 용액에 질소 하에서 TFA(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 미정제 생성물은 용출액으로서 MeCN 및 아세트산암모늄 완충액(40:60 내지 50:50)을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 77 mg(63%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.84 (t, 6H), 1.10-1.22 (m, 8H), 1.35-1.45 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 4.67 (dd, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.47 (d, 2H); m/z 748.03 (M+NH₃).

실시예 115

1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤 조티아제핀

DMF(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 118; 0.050 g, 0.105 mmol) 용액에 2-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)에탄오일]아미노}에탄술폰산(방법 80; 0.037 g, 0.135 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.040 ㎖, 0.363 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, TBTU(0.044 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.042 g(55 %)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.05-3.80 (m, 6H), 4.70 (ABd, 1H), 4.80 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H). 8.45 (d, 1H).

실시예 116

1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DCM(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 118; 0.050 g, 0.105 mmol) 용액에 (R)-α-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민(방법 86; 0.036 g, 0.136 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.040 ㎖, 0.363 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, TBTU(0.044 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 교반한 다음, TFA(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 용액을 톨루엔으로 희석한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.020 g(29 %)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.10-3.80 (m, 6H), 4.70 (ABd, 1H), 4.85 (ABd, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.05 (m, 3H), 7.15-7.50 (m, 8H), 8.35 (brs, 1H), 8.55 (d, 1H).

실시예 117

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 6; 0.020 g, 4.09*10^-5 mol) 용액에 2-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)에탄오일]아미노}에탄술폰산(방법 80; 0.014 g, 5.10*10^-5 mol) 및 N-메틸모르폴린(0.020 ㎖, 1.81*10^-4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, TBTU(0.016 g, 4.98*10^-5 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.023 g(75 %)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.80-1.50 (m, 12H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.65 (brs, 2H), 4.60 (ABd, 1H), 4.70 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70-7.25 (m, 10H), 7.35 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H). 8.50 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H).

실시예 118

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 115; 0.020 g, 4.63*10^-5 mol) 용액에 2-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)에탄오일]아미노}에탄술폰산(방법 80; 0.017 g, 6.20*10^-5 mol) 및 N-메틸모르폴린(0.016 ㎖, 1.46*10^-4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, TBTU(0.019 g, 5.92*10^-5 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 다음, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.008 g(24 %)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.80-1.60 (m, 8H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.65 (brs, 2H), 4.65 (ABd, 1H), 4.70 (ABd, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.65-7.45 (m, 13H), 8.20-8.30 (m, 1H). 8.60 (d, 1H), 9.40 (brs, 1H).

실시예 119

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-[N-(α-(R)-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 방법 109의 절차에 의해 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-[N-(α-(R)-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 45)으로부터 합성하였다.

NMR (CD₃OD) 0.81 (brt, 6H), 1.03-1.3 (m, 8H), 1.32-1.59 (m, 13H), 3.24 (brs, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.61 (brs, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.49 (d, 1H) ; m/z 708.5.

실시예 120

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-[4-(N'-t-부틸우레이도)페닐]-8-[N-(α-(R)-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-(N'-t-부틸우레이도)페닐)-8-[N-(α-(R)-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 111; 30 mg, 0.042 mmol)을 THF(1.5 ㎖) 및 H₂0(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, LiOH(42 mg, 0.064 mmol, 일수화물)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 화합물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 24 mg(82%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.81 (brt, 6H), 1.05-1.26 (m, 8H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.57 (m, 4H), 3.25 (brs, 2H), 3.6-3.77 (m, 2H), 4.61 (ABq, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, 1H); m/z 707.5.

출발 물질의 제조

상기 실시예에서 출발 물질은 시중 구입할 수 있거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 다음의 반응들은 상기 반응에 사용된 몇몇 출발 물질의 예시이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

방법 1

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1'-(에톡시카르보닐)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

탄산나트륨(0.30 g, 2.83 mmol), 2-브로모프로판산 에틸 에스테르(0.145 g, 0.796 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.022 g, 0.07 mmol)를 MeCN(10 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(WO 96/16051; 0.300 g, 0.663 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 추출하였으 며(DCM/H₂0), 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰으며, 플래시 크로마토그래피(Hex:EtOAc - 5:1)를 수행하여서 백색 고체로서 표제 화합물 0.346 g(95 %)을 얻었다.

NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.75 (m, 8H), 1.35 (t, 3H), 1.70 (d, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.80 (q, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).

방법 2

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1'-카르복시에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

수산화나트륨(0.045 g, 1.13 mmol)을 EtOH(4 ㎖, 95 %) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1-(에톡시카르보닐)에톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 1; 0.050 g, 0.090 mmol) 용액에 첨가하고, 환류 하에서 가열하였다. 1.5 시간 후, AcOH(0.2 ㎖)를 첨가하고, 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 추출하고(DCM/H₂0), 건조시켰으며(MgS0₄), 증발시켜서 백색 고체로서 표제 화합물 0.031 g(65 %)을 얻었다

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.70-0.85 (m, 6H), 0.95-1.25 (m, 4H), 1.35-1.70 (m, 4H), 2.65 (d, 3H), 3.10-3.35 (m, 2H), 3.45-3.95 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.90-7.35 (m, 6H), 7.45 (s, 1H).

방법 3

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1'-페닐-1'-에톡시카르보닐 메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

에틸 α-브로모페닐아세테이트(0.139 g), Na₂C0₃(0.200 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.034 g)를 MeCN(6 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 96/16051호; 0.200 g, 0.442 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에서 밤새도록 가열한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 추출하고(DCM/H₂0), 플래시 크로마토그래피(Hex:EtOAc - 5:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.256 g(94 %)을 얻었다.

NMR 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (2s, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (2d, 1H).

방법 4

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1'-페닐-1'-카르복시메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

수산화리튬(0.019 g)을 THF/H₂0(2/1, 3 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[1'-페닐-1'-에톡시카르보닐메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 3; 0.244 g, 0.397 mmol) 용액에 첨가하였다. 2 일 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 미정제 혼합물을 HPLC로 정제하여서 백색 고체로서 표제 화합물 0.215 g(92 %)을 얻었다

NMR (CD₃OD) 0.60-0.80 (m, 6H), 0.90-1.25 (m, 4H), 1.30-1.60 (m, 4H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.40-3.90 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.85-7.70 (m, 12H).

방법 5

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

에틸 브로모아세테이트(0.13 ㎖), Na₂CO₃(0.40 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.030 g)를 MeCN(10 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(해당 3-부틸-3-에틸 유사체에 대한 국제 특허 출원 제W09616051호의 방법에 의해 합성됨; 0.400 g, 0.927 mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에서 밤새도록 가열한 후, 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 추출하고(DCM/H₂0), 실리카-단컬럼을 통하여 여과하여(DCM:EtOAc - 1:4) 표제 화합물 0.476 g(99 %)을 얻었다.

NMR 0.65-0.85 (m, 6H), 0.95-1.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.70-3.80 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.65 (d, 1H) 7.00-7.60 (m, 17H), 8.05-8.20 (d, 1H).

방법 6

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

수산화리튬(0.062 g)을 THF/H₂0(2/1, 6 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5- 페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 5; 0.448 g, 0.865 mmol) 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, AcOH(0.5 ㎖)를 첨가하고, 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물은 HPLC(MeCN)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.408 g(96 %)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.00-1.30 (m, 8H), 1.35-1.55 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H), 7.40 (s, 1H).

방법 7

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN(15 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 9616051호; 1.0 g), 에틸 브로모아세테이트(0.50 g), 탄산나트륨(1.2 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(60 mg)를 밤새도록 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 추출하였다(DCM/H₂0). 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물은 크로마토그래피(DCM/EtOAc(90:10))로 정제하여 표제 화합물 1.2 g(98%)을 얻었다.

방법 8

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN(10 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 96/16051호; 0.3 g), 에틸 브로모아세테이트(0.14 g), 탄산나트륨(0.3 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.02 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM/H₂O 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(DCM/EtOAc, 90:10)로 정제하여 표제 화합물 0.34 g(95%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 3.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H).

방법 9

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 8; 0.34 g) 및 수산화나트륨(0.3 g)을 에탄올 중에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산(1 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM/H₂0 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 건조시켰다. n-헥산으로 잔류물을 분쇄하여서 고체로서 표제 화합물 0.29 g(90%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.6 (brs, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (s, 1H).

방법 10

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메톡시-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 7; 1.2 g)을 에탄올(20 ㎖) 중에 용해시켰다. H₂0(1 ㎖) 중에 용해된 수산화나트륨(0.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 40℃로 가온하였다. 아세트산(1 ㎖)을 첨가하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM/H₂0 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고 건조시켰다. n-헥산으로 분쇄하여서 고체로서 표제 화합물 1.1 g(97%)을 얻었다.

NMR 0.75-0.85 (m, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.5 (s, 1H).

방법 11

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시- 2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(해당 3-부틸-3-에틸 유사체에 대한 국제 특허 출원 제W09616051호의 방법에 의해 합성됨; 2.0 g, 4.16 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.84 g, 5.03 mmol), 탄산나트륨(2.0 g, 18.9 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(80 mg, 0.25 mmol)를 MeCN(20 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출시켜서 표제 화합물 2.2 g(93%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 15H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).

방법 12 내지 13

다음의 화합물은 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급원)을 사용하여 방법 11의 절차에 의해 합성하였다.

방법 14

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 11; 2.2 g, 3.88 mmol)을 에탄올(15 ㎖) 중에 용해시켰다. NaOH(1.5 ㎖ 물 중의 0.8 g)를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산(2 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 2.0 g(95%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.5 (m, 12H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.3 (m, 6H), 7.4 (s, 1H).

방법 15

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-이소프로폭시-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

이소프로필 알콜(12 ㎖)에 나트륨(115 mg, 5 mmol)을 첨가한 후, 온도를 80 ℃로 승온시켜 알콜 염을 형성하였다. 모든 나트륨을 용해시킨 후, 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 9; 100 mg, 0.2 mmol)을 일부분으로 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 밤새도록 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰으며, 아세트산으로 켄칭하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 MeCN(70/30) 중에 용해시켰으며, HPLC로 부분 정제하였다. 잔류물을 에틸렌 글리콜 중에 용해시키고, NaOH(500 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 125℃로 밤새도록 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰으며, 아세트산으로 켄칭하고, EtOAc(100 ㎖)를 첨가하였다. 에틸렌 글리콜은 산성수로 3회 유기층을 세척함으로써 제거하였다. 그 다음, 유기층을 농축시키고, 잔류물은 상기와 같이 다시 정제하여서 표제 화합물 40 mg(41 %)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.7-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 15H), 3.2 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.95-7.2 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H).

방법 16

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 25; 500 mg, 1.2 mmol)에 MeCN(30 ㎖), 테트라부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.08 mmol), 무수 탄산나트륨(500 mg, 4.7 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.14 ㎖, 1.26 mmol) 및 탄산세슘(20 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였 다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 물 및 DCM을 첨가하였으며, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 그 다음, 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰으며, 플래시 크로마토그래피[DCM:EtOAc, 1:0, 9:1]로 정제하여 표제 화합물 600 mg(99%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.8 (m, 11H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H) 3.75 (brq, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.3 (s, 1H).

방법 17

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 16; 478 mg, 0.95 mmol)에 THF(15 ㎖), 물(3 ㎖) 및 LiOH(34 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세트산(0.2 ㎖)을 물(10 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)과 함께 첨가하였다. 그 다음, 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 그 다음, 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 450 mg(99%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.4 (brs, 1H).

방법 18-19

다음의 화합물은 2 당량의 LiOH를 사용하고 반응 시간 2 시간 후 EtOAc를 사용하여 추출을 수행한 것을 제외하고, 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급원)을 사용하여 방법 17의 절차에 의해 합성하였다.

방법 20

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메실-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 16; 122 mg, 0.24 mmol)에 DCM(3 ㎖), 물(3 ㎖) 및 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(160 mg, 0.51 mmol)을 한꺼번에 첨 가하였다. 5 시간 후, 반응을 DCM 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭한 후, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰으며, 플래시 크로마토그래피[DCM:EtOAc, 9:1]로 정제하여 표제 화합물 46 mg(35%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.65 (m, 11H), 3.2 (q, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.7 (brs, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.5 (s, 2H).

방법 21

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메실-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메실-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 20; 46 mg, 0.085 mmol)에 THF(5 ㎖), 물(1 ㎖) 및 LiOH(10 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 과량의 아세트산을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 40 mg(91%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 8H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 5.0 (brs, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.3-7.4 (t, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H).

방법 22(제조예 1)

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트 라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 14; 500 mg, 0.93 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 나트륨 메탄티올레이트(200 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.4 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 450 mg(96%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 2H), 3.2 (brs, 2H), 3.7 (brs, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 3H).

방법 22(제조예 2)

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

물(10 ㎖) 중의 NaOH(4.67 g, 116 mmol) 용액을 EtOH (160 ㎖)중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 114; 15.45 g, 28.71 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1.0 M HCl 사이에 분배시켰다 수층을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물(14.28 g, 98%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.65-0.80 (m, 6H), 0.90-1.50 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80-7.30 (m, 6H), 13.20 (s, 1H).

방법 23 내지 24

다음의 화합물은 실온에서 반응을 수행하고 방법 24에서는 연장된 반응 시간 동안 수행하는 것을 제외하고, 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급원)을 사용하여 방법 22(제조 1)의 절차에 의해 합성하였다.

방법 25

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제W09616051호; 600 mg, 1.29 mmol)에 DMF(5 ㎖) 및 나트륨 메탄티올레이트(450 mg, 6.42 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 유조(oil bath)를 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 켄칭하기 위하여, 온도를 실온으로 낮추고, 과량의 아세트산을 신속히 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 차아염소산나트륨을 통하여 질소 유동 하에 유지시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피[DCM:EtOAc, 9:1]로 정제하여 표제 화합물 0.5 g(92%)을 얻었다.

NMR 0.65-0.8 (m, 6H), 0.95-1.6 (m, 8H), 3.1 (q, 2H), 3.6 (brq, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.55 (s, 1H).

방법 26

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(해당 3-부틸-3-에틸 유사체에 대한 국제 특허 출원 제W09616051호의 방법에 의해 합성됨; 40 mg, 0.08 mmol)에 DMF(2 ㎖), 나트륨 메탄티올레이트(60 mg, 0.85 mmol) 및 붕수소화나트륨 (60 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 밤새도록 진행시켰다. 붕수소화나트륨(60 mg, 1.6 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트(60 mg, 0.85 mmol)를 더 첨가하고, 온도를 120℃로 승온시켰다. 반응물을 4 시간 동안 이 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 아세트산을 차아염소산나트륨을 통하여 질소 유동 하에서 첨가하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 수상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 HCl(1M)로 세척하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피[EtOAc:헵탄, 1:4]로 정제하여 표제 화합물 0.34 g(93%)을 얻었다.

NMR 0.7-0.9 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.2 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (brs, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H).

방법 27

2-[(2'R)-2'-(t-부톡시카르보닐아미노)-2'-페닐에탄오일아미노]에탄술폰산 암모늄 염

2-아미노에탄술폰산(740 mg, 5.91 mmol) 및 (2R)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐아세트산(1.09 g, 4.34 mmol)을 DMF(20 ㎖) 중에 용해시켰다. DIPEA(2.8 ㎖, 16.1 mmol) 및 TBTU(1.53 g, 4.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 589 mg(32%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 1.43 (s, 9H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.53-3.68 (m, 2H), 5.1 (brs, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).

방법 28

2-((2'R)-2'-아미노-2'-페닐에탄오일아미노)에탄술폰산 암모늄 염

2-[(2'R)-2'-(t-부톡시카르보닐아미노)-2'-페닐에탄오일아미노]에탄술폰산 암모늄 염(방법 27; 589 mg, 1.57 mmol)을 EtOAc(20 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물 을 빙욕에서 냉각시켰다. 염화수소 기체를 반응물을 통해 기포화시키고, 빙욕을 제거하였으며, 반응물을 실온에서 30 분 동안 유지시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖) 중에 재용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 염화수소 기체를 반응물을 통해 다시 기포화시키고, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 유지시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. DCM 중의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 이것을 2회 반복하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 1 당량의 디-이소프로필에틸암모늄클로라이드를 함유하는 표제 화합물 563 mg(85%)을 얻었다.

NMR (D₂0) 1.35-1.38 (m, 15H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.50-3.80 (m, 4H), 5.11 (brs, 1H), 7.45-7.55 (m, 5H).

방법 29

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 22; 250 mg, 0.49 mmol), (R)-2-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염(120 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA(300 mg, 2.3 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. TBTU(210 mg. 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 상에 두고, 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)으로 용출하여서 표제 화합물 306 mg(95%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 12H), 2.1 (s, 3H) 3.2 (brs, 2H), 3.6-3.8 (m, 5H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 7.9 (d, 1H).

방법 30 내지 45

다음의 화합물은 몇가지 화합물의 경우 반응 시간을 2 시간까지 연장시킨 것을 제외하고 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급원)을 사용하 여 방법 29의 절차에 의해 합성하였다.

방법 46

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-[N-((S)-1'-페닐-1'-메톡시카르보닐메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 9; 50 mg, 0.098 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 (2S)-아미노(페닐)아세테이트(19 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.068 ㎖, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 분 동안 교반하였다. TBTU(42 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 전패킹된 ISOLUTE 컬럼 상에 두고, 10 ㎖ DCM/EtOAc(8/2)로 용출하여서 표제 화합물 60 mg(93%)을 얻었다. M/z 657.5.

방법 47 내지 62

다음의 화합물은 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급원)을 사용하여 방법 46(반응 시간을 밤새도록 한 것은 제외)의 절차에 의해 합성하였다.

¹용출액은 100/0, 9/1, 8/2로부터의 단계적 구배의 DCM/EtOAc였다.

방법 63

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 1; 110 mg, 0.17 mmol), 글리신 t-부틸 에스테르(30 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(120 mg, 0.93 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. TBTU(72 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 상에 두고, 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출하여 표제 화합물 122 mg(94%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 21H), 2.2 (s, 3H) 3.2 (s, 2H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.6 (ABq, 2H), 5.6 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 11H), 8.1 (d, 1H).

방법 64 내지 69

다음의 화합물은 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급 원)을 사용하여 방법 63의 절차에 의해 합성하였다.

방법 70

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-{N-[(S)-1'-페닐-1'-(디에톡 시포스포릴)메틸]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 9) 및 디에틸 (S)-아미노(페닐)메틸포스포네이트로부터 실시예 33의 절차에 의해 합성하였다.

NMR (600 MHz) 7.77-7.72 (1H, m), 7.47-7.42 (3H, m), 7.36-7.27 (5H, m), 7.14 (1H, s), 7.10-7.03 (2H, m), 5.55-5.48 (1H, m), 4.63-4.51 (2H, m), 4.14-4.02 (2H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 3.81-3.60 (3H, m), 3.22-3.10 (2H, m), 1.65-1.25 (8H, m), 1.19-0.95 (6H, m), 0.78-0.73 (6H, m).

방법 71

4-트리플루오로메틸-α-메톡시카르보닐벤질아민

4-트리플루오로메틸-α-카르복시벤질아민(1.4 g, 1.83 mmol) 및 티온일클로라이드를 메탄올(8 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 생성물을 여과하였으며, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.34 g(69%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3.3 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.7-7.9 (m, 4H), 9.25 (brs, 3H).

방법 72

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로- 1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38; 52 mg, 0.082 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 염산염(18 mg, 0.129 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시키고, DIPEA(0.70 ㎖, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(34 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc 10:3)로 정제하여 표제 화합물 50 mg(88%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.86 (m, 6H), 1.10-1.75 (m, 8H), 1.28 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.99-4.25 (m, 4H), 4.64 (q, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.35 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.29-7.52 (m, 7H), 8.10 (d, 1H).

방법 73

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N-(1"-메톡시카르보닐-1"-페닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R)-1'-페닐-1'-카르복시메틸)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 38) 및 메틸 (2R)-아미노(페닐)아세테이트 염산염을 사용하여 방법 72의 절차에 의해 합성하였다.

방법 74

1-(1'-메톡시카르보닐-1'-아미노메틸)-2,3-디히드록시페닐 염산염

1-(1'-카르복시-1'-아미노메틸)-2,3-디히드록시페닐(40 g, 0.218 mmol)을 메탄올(230 ㎖)과 혼합하였다. HCl 기체를 기포화시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 메탄올/EtOAc/디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 생성물 35.5 g(70 %)을 얻었다.

NMR (600 MHz, CD₃OD) 3.76 (s, 3H), 5.19 (s, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H)

방법 75

(R)-1-(1'-메톡시카르보닐-1'-아미노메틸)-4-플루오로페닐 염산염

(2R)-아미노(4-플루오로페닐)아세트산(570 mg, 2.77 mmol)을 메탄올(5 ㎖) 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 염화티온일(2 ㎖)를 적가하고, 온도를 실온으로 맞추었다. 5 시간 후, 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 절차를 반복하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 표제 생성물을 정량적인 양으로 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 3.84 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.53 (dd, 2H).

방법 76 내지 77

다음의 화합물은 적절한 산 및 아민(열거되지 않은 시중 구입 가능한 공급 원)을 사용하여 방법 75의 절차에 의해 합성하였다.

¹총 반응 시간 5일

방법 78

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

t-부틸 (2R)-아미노(4-히드록시페닐)아세테이트(104 mg, 0.47 mmol) 및 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 17; 185 mg, 0.39 mmol)을 DCM(5 ㎖) 중에 용해시키고, 루티딘(0.09 ㎖, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(208 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM:EtOAc 10:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물(175 mg, 66%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.81 (m, 6H), 1.05-1.65 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.17 (ABq, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.60 (ABq, 2H), 5.22 (brs, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (brd, 1H).

방법 79

다음의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 78의 절차에 의해 합성하였다.

방법 80

2-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)에탄오일]아미노}에탄술폰산

N-Boc-4-히드록시페닐글리신(1.00 g, 3.21 mmol)을 DMF(5 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 타우린(2.36 g, 6.42 mmol)을 추가의 DMF(5 ㎖)와 함께 첨가하였다. 생성된 현탁액을 얼음 상에서 냉각시키고, TBTU(1.24 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후 빙욕을 제거하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축시켰다. DCM(20%, 20 ㎖) 중의 TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 에탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 1 시간 동안 에탄올(100 ㎖) 중에 환류시켰다. 여과하여 백색 고체로서 순수 표제 화합물 626 mg(71%)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 2.4-2.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.22 (t, 1H), 8.4 (brs, 3H), 9.7 (s, 1H).

방법 81

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-카르복시메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(4.0 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(113 mg, 0.24 mmol), Cs₂CO₃(170 mg, 0.52 mmol) 및 에틸 티오글리콜레이트(0.060 ㎖, 0.54 mmol)를 80℃에서 3 분 동안 스미스 합성기(Smith Synthesiser) 내에서 마이크로파 방사한 후, 90℃에서 8 분 동안 방사하였다. 반응 혼합물을 물(250 ㎖)로 희석하고, DCM(5 x 10 ㎖)으로 추출하였으며, 수집한 유기층을 건조시키고(MgS0₄), 농축시켰으며, 단컬럼(석유 에테르:EtOAc 4:1 → 2:1) 상에서 정제하였다. 생성된 생성물을 THF(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중에 용해시키고, NaOH(수성., 0.5 ㎖, 1 M)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl (1 M)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하였으며, DCM(3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 59%)을 얻었다.

NMR (300 MHz, CD₃OD) 0.81 (m, 6H), 1.00-1.70 (m, 8H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.40 (s, 1H).

방법 82

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-에톡시카르보닐메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 9; 50 mg, 0.098 mmol) 및 Cs₂C0₃(51 mg, 0.15 mmol)를 DMF(2.0 ㎖)에 첨가하고, 에틸 티오글리콜레이트(0.02 ㎖, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 5 분 동안 스미스 합성기 내에서 마이크로파 방사하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, HCl(1 M)로 산성화시켰으며, DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출하고, 수집한 유기상을 건조시켜(MgS0₄) 미정제 표제 화합물(54 mg)을 얻었다. M/z 550.2.

방법 83 및 방법 84

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(거울상 이성질체 1); 및

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2 3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(거울상 이성질체 2)

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 96/16051호)의 2 가지 거울상 이성질체는 정제용 HPLC를 사용하여 해당 라세미 혼합물을 분리함으로써 얻었다. 사용한 컬럼은 키랄팩 (Chiralpak) AD(20 x 250 mm 내경 10 ㎛)이었고, 이동상은 헵탄/IPA 혼합물(90/10)이었다. 주사한 라세미체(IPA(1 ㎖) 중의 17.3 mg)는 10 ㎖/분의 유동으로 용출시키고, 크로마토그램은 285 nm에서 UV-검출기에 의하였다. 총 260 mg 라세미체를 분리하여 먼저 용출하는 거울상 이성질체(거울상 이성질체 1) 121 mg과 이후에 용출하는 거울상 이성질체(거울상 이성질체 2) 115 mg을 얻었다. 총 수율은 91%였다. 2 가지 거울상 이성질체 각각은 틀린 것은 제외하고 99.4%였다.

방법 85

(R)-N-벤질옥시카르보닐-α-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민

(R)-N-벤질옥시카르보닐-α-카르복시벤질아민(10 g, 35.0 mmol) 및 t-부틸글리신 염산염(6.3 g, 37.4 mmol)을 2,6-루티딘(8.2 ㎖, 70.4 mmol)과 함께 DCM(200 ㎖) 중에 용해시켰다. 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, TBTU(12.4 g, 38.6 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하였으며, 실온에서 3 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 플래시 크로마토그래피(DCM: EtOAc 7:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물(13 g, 94%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.84 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.28 (brs, 1H), 6.13 (brs, 1H), 6.23 (brs, 1H), 7.30-7.44 (m, 10H).

방법 86

(R)-α-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민

(R)-N-벤질옥시카르보닐-α-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민 (방법 85; 12.8 g, 32.2 mmol)을 EtOH(99%, 200 ㎖) 및 톨루엔(50 ㎖) 중에 용해시켰다. Pd/C(10%, 0.65 g)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 30 분 동안 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물은 규조토를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(8.4 g, 99%)을 얻었다.

NMR (600 MHz) 1.45 (s, 9H), 3.93 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.51 (brs, 1H).

방법 87

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[(N-(S)-(α-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 22; 50 mg, 0.099 mmol)을 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. (S)-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염(24.8 mg, 0.123 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(70 ㎕, 0.401 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, TBTU(38 mg, 0.118 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1.5 시간 후 종결시켰다(LC/MS). 미정제 생성물은 용출액(88.6%; 55.2 mg, 0.064 mmol)으로서 클로로포름/EtOAc(8/2)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. M/z 653.

방법 88

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(S)-α-[N'-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(S)-(α-카르복시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(실시예 88; 25 mg, 0.039 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르(7.5 mg, 0.059 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 디이소프로필 에틸 아민(27 ㎕, 0.158 mmol) 및 TBTU(15 mg, 0.047 mmol)을 연속 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물은 용출액으로서 DCM/EtOAc(8/2)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 79% 수율(22 mg)을 얻었다. M/z 710.

방법 89

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(2-카르복시에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

수산화나트륨(38 mg, 0.95 mmol)을 에탄올(2.5 ㎖) 중에 용해시킨 후, 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 96/16051호; 200 mg, 0.443 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 3-브로모프로피온산(68 mg, 0.443 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 아세트산을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하였으며, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 DCM/MeOH(100:5)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 89 mg(38%)을 얻었다.

NMR (CD₃OD) 0.75-0.83 (m, 6H), 1.0-1.25 (m, 4H), 1.38-1.65 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.53 (s, 1H).

방법 90

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(2-{N-[(R)-α-(t-부톡시카르보닐)벤질]카르바모일}에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DCM(2.5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-브로모-8-(2-카르복시에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 89; 70 mg, 0.134 mmol) 및 (R)-α-(t-부톡시카르보닐)벤질아민(J. Amer. Chem. Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879-10888 ; 35 mg, 0.169 mmol) 용액에 2,6-루티딘(29 mg, 0.268 mmol) 및 TBTU(56 mg, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하였다. 용액을 NaHCO₃(수성, 포화), 물로 세척하고, 건조시켰으며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르/석유 에테르 중에 현탁시키고, 결정을 여과하여 표제 화합물 85 mg(89%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.79-0.86 (m, 6H), 1.04-1.28 (m, 4H), 1.35-1.56 (m, 11H), 1.60-1.77 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 6H), 7.52 (s, 1H).

방법 91 내지 94

다음의 화합물들은 적절한 출발 물질(열거한 시중 구입 가능하지 않은 아민 의 공급원)을 사용하여 실시예 104의 절차에 의해 합성하였다.

¹t-부틸 L-(S-트리틸)시스테이네이트 염산염: Org. Pre. Proced. Int.; 1999, 31: 571-572

²S-메틸-L-시스테인 t-부틸 에스테르: Pestic. Sci.; EN; 45; 4; 1995; 357-362

방법 95

3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

3,3-디부틸-4-옥소-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제WO 95/04534호; 1.0 g, 2.5 mmol), 4-브로모클로로벤젠(4.78 g, 24.98 mmol), 구리 브로마이드(36 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 컬럼에 로딩하고, 생성물을 5% EtOAc/석유 에테르로 용출시켰다(0.8 g, 63% 수율).

NMR (500 MHz) 0.86-0.92 (m, 6H), 1.16-1.35 (m, 8H), 1.45-1.65 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H). M/z 511.

방법 96

1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

0℃에서 3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테 트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 95; 0.67 g, 1.304 mmol), DCM(34 ㎖), 물(34 ㎖) 및 탄산칼륨(0.554 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼옥시벤조산(0.78 g, 3.2 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. DCM(100 ㎖) 및 NaHCO₃(수성, 포화; 150 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 0.68 g(96%)을 얻었다.

NMR (600 MHz) 0.7-0.92 (m, 6H), 1.0-1.60 (m, 10H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.30-3.7 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H); m/z 543.

방법 97

1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

나트륨 메탄티올레이트(0.43 g, 6.08 mmol)를 무수 DMF(11 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 96; 0.66 g, 1.22 mmol) 용액에 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 트리클로로메탄/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출액으로서 DCM을 사용하여 컬럼 크롬토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.6 g(96%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.80-1.0 (m, 6H), 1.10-1.6 (m, 10H), 1.70-2.0 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.37-3.70 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H); m/z 510.4.

방법 98

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

무수 에테르(15 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 97; 0.41 g, 0.79 mmol) 용액에 LiAlH₄(0.15 g, 3.97 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 과량의 LiAlH₄는 물(0.3 ㎖) 및 2 M 수성 NaOH(0.3 ㎖)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켰다. 미정세 생성물은 용출액으로서 DCM을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.265 g(68%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.8-0.90 (m, 6H), 1.0-1.47 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H) ; m/z 496.

방법 99

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

무수 DCM(10 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 98; 0.26 g, 0.52 mmol) 용액에 삼브롬화붕소(2.63 g, 10.48 mmol)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 물(20 ㎖) 및 히드라진 일수화물(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출액으로서 DCM/EtOAc(100:5 및 100:10)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.20 g(80%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) 0.85 (t, 6H), 1.03-1.28 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.44 (s, 1H) ; m/z 482.

방법 100

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

에틸 브로모아세테이트(0.101 g, 0.604 mmol)를 MeCN(5 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 99; 0.194 g, 0.402 mmol), 무수 Na₂C0₃(0.192 g, 1.81 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물 은 용출액으로서 DCM/EtOAc(100:5 및 100:10)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.197 g(86%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.80-0.89 (m, 6H), 1.0-1.45 (m, 15H), 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H).

방법 101

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

에탄올(8 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 100; 0.195 g, 0.343 mmol) 용액에 NaOH(0.5 ㎖ 물 중의 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반한 후, 아세트산(0.3 ㎖)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 0.169 g(91%)을 얻었다.

NMR (500 MHz, CD₃OD) 0.86 (t, 6H), 1.11-1.28 (m, 8H), 1.37-1.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H).

방법 102

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-[N'- (t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DCM(4 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-클로로페닐)-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 101; 100 mg, 0.185 mmol) 및 (R)-α-[N-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]벤질아민(방법 86; 56 mg, 0.213 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(40 mg, 0.37 mmol) 및 TBTU(89 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc를 첨가하였으며, 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 용출액으로서 DCM/MeOH(100:3)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.129 g(89%)을 얻었다.

NMR (600 MHz) 0.78-0.82 (m, 6H), 1.01-1.23 (m, 8H), 1.30-1.42 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.52 (dd, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 8H), 8.02 (d, 1H).

방법 103

3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

3,3-디부틸-4-옥소-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(해당 3-부틸-3-에틸 유사체에 대한 국제 특허 출원 제W09616051호의 절차에 의해 합성함; 2.9 g, 9.0 mmol)에 p-니트로페닐브로마이드(24 g, 119 mmol), K₂CO₃(1.6 g, 12 mmol) 및 CuI(180 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 밤새도록 가열하였다. 그 다음, 이것을 실온 아래로 냉각시키고, 생성된 고체를 용출액으로서 DCM을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에서 농축시키고, EtOH(95%)를 첨가한 후, 불용성 p-니트로페닐브로마이드를 여과 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 DCM을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 생성물이 여전히 순수하지 않아, 용출액으로서 EtOAc:헵탄(1:9)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.57 g(64%)을 얻었다.

NMR (600 MHz) 0.77-0.87 (m, 6H), 1.12-1.31 (m, 8H), 1.4-1.6 (m, 4H), 3.09 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 8.3 (d, 2H).

방법 104

1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 103; 2.57 g, 5.8 mmol)에 DCM(130 ㎖), 물(130 ㎖) 및 K₂C0₃(2.44 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(3.42 g, 13.9 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응은 온도를 실온으로 천천히 승온시키면서 완결시켰다. 그 다음, 수성 NaHCO₃(포화)를 첨가하고 2 개의 층 을 분리하였다. 그 다음, 수층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하였으며, 감압하에서 증발시켰다. 생성물은 용출액으로서 DCM을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.4 g(87%)을 얻었다. M/z 475.4.

방법 105

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

LiAlH₄(5.76 g, 151 mmol)에 THF(200 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H₂SO₄(4.06 ㎖, 76 mmol)를 주사기로 서서히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(50 ㎖) 중에 용해된 1,1-디옥소-3,3-디부틸-4-옥소-5-(4-니트로페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 104; 2.57 g, 5.06 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 격렬히 교반한 후, 냉욕을 제거하고, 반응물을 40℃로 밤새도록 가열하였다. 그 다음, Na₂SO₄ㆍ10H₂0(3 내지 4 티스푼), 물(8 ㎖), NaOH(15%, 수성)(8 ㎖), 물(25 ㎖) 및 MeOH(30 ㎖)를 차례로 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, DCM/MeOH로 세정하였다. 용매를 건조시키고, 여과하였으며, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물은 용출액으로서 DCM:EtOAc(9:1 후 3:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.6 g(27%)을 얻었다. M/z 431.3.

방법 106

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드 로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 105; 918 mg, 2.13 mmol)을 DMF(건조, 20 ㎖) 중에 용해시켰다. 티오메톡시화나트륨(810 mg, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 내지 120℃에서 4 시간 동안 처리한 후 실온에서 밤새도록 처리하였다. 아세트산(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 질소(g)로 플러싱하였으며, 기체를 차아염소산나트륨을 포함하는 플라스크를 통하여 유도하여 형성된 메틸 메르캅탄을 파괴하였다. 물을 첨가하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. DMF를 함유하는 혼합물을 톨루엔으로 추출하였고, 염수를 첨가하였다(모두 용해되지는 않았음). 수층을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하였다. 분리 깔때기를 EtOAc로 세척하여 모든 것을 용해시켰다. 톨루엔 및 EtOAc 용액을 합하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 DCM:EtOAc(7:3)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.6 g(27%)을 얻었다. M/z 417.4.

방법 107

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 106; 600 mg, 1.44 mmol)을 THF(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트(314 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였으며, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. EtOAc를 첨가하고, 유기층을 KHS0₄-용액(0.3M, 수성)으로 1회 세척하였으며, 염수로 1회 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 용출액으로서 DCM:EtOAc(9:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.597 g(80%)을 얻었다. M/z 517.3.

방법 108

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 107; 597 mg, 1.16 mmol)을 MeCN(20 ㎖) 중에 용해시키고, K₂CO₃(480 mg, 3.5 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(54 mg, 0.17 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(167 ㎕, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새도록 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 0.617 g(89%)을 얻었다. M/z 603.3.

방법 109

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-카르복시메톡 시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 108; 607 mg, 1.0 mmol)을 THF(6 ㎖) 및 H₂0(6 ㎖) 중에 용해시키고, LiOH(127 mg, 3.02 mmol, 일수화물)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 용액은 HCl-용액(수성, 1 M)을 사용하여 산성화시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 0.571 g(99%)을 얻었다. M/z 575.4.

방법 110

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-[N-(α-(R)-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-8-[N-(α-(R)-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 45; 562 mg, 0.78 mmol)을 DCM(18 ㎖) 중에 용해시켰다. TFA(4 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaOH 용액(1 M, 수성) 사이에 분배시켰다 수상을 EtOAc로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 440 mg(91%)을 얻었다. M/z 622.5.

방법 111

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-(N'-t-부틸우레이도)페닐]-8-[N-(α-(R)-메톡 시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-(4-아미노페닐)-8-[N-(α-(R)-메톡시카르보닐벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 110; 40 mg, 0.064 mmole)을 DMF(1 ㎖) 중에 용해시켰다. t-부틸 이소시아네이트(8.3 ㎕, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 80℃에서 밤새도록 교반하였다. t-부틸 이소시아네이트(20 ㎕, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 80℃에서 2 일 동안 교반한 다음, 실온에서 수일간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성물은 용출액으로서 MeCN/아세트산암모늄 완충액 구배(5/95 내지 100/0)를 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 30 mg(65%)을 얻었다. M/z 721.6.

방법 112

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-(α-메톡시카르보닐메틸벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

표제 화합물은 실시예 56의 절차에 의해 1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 17) 및 메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트(Helv. Chim. Acta; EN; 83; 6; 2000; 1256-1267)로부터 합성하였다. M/z 639.4.

방법 113

t-부틸 D-(S-트리틸)시스테이네이트 염산염

t-부틸 아세테이트(35 ㎖) 중의 S-트리틸-D-시스테인(2.0 g, 5.5 mmol)의 격 렬하게 교반된 현탁액에 70% HClO₄(1.6 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반하고, EtOAc(50 ㎖) 및 NaHCO₃(수성, 포화)를 pH 8.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전물, 즉 미반응 S-트리틸-D-시스테인을 여과 제거하였다. 유기층을 분리하고, 0.5 M HCl(2 x 75 ㎖) 및 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 2.02 g(81%)을 얻었다.

NMR (500 MHz) : 1.43 (s, 9H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 9H), 7.46 (d, 6H).

방법 114

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-에톡시카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN(150 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 26; 12.85 g, 28.71 mmol)의 현탁액에 에틸 브로모아세테이트(3.85 ㎖, 34.6 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.925 g, 2.869 mmol) 및 탄산나트륨(12.85 g, 121.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 0.5 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 농축시켰다. 용출액으로서 DCM/EtOAc(9:1)를 사용하여 크로마토그래피를 수행하여 탄닌액 오일로서 소정 생성물(15.45 g)을 얻었다.

NMR 0.70-0.85 (m, 6H), 1.00-1.55 (m, 15H), 2.15 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.70 (bs, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H).

방법 115

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 116; 0.48 g, 1.04 mmol)을 에탄올(10 ㎖) 중에 용해시켰다. NaOH(0.30 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, 건조시켰으며, 증발시켰다. 표제 화합물 0.44 g(97%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 2H), 4.6 (s, 3H), 6.8-7.3 (m, 7H), 7.5 (s, 1H).

방법 116

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-에톡시카르보닐메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(국제 특허 출원 제W0 9616051호; 0.40 g, 1.07 mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.23 g, 1.38 mmol), 탄산나트륨(0.50 g, 4.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.093 mmol)를 MeCN(10 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM/물로 추출하였다. DCM 층 을 분리하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM/EtOAc(90:10)로 용출시켰다. 표제 화합물 0.480 g(97%)을 얻었다.

NMR (300 MHz) 0.7-0.85 (m, 6H), 1.0-1.7 (m, 11H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.9-7.3 (m, 7H), 7.5 (d, 1H).

방법 117

1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

DMF(40 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-브로모-8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(출발 물질을 부틸/에틸 화합물 대신에 디프로필 화합물을 제공하도록 선택한 것을 제외하고, 동일한 합성 단계를 사용하여 국제 특허 출원 제WO 96/16051호에 따라 제조함; 0.756 g, 1.62 mmol) 현탁액에 NaSMe(0.605 g, 8.20 mmol, 95%)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 0.5 M HCl 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰으며(MgS0₄), 농축시켰다. 표제 화합물은 0.665 g(98 %)을 얻었다.

NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 0.60-0.80 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75-6.95 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).

방법 118

1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-카르복시메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

MeCN(10 ㎖) 중의 1,1-디옥소-3,3-디프로필-5-페닐-7-메틸티오-8-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀(방법 117; 0.665 g, 1.58 mmol) 현탁액에 에틸 브로모아세테이트(0.262 ㎖, 2.35 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.051 g, 0.158 mmol) 및 탄산나트륨(0.870 g, 8.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 0.5 M HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgS0₄), 농축시켰다. 잔류물을 실리카-단컬럼(DCM:EtOAc - 9:1)을 통하여 여과하고, 농축시켰으며, EtOH(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 물(1 ㎖) 중의 NaOH(0.25 g, 6.25 mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물은 EtOAc 및 0.5 M HCl 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였으며, 농축시켰다. 미정제 생성물은 MeCN/아세트산암모늄 완충액을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.441 g(58 %)을 얻었다.

NMR (DMSO-d₆) 0.55-0.75 (m, 6H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.65 (brs, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H).

실시예 121

다음은 인간의 치료용 또는 예방용의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그(이후, 화합물 X)를 함유하는 대표적인 약학 제형들을 예시한다.

(a): 정제 I	mg/정제
화합물 X	100
락토스 Ph. Eur	182.75
크로스카르멜로스 나트륨	12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(b): 정제 II	mg/정제
화합물 X	50
락토스 Ph. Eur	223.75
크로스카르멜로스 나트륨	6.0
옥수수 전분	15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(c): 정제 III	mg/정제
화합물 X	1.0
락토스 Ph. Eur	93.25
크로스카르멜로스 나트륨	4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	0.75
스테아르산마그네슘	1.0

(d): 캡슐	mg/캡슐
화합물 X	10
락토스 Ph. Eur	488.5
스테아르산마그네슘	1.5

(e): 주사 I	(50 mg/㎖)
화합물 X	5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
0.1 M 염산	(pH를 7.6으로 조절하기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400	4.5% w/v
주사용수	100% 까지

(f): 주사 II	10 mg/㎖
화합물 X	1.0% w/v
인산나트륨 BP	3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
주사용수	100% 까지

(g): 주사 III	(1 mg/㎖, pH6으로 완충됨)
화합물 X	0.1% w/v
인산나트륨 BP	2.26% w/v
시트르산	0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400	3.5% w/v
주사용수	100% 까지

주

상기 제제는 약학 분야에서 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해 장용 코팅하여, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

화학식 I

상기 식에서,

R^v, R^w, R^x, R^y, R³ 및 R⁶는 수소이고;

R¹ 및 R²는 C_1-6알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R^z는 할로, 아미노, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알콕시카르보닐아미노 또는 N'-(C_1-6알킬)우레이도 중에서 선택되며;

v는 0 또는 1이고;

R⁴ 및 R⁵중 하나는 하기 화학식 (IA)의 기이며:

화학식 IA

R⁴ 및 R⁵ 중 나머지 하나는 수소; 할로; C_1-4알콕시; C_1-4알킬; 히드록시, 디(C_1-4알킬)아미노 또는 카르복시로 치환된 C_1-4알킬; C_1-4알킬S-; 히드록시, 디(C_1-4알킬)아미노 또는 카르복시로 치환된 C_1-4알킬S-; C_1-4알킬S(O)₂-이며;

D는 -O- 또는 -S- 이고;

고리 A는 페닐; 티엔일; 인돌일; 또는 할로겐, CF₃, 히드록시 또는 C_1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 티엔일 또는 인돌일이고;

R⁷은 수소 또는 페닐이며;

R⁸은 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬이며;

R¹⁰은 수소이고;

R¹¹은 카르복시; -P(O)(OH)(OC_1-4)이거나 또는 R¹¹은 하기 화학식 (IB)의 기이고:

화학식 IB

상기 식에서,

X는 -NH- 또는 -NHC(O)-이며;

R¹²는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R¹³은 수소; C_1-4알킬; 페닐; 수소, 하이드록시, C_1-4알콕시, 아미노, 카르복시, 메르캅토, C_1-4알킬-S-, -S(O)-C_1-4알킬, HO-Ph 또는 이미다졸로 치환된 C_1-4알킬 또는 페닐; 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁴는 수소; C_1-4알킬; 히드록시-C_1-4알킬; 아미노-C_1-4알킬; 페닐; 또는 히드록시-페닐 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁵는 카르복시, -SO₃H, -P(O)(OH)₂, 포스포노, 테트라졸일, -P(O)(C_1-4알콕시)₂, -P(O)(OH)(C_1-4알콕시), -P(O)(OH)(C_1-4알킬), -P(O)(C_1-4알콕시)(C_1-4알킬) 또는 -P(O)(C_1-4알킬)₂이거나; 또는 R¹⁵는 하기 화학식 (IC)의 기이고;

화학식 IC

상기 식에서,

R²⁴는 수소이고;

R²⁵는 수소이고;

R²⁶은 카르복시이고;

p는 1 또는 2이고;

q는 0 또는 1이며;

r은 0 내지 3이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 1 또는 2이며;

z는 0 또는 1이다.
삭제
제1항에 있어서, R¹ 및 R²는 에틸, 프로필 또는 부틸 중에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, R⁵는 제1항의 화학식 (IA)의 기이고 R⁴는 메틸티오인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
삭제
제1항에 있어서,

화학식 (IA)의 기에서

고리 A는 페닐; 티에닐; 인돌릴; 할로겐, 히드록시, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 티에닐 또는 인돌릴;이고;

R⁸은 수소 또는 메틸이고;

R⁹는 수소 또는 메틸이며; 그리고

R¹¹은 카르복시, -P(O)(OH)(OEt) 또는 제1항의 화학식 (IB)의 기인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
삭제
제1항에 있어서,

화학식 (IC)의 기에서

z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,

R¹ 및 R²는 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되며;

R^z는 할로, 아미노, C_1-6알킬, C_1-6알콕시카르보닐아미노 또는 N'-(C_1-6알킬)우레이도 중에서 선택되며;

v는 0 또는 1이고;

R⁸은 수소 또는 메틸이고;

R⁹는 수소 또는 메틸인

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술핀일-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 및

1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀

중에서 선택되는 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기 공정(공정 1-6, 공정 8 및 공정 10)을 포함하는 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:

공정 1): 하기 화학식 (II)의 벤조티아제핀을 산화시키는 방법;

화학식 II

공정 2): D가 -O- 또는 -S-인 화학식 (I)의 화합물의 경우; 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 방법;

화학식 IIIa

화학식 IIIb

화학식 IV

(상기 식에서, L은 할로게노 또는 술폰일옥시기임)

공정 3): 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (VI)의 아민과 반응시키는 방법;

화학식 Va

화학식 Vb

화학식 VI

공정 4): R¹¹이 화학식 (IB)의 기인 화학식 (I)의 화합물의 경우, R¹¹이 카르복시인 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 아민과 반응시키는 방법;

화학식 VII

공정 5): R¹¹이 카르복시인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 탈보호시키는 방법;

화학식 VIIIa

화학식 VIIIb

(상기 식에서, R^p는 C_1-4알킬임)

공정 6): R¹¹이 화학식 (IB)의 기이고 R¹⁵가 카르복시인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 탈보호시키는 방법;

화학식 IXa

화학식 IXb

(상기 식에서, R^p는 C_1-4알킬임)

공정 8): R¹⁵가 화학식 (IC)의 기인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)(R^p는 수소임)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 방법;

화학식 XII

공정 10): X가 -N(H)C(O)-인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 화합물을 하기 화학식 (XV)의 화합물과 반응시키는 방법;

화학식 XIVa

화학식 XIVb

화학식 XV

그리고,

i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물의 예방 또는 치료 처치 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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제16항의 화학식 (VIIIa), (VIIIb), (IXa), (IXb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제28항에 있어서, 화학식 (IXb)의 화합물은 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(t-부톡시카르보닐메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀인 화합물.
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제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합물.
제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 담즙산 결합제를 포함하는 조합물.
제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 담즙산 결합제를 포함하는 조합물.
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제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합물.
삭제
제36항에 있어서, HMG Co-A 환원 효소 억제제가 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합물.
제36항에 있어서, HMG Co-A 환원 효소 억제제가 로수바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합물.
제46항에 있어서, PPAR 알파 및/또는 감마 작용제가 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술폰일옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합물.
제35항에 있어서, 담즙산 결합제가 수지인 조합물.
제35항에 있어서, 담즙산 결합제가 콜레스티르아민 및 콜레스티폴의 조합물.
제34항에 있어서, HMG Co-A 환원 효소 억제제가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 메바스타틴 또는 로수바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합물.