PT1345918E - 1,5-benzotiazepinas e sua utilização como anti-hiperlipidémicos. - Google Patents
1,5-benzotiazepinas e sua utilização como anti-hiperlipidémicos. Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "1,5-BENZOTIAZEPINAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTI-HIPERLIPIDÉMICOS"
Esta invenção refere-se a derivados de benzotiazepina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos desses sais e pró-fármacos dos mesmos. Os pró-fármacos desta invenção são ésteres ou amidas hidrolisáveis. Estas benzotiazepinas possuem actividade inibidora do transporte no ileo de ácido biliar (IBAT) e por conseguinte possuem valor no tratamento de estados de doença associados com estados hiperlipidémicos e são úteis em métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o homem. A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos derivados de benzotiazepina, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e à sua utilização na preparação de medicamentos para inibir o IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem. É bem sabido que estados hiperlipidémicos associados com concentrações elevadas de colesterol total e colesterol de lipoproteínas de baixa densidade são factores de risco muito importantes para a doença aterosclerótica cardiovascular (por exemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Culen P. et al.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 e "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin L, Burke G., et al.; Circulation, 1999, 100, 1134-46) . Verificou-se que a interferência com a circulação de ácidos biliares no lúmen dos tractos intestinais reduz o nível de colesterol. Terapias 1 previamente estabelecidas para reduzir a concentração de colesterol envolvem, por exemplo, o tratamento com inibidores da Hmg-CoA reductase, de um modo preferido estatinas, tais como sinvastatina e fluvastatina, ou tratamento com aglutinantes de ácido biliar, tais como resinas. Os aglutinantes de ácido biliar frequentemente utilizados são, por exemplo, a colestiramina e colestipol. Uma terapia recentemente proposta ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74) envolvem o tratamento com substâncias com um efeito inibidor do IBAT. A reabsorção de ácido biliar a partir do tracto gastrointestinal é um processo fisiológico normal que ocorre principalmente no ileo através do mecanismo do IBAT. Os inibidores do IBAT são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia (ver por exemplo "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Assim, os compostos adequados que têm essa actividade inibidora do IBAT são também úteis no tratamento de estados hiperlipidémicos. Os compostos que possuem essa actividade inibidora do IBAT foram descritos, ver por exemplo os compostos descritos nos documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 e EP 0864582.
Um aspecto adicional desta invenção refere-se à utilização dos compostos da invenção no tratamento de estados e distúrbios dislipidémicos, tais como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevada), 2
(VLDL hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baixa). Além disso, espera-se que estes compostos sejam úteis para a prevenção e tratamento de estados clínicos diferentes, tal como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares, tais como o coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, estrias gordas vasculares, infiltração de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento da íntima, adelgaçamento medial, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular, AVC e ataques isquémicos transitórios. A presente invenção é baseada na descoberta de que determinados compostos de benzotiazepina inibem surpreendentemente o IBAT. Espera-se que essas propriedades sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com estados hiperlipidémicos.
De acordo com o exposto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): 3
(D em que:
Rv e Rw são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6; R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-6;
Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6, ou um de Rx e RY é hidrogénio ou alquiloCi-6 e o outro é hidroxilo ou alcoxiloCi_6;
Rz é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6, alcoxiloCi-6, alcanoiloCi_6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N,N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi_6) carbamoilo, N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-6, alcoxicarbonilaminoCi-6, ureido, Ν'- (alquilCi-e) ureido, N- (alquilCi-6) ureido, N' ,N'~ (alquilCi-6) 2ureido, Ν'- (alquilCi_6) -N- (alquilCi-6) ureido, N' ,N'~ (alquilCi-6) 2~N~ (alquilCi-6) ureido, N- (alquilCi_6) sulfamoilo e N,N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo; v é 0-5; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA) : 4
R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoiloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino,
NfN- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi_4, N- (alquilCi_4) -carbamoilo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoilo e N,N- (alquilCi-4)2sulfamoílo; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; D é -0-, -N(Ra)-, -S(0)b- ou -CH(Ra)-; em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e b é 0-2;
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; R7 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R18; R8 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R9 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R10 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R19; R11 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(0) (0RC) (0Rd) , -P(0) (OH) (0RC) , -P (0) (OH) (Rd) ou 5 -Ρ (0) (0RC) (Rd) em que Rc e Rd são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; ou R11 é um grupo de fórmula (IB) :
em que: X é -N (Rq) -N (Rq) C (0) -0-, e -S(0)a-; em que a é 0-2 e Rq é hidrogénio ou alquiloCi-4; R12 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo, heterociclilo ou R23; em que o referido alquiloCi-4, carbociclilo ou heterocicliloCi-4 pode ser independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R15 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P (0) (0H) (0Re) , -P (0) (0H) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; ou R15 é um grupo de fórmula (IC) :
em que: 6 R24 é seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi_4; R25 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_4, carbociclilo, heterociclilo ou R27; em que o referido alquiloCi-4, carbociclilo ou heterocicliloCi-4 pode ser independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R28; R26 é seleccionado de carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P (0) (0R9) (0Rh) , -P (0) (OH) (OR9) , -P (0) (OH) (R9) ou -P(0) (OR9) (Rh) em que R9 e Rh são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; p é 1-3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; r é 0-3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; m é 0-2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; n é 1-3; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes; z é 0-3; em que os valores de R25 podem ser iguais ou diferentes; R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoiloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi_4) carbamoilo, N,N- (alquilCi_4) 2carbamoilo, alquili_4S (0)a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoilo e N,N- (alquilCi_4) 2sulfamoílo; em que R16, R17 e R18 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R21; 7 19 20 23 27 28 R , R , R , R e R são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoilo, N,N- (alquilCi_4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (O) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoilo, N,N- (alquilCi_4) 2sulfamoílo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0) (0Ra) (ORb) , -P(O) (OH) (0Ra) , -P (O) (OH) (Râ) ou -P(0) (0Ra) (Rb), em que Ra e Rb são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; em que R19, R20, R23, R27 e R28 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R22; R21 e R22 são independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N- metilcarbamoílo, i/,i/-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo e NfN-dimetilsulfamoilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (!'):
R 3
Ph (Γ) em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA') :
R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquil) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoilo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoilo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoilo e N,N- (alquilCi_4) 2sulfamoílo; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R12; 9
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R13; R7 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R14; R8 é hidrogénio, alquiloCi_4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R8 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R15; R9 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd), -P(0) (OH) (0RC) , -P(0) (OH) (Rd) ou -P(0) (0RC) (Rd) em que Rc e Rd são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; ou R9 é um grupo de fórmula (IB'):
(IB·) em que: R10 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R16; R11 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf), -P (0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (Re) ou -P(0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; p é 1-3; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; m é 0-2; em que os valores de R8 podem ser iguais ou diferentes; 10 n é 1-3; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes; R12, R13 e R14 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N-(alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi_2) 2carbamoílo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo; em que R , R e R podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17; R15 e R16 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2_4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-4)2sulfamoílo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P (0) (0Ra) (0Rb), -P (0) (OH) (0Ra), -P (0) (OH) (Ra) ou -P(0) (0Ra) (Rb), em que Ra e Rb são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; em que R15 e R16 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R18; R17 e R18 são independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, 11 metiltio, metilsulfinilo, mesilo, W-metilsulfamoílo e Ν,Ν-dimetilsulfamoilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I"):
em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA") :
OA") R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, 12 Ν,Ν- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi_4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi_4) 2sulfamoílo; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16;
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; R7 é hidrogénio, alquiloCi_4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R18; R8 é hidrogénio ou alquiloCi_4; R9 é hidrogénio ou alquiloCi_4; R10 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R19; R11 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0) (0RC) (0Rd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P (0) (OH) (Rd) ou -P(0) (0RC) (Rd) em que Rc e Rd são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; ou R11 é um grupo de fórmula (IB"):
em que: X é -N (Rq) -, -N (Rq) C (0) -, -0-, e -S(0)a-; em que a é 0-2 e Rq é hidrogénio ou alquiloCi-4; R12 é hidrogénio ou alquiloCi_4; 13 R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R13 e R14 podem ser independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R15 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P(0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; p é 1-3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; r é 0-3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; m é 0-2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; n é 1-3; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes; R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2_4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo; em que R16, R17 e R18 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R21; R19 e R20 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi_4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi_4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi_4) 2carbamoílo, alquilCi_4S (O) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, 14 N- (alquilCi-4) sulfamoílo, NrN- (alquilCi-4) 2sulfamoílo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0) (0Ra) (0Rb) , -P(0) (OH) (0Ra) , -P (0) (OH) (Ra) ou -P (0) (0Ra) (Rb), em que Ra e Rb são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; em que R19 e R20 podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R21 e R22 são independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, N,I\f-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, W-metilsulfamoílo e NfN-dimetilsulfamoílo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Nos seguintes parágrafos da descrição e nas reivindicações, em que é referido um composto de fórmula (I), é para ser compreendido que este aspecto também se refere a compostos de fórmula (I') e compostos de fórmula (I").
Além disso, o especialista entenderá que o sistema de numeração difere entre compostos de fórmula (I) e compostos de fórmula (I'). 0 sistema de numeração aqui utilizado abaixo refere-se a compostos de fórmula (I), mas deve ser compreendido que estas indicações também se aplicam aos valores correspondentes na fórmula (I').
Nesta descrição o termo "alquilo" inclui grupos alquilo tanto de cadeia linear como ramificada, mas as referências a 15 grupos alquilo individuais, tais como "propilo", são especificas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi_6" inclui alquiloCi-4, alquiloCi_3, propilo, isopropilo e t-butilo. Contudo, as referências a grupos alquilo individuais, tais como "propilo", são especificas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo da cadeia ramificada individuais, tais como "isopropilo", são especificas apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção semelhante aplica-se a outros radicais, por exemplo, "fenilalquiloCi_6" incluiria fenilalquiloCi-4, benzilo, 1-feniletilo e 2-feniletilo. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Nos casos em que os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos é para ser compreendido que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes que são escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados. "Heteroarilo" é um anel mono ou biciclico totalmente insaturado contendo 3-12 átomos, dos quais pelo menos um átomo que é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto. De um modo preferido, "heteroarilo" refere-se a um anel monociclico totalmente insaturado contendo 5 ou 6 átomos ou um anel biciclico contendo 9 ou 10 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto. Num outro aspecto da invenção, "heteroarilo" refere-se a um anel monociclico totalmente insaturado contendo 5 ou 6 átomos ou um anel biciclico contendo 8, 9 ou 10 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto. Os exemplos e valores adequados do termo "heteroarilo" são tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, 16 isotiazolilo, triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo e quinolilo. De um modo preferido, o termo "heteroarilo" refere-se a tienilo ou indolilo. "Arilo" é um anel mono ou biciclico de carbono totalmente insaturado que contém 3-12 átomos. De um modo preferido, "arilo" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel biciclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "arilo" incluem fenilo ou naftilo. Particularmente, "arilo" é fenilo.
Um "heterociclilo" é um anel mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 3-12 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C(O)- ou um átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. De um modo preferido, um "heterociclilo" é um anel mono ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 5 ou 6 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2-pode ser opcionalmente substituído com um -C (O) - ou um átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetra-hidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinil), 2-oxazolidinonilo, 5,6-di-hidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2,2,1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, 2-oxotetra-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, 2,3-di- 17 hidrobenzofuranilo, benzotienilo, tetra-hidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-l,3-di-hidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetra-hidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo e 1-isoquinolonilo.
Um "carbociclilo" é um anel mono ou biciclico de carbono saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído com um -C (0) -. De um modo preferido, "carbociclilo" é um anel monociclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel biciclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclilo" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo ou 1-oxoindanilo. Particularmente, "carbociclilo" é ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo ou 1-oxoindanilo.
Um exemplo de "alcanoiloxiloCi-6" e "alcanoiloxiloCi-4" é acetoxilo. Os exemplos de "alcoxicarboniloCi-6" e "alcoxicarboniloCi-4" incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Os exemplos de "alcoxiloCi-6" e "alcoxiloCi-4" incluem metoxilo, etoxilo e propoxilo. Os exemplos de "alcanoilaminoCi-6" e "alcanoilaminoCi-4" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "alquilCi-6S (O) a em que a é 0 a 2" e "alquilCi-4S (O) a em que a é 0 a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Os exemplos de "alcanoíloCi_6" e "alcanoíloCi_4" incluem alcanoíloCi-3, propionilo e acetilo. Os exemplos de "N-(alquilCi-6) amino" e "N- (alquilCi-4) amino" incluem metilamino e 18 etilamino. Os exemplos de "N,N- (alquilCi-6) 2amino" e "N,N- (alquilCi-4) 2amino" incluem di-N-metilamino, di- (W-etil) amino e W-etil-W-metilamino. Os exemplos de "alceniloC2-6,, e "alceniloC2-4" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Os exemplos de "alciniloC2-6" e "alciniloC2-4" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Os exemplos de "N- (alquilCi-6) sulfamoílo" e "N- (alquilCi-4) sulfamoílo" são N- (alquilCi-3) sulfamoílo, N-(metil)sulfamoílo e N-(etil)sulfamoílo. Os exemplos de "N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo" e "N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo" são N,N-(dimetil)sulfamoílo e N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Os exemplos de "N- (alquilCi_6) carbamoílo" e "N- (alquilCi_4) carbamoílo" são metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Os exemplos de "N,N- (alquilCi-6) 2carbamoílo" e "NrN- (alquilCi-4) 2carbamoílo" são dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Os exemplos de "alcoxicarbonilaminoCi-6" são etoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino. Os exemplos de "Ν'-(alquilCi_6) ureido" são Ν'-metilureido e Ν'-etilureido. Os exemplos de "N- (alquilCi-6) ureido" são N-metilureido e N-etilureido. Os exemplos de "N',N'-(alquilCi-6) 2ureido" são Ν',Ν'-dimetilureido e AT-metil-N'-etilureido. Os exemplos de "Ν' - (alquilCi-6) -N- (alquilCi_6) ureido são Ν'-metil-N-metilureido e N' -propil-N-metilureido. Os exemplos de "Ν' ,N'~ (alquilCi-6) 2-l/- (alquilCi-6) ureido" são N',N'~ dimetil-W-metilureido e N' -metil-N'-etil-W-propilureido.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente acídico é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal 19 de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que produz um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um pró-fármaco que é degradado no corpo humano ou animal para produzir um composto da fórmula (I) . Os pró-fármacos são ésteres hidrolisáveis in vivo e amidas hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool percursor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem ésteres alcoxiCi-6metilicos, por exemplo, metoximetilico, ésteres alcanoiloxiCi-6metílicos, por exemplo, pivaloiloximetilico, ésteres ftalidilicos, ésteres cicloalcoxiC3-8carboniloxialquilicosCi-6, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietílico; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetilicos, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilico; e ésteres alcoxiCi-6carboniloxietílicos, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietílico e podem ser formados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato e α-éteres aciloxialquílicos e compostos relacionados que como resultado da hidrólise in vivo da degradação do éster para produzir o grupo hidroxilo percursor. Os exemplos de α-éteres aciloxialquílicos incluem 20 acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Uma selecção de grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidroxilo inclui alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo, e benzoilo e fenilacetilo substituídos, alcoxicarbonilo (para produzir ésteres carbonatoalquílicos), dialquilcarbamoílo e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para produzir carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. Os exemplos de substituintes em benzoilo incluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomo de azoto de anel através de um grupo metileno à posição 3- ou 4- do anel de benzoilo.
Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carboxilo é, por exemplo, uma W-alquilCi-6- ou W,W-di-alquilCi-6-amida, tal como N-metil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dimetil-, W-etil-W-metil- ou NfN-dietil-amida.
Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E- e Z-), e é para ser compreendido que a invenção abrange todos esses isómeros ópticos, diastereoisómeros e geométricos que possuem actividade inibidora do IBAT. A invenção refere-se a qualquer e a todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem actividade inibidora do IBAT. É também para ser compreendido que determinados compostos da fórmula (I) podem existir em formas solvatadas assim como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. É para ser compreendido que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem actividade inibidora do IBAT. 21
Os valores preferidos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como se seguem. Esses valores podem ser utilizados sempre que apropriado com quaisquer das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas anteriormente ou adiante.
De um modo preferido, Rve Rwsão ambos hidrogénio.
De um modo preferido, R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4.
De um modo mais preferido, R1 e R2 são independentemente seleccionados de etilo ou butilo.
De um modo mais preferido, R1 e R2 são independentemente seleccionados de etilo, propilo ou butilo.
Num aspecto da invenção, particularmente R1 e R2 são ambos butilo.
Num aspecto adicional da invenção, particularmente R1 e R2 são ambos propilo.
Num outro aspecto da invenção, particularmente um de R1 e R2 é etilo e o outro é butilo.
De um modo preferido, Rx e RY são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6.
De um modo mais preferido, Rx e RY são ambos hidrogénio.
De um modo preferido, Rz é seleccionado de halo, amino, alquiloCi-6, alcoxicarbonilaminoCi_6 ou N' - (alquilCi_6) ureido . 22
De um modo mais preferido, Rz é seleccionado de cloro, amino, t-butilo, t-butoxicarbonilamino ou N'-(t-butil)ureido.
De um modo preferido, v é 0 ou 1.
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido v é 0.
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido v é 1.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R4 é um grupo de fórmula (IA) (como acima descrito).
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R5 é um grupo de fórmula (IA) (como acima descrito).
De um modo preferido, R3 e R6 são hidrogénio.
De um modo preferido, o outro de R4 e R5 gue não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de halo, alcoxiloCi_4 ou alquilCi-4S (O)a em que a é 0 a 2; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo e N,N- (alquilCi-4) 2amino.
De um modo mais preferido, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, isopropiltio ou mesilo; em que que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo e N,N-dimetilamino.
Particularmente, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de bromo, metoxilo, isopropoxilo, 23 metiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,W-dimetilamino)etiltio ou mesilo.
Mais particularmente, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é metiltio.
De um modo preferido, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA ) é seleccionado de hidrogénio, halo, alcoxiloCi-4 ou alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e N,N- (alquilCi-4) 2amino.
De um modo mais preferido, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de hidrogénio, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio, isopropiltio ou mesilo; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e Ν,Ν-dimetilamino.
Particularmente, o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de hidrogénio, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio, 2-(N,iV-dimetilamino)etiltio ou mesilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de hidrogénio, cloro, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, etiltio ou isopropiltio; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e N, N-dimetilamino. 24
Num outro aspecto da invenção, particularmente o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de hidrogénio, cloro, bromo, metoxilo, isopropoxilo, metiltio, carboximetiltio, etiltio, isopropiltio, 2-hidroxietiltio ou 2-(N,N-dimetilamino)etiltio.
Num outro aspecto da invenção, mais particularmente o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é bromo ou cloro.
Num outro aspecto da invenção, mais particularmente o outro de R4 e R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é metoxilo.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido o Anel A é arilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido o Anel A é heteroarilo.
Quando o Anel A for arilo, de um modo preferido o Anel A é fenilo.
Quando o Anel A for heteroarilo, de um modo preferido o Anel A é tienilo ou indolilo.
De um modo preferido, o Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; em que R17 é seleccionado de halo, hidroxilo ou alquiloCi-4; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é seleccionado de halo. 25
De um modo preferido, D é -0- ou -S-.
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido D é -0-.
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido D é -S-.
De um modo mais preferido, o Anel A é fenilo, tienilo ou indolilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halo, hidroxilo ou trifluorometilo.
Particularmente, o Anel A é seleccionado de fenilo, 4-hidroxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-di-hidroxifenilo ou indol-3-ilo.
Mais particularmente, o Anel A é fenilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido o Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; em que R17 é seleccionado de halo, hidroxilo, alquiloCi-4 ou alcoxiloCi-4; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é seleccionado de halo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido o Anel A é fenilo, tienilo ou indolilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado de halo, hidroxilo, metoxilo ou trifluorometilo. 26
Num outro aspecto da invenção, particularmente o Anel A é seleccionado de fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,3-di-hidroxifenilo ou indol-3-ilo.
Num aspecto adicional da invenção, particularmente o Anel A é seleccionado de fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, tien-2-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-di-hidroxifenilo ou indol-3-ilo.
De um modo preferido, R7 é hidrogénio, alquiloCi-4 ou carbociclilo.
De um modo mais preferido, R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo.
Particularmente, R7 é hidrogénio.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R8 é hidrogénio.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R8 é alquiloCi-4.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R8 é hidrogénio ou metilo.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R9 é hidrogénio.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R9 é alquiloCi-4. 27
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R9 é hidrogénio ou metilo.
De um modo preferido, R10 é hidrogénio.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R11 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, -P (0) (0RC) (0Rd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P (0) (OH) (Rd) ou -P (0) (0RC) (Rd) em que Rc e Rd são independentemente seleccionados de alquiloCi_6.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R11 é um grupo de fórmula (IB) (como acima descrito).
De um modo preferido, R11 é carboxilo, -P(0) (OH) (0RC) ou um grupo de fórmula (IB) (como acima descrito).
De um modo mais preferido, R11 é carboxilo, -P(0)(OH)(OEt) ou um grupo de fórmula (IB) (como acima descrito).
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R11 é carboxilo, sulfo, -P (0) (OH) (0RC) em que Rc é seleccionado de alquiloCi-4 ou um grupo de fórmula (IB) (como acima descrito) .
De um modo preferido, Xé -NH- ou -NHC(O)-.
De um modo mais preferido, X é -NHC(O)-.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R12 é hidrogénio.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R12 é alquiloCi-4. 28
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R12 é hidrogénio ou metilo.
De um modo preferido, R13 é hidrogénio, alquiloCx-4 ou carbociclilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R e hidroxilo.
De um modo mais preferido, R13 é hidrogénio, metilo ou fenilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo.
Particularmente, R13 é hidrogénio, hidroximetilo ou fenilo.
Mais particularmente, R13 é hidrogénio ou hidroximetilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R13 é hidrogénio, alquiloCi_4 ou carbociclilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, carboxilo, carbociclilo ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é hidroxilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R13 é hidrogénio, metilo, etilo, butilo ou fenilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que 29 R20 é hidroxilo, carboxilo, fenilo ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é hidroxilo.
Num outro aspecto da invenção, particularmente R13 é hidrogénio, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4-hidroxibenzilo ou fenilo.
Num aspecto adicional da invenção, de um modo preferido R13 é hidrogénio, alquiloCi-4 ou carbociclilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, carboxilo, carbociclilo, heterociclilo ou amino; em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é hidroxilo.
Num aspecto adicional da invenção, de um modo mais preferido R13 é hidrogénio, metilo, etilo, butilo ou fenilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, carboxilo, fenilo, imidazolilo ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um i 2 2 ou mais R ; R22 é hidroxilo.
Num aspecto adicional da invenção, particularmente R13 é hidrogénio, hidroximetilo, 4-aminobutilo, 2-carboxietilo, 4-hidroxibenzilo, imidazol-5-ilmetilo ou fenilo.
Num outro aspecto adicional da invenção, de um modo preferido R13 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou R23; em 30 que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, alquilCi_4S (0) a em que a é 0, alcoxiloCi_4, amino, carbociclilo, heterociclilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é seleccionado de hidroxilo; e R23 é carboxilo.
Num outro aspecto adicional da invenção, de um modo mais preferido R13 é hidrogénio, metilo, etilo, butilo ou fenilo ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, metiltio, metoxilo, amino, imidazolilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é seleccionado de hidroxilo; e R23 é carboxilo.
Num outro aspecto adicional da invenção, particularmente R13 é hidrogénio, carboxilo, hidroximetilo, mercaptometilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 4-aminobutilo, 4-hidroxibenzilo, imidazol-5-ilmetilo ou fenilo.
Num outro aspecto, mais particularmente R13 é metiltiometilo, metilsulfinilmetilo ou metilsulfonilmetilo.
De um modo preferido, R14 é hidrogénio.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R14 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 ou carbociclilo; em que o 31 referido alquilo ou carbocicliloCi-4 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; e R20 é hidroxilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido R14 é seleccionado de hidrogénio, metilo ou fenilo; em que o referido metilo ou fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; e R20 é hidroxilo.
Num outro aspecto da invenção, particularmente R14 é hidrogénio, fenilo ou hidroximetilo.
Particularmente, R15 é carboxilo ou sulfo.
Num aspecto da invenção, mais particularmente R15 é carboxilo.
Num outro aspecto da invenção, mais particularmente R15 é sulfo.
De um modo preferido, R15 é carboxilo, sulfo, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi-4.
De um modo mais preferido, R15 é carboxilo, sulfo, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de metilo ou etilo. 32
De um modo preferido, R15 é carboxilo, sulfo, -P (0) (OEt) (OEt) , -P (0) (OH) (OEt) , -P (0) (OH) (Me) ou -P(0) (OEt) (Me) .
De um modo preferido, R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi_4 ou R15 é um qrupo de fórmula (IC) (como acima descrito) .
De um modo mais preferido, R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (OH) (0Re) , -P (0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de metilo ou etilo ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como acima descrito) .
De um modo preferido, R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P(0)(OEt)(OEt), -P(0)(Ot-Bu) (Ot-Bu), -P(0)(OH)(OEt), -P(0) (OH) (Me) ou -P (0) (OEt) (Me) ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como acima descrito).
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é um grupo de fórmula (IC) (como acima descrito).
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R15 não é um grupo de fórmula (IC) (como acima descrito).
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é carboxilo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é sulfo.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é -P(0) (OH) (OEt) . 33
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é -P(0)(OH)(Me).
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R15 é -P(0)(OEt)(Me).
Num aspecto da invenção, de um modo preferido R24 é hidrogénio.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido R24 é alquiloCi-4.
De um modo preferido, R25 é hidrogénio.
De um modo preferido, R26 é carboxilo.
De um modo preferido, pé 1 ou 2; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes.
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido pé 1.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido p é 2; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes.
Num aspecto adicional da invenção, de um modo mais preferido pé 3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido qé 0.
Num aspecto adicional da invenção, de um modo preferido q é 1.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido ré 0. 34
Num aspecto da invenção, de um modo mais preferido ré 1.
Num outro aspecto da invenção, de um modo mais preferido r é 2; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes.
Num aspecto adicional da invenção, de um modo mais preferido ré 3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes.
De um modo preferido, mé 0.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido m é 0 ou 1.
De um modo preferido, n é 1.
Num outro aspecto da invenção, de um modo preferido n é 1 ou 2.
De um modo preferido, z é 1. O grupo de fórmula (IA') em que R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo, n é 1, Anel A é fenilo, tienilo ou indolilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado de halo, hidroxilo ou trifluorometilo, m é 0 e R9 é carboxilo, -P(O) (OH) (ORc) ou um grupo de fórmula (IB) . O grupo de fórmula (IA) em que: D é -O- ou -S-;
Anel A é fenilo, tienilo ou indolilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado de halo, hidroxilo, metoxilo ou trifluorometilo; R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo; 35 R8 é hidrogénio ou metilo; R9 é hidrogénio ou metilo; R e hidrogénio; m é 0-2 em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; e R11 é carboxilo, -P(O) (OH) (OEt) ou um grupo de fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); 0 grupo de fórmula (IB') em que R10 é hidrogénio, hidroximetilo ou fenilo, pé 1 ou 2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes e R11 é carboxilo ou sulfo. O grupo de fórmula (IB) em que: R12 é hidrogénio ou metilo; R13 é hidrogénio, metilo, etilo, butilo ou fenilo ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R20 é hidroxilo, metiltio, metoxilo, amino, imidazolilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais hidroxilo; R23 é carboxilo; Xé -NH- ou -NHC(O)-; R14 é seleccionado de hidrogénio, metilo ou fenilo; em que o referido metilo ou fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de hidroxilo; R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P (O) (ORe) (ORf) , -P(O) (OH) (ORe) , -P(O) (OH) (Re) ou -P(O) (ORe) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de metilo ou etilo ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); p é 1-3 em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; e r é 0-3 em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; 36 0 grupo de fórmula (IC) em que R24 é hidrogénio; R25 é hidrogénio; R26 é carboxilo; e zé 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I') como acima descrito em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de etilo ou butilo; R3 e R6 são hidrogénio; R4 é seleccionado de halo, alcoxiloCi-4 ou alquilCi_4S (0) a em que a é 0 a 2; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo e N,N- (alquilCi-4) 2amino; R5 é um grupo de fórmula (IA');
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; em que R17 é seleccionado de halo, hidroxilo ou alquiloCi_4; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é seleccionado de halo; R7 é hidrogénio, alquiloCi-4 ou carbociclilo; R11 é carboxilo, -P(0) (OH) (0RC) ou um grupo de fórmula (IB') (como acima descrito) ; 37 R13 é hidrogénio, alquiloCi-4 ou carbociclilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R e hidroxilo; R15 é carboxilo ou sulfo; pé 1 ou 2; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; m é 0; e n é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I') como acima descrito em que: R1 e R2 são ambos butilo ou um de R1 e R2 é etilo e o outro é butilo; R4 é metiltio; R5 é um grupo de fórmula (IA') (como acima descrito); R3 e R6 são hidrogénio;
Anel A é fenilo; R7 é hidrogénio; R11 é um grupo de fórmula (IB') (como acima descrito); R13 é hidrogénio ou hidroximetilo; R15 é carboxilo ou sulfo; pé 1 ou 2; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; m é 0; n é 1; 38 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, num aspecto adicional da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I") como acima descrito em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de etilo ou butilo; R3 e R6 são hidrogénio; R4 é seleccionado de halo, alcoxiloCi_4 ou alquilCi_4S (0) a em que a é 0 a 2; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo e N,N- (alquilCi_4) 2amino; R5 é um grupo de fórmula (IA");
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; R7 é hidrogénio, alquiloCi_4 ou carbociclilo; R8 é hidrogénio ou metilo; R9 é hidrogénio ou metilo; R11 é carboxilo, -P(0) (OH) (0RC) ou um grupo de fórmula (IB") (como acima descrito); X é -NH- ou NHC (0) -; R12 é hidrogénio ou metilo; R13 é hidrogénio, alquiloCi_4 ou carbociclilo; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R14 é hidrogénio; R15 é carboxilo ou sulfo; R17 é seleccionado de halo, alquilo hidroxilo, C4_4 ou Ci_4 alcoxilo; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; 39 R20 é hidroxilo, carboxilo, carbociclilo ou amino; em que R20 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R21 é seleccionado de halo; R22 é hidroxilo; p é 1 - 3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes. q é 0-1; r é 0 - 3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; e em que se q for 1, r não é 0; mé 0 - 2; e n é 1-3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, num outro aspecto adicional da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) como acima descrito em que:
Rv e Rw são ambos hidrogénio; R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4;
Rx e Ry são ambos hidrogénio;
Rz é seleccionado de halo, amino, alquiloCi-6, alcoxicarbonilaminoCi-6 ou N'-(alquilCi_6) ureido; v é 0 ou 1; R3 e R6 são hidrogénio; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA) (como acima descrito) e o outro é seleccionado de hidrogénio, halo, alcoxiloCi-4 ou alquilCi-4S (O) a em que a é 0 a 2; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e N,N- (alquilCi_4) 2amino; 40 D é -0- ou -S-; R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo; R8 é hidrogénio ou metilo;
Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; em que R17 é seleccionado de halo, hidroxilo, alquiloCi_4 ou alcoxiloCi-4; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é seleccionado de halo; R9 é hidrogénio ou metilo; R10 é hidrogénio; R11 é carboxilo, -P(0) (OH) (0RC) em que Rc é seleccionado de alquiloCi_4 ou um grupo de fórmula (IB) (como acima descrito); R12 é hidrogénio ou metilo; X é NH- ou -NHC (0)-; R13 é hidrogénio, alquiloCi_4, carbociclilo ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0, alcoxiloCi-4, amino, carbociclilo, heterociclilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é seleccionado de hidroxilo; e R23 é carboxilo; R14 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_4 ou carbociclilo; em que o referido alquilo ou carbocicliloCi_4 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; e R20 é hidroxilo; R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (0H) (0Re) , -P(0) (0H) (Re) ou -P(0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi-4 ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como acima descrito); R24 é hidrogénio; 41 R25 é hidrogénio; 26 ✓ R e carboxilo; P é 1-3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes r q é 0 -1; r é 0-3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes , m é 0-2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes , n é 1-2; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes , z é 0-1; em que os valores de R25 podem ser iguais ou diferentes; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Num outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer uns dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Num aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) seleccionado dos Exemplos 8, 9, 46, 56, 59, 60, 61, 62, 66 e 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) que é o Exemplo 73, 74, 95, 96, 97, 98, 99 e 100 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. 42
Num outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer uns dos Exemplos 43, 50, 51 e 52 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Num outro aspecto adicional da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer uns dos Exemplos 43, 46, 50, 51, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 69, 81, 83, 85, 94, 97, 98, 108, 109, 110, 111 ou 117.
Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que se referem ao composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, cujo processo (em que os grupos variáveis são, salvo especificação em contrário, como definidos na fórmula (I)) compreende:
Processo 1): oxidação de uma benzotiazepina de fórmula (II): 43
Processo 2) : para compostos de fórmula (I) em que D é -0-, -NRa ou -S-; fazendo reagir um composto de fórmula (Illa) ou (IHb) :
(Illa) ailb) com um composto de fórmula (IV): 44
αν) em que L é um grupo deslocável;
Processo 3) : fazendo reagir (Vb) : um ácido de fórmula (Va) ou
(Vá) ou um seu derivado activado; (Vb) com uma amina da fórmula (VI) :
45
Processo 4) : para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB); reagir um composto de fórmula (I) em que R11 é carboxilo com uma amina de fórmula (VII):
(VH) que r11 é (Vliia):
Processo 5) : para compostos de fórmula (I) em carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula
(Vina) ou (VlIIb): 46
em que Rp é alquiloCi-4;
Processo 6) : para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB) e R15 é carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula (IXa):
R6 n ,0 rv 0 -^ // / r» w
Ry
Rx I, (Rz)v (IXa) ou (IXb): 47
. νΐ8 R10 R8
axb) em que Rp é alquiloCi_4;
Processo 7) para compostos de fórmula (I) em que um de R4 e R5 é independentemente seleccionado de alquiltioCi_4 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; fazendo reagir um composto de fórmula (Xa) ou (Xb) :
(Xa) (Xb) 48 em que L é um grupo deslocável; com um tiol da fórmula (XI): RY -Η (XI) em que RY é alquiltioCi-4 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16;
Processo 8) para compostos de fórmula (I) em que R15 é um grupo de fórmula (IC) fazendo reagir um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) em que Rp é hidrogénio com um composto de fórmula (XII): R25
(XII)
Processo 9) : para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB) e R15 é um grupo de fórmula (IC) e R26 é carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula (XlIIa): 49
24 ο
Ιι (Rz)v (xma) ou (XlIIb):
(Rz)v (Xffib) e Rp é alquiloCi-4;
Processo 10): para compostos de fórmula (I) em que X é -N(Rq)C(0)-; fazendo reagir um composto de fórmula (XlVa) : 50
(XlVa) ou (XlVb):
(XTVb) com um composto de fórmula (XV): 51 15 R 14R' r NH x
R (XV) e posteriormente se necessário ou desejável: i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos protectores; iii) formar um sal, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. 0 especialista também entenderá que podem ser também utilizados processos semelhantes correspondentes aos processos acima para preparar compostos de fórmula (1') e compostos de fórmula (I"), em que podem diferir as definições dos grupos variáveis. L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são por exemplo, um grupo halogeno ou sulfoniloxilo, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo.
Rp é alquiloCi-4. De um modo preferido, Rp é metilo ou etilo. De um modo mais preferido, Rpé metilo.
As condições de reacção especificas para as reacções acima são como se seguem. Processo 1): Benzotiazepinas de fórmula (II) pode ser oxidadas sob condições convencionais de oxidação de enxofre; por exemplo, utilizando peróxido de hidrogénio e ácido 52 trif luoroacético a uma temperatura na gama de 0 °C até ao refluxo, de um modo preferido à temperatura ambiente ou perto.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema I para compostos de fórmula (I) em que Rx e Ry são hidrogénio. 0 especialista entenderá que nos casos em que Rx e RY não são ambos hidrogénio, a seguinte via sintética necessita ser manipulada utilizando processos conhecidos pelo especialista. 53
Esquema 1 um em que L é um grupo deslocável como acima definido, e Y é grupo deslocável, por exemplo, halo. 54
Os compostos de fórmula (Ha) e (IIc) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. Processo 2): Os álcoois de fórmula (Illa) ou (Illb) podem ser feitos reagir com os compostos de fórmula (IV) na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio, ou uma base orgânica, tal como base de Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal como acetonitrilo, diclorometano ou tetra-hidrofurano a uma temperatura na gama de 0 °C até ao refluxo, de um modo preferido, ao refluxo ou perto.
Os compostos de fórmula (Illa) ou (Illb) podem ser preparados de um modo semelhante aos compostos de fórmula (II) (mas em que R4 ou R5 são hidroxilo), seguido pelo passo de oxidação do Processo 1) .
Os compostos de fórmula (IV) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. Processo 3), Processo 4, Processo 8) e Processo 10): Os ácidos e aminas podem ser acoplados conjuntamente na presença de um reagente de acoplamento adequado. Os reagentes convencionais de acoplamento peptídico conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de acoplamento adequados, ou por exemplo carbonildiimidazole e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas, tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetra-hidrofurano e dimetilformamida. A 55 reacção de acoplamento pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os derivados ácidos activados adequados incluem halogenetos ácidos, por exemplo, cloretos ácidos, e ésteres activos, por exemplo, ésteres pentafluorofenílicos. A reacção destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo, podem ser feitos reagir na presença de uma base, tal como aquelas acima descritas, e num solvente adequado, tal como aqueles acima descritos. A reacção pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os compostos de fórmula (Va) ou (Vb) em que D é -O-, -NRa-ou -S- podem ser preparados de acordo com Esquema 2:
(IHa) -^^ (Va)
NaC03
MeCN (Vc) (IHb) _(Vb)
NaC03
MeCN
Esquema 2 em que L é um grupo deslocável como acima definido.
Os compostos de fórmula (Va) e (Vb) em que D é -S- ou -SO2-podem ser preparados através de oxidação dos compostos resultantes de fórmula (Va) e (Vb) do Esquema 2 em que Dé -S-.
Os compostos de fórmula (Va) ou (Vb) em que D é -CH2- podem ser preparados de acordo com Esquema 3. 56
Hidrólise
HjPd/C (Va) ou(Vb) *-
Os compostos de fórmula (XlVa) ou (XlVa) podem ser preparados através de qualquer dos processos aqui descritos em que R11 é um grupo de fórmula (IB) mas em que (IB) é um grupo de fórmula (XVI):
57
Os compostos de fórmula (Vc), (VI), (VII), (XII), (XV) e (XVI) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica. Processo 5), Processo 6) e Processo 9): Os ésteres de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb) (XlIIa) e (XlIIb) podem ser desprotegidos sob condições convencionais, tais como aquelas descritas abaixo, por exemplo, podem ser desprotegidos com hidróxido de sódio em metanol à temperatura ambiente.
Os ésteres de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb) (XlIIa) e (XlIIb) podem ser preparados através de qualquer dos processos acima para a preparação de compostos de fórmula (I), mas em que R11, R15 ou R26 é alcoxicarboniloCi-4. Processo 7): Os compostos de fórmula (Xa) e (Xb) podem ser feitos reagir com os tióis de fórmula (XI) na presença de base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio ou uma base orgânica, tal como base de Hunigs, na presença de um solvente adequado, tal como DMF ou THF a uma temperatura na gama de 0 °C até ao refluxo.
Os compostos de fórmula (Xa) e (Xb) podem ser preparados através de qualquer dos processos acima para a preparação de compostos de fórmula (I), mas em que um de R4 e R5 é L.
Os compostos de fórmula (XI) são compostos disponíveis comercialmente, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica.
Deve ser entendido que determinados, dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem 58 ser introduzidos através de reacções convencionais de substituição aromática ou produzidos através de modificações convencionais de grupo funcional, quer antes ou imediatamente após os processos mencionados acima, e como tal são incluídos no aspecto de processo da invenção. Essas reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte através de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reacção desses processos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo, utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogeno. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino através de, por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Será também entendido que nalgumas das reacções aqui mencionadas, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Nos casos em que a protecção é necessária ou desejável, os métodos adequados para a protecção são conhecidos dos especialistas na técnica. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática convencional (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reagentes incluírem grupos, tais como amino, carboxilo ou 59 hidroxilo pode ser desejável proteger o grupo nalgumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroilo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo pode ser removido por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protector alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo, benzoílo ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variarão necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, 60 tal como um grupo alcanoílo ou aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo um grupo t-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono.
Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer fase conveniente na sintese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Como aqui referido anteriormente, os compostos definidos na presente invenção possuem actividade inibidora do IBAT. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ensaio de teste in vitro para estudar o efeito na absorção de ácido biliar em células transfectadas com IBAT (Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. e Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230) ou in vivo por estudo do efeito na absorção de ácido biliar marcado radioactivamente em murganhos/ratos (Lewis M. C., Brieaddy L. E. e Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105).
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um 61 composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Em geral as composições acima podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais. 0 composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, será normalmente administrado a um animal de sangue quente numa dose unitária dentro da gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, i. e., aproximadamente 0,1-100 mg/kg ou 0,01-50 mg/kg, e isto normalmente proporciona uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária, tal como um comprimido ou cápsula conterá geralmente, por exemplo, 1-250 mg/kg de ingrediente activo. De um modo preferido, é utilizada uma dose diária na gama de 1-50 mg/kg. Num outro aspecto, é utilizada uma dose diária na gama de 0,02-20 mg/kg. Contudo, a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular, e da gravidade da doença a ser tratada. De acordo com o exposto, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico assistente que está a tratar qualquer doente particular.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I), ou um sal 62 farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, para utilização num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem. A requerente verificou que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, são inibidores eficazes do IBAT, e de acordo com o exposto têm valor no tratamento de estados de doença associados com estados hiperlipidémicos.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente para a utilização como um medicamento.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem. 63
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento da estados e distúrbios dislipidémicos, tais como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevada), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baixa) num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento de estados clínicos diferentes, tais como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares, tais como o coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, estrias gordas vasculares, infiltração de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento da íntima, adelgaçamento medial, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular, AVC e ataques isquémicos transitórios num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na 64 preparação de um medicamento para a utilização no tratamento da aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, AVC e ataques isquémicos transitórios num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados e distúrbios dislipidémicos, tais como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevada), hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevada), hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL baixa) num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. 65
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados clínicos diferentes, tal como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares, tais como o coração, válvulas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, estrias gordas vasculares, infiltração de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento da íntima, adelgaçamento medial, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular, AVC e ataques isquémicos transitórios com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, AVC e ataques isquémicos transitórios num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Existem evidências de que um inibidor do IBAT pode ser potencialmente útil no tratamento e/ou prevenção de cálculos biliares. De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento e/ou 66 prevenção de cálculos biliares num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. 0 tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profiláctico será necessariamente variado, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. É considerada uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido 1-50 mg/kg. A actividade inibidora do IBAT aqui definida anteriormente pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, para além de um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Esse tratamento conjunto pode ser realizado através de administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, e uma substância inibidora do IBAT adicional, como aqui definido anteriormente, e um agente hipolipidémico adicional para o tratamento conjunto da hiperlipidemia.
Num outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidor da HMG Co-A reductase, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos desses sais e pró-fármacos dos mesmos. Os inibidores da HMG Co-A reductase adequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos desses sais e pró-fármacos dos mesmos, são estatinas bem conhecidas na 67 técnica. As estatinas particulares são fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina e ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3, 5-di-hidroxi-hept-6-enóico (rosuvastatina) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. Uma estatina particular é atorvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. Uma estatina mais particular é o sal de cálcio de atorvastatina. Uma estatina particular adicional é o ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-di-hidroxi-hept-6-enóico (rosuvastatina), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. Uma estatina particular preferida é o sal de cálcio de rosuvastatina.
Num aspecto adicional da invenção, o composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, pode ser administrado em associação com um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e/ou um aglutinante de ácido biliar evitando desse modo um risco possível de excesso de ácidos biliares no cólon causado por inibição do sistema de transporte no íleo de ácido biliar. Um excesso de ácidos biliares nos conteúdos viscerais pode causar diarreia. Assim, a presente invenção também proporciona um tratamento de um possível efeito colateral, tal como a diarreia, em doentes durante a terapia compreendendo o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. 68
Um inibidor de HMG CoA-reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, irá através da sua acção diminuir o colesterol endógeno disponível para a síntese de ácido biliar e têm um efeito aditivo em combinação com o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, na diminuição dos lípidos.
Os aglutinantes de ácido biliar adequados para uma tal terapia de combinação são resinas, tais como colestiramina e colestipol. Uma vantagem é que a dose de aglutinante de ácido biliar pode ser mantida mais baixa do que a dose terapêutica para o tratamento de colesterolemia num único tratamento compreendendo unicamente um aglutinante de ácido biliar. Através de uma dose baixa de aglutinante de ácido biliar poderiam também ser evitados quaisquer efeitos colaterais possíveis causados por fraca tolerância do doente à dose terapêutica.
Deste modo, numa característica adicional da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, numa característica adicional da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com um aglutinante de ácido biliar.
Deste modo, numa caracteristica adicional da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com um aglutinante de ácido biliar.
Deste modo, numa caracteristica adicional da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, numa caracteristica adicional da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de 70 fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um aglutinante de ácido biliar.
Deste modo, numa característica adicional da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com um aglutinante de ácido biliar.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 71
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: 72 a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo; numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um aglutinante de ácido biliar; numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo; numa segunda forma de dosagem unitária; c) um aglutinante de ácido biliar; numa terceira forma de dosagem unitária; e 73 d) meios de contenção para conter as referidas primeiras, segundas e terceiras formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um aglutinante de ácido biliar, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: 74 a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) um aglutinante de ácido biliar; numa terceira forma de dosagem unitária; e d) meios de contenção para conter as referidas primeiras, segundas e terceiras formas de dosagem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, na preparação de um medicamento para a utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar, na preparação de um medicamento para a utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou 75 pró-fármaco do mesmo, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar, na preparação de um medicamento para a utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, um aglutinante de ácido biliar, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar, na preparação de um medicamento para a utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem. 76
Os métodos de tratamento do corpo humano ou corpo animal através de terapia não estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento terapêutico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um aglutinante de ácido biliar, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento terapêutico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato 77 desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, com administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um aqlutinante de ácido biliar, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sanque quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento terapêutico.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de um ou mais dos seguintes agentes seleccionados a partir de: ^ um inibidor de CETP (proteína de transferência do éster colesterílico), por exemplo, aqueles referenciados e descritos na linha 22 da página 7 - linha 17 da página 10 do documento WO 00/38725; > um antagonista da absorção de colesterol, por exemplo, azetidinonas, tais como SCH 58235 e aquelas descritas no documento US 5767115; ^ um inibidor de MTP (proteína de transferência microssomal), por exemplo, aqueles descritos em Science, 282, 751-54, 1998; 78 > um derivado de ácido fíbrico; por exemplo, clofibrato, genfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato e bezafibrato; > um derivado de ácido nicotínico, por exemplo, ácido nicotinico (niacina), acipimox e niceritrol; > um composto fitoesterol, por exemplo, estanóis; > probucol; ^ um composto antiobesidade, por exemplo, orlistat (documento EP 129748) e sibutramina (documentos GB 2184122 e US 4929629); y um composto anti-hipertensivo, por exemplo, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista do receptor de angiotensina II, um bloqueador andrenérgico, um bloqueador alfa andrenérgico, um bloqueador beta andrenérgico, um bloqueador alfa/beta andrenérgico misto, um estimulante andrenérgico, bloqueador de canal de cálcio, um diurético ou um vasodilatador; y insulina; > sulfonilureias incluindo glibenclamida, tolbutamida; y metformina; e/ou > acarbose; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento terapêutico.
Os inibidores de ACE particulares ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvato desses sais ou pró-fármacos dos mesmos, incluindo metabolitos activos que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) incluem mas não estão limitados, aos seguintes compostos: alacepril, alatriopril, altiopril cálcico, ancovenina, benazepril, 79 cloridrato de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, ácido fosinoprilico, glicopril, hemorfina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, liciumina A, liciumina B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muraceína A, muraceína B, muraceína C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, cloridrato de espirapril, espiraprilat, espiropril, cloridrato de espiropril, temocapril, cloridrato de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril e zofenoprilat. Os inibidores de ACE preferidos para a utilização na presente invenção são ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril e enalaprilat. Os inibidores de ACE mais preferidos para utilizações na presente invenção são ramipril e ramiprilat.
Os antagonistas da angiotensina II preferidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvato desses sais ou pró-fármacos dos mesmos, para utilização em combinação com um composto de fórmula (I) incluem, mas não estão limitados, aos compostos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan e eprosartan. Particularmente, os antagonistas da angiotensina II preferidos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção são candesartan e candesartan cilexetil.
Num outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, pode ser administrado em associação 80 com um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos desses sais ou pró-fármacos dos mesmos. Os agonistas alfa e/ou gama de PPAR adequados, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos desses sais ou pró-fármacos dos mesmos, são bem conhecidos na técnica. Estes incluem os compostos descritos nos documentos WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (em particular os compostos descritos nos pedidos de patente listados na página 634) e J Med Chem, 2000, 43, 527. Particularmente, um agonista alfa e/ou gama de PPAR refere-se a WI-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, KRP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 e GW 2433. Particularmente, um agonista alfa e/ou gama de PPAR refere-se ao ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Deste modo, numa característica adicional da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, numa caracteristica adicional da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, 81 com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em administração simultânea, sequencial ou separada com uma quantidade eficaz de um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou 82 um pró-fármaco do mesmo; numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um kit compreendendo: a) um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, numa primeira forma de dosagem unitária; b) um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, numa segunda forma de dosagem unitária; e c) meios de contenção para conter as referidas primeiras e segundas formas de dosagem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou pró-fármaco do mesmo, um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou 83 um pró-fármaco do mesmo, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, com a administração simultânea, sequencial ou separada de uma quantidade eficaz de um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento terapêutico.
Para além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco dos mesmos, são também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores do IBAT em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Muitos dos intermediários aqui descritos são novos e são assim proporcionados como uma caracteristica adicional da invenção. Por exemplo os compostos de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) e (XlIIb) apresentam actividade inibidora do IBAT quando testados no ensaio de teste in vitro acima 84 referenciado e são assim reivindicados como uma caracteristica adicional da invenção.
Assim, numa caracteristica adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Deste modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, para utilização num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, para utilização como um medicamento. 85
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb) , (IXa), (IXb), (XHIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método para produzir um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (VlIIa), (VlIIb), (IXa), (IXb), (XlIIa) ou (XlIIb), ou 86 um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo.
No precedente, também se aplica outra composição farmacêutica, processo, método, utilização e caracteristicas de preparação de medicamento, formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos.
Exemplos A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos, nos quais sempre que apropriado, e em que salvo referência em contrário, podem ser utilizadas técnicas convencionais conhecidas do químico especialista e técnicas análogas àquelas descritas nestes Exemplos: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa em vácuo e os processos de processamento foram realizados após remoção de sólidos residuais, tais como agentes de filtração, através de secagem; (ii) todas as reacções foram realizadas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente, tipicamente na gama de 18-25 °C, com solventes de pureza de HPLC sob condições anidras, salvo referência em contrário; (iii) a cromatografia de coluna (através do processo flash) foi realizada em Sílica gel 40-63 pm (Merck); (iv) os rendimentos são apresentados apenas a título ilustrativo e não são necessariamente o máximo atingível; 87 (v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foram geralmente confirmadas através de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente de protão) e técnicas de espectrometria de massa; os valores de deslocamento químico da ressonância magnética foram medidos em CDC13 deuterado (salvo referência em contrário) na escala delta (ppm campo baixo de tetrametilsilano); salvo referência em contrário, são referenciados dados de protão; os espectros foram registados num espectrómetro Varian Mercury-300 MHz, Varian Unity plus-400 MHz, Varian Unity plus-600 MHz ou Varian Inova-500 MHz, salvo referência em contrário foram registados a 400 MHz; e as multiplicidades de pico são mostradas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; dd, dupleto duplo; t, tripleto; tt, tripleto triplo; q, quarteto; tq, quarteto triplo; m, multipleto; Br, largo; ABq, quarteto AB; ABd, dupleto AB, ABdd, dupleto de dupletos AB; dABq, dupleto de quartetos AB; os LCMS foram registados num Waters ZMD, coluna LC xTerra MS C8 (Waters), detecção com HP 1100 MS equipado com sistema de díodos; os espectros de massa (MS) (loop) foram registados em VG Platform II (Fisons Instruments) com um detector HP 1100 MS equipado com sistema de díodos; salvo referência em contrário, o ião de massa referenciado é (MH+) ; salvo detalhes adicionais especificados no texto, a cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) analítica foi realizada em Prep LC 2000 (Waters), Cromasil C8, 7 ym, (Akzo Nobel) ; MeCN e 10 mM de acetato de amónio em água desionizada como fases móveis, com composição adequada; (vii) de forma geral, os intermediários não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada através de cromatografia de camada fina (TLC), HPLC, análise de infravermelho (IV), MS ou RMN; (viii) nos casos em que as soluções foram secas, o agente de secagem foi sulfato de sódio; 88 (ix) nos casos em que é referida uma coluna "ISOLUTE", isto significa uma coluna contendo 2 g de sílica, estando a sílica contida numa seringa descartável de 6 mL e apoiada num disco poroso de tamanho de poro de 54 Â, obtida da International Sorbent Technology sob o nome "ISOLUTE"; "ISOLUTE" é uma marca registada; (x) as seguintes abreviaturas podem ser aqui utilizadas anteriormente ou adiante
DCM DMF TBTU EtOAc MeCN TFA IPA DIPEA THF diclorometano; Ν,Ν-dimetilformamia;
Tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio;
EtOAC; acetonitrilo; ácido trifluoroacético; isopropanol; di-isopropiletilamina; e tetra-hidrofurano.
Exemplo 1 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R) -1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 89 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 29; 300 mg, 0,46 mmol) foi dissolvida em metanol (5 mL). Foi adicionado NaOH (100 mg em 0,2 mL de água) à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado ácido acético (0,3 mL) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada de DCM foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 270 mg (92%). RMN, 500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 (brs, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H) , 7,8 (d, 1H) .
Exemplos 2-9
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 1 utilizando o material inicial apropriado.
90
(continuação)
Ex Composto RMN SM 6 H0"tC\ Λ o,P ^xoc ô (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H) , 3,6 (brs, 2H) , 4,48 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H) , 6,7-7,4 (m, 10H), 7,9 (s, 1H) Mét. 39 7 à (DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,6 (m, 12H) , 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H) , 4, 6-4,8 (m, 3H) , 6,6 (d, 2H) , 6,9-7,3 (m, 8H) , 7,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) Mét. 40 91 81 J ó OH M/z = 768,9 Mét. 67 9 HjfH O oj* 0 ^ HO (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H) , 1.4- 1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H) , 3,1-3,3 (m, 4H), 3.5- 3,8 (m, 5H), 4,75 (ABq, 2H), 5,45 (s, 2H) , 6,75 (s, 1H), 6,95-7,5 (11H); m/z 711,3 Mét. 42 1 Etanol em vez de metanol, purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (55:45) como eluente
Exemplo 10 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-l-[N-((R) -1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoil]etoxi}-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 92 1 l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8 -{1 — [iV— ( (R) —l' — fenil-1' -metoxicarbonilinetil)carbamoil]etoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l ,5-benzotiazepina (Método 33; 103 mg, 0,15 mmol) foi dissolvida numa mistura de THF e H20 (2:1, 3 mL). Foi adicionado LiOH (7 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 7 horas à temperatura ambiente. A maioria do solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (45:55) como eluente para produzir o composto do titulo 97 mg (96%). RMN (DMSO-ds) 0,60-0,80 3,15-3,45 (m, 2H), 3,50-3,90 6,85-7,55 (m, 12H), 8,55-8,95 (m, (m, 6H) , 0,90-1,60 (m, 11H) (m, 2H) , 4,95-5,25 (m, 2H) 1H) .
Exemplos 11-16
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 10 utilizando o material inicial apropriado.
Ex Composto RMN SM 11 H°^\Op 0 ò ((CD3)2CO) 0,70-0,90 (m, 6H) , 0, 95-1,35 (m, 4H), 1,40-1,75 (m, 4H) , 3,15-3,35 (m, 2H), 3,80 (brs, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,90-6,15 (2s, 1H), 6,95-7,75 (m, 18H) Mét. 34 (continuação)
Ex Composto RMN SM 12 o, ηοτΛ y ” cote ó (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1,55 (m, 4H) , 3,20 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H), 3,75 (brs, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,40 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,95-7,45 (m, 10H), 7,55 (s, 1H) Mét. 35 93
(continuação)
94
Exemplo 17 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1' -fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 46; 60 mg, 0,091 mmol) foi dissolvida em THF (1 mL) e adicionada a uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (12,6 mg, 0,29 mmol) em água (1 mL) . A mistura foi agitada ocasionalmente durante 30 minutos. Foi adicionada solução de HC1 a 2 M (0,3 mL) e a camada de água foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada uma vez com solução salina, seca, filtrada e evaporada a pressão reduzida para produzir o composto do título 48 mg (82%). RMN (CD3OD) 0,73-0,84 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,27 (brs, 2H) , 3, 60-3, 90 (m, 2H), 4,71 (ABq, 2H) , 5,47-5,55 (m, 1H), 7,02 (brt, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, NH); m/z 643,5.
Exemplos 18-21
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 17 utilizando o material inicial apropriado.
Ex Composto RMN SM 95
(continuação) Ex Composto RMN SM 96
Exemplo 22 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 0 composto do título foi sintetizado a partir de 1,1-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1' -fenil-1' -metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 61) através do processo do Exemplo 17, excepto que a camada de água foi extraída com EtOAc. 0 produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente. RMN 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H) , 1,32 -1,52 (m, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 3,20 (ABq, 2H), 3,65-3,83 (m, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 5,68 (d, 1H) , 7,04-7,15 (m, 4H) , 7, 3-7,5 (m, 8H), 7,87 (brd, 1H); m/z 643,1 . 97
Exemplo 23
Sal de amónio de 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(N- { (S)-1'-fenil-1'-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 17; 48 mg, 0,075 mmol) e ácido 2-aminoetanossulfónico (17 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e DIPEA (0,052 mL, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos a 60 °C. Foi adicionado TBTU (31 mg, 0,097 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 60 °C. O solvente foi evaporado a pressão reduzida. O residuo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente. A liofilização produziu o composto do título 4 mg (7%). RMN (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,27 (brs, 2H), 3,5-3,9 (m, 4H) , 4,72 (ABq, 2H) , 5,48 (s, 1H) , 7,02 (brt, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H) , 7,25-7,52 (m, 8H); m/z 750,3.
Exemplos 24-37
Os seguintes compostos foram preparados através do mesmo processo. O ácido (1 equiv) foi dissolvido em THF (1 mL) e adicionado a uma solução de hidróxido de litio mono-hidratado (12,6 mg, 2,9-6,6 equiv) em água (1 mL) . A mistura foi agitada ocasionalmente e após 1,5-6 horas a desprotecção estava terminada (de acordo com LC-MS). Foi adicionada solução de HC1 a 2 M (0,3 mL) . 98
Exemplos 24-33 A mistura de reacção foi colocada numa seringa cheia com hidramatrix®. 0 produto foi eluido com DCM. 0 DCM foi seco, filtrado e evaporado a pressão reduzida. 0 produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente.
Exemplos 34-37 A camada de água foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada a pressão reduzida.
(continuação)
Ex Composto RMN (CD3OD) m/z SM 99
(continuação) Ex Composto RMN (CD3OD) m/z SM 100
(continuação)
Ex Composto RMN (CD3OD) m/z
SM 101
(continuação) Ex Composto RMN (CD3OD) m/z SM 102
Exemplo 38 103 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1' -fenil-1' -carboximetil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N((R)-1'-fenil-1' -carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol) foi dissolvida em DMF (1,5 mL) . Foi adicionado metanotiolato de sódio (20 mg, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a 50 °C. Foi adicionado ácido acético (40 mg) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (45:55) como eluente para produzir o composto do título 29 mg (61%) . RMN (DMSO-d6) : 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,6 (m, 8H) , 2,2 (s, 3H) , 3,1-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,4 (m, 11H), 8,3 (d, 1H) .
Exemplo 39 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etiltio-8-[N-((R')-1'-fenil-1'-carboximietil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), etanotiol (99 mg, 1,59 mmol) e carbonato de césio (253 mg, 0,78 mmol) foram adicionados a DMF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 30 h a 44 °C. O solvente foi filtrado, evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (45:55) como eluente. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM:metanol (100:15) para produzir o composto do 104 título 15 mg (31%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,7-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,6 (m, 11H) , 2,65 (q, 2H) , 3,2 (s, 2H) , 3,7 (brs, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,75 (s, 1H) , 6,9-7,5 (m, 11H) .
Exemplo 40 1, l-Pioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-hidroxietiltio) -8-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-mercaptoetanol (281 mg, 3,59 mmol) e carbonato de césio (228 mg, 0,7 mmol) foram adicionados a DMF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 9 horas a 70 °C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (45:55) como eluente. As fracções recolhidas foram liofilizadas para produzir o composto do título 20 mg (40%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,6 (m, 8H) , 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,7 (brs, 2H) , 4,65 (q, 2H), 5,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95-7,5 (m, 11H).
Exemplo 41 105 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(2-Ν', Ν' -dimetilamino-etiltio)-8-[Ν- ((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), cloridrato de dimetilaminoetanotiol (99 mg, 0,94 mmol), carbonato de potássio (129 mg, 0,94 mmol), DIPEA (100 mg, 0,77 mmol) e boro-hidreto de sódio (35 mg, 0,93 mmol) foram adicionados a DMF (10 mL) e a mistura foi agitada durante 24 horas a 85 °C. O solvente foi filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado duas vezes através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (40:60) como eluente. As fracções recolhidas foram liofilizadas para produzir o composto do titulo 15 mg (30%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0, 75-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,65 (m, 8H) , 2,65 (s, 6H) , 3,05 (t, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,3 (s, 2H) , 3,75 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,95-7,4 (m, 11), 7,5 (s, 1H) .
Exemplo 42 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropiltio-8-[N-((R)-1' -fenil-1'-carboxiMetil)carbamoiLmetoxilo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((R)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 22; 50 mg, 0,078 mmol), 2-propanotiol
(126 mg, 1,65 mmol), carbonato de césio (152 mg, 0,47 mmol), boro-hidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol) foram adicionados a DMF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos a 100 °C. O 106 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (45:55) como eluente. As fracções recolhidas foram liofilizadas para produzir o composto do título 15 mg (30%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,85 (m, 6H) , 0,95-1,65 (m, 14H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,75 (dd, 2H), 5,05 (brs, 1H) , 6,75-7,4 (m, 12H), 8,5 (brs, 1H) .
Exemplo 43 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1' -[Ν'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N'-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}-carbamoilinetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 63; 120 mg, 0,17 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) . Foi adicionado TFA (0,7 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50:50) como eluente para produzir o composto do título 95 mg (85%) . RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,6 (m, 12H) , 2,2 (s, 3H) 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H) , 4,8 (ABq, 2H) , 5,6 (d;lH), 6,7 (s, 1H) , 6,8-7,5 (m, 11H) , 8,5-8,7 (m, 2H) .
Exemplos 44-49 107
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 43 utilizando o material inicial apropriado.
(continuação)
Ex Composto RMN ou m/z SM 108
Exemplo 50 109
Sal de amónio de 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 150 mg, 0,30 mmol) e ácido 2-((2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino)-etanossulfónico (Método 28; contendo cloridrato de DIPEA, 150 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 mL) . Foram adicionados DIPEA (0,2 mL, 1,15 mmol) e TBTU (114 mg, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a pressão reduzida. O residuo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente para produzir o composto do titulo 73 mg (32%). RMN (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H) 3,5-3,85 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,97 (brt, 1H) , 7,11 (brd, 2H), 7,23-7,45 (m, 8H); m/z 746,2.
Exemplo 51
Sal de amónio de 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 17; 49 mg,
0,10 mmol) e ácido 2-((2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino)-etanossulfónico (Método 28; contendo cloridrato de DIPEA; 52 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) . Foram adicionados DIPEA (0,071 mL, 0,41 mmol) e TBTU (39 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O 110 solvente foi evaporado a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente para produzir o composto do título 59 mg (78%). RMN (CD3OD) 0,74-0,90 (m, 6H), 0,98-1,3 (m, 4H) , 1,35-1, 67 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,85-3, 02 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H) 3, 52-3, 90 (m, 4H), 4,70 (ABq, 2H), 5,47 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,96 (brt, 1H) , 7,09 (brd, 2H), 7,21-7,48 (m, 8H); m/z 718,4.
Exemplo 52 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -1' -fenil-1'-[N- (carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N- (etoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 72; 44 mg, 0,063 mmol) foi dissolvida em THF:H20, 1:1, (2 mL) e foi adicionado NaOH (1 M, 0,126 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi acidificado com HC1 (1 M), diluído até 10 mL e extraído com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi evaporado para produzir o composto do título 33 mg (78%). RMN (300 MHz) 0,78-0,85 (m, 6H) , 1,02-1, 70 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 3,15/3,21 (ABq, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 3,94/4,20 (dABq, 2H), 4,64 (q, 2H), 5,91 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98-7,52 (m, 11H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 53 111 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -1' -fenil-1'-[N- (l"-carboxi-l"-fenilmetil)carbamoil]metil}~ carbamoilmetoxi)-2, 3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 0 composto do título foi sintetizado a partir de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R)-1'-fenil-1'- [N- {!"-metoxicarbonil-l"-fenilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 73) através do processo do Exemplo 52. RMN (500 MHz) 0,76-0,84 (m, 6H) , 1.05- 1,73 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,53 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,97-7,48 (m, 13H), 7,86 (m, 1H), 8,17 (m, 1H).
Exemplo 54 1, l-Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8- {1- [A7- ( (R) -ot-carboxibenzil)carbamoil]etoxi}-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-{1-[N-((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoil]etoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 10, 0,050 g, 7,6xl0'5mol) em DMF (4 mL) foi adicionado tiometilato de sódio (0,021 g, 3,0xl0~4 mol) e a solução foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre água e éter. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com éter e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCt) , concentrados e purificados através de HPLC. O composto do título foi obtido em 0,030 g (63%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,75-0, 90 (m, 6H) , 1,00-1,30 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 7H), 2,15 (d, 3H), 3,10-3,30 112 (m, 2H) , 3,55-3,95 (m, 2H), 4,80-4,95 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 6,70-7,50 (m, 12H); m/z 625,3.
Exemplo 55 1, l-Dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{a- [N- ( (R) -ot-carboxibenzil)carbamoil]benziloxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-etil-3-butil-5-fenil-7-metiltio-8-{α-[N-((R)-a-carboxibenzil)carbamoil]benziloxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 11; 0,018 g, 2,5xl0‘5 mol) em DMF (3 mL) foi adicionado tiometilato de sódio (0, 007 g, l,0xl0'4mol) e a solução foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre água e éter. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com éter e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCh) , concentrados e purificados através de HPLC. O composto do título foi obtido em 0,015 g (89%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0, 70-0,85 (m, 6H) , 1,00-1,25 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 4H), 2,20 (d, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,85 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90-7,65 (m, 16H).
Exemplo 56 113 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1, 5-benzotiazepina 0 ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}-etanossulfónico (Método 80; 32,5 mg, 0,119 mmol) foi misturado com DMF (4 mL) e N-metilmorfolina (30 pL, 0,272 mmol). Foi obtida uma solução limpida e foram adicionados sucessivamente 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmol) e TBTU (38 mg, 0,119 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e o DMF foi removido. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (1:1). A liofilização produziu 55 mg do composto do titulo (71%) . RMN (500 MHz, MeOD) 0,78-0,86 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H) , 5,36 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, 2H) , 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) 7,28 (t, 2H) , 7,4 (s 1H); m/z 762.
Exemplos 57-58
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 56 utilizando o material inicial apropriado, excepto que a reacção foi deixada a prosseguir durante 64 horas (Exemplo 57) ou 2 horas (Exemplo 58) e o produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (45/55 a 60/40) como eluente. 114
Exemplo 59 115 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -ct- [N'~ (2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[IV-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 38; 66,8 mg, 0,109 mmol) e cloridrato de éster etílico de β-alanina (23,0 mg, 0,15 mmol) foram dissolvidos em DCM (2,5 mL) e foi adicionada N-metilmorfolina (0,07 mL, 0,64 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (45,6 mg, 0,142 mmol) seguido por agitação durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna pequena e concentrada. O éster em bruto foi dissolvido em THF (1,5 mL) e água (1,5 mL) e foi adicionado NaOH (1 M, 0,20 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora a reacção foi terminada com HC1 a 1 Μ. A mistura de reacção foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x5 mL). As camadas orgânicas foram concentradas e purificadas com HPLC preparativa para produzir o composto do título (60 mg, 81%) . RMN (300 MHz) 0, 80 ( O 0 1 1 s* UD B -1,70 (m, 8H), 2,17 (s, 3H) , 2,48 (m, 2H), 3,17 (ABq, 2H), 3,35 (m, 1H), 3, 57 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H), 4, 62 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H), 6,64 (s , 1H), 6,98 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,28 (m, 4H) , 7,42 (m, 3H), 7, 56 (m, 1H), 8,10 (m, 1H).
Exemplos 60-63
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 59 utilizando o material inicial apropriado.
Ex Composto RMN SM 116
(continuação) Ex Composto RMN SM 117 63 0,81 ( m, 6H 1,03- -í, 55 (m, 12H) , 2,19 (s, 3H) , 2, 55 (m, 2H) , co i—1 co (m, 2H) , 3, 46 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3, 74 (m, 2H) , 4, 64 (ABq, 2H) , 5, 80 (m, 1H) , 6, 64 (s, 1H) , 7, 01 (t, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 7, 30 (m, 5H) , 7,44 (m, 3H) , 8, 11 (m, 1H)
Exemplo 64 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R) -oí-carboxi-4-metoxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a-(t- butoxicarbonil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l , 5-benzotiazepina (Método 78; 48 mg, 0,070 mmol), brometo de bromoetil(trimetilamónio) (57 mg, 0,230 mmol), brometo de tetrabutilamónio (3 mg, 0, 009 mmol) e Cs2C03 (71 mg, 0,22 mmol) foram adicionados a CH3CN (1,0 mL) e a mistura de reacção foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi adicionado a água (10 mL), extraído com DCM (3x5 mL) e seco (MgS04) . O éster bruto foi dissolvido em DCM (2,5 mL) , foi adicionado TFA (0,3 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o produto em bruto foi purificado com HPLC preparativa para produzir o composto do título (23 mg, 51%). RMN (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,94-1,60 (m, 8H) , 2,17 (s, 3H) , 3,25 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 4,70 118 (ABq, 2H) , 4,95 (brs, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,83 (m, 3H) , 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H).
Exemplo 65
Sal de amónio de 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(α-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-g-metilbenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(a-carboxi-a-metilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 18; 27 mg, 0,041 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) . O sal de tetrabutilamónio de taurina (45 mg, 0,123 mmol) e TBTU (16 mg, 0,050 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50/50) como eluente. A liofilização produziu o composto do titulo com rendimento de 62% (20 mg) . RMN mostrou 16% do produto permaneceu como um sal de tetrabutilamónio. RMN (500 MHz) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 8H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (brs, 2H) , 3,05 (brs, 2H), 3,55 (ABd, 2H) , 3,75 (brs, 2H) , 4,55 (ABq, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 6,9-7,6 (m, 12H), 8,2-8,3 (brs, 1H); m/z 777 (M+NH4 + ) .
Exemplos 66-67 119
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 65 utilizando o material inicial apropriado.
Exemplo 68 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ot- [N'~ (carboximetil)carbamoil]-g-metilbenzil}carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'~ (metoxicarbonilmetil)carbamoil)-α-metilbenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 44; 20 mg, 0,028 mmol) foi dissolvida em 2,5 mL de uma mistura de THF/água (4/1). Foi adicionado LiOH (2 mg, 0,084 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O composto do 120 título foi purificado com HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50/50) como eluente. O MeCN foi evaporado e o tampão restante foi acidificado com ácido acético. A liofilizaçào produziu 10 mg de produto (51%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,35 (m, 8H), 1,35-1,6 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (brs, 2H) , 3,65-3, 85 (brs, 2H) , 3,9-4,1 (d, 2H), 4,5-4,7 (ABq, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 6,8 (brs, 1H) , 6,9-7,5 (m, 11H) , 8,1 (s, 1H) ; m/z 727 (M + NH4+) .
Exemplo 69 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [a-carboxi-2-fluorobenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 15; 20 mg, 0,030 mmol), sal de tetrabutilamónio de taurina (20 mg, 0,054 mmol) e DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,4 mL) . Foi adicionado TBTU (15 mg, 0,047 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O produto foi separado da mistura de reacção através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50:50) como eluente. Foram obtidos 7 mg (29%) do composto do título. M/z = 764,5.
Exemplo 70 121 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R) -{α-[(Ν' -(R)~{g-[N"~ (carboximetil)(carbamoil]benzil}carbamoil)-metilcarbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-1'-fenil-1' -[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metiljcarbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 35 mg, 0,050 mmol) e (R)-α-[N-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 20 mg, 0,076 mmol) foram dissolvidas em DCM (2 mL) e foi adicionada 2,6-lutidina (0,03 mL, 0,26 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, foi adicionado TBTU (20 mg, 0,062 mmol) e a agitação foi mantida durante 3 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna utilizando DCM:EtOAc; 3:1 como eluente. O éster t-butilico foi depois dissolvido em DCM (6 mL) e foi adicionado TFA (1 mL). Após duas ve; 2es • Não foi produzir o composto DMSO-d5) 0, 75 (m, 6H), (m, 2H), 3, 75 (m, 2H), (m, 2H), 5, 58 (d, 1H) , agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro os solventes foram evaporados. Foi adicionado e evaporado tolueno Não foi necessária purificação adicional para omposto do titulo (40 mg, 93%) . RMN (500 MHz, (m, 6H), 0,95-1,50 (m, 12H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,73/4,84 (ABq, 2H) , 5,54 (d, 1H), 6,68 (s, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,18-7,46 (m, 13H), 8,51-8,73 (m, 4H).
Exemplo 71 122 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- (S)- (g-carboxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 61 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de (2S)-amino(4-hidroxifenil)acetato de metilo (31 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DCM (4 mL) e foi adicionada 2,6-lutidina (0,04 mL, 0,34 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (53 mg, 0,17 mmol) e a agitação foi mantida durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna pequena. O éster metilico em bruto foi dissolvido em THF (1,5 mL) e água (1,0 mL) e foi adicionado NaOH (aq., 1 M, 0,39 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, terminada com HC1 (1 M) e extraída com DCM (3x5 mL) . As camadas orgânicas recolhidas foram concentradas e purificadas com HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50:50) para produzir o composto do título (57 mg, 72%). RMN (500 MHz, CD 3 od) 0,81 (m, 6H) , 1,05-1,26 (m, 8H) , 1,40-1,55 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H), 3,24 (brs, 2H) , 3,74 (brs, 1H) , 4,66 (ABq, 2H), 6,70-6, 75 (m, 3H) , 6,99 (t, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,22-7,30 (m, 4H), 7,40 (s, 1H) .
Exemplo 72 123
Sal de amónio de 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(S)-{a-[-{a-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- (S)-(a-carboxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 71; 31 mg, 0,047 mmol) e tetrabutilamónio de taurina (57 mg, 0,155 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (24 mg, 0,075 mmol) e a agitação foi mantida durante 6 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado com HPLC preparativa (duas vezes para remover todo o sal de tetrabutilamónio) utilizando MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do título 6 mg (16%) . M/z 762,2.
Exemplo 73 e Exemplo 74 1, l-Dioxo-3-(R/S)-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-(R)-{α-[Ν'-(R)-(2-imidazol-5-il-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 38; 56,4 mg, 0,092 mmol) e dicloridrato de D-histidinato de metilo (25,2 mg, 0,104 mmol) foram adicionados a DCM (3 mL) . Foi adicionada n-metilmorfolina (0,05 mL, 0,41 mmol) seguido por TBTU (40 mg, 0,12 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 4 °C durante 1 hora e 30 min e à temperatura ambiente durante 3 horas. Foram adicionados mais TBTU (15 mg, 0,047 mmol) e DIPEA (0,025 mL, 0,14 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 124 outros 30 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi filtrado através de uma coluna pequena com MeOH como eluente. O éster metílico em bruto foi dissolvido em THF (1,0 mL) e água (1,0 mL) e foi adicionado NaOH (aq., 1 M, 0,15 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi terminada com HC1 (1 M). Os solventes foram evaporados, o resíduo foi purificado com HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio. O composto eluiu como dois picos, supostos serem os dois diastereómeros. Primeiro pico (10 mg, 14%). Segundo pico (16,8 mg, 24%). Primeiro pico: RMN (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 4,27 (m, 1H) , 4,80 (ABq, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 6,55 (brs, 1H), 6,70 (s, 1H) , 6,84 (t, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,14-7,28 (m, 6H) , 7,33 (s, 1H) , 7,44 (brs, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,60 (brs, 1H); m/z 748, 4. Segundo pico: RMN (DMSO-d6) 0,74 (m, 6H), 0,95-1,60 (m, 8H) , 2,17 (s, 3H) , 2,92 (dABq, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 4,41 (m, 1H), 4,79 (ABq, 2H) , 5,60 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,78 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,71 (d, 1H); m/z 748, 4.
Exemplo 75 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butilfenil)-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina O composto do título foi isolado como um subproduto na síntese de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R)-1' -fenil-1'-[Ν'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilinetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 43).
Aproximadamente 1 g deste composto foi purificado com HPLC preparativa (MeCN/tampão acetato de amónio (50:50)) para 125 produzir o composto do título (32 mg) . RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0,73 (m, 6H), 0,90-1,40 (m, 12H), 1,24 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,65/3,75 (dABq, 2H), 4,72/4,82 (ABq, 2H) , 5,60 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Exemplo 76 1,l-Pioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-(N- ((R)-g-carboxibenzil)-carbamoilmetiltio)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 81; 38 mg, 0,080 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-fenilglicina (24 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) e foi adicionada N-metilmorfolina (0,05 mL, 0,42 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (44 mg, 0,14 mmol) e a agitação foi mantida durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna pequena. O produto resultante foi dissolvido em THF (1 mL) e água (1 mL) e foi adicionado NaOH (aq., 0,2 mL, 1 M) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi terminada com HC1 (1 M), diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x3 mL) . A purificação com HPLC preparativa produziu o composto do título (40 mg, 82% ). RMN (DMSO-de) 0,75 (m, 6H) , 0,96-1,60 (m, 8H) , 3,22 (m, 2H) , 3,56 (ABq, 2H), 3,89 (s, 3H) , 4,81 (d, 1H) , 6,78 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,31 (s, 1H), 8, 37 (m, 1H).
Exemplo 77 126 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-[N-(g-carboxibezil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonilmetiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 82; 21 mg, 0,038 mmol) e cloridrato de éster metilico de fenilglicina (12 mg, 0,061 mmol) foram dissolvidos em DCM (1,5 mL) e foi adicionada N-metilmorfolina (0,02 mL, 0,19 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (18 mg, 0,056 mmol) e a agitação foi mantida durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma coluna pequena. O diéster em bruto foi dissolvido em THF (1 mL) e água (1 mL) e foi adicionado NaOH (aq., 0,1 mL, 1M). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, terminada com HC1 (1 M) , diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 3 mL) . As camadas orgânicas recolhidas foram concentradas e purificadas com HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato amónio (30:70 ^ 40:60) para produzir o composto do título (20 mg, 80%). RMN (CD3OD) 0,80 (m, 6H) , 1,03-1,26 (m, 4H), 1,38-1, 65 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 3,20 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H), 3,67 (brs, 1H), 3,76 (brs, 1H), 4,67 (ABq, 2H), 5,29 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 2H).
Exemplo 78 127 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R)-(g-{N'~ [(R)-Ν'-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoilmetil]carbamoil}-benzil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 50 mg, 0,072 mmol), cloridrato de o- (terc-butil)-D-serinato de terc-butilo (22 mg, 0,087 mmol) e N-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL) . Foi adicionado TBTU (29 mg, 0,090 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi filtrado através de uma coluna pequena (DCM:EtOAc, 1:4). A substância obtida (cerca de 60 mg) foi dissolvida em DCM (1 mL) . Foi adicionado TFA (0,59 g, 5,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50:50) como eluente. Foram obtidos 38 mg (72%) do composto do título. RMN (300 MHz, DMS0-d6) 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H) , 3,2-3,9 (m, 10H) , 4,2 (brs, 1H), 4,8 (ABq, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), (t, 1H) . 6,8-7,5 (m, 11H), 8,0 (d, 1H), 8,6 (d, 1H) , 8,7
Exemplo 79 128 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R)-(g-[N'~ [(S)-N"-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoilmetil]carbamoil}-benzil)carbamoilMetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1' - [Ν'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Exemplo 43; 50 mg, 0,072 mmol), cloridrato de O-(terc-butil)-L-serinato de terc-butilo (22 mg, 0,087 mmol) e N-metilmorfolina (40 mg, 0,40 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL) . Foi adicionado TBTU (29 mg, 0,0 90 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi filtrado através de uma coluna pequena (DCM:EtOAc, 1:4). A substância obtida (cerca de 60 mg) foi dissolvida em DCM (1 mL) . Foi adicionado TFA (0,44 g, 3,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (50:50) como eluente.
Foram obtidos 33 mg (63%) do composto do titulo. RMN ( 300 MHz, DMSO-d6) 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,5 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3, 2-3, 9 (m, 10H) , 4,2 (m, 1H) , 4, 8 (ABq, 2H) , 5,6 (d, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 6,8-7,5 (m, 11H), 7,9 (d, 1H) , 8,6 (d, 1H), 8,7 (t, 1H).
Exemplo 80 129 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-α-[N'-(1,1-dicarboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 50 mg, 0,082 mmol), dimetilaminomalonato (60 mg, 0,13 mmol) e N-metilmorfolina (55 pL, 0,5 mmol) foram dissolvidos em DCM (3 mL), foi adicionado TBTU (42 mg, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (95%) (2 mL) e foi adicionada uma solução de NaOH (80 mg, 2 mmol) em água (80 pL) . A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio (40:60) como eluente. As fracções recolhidas foram liofilizadas para obter 4 mg (7%) do composto do título. RMN (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,9 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 4H), 1,4-1,65 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,7 (brs, 2H) , 4,65-4,8 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,55 (m, 11H).
Exemplos 81-87
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 80 utilizando o material inicial apropriado, excepto que foi utilizada 2,6-lutedina em vez de N-metilmorfolina e a proporção do eluente foi MeCN/tampão acetato de amónio (45:55). 0 tempo de reacção em cada fase variou ligeiramente. 130
(continuação)
Ex Composto RMN (300 MHz, CD3OD)
SM 131
Exemplo 88 132 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- (S) - (ot-carboxibenzil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N(S)-(a-metoxi-carbonilbenzil)carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Método 87; 55,2 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL) e 0,5 mL de água. Foi adicionado LiOH (3,1 mg, 0,127 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura foi acidificada com HC1 a 0,1 M e extraída com DCM (3x2 mL) . A fase de DCM foi seca com e concentrada. O produto sólido foi co-evaporado com éter dietílico e dissolvido em água de pureza de HPLC. A liofilização produziu o composto do título como um sólido branco com rendimento de 68% (28 mg) . RMN 0,77-0,85 (m, 6H), 1,03-1,25 (m, 8H) , 1, 34-1,57 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H), 3 ,18 (brs, 2H) , 3,75 (brs, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7, 1 (d, 2H), 7 ,26-7,48 (m, 8H), 7,85 (d, 1H); m/z 639.
Exemplo 89 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{ (S)-ct- [N'~ (carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{(S)-a-[N'~ (metoxicarbonilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 88; 19 mg, 0,027 mmol) foi hidrolisada por LiOH (1,3 mg, 0,054 mmol) em THF (1 mL) e água (0,3 mL). Após 1 hora foi adicionada água (3 mL) e a mistura acidificada utilizando HC1 a 0,1 M e extraída com DCM (3x3 mL) . A camada orgânica foi seca e evaporada produzindo 133 16 mg (rendimento de 82%) do composto do título. RMN 0,77-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,3 (m, 8H) , 1,34-1,57 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 3,18 (s, 2H) , 3,75 (brs, 2H), 3,90-4,20 (m, 2H) , 4,65 (ABq, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 12H), 8,12-8,20 (m, 1H); m/z 696.
Exemplo 90
Sal de sódio de 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-{ (S)-α- [Ν'- (2-sulfoetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- (S)-(a-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 88; 41 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em 3 mL de DCM. Foram adicionados sucessivamente sal de tetrabutilamónio de taurina (70 mg, 0,191 mmol) e TBTU (25 mg, 0,078 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (45/55 a 55/45) como eluente. A liofilização das fracções recolhidas e depois cromatografia de permuta iónica em 4 g de Amberlite CG 120, forma Na+, produziu o composto do título com rendimento de 85% (42 mg). RMN 0,7-0,8 (m, 6H) , 0,9-1,2 (m, 8H) , 1,3-1,5 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H) , 2,9-3,2 (m, 2H+2H), 3,3-3,8 (m, 2H+2H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H); m/z 746.
Exemplo 91 134 0 seguinte composto foi sintetizado através do processo do Exemplo 90 utilizando o material inicial apropriado, excepto que o produto foi purificado utilizando um gradiente de tampão de 40/60 a 70/30 e depois liofilizado para produzir o sal de amónio.
Exemplo 92
Sal de sódio de 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-[N-{(R)-α-[Ν'-(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina O sal de sódio de 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 01/66533; 120 mg, 0,278 mmol) dissolvido em DCM (4 mL) foi adicionado a uma solução de α-[N-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]benzilamina (Método 86; 90%, 150 mg, 0,511 mmol) em DCM (3 mL) . Foram adicionados 2,6-dimetilpiridina (65 □ 1,0,559 mmol) e TBTU (137 mg, 0,427 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução 135 foi filtrada utilizando DCM/EtOAc (8/2) como eluente. 0 solvente foi evaporado. Foram adicionados DCM (4 mL) e TFA (0,6 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa numa coluna Chromasil Ci8. Foi utilizado um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (50/50 a 100/0) como fase móvel. O MeCN foi evaporado e a liofilização produziu o composto do titulo com rendimento de 36% (62 mg). RMN 0,73-0,82 (m, 6H) , 1,00-1,23 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 4H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 3,75 (ABdd, 2H), 4,46 (ABq, 2H) , 5,70 (d, 1H) , 6,79-7,24 (m, 10H), 7,36 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (brs, 1H); m/z 622.
Exemplo 93-94
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 92 utilizando o material inicial apropriado, excepto que a cromatografia HPLC foi realizada numa coluna Chromasil C8 e o gradiente de eluente foi 45/55 a 60/40.
Ex Composto RMN (CD3OD) e m/z SM 136
Exemplo 95 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-nietiltio-8-{A7- [ (R) -g-(N' -{2-[(etoxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
A uma solução de 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 16 mg, 0,106 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados a 0 °C 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)-carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 50 mg, 0,082 mmol) DIPEA (42 mg, 0,328 mmol) e TBTU 137 (34 mg, 0,106 mmol) sob árgon. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 110 minutos e depois foi adicionado DCM e a solução lavada com NaHC03 (aq, sat) e solução salina. A camada orgânica foi seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O residuo purificado através de cromatografia e o produto eluido com DCM/metanol (100:5). Rendimento de 43 mg (71%). RMN (500 MHz) 0,78-0,85 (m, 6 H) , 1,02-1,54 (m, 12H) , 1,6-1,75 (br, 1H), 1,8-2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H) , 3,51-3,84 (m, 4 H) , 3,9-3,99 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H) , 4,54-4, 69 (dd, 2H) , 5,51 (d, 1H) , 6,68 (s, 1 H) , 6,96-7,02 (m, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,43-7, 48 (m, 2H) , 8,05-8,15 (m 1H) .
Exemplos 96-97
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 95 utilizando o material inicial apropriado.
Ex Composto RMN m/z SM 138
Exemplo 98 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N [(R)-a-(N'~ {2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-{N'-{2-[(etoxi)(metil)fosforil]etil-carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi}-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 95; 27 mg, 0,036 mmol) em etanol 139 (1,5 mL) foi adicionado a 0 °C NaOH aquoso a 2 M (0,22 mL, 0,44 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi adicionado ácido acético (0,2 mL) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada de DCM foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir do DCM/éter/éter de petróleo produziu o composto do título 23 mg (89%) . RMN (600 MHz) 0,74-0,82 (m, 6H) , 1,0-1,70 (m, 11H), 1,90-2,09 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3, 05-3,24 (m, 2H) , 3, 40-3,85 (m, 4H), 4,50-4,65 (dd, 2H), 5,55 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 9H), 8,10 (d, 1H); m/z 716,3.
Exemplo 99 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-[N'~ [(hidroxi)(etoxi)fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ((R)-α-{Ν' -[(dietoxi)fosforilmetil]carbamoil}-benzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 96; 13 mg, 0,017 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi adicionado, gota a gota, LiOH aquoso a 1 M (0,171 mL, 0,171 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi adicionado ácido acético e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (45:55) como eluente para produzir o composto do título 11 mg (88%). RMN (600 MHz, CD3OD 0,77-0, 84 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 7H), 1,40-1,65 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) , 3,23 (brs, 2H) , 3,51 (d, 2H) , 3,6-3,85 (m, 4H) , 4,70 (dd, 2H) , 5,57 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,96 140 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H) , 7, 32-7,36 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 2H); m/z 732,4.
Exemplo 100 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [A?~ ((R) -g-{N'-[(hidroxi)(metil)fosforilmetil]carbamoil}lbenzil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-α-(Ν' -[(etoxi) (metil)fosforilmetil]-carbamoil}benzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 97; 85 mg, 0,12 mmol) em MeCN (2,4 mL) foi adicionado a 0 °C, gota a gota, LiOH aquoso a 1 M (1,17 mL, 1,17 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Foi adicionado ácido acético e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH/Et3N (100:15:0,2 e 100:30:0,2) como eluente para produzir o composto do titulo 62 mg (76%). RMN (CD3OD) 0,75-0,84 (m, 6H) , 1,0-1,70 (m, 11H) , 2,15 (s, 3H) , 3,22 (brs, 2H) , 3,35 (d, 2H), 3, 60-3,90 (m, 2H) , 4,70 (dd, 2H) , 3,55 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (d, 2H); m/z 702,3
Exemplo 101 141 0 seguinte composto foi sintetizado através do processo do Exemplo 100 utilizando o material inicial apropriado.
Exemplo 102 do de 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{Ν'-[di-(t-butoxi)fosforilmetil]carbamoil}benzil)carbamoil-metoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 80 mg, 0,131 mmol) e di-(t-butoxi)fosforilmetiamina (Tet. Lett.; EN; 33; 1; 1992; 77-80; 37 mg, 0,164 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (28 mg, 0,262 mmol) e TBTU (53 mg, 0,164 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 50 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (100:4) como eluente para produzir o composto do titulo 92 mg (86%) . RMN (500 MHz) 142 0,77-0, 86 (m, 6H), 1,03-1, 75 (m, 26H), 2,22 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 3, 45-3, 90 (m, 4H) , 4,61 (dd, 2H) , 5,52 (d, 1H), 5,94 (brs, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26-7,48 (m, 8H), 8,12 (d, 1H); m/z 704,22 [M-2(t-butil)+2H].
Exemplo 103 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ((R) -ot-{Ν' -[di-(hidroxi)fosforilmetil]carbamoiljbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [N ( (R) -ot-{N' - [di- (t-butoxi) fosforilmetil] carbamoil}-benzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 102; 72 mg, 0,088 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado a 0 °C TFA (1 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em éter e os cristais filtrados para produzir o composto do título 60 mg (97%). RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0,70-0,80 (m, 6H), 0,99-1,61 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,80-4,0 (m, 6H), 4,80 (dd, 2H), 5,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6, 80-7,02 (m, 3H) , 7,15-7,35 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 8,50-9,20 (m, 2H); m/z 704,3
Exemplo 104 143 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N- [ (R) -ct- (N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi}- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(R)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 1; 60 mg, 0,094 mmol) e 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8;
1992; 2545-2552; 20 mg, 0,132 mmol) foram adicionados a 0 °C 2,6-lutidina (20 mg, 0,19 mmol) e TBTU (39 mg, 0,121 mmol) sob árgon. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min e depois foi adicionado DCM e a solução lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (100:5) como eluente para produzir o composto do título 67 mg (92%). RMN (300 MHz) 0,74-86 (m, 6H) , 1,0-1,60 (m, 18H) , 1,80-2,05 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,17 (s, 2H) , 3,47-3,80 (m, 4H), 3,88-4,10 (dd, 2H) , 5,52 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 3H), 7,13-7,42 (m, 7H), 7,43-7,49 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 1H); m/z 772,4.
Exemplo 105 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-g-[Ν'- (2-mercapto-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-a-{Ν'-[2-(trifenilmetilsulfanil)-1-(t-butoxicarbonil)-etil]carbamoil}benzil)carbamoilmetoxi]-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Método 91; 37 mg, 0,036 mmol) em DCM (1 mL) foi 144 adicionado a 0 °C TFA (1 mL) sob cobertura de árgon. 0 banho de gelo foi removido e foi adicionado trietilsilano (42 mg, 0,36 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (40:60 a 60:40) como eluente para produzir o composto do titulo 16 mg (59%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,76-0,85 (m, 6H) , 1,05-1,60 (m, 12H), 2,17 (s, 3H), 2,77-2, 92 (m, 2H) , 3,24 (brs, 2H), 3,61-3,88 (m, 2H) , 4,56 (t, 1H) , 4,70 (dd, 2H) , 5,65 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H), 7,50 (d, 2H); m/z 742,4.
Exemplo 106 O seguinte composto foi sintetizado através do processo do Exemplo 105 utilizando o material inicial apropriado.
Exemplo 101 145 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-g-(carboxi)benzil]carbamoiljetoxi)-2, 3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)benzil]carbamoiljetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 90; 77 mg, 0,108 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado a 0 °C TFA (0,75 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e 45 min. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (40:60 a 50:50) como eluente para produzir o composto do titulo 60 mg (82%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,40-1,64 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,50-3,90 (m, 2H), 4,30-4,41 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,52 (s, 1H); m/z 658.
Exemplo 108 0 seguinte composto foi sintetizado através do processo do Exemplo 107 utilizando o material inicial apropriado.
Ex Composto RMN (500 MHz, CD3OD) e m/z SM 146
Exemplo 109 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{A7’- [ (R) -a- (N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]-carbamoilmetoxi}-2, 3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-a-carboxi-4-hidroxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 2; 80 mg, 0,122 mmol) e 2-[(metil)(etil)fosforil]etilamina (Helv.Chim.Acta; GE; 75; 8; 1992; 2545-2552; 24 mg, 0,159 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (26 mg, 0,244 mmol) e TBTU (51 mg, 0,159 mmol) sob árgon. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois diluída com DCM. A solução foi lavada com água, solução salina, seca e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (100:7) como eluente para produzir o composto do título 67 mg (92%). RMN (600 MHz) , 0,74-0,80 (m, 6H) , 1,0-1,55 (m, 18H) , 1,82-1-98 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 3,14 (brs, 2H) , 3, 40-3, 56 (m, 2H) , 3,70 147 (brs, 2H) , 3,89-4,02 (m, 2H), 4, 51 (dd, 2H) , 5, 33 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,03 (d, 2H) , 7,12-7,19 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (t, 1H); m/z 788,56.
Exemplo 110 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-α-(Ν'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil}carbamoil)-4-hidroxibenzil]-carbamoilmetoxi}-2,3,4, 5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etilcarbamoil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 104; 37 mg, 0,047 mmol) em MeCN/MeOH (4 mL, 1:1) foi adicionado LiOH aquoso a 1 M (0,8 mL, 0,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Foi adicionado ácido acético e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (40:60 e 45:55) como eluente para produzir o composto do titulo 35 mg (96%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H) , 1,06-1,28 (m, 11H), 1,39-1,57 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,84 (m, 2H), 4,69 (dd, 2H), 5,36 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 6,99 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,39 (s, 1H); m/z 760,27
Exemplo 111 148 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-g-[(R)- N' -(2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2, 3,4, 5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 0 composto do título foi separado como subproduto a partir da síntese do Exemplo 108. RMN (500 MHz, CD3OD) 0,78-0,85 (m, 6H), 1,02-1,60 (m, 12H), 2,16 (d, 3H), 2,53 (d, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H) , 3,24 (s, 2H) , 3,35 (v br, 1H) , 3,75 (v br, 2H) , 4,62 (v br, 1H), 4,71 (dd, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25-7,42 (m, 6H), 7,47 (d, 2H); m/z 772,25.
Exemplo 112 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-a-[(S)-N'-(3-metiltio-2-carboxipropil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-(3-metiltio-2-metoxicarbonilpropil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 94; 68 mg, 0,087 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado NaOH (9 mg em 0,4 mL de água) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi adicionado ácido acético e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (40:60 a 60:40) como eluente para produzir o composto do título 52 mg (76%) . RMN (500 MHz, CD3OD) 0,79-0, 86 (m, 6H) , 1,05-1,29 (m, 8H) , 1,40-1,58 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 5H), 2,26-2,34 (m, 1H) , 3,26 (s, 2H) , 3,76 (brs, 2H) , 4,52-4,58 (m, 1H) , 4,70 149 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (d, 2H); m/z 770,16.
Exemplo 113 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (i7-{ (R) -a- [ (S) -Af' -(2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[(S)-N'-{2-mercapto-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 106; 15 mg, 0,02 mmol) em metanol (1,5 mL) foram adicionados metóxido de sódio (0,104 mmol em 0,14 mL de metanol) e iodeto de metilo (0,16 mmol) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. Foi adicionado ácido acético. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 4 mg (26%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,75-8,30 (m, 6H) , 1,03-1,57 (m, 12H), 2,10 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,83-2,30 (m, 1H), 3,0- 3,25 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,77 (brs, 2H) , 4,58 -4,63 (m, 1H), 4,72 (dd, 2H), 5,64 (S, 1H) , 6,72 (s, 1H), 7,0 (t, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 7,28- -7,52 (m, 8H); m/z 756,25 e
Exemplo 114 150 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{(R)-α-[Ν'-(carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{(R)-α-[Ν'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 102; 129 mg, 0,164 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA a 0 °C (1,5 mL) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN e tampão acetato de amónio (40:60 a 50:50) como eluente para produzir o composto do título 77 mg (63%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,84 (t, 6H), 1,10-1,22 (m, 8H), 1,35-1,45 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 4,67 (dd, 2H), 5,61 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H) , 7,27-7,37 (m, 6H) , 7,47 (d, 2H) ; m/z 748,03 (M+NH3) .
Exemplo 115 1,l-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-[N{(R)-α-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados ácido 2-1[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]aminojetanossulfónico (Método 80; 0,037 g, 0,135 mmol) e IV-metilmorfolina (0,040 mL, 0,363 mmol) . A mistura foi agitada durante 10 min e depois foi 151 adicionado TBTU (0,044 g, 0,137 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante dois dias antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do título em 0,042 g (55%) como um sólido branco. RMN (DMSO-dõ) 0, 60-0, 80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H) , 2,45-2,55 (m, 2H) , 3, 05-3,80 (m, 6H) , 4,70 (ABd, 1H) , 4,80 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6, 65-6, 75 (m, 3H) , 6,80-7,05 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H) . 8,45 (d, 1H).
Exemplo 116 1, l-Dioxo-3, 3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-fN{ (R) -a-N' -(carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1, l-dioxo-3, 3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 118; 0,050 g, 0,105 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados (R)-α-[N-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 0,036 g, 0,136 mmol) e N-metilmorfolina (0,040 mL, 0,363 mmol) . A mistura foi agitada durante 5 min e depois foi adicionado TBTU (0,044 g, 0,137 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante dois dias e depois foi adicionado TFA (1,5 mL) . Após 1,5 h, a solução foi diluída com tolueno, antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do título em 0,020 g (29%) como um sólido branco. RMN (DMSO-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H) , 3,10-3,80 (m, 6H) , 4,70 (ABd, 1H) , 4,85 (ABd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 8,35 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H) . 152
Exemplo 117 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-α-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 6; 0,020 g, 4,09*10'5 mol) em DMF (4 mL) foram adicionados ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]aminojetanossulfónico (Método 80; 0,014 g, 5,10*10’5 mol) e N-metilmorfolina (0,020 mL, 1,8 1*10“4 mol) . A mistura foi agitada durante 10 min e foi depois adicionado TBTU (0,016 g, 4,98*10"5 mol) . A mistura de reacção foi agitada durante 3 h e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do titulo em 0,023 g (75%) como um sólido branco. RMN (500 MHz, DMS0-d6) 0,65-0,80 (m, 6H), 0, 80-1,50 (m, 12H), 2,40- 2.60 (m, 2H) , 3,15-3,45 (m, 4H) , 3,60 (s, 3H) , 3,65 (brs, 2H) , 4.60 (ABd, 1H), 4,70 (ABd, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,50 (s, 1H) , 6, 70-7,25 (m, 10H), 7,35 (s, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H) . 8,50 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Exemplo 118 153 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-[N-{(R)-α-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 115; 0, 020 g, 4,63*10~5 mol) em DMF (4 mL) foram adicionados ácido 2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}-etanossulfónico (Método 80; 0,017 g, 6,20*10“5 mol) e IV-metilmorfolina (0,016 mL, 1,46*10"4 mol). A mistura foi agitada durante 10 min e depois foi adicionado TBTU (0,019 g, 5, 92*10~5 mol) . A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do título em 0,008 g (24%) como um sólido branco. RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0,65-0,80 (m, 6H) , 0,80-1,60 (m, 8H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,20-3, 40 (m, 4H) , 3,65 (brs, 2H) , 4,65 (ABd, 1H) , 4,70 (ABd, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 6,65-7,45 (m, 13H) , 8,20-8,30 (m, 1H) . 8,60 (d, 1H), 9,40 (brs, 1H).
Exemplo 119 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[N-(a-(R)-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 0 composto do título foi sintetizado a partir de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[N-(a-(R)-metoxi-carbonilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Método 45) através do processo do Método 109. RMN (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,03-1,3 (m, 8H), 1,32-1,59 (m, 13H), 154 3,24 (brs, 2H), 3,57-3,77 (m, 2H) , 4,61 (brs, 2H) , 5,51 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,49 (d, 1H); m/z 708,5.
Exemplo 120 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5- [4- (Ν'-t-butilureido) fenil] -8- [N-ot-(R)-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-(4-(Ν'-t-butilureido)fenil)-8-[W-(a-(R)-metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 111; 30 mg, 0,0 mmol 42) foi
dissolvida em THF (1,5 mL), em H20 (0,5 mL) e foi adicionado LiOH (42 mg, 0,064 mmol, mono-hidrato). A mistura foi agitada durante 2 horas. O composto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente para produzir o produto do título, 24 mg (82%). RMN (CD3OD) 0,81 (brt, 6H), 1,05-1,26 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 1,38-1, 57 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H) , 3,6-3,77 (m, 2H), 4,61 (ABq, 2H) , 5,45 (s, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,01-7,11 (m, 3H) , 7,24 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,50 (d, 1H); m/z 707,5.
Preparação de Materiais Iniciais
Os materiais iniciais para os Exemplos acima estão disponíveis comercialmente ou são prontamente preparados através de métodos convencionais a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reacções são uma ilustração, mas não uma 155 limitação, de alguns dos materiais iniciais utilizados nas reacções acima. Método 1 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1' -(etoxi-carbonil)etoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Carbonato de sódio (0,30 g, 2,83 mmol), éster etilico do ácido 2-bromopropanóico (0,145 g, 0,796 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (0,022 g, 0,07 mmol) foram adicionados a uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 0,300 g, 0,663 mmol) em MeCN (10 mL) . A suspensão foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e a mistura em bruto foi extraída (DCM/H20), seca (MgS04), evaporada e a purificada através de cromatografia flash (Hex:EtOAc-5:1) para produzir o composto do título 0,346 g (95%) como um sólido branco. RMN 0,70-0, 85 (m, 6H), 1,00-1,75 (m, 8H) , 1,35 (t, 3H), 1,70 (d, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,55-3,90 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H) , 4,80 (q, 1H) , 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,25-7, 35 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H) . Método 2 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-carboxi-etoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foi adicionado hidróxido de sódio (0,045 g, 1,13 mmol) a uma solução de 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1-(etoxicarbonil)etoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 1; 0,050 g, 0,090 mmol) em EtOH (4 mL, 95%) e aquecida 156 sob refluxo. Após 1,5 horas foi adicionado AcOH (0,2 mL) e a maioria do solvente foi removida sob pressão reduzida. O produto em bruto foi extraído (DCM/H20) , seco (MgS04) e evaporado para produzir o composto do título 0,031 g (65%) como o sólido branco. RMN (500 MHz, CD3OD) 0,70-0,85 (m, 6H), 0,95-1,25 (m, 4H) , 1,35-1,70 (m, 4H) , 2,65 (d, 3H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3, 45-3, 95 (m, 2H) , 4,70 (q, 1H), 6, 90-7, 35 (m, 6H), 7,45 (s, 1H) . Método 3 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1' -fenil-1' -etoxicarbonilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foram adicionados α-bromofenilacetato de etilo (0,139 g), Na2CC>3 (0,200 g) e brometo de tetrabutilamónio (0,034 g) a uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 0,200 g, 0,442 mmol) em MeCN (6 mL) . A suspensão foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi extraído (DCM/H20 e purificado através de cromatografia flash (Hex:EtOAc-5:1) para produzir o composto do título 0,256 g (94%) como um sólido branco. RMN 0,65-0,85 (m, 6H), 0,95-1,65 (m, 8H), 3,00-3,15 (m, 2H) , 3, 50-3, 80 (m, 2H) , 3, 70-3, 80 (2s, 3H) , 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7,60 (m, 17H), 8,05-8,20 (2d, 1H). Método 4 157 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1'-fenil-1' -carboximetoxil]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foi adicionado hidróxido de litio (0,019 g) a uma solução de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[1' -fenil-1' -etoxicarbonilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 3; 0,244 g, 0,397 mmol) em THF/H20 (2/1, 3 mL) . Após 2 dias, o solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura em bruto foi purificada através de HPLC para produzir o composto do título 0,215 g (92%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,60-0,80 (m, 6H), 0,90-1,25 (m, 4H), 1,30-1,60 (m, 4H), 3,05-3,30 (m, 2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,85-7,70 (m, 12H) . Método 5 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foram adicionados bromoacetato de etilo (0,13 mL), Na2C03 (0,40 g) e brometo de tetrabutilamónio (0,030 g) a uma solução de 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-hidroxi-2,3,4,5- tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada através do documento WO9616051 para o análogo 3-butil-3-etilo correspondente; 0,400 g, 0,927 mmol) em MeCN (10 mL) . A suspensão foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro antes da maioria do solvente ser removida sob pressão reduzida. O produto em bruto foi extraído (DCM/H20) e filtrado através de uma coluna de sílica pequena (DCM:EtOAc-l:4) para produzir o composto do título 0,476 g (99%). RMN 0,65-0,85 (m, 6H) , 0,95-1,65 (m, 8H) , 3,00-3,15 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,70-3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) 7,00-7, 60 (m, 17H) , 8,05-8,20 (d, 1H) . 158 Método 6 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foi adicionado hidróxido de litio (0,062 g) a uma solução de 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 5; 0,448 g, 0,865 mmol) em THF/H20 (2/1, 6 mL) . Após 1 hora foi adicionado
AcOH (0,5 mL) e a maioria do solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de HPLC (MeCN) para produzir o composto do titulo 0, 408 g (96%) como um sólido branco. RMN (CD3OD) 0,75-0,85 (m, 6H), 1,00-1,30 (m, 8H), 1,35-1, 55 (m, 4H) , 3,20 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,70 (brs, 2H) , 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H). Método 7 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 9616051; 1,0 g), bromoacetato de etilo (0,50 g) , carbonato de sódio (1,2 g) e brometo de tetrabutilamónio (60 mg) em MeCN (15 mL) foram submetidos a refluxo de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído (DCM/H20. A camada orgânica foi separada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo purificado através de cromatografia (DCM/EtOAc (90:10)) para produzir o composto do título 1,2 g (98%). RMN (CD3OD) 0, 75-0,85 (m, 6H) , 1,00-1,30 (m, 8H) , 159 1,35-1, 55 (m, 4H) , 3,20 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,70 (brs, 2H) , 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H). Método 8 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Uma mistura de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8- hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 96116051; 0,3 g), bromoacetato de etilo (0,14 g), carbonato de sódio (0,3 g), brometo de tetrabutilamónio (0,02 g) em MeCN (10 mL) foi submetida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a
partição entre DCM/H20 e a camada orgânica foi separada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia (DCM/EtOAc, 90:10) para produzir o composto do título 0,34 g (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,9 (m, 6H) , 1,0-1,8 (m, 11H) , 3,2 (m, 2H), 3,6-3,8 (brs, 2H) , 4,3 (q, 2H), 4,7 (s, 2H) , 7,0-7,1 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H) . Método 9 160 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 8; 0,34 g) e hidróxido de sódio (0,3 g) foram dissolvidos em etanol e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Foi adicionado ácido acético (1 mL) e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre DCM/H20 e a camada orgânica foi separada e seca. A trituração do resíduo com n-hexano produziu o composto do título 0,29 g (90%) como um sólido. RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,7 (m, 8H) , 3,1-3,2 (m, 2H) , 3,6 (brs, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 6,9-7,1 (m, 4H) , 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H). Método 10 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metoxi-8-etoxicarbonil- metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 7; 1,2 g) foi dissolvida em etanol (20 mL) . Foi adicionado hidróxido de sódio (0,5) dissolvido em H20 (1 mL) e a mistura de reacção foi aquecida a 40 °C durante 30 min. Foi adicionado ácido acético (1 mL) e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre DCM/H20 e a camada orgânica foi separada e seca. A trituração do resíduo com n-hexano produziu o composto do título 1,1 g (97%) como um sólido. RMN 0,75-0,85 (m, 3H) , 0,9 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 3,2 (q, 2H), 3,65 (s, 3H) , 3, 65-3,85 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,5 (s, 1H) . 161 Método 11 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada através do documento WO9616051 para o análogo 3-butil-3-etilo correspondente; 2,0 g, 4,16 mmol), bromoacetato de etilo (0,84 g, 5,03 mmol) , carbonato de sódio (2,0 g, 18,9 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (80 mg, 0,25 mmol) foram adicionados a MeCN (20 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM/água. A camada de DCM foi separada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna. O produto foi eluído com DCM/EtOAc (90:10) para produzir o composto do título 2,2 g (93%). RMN 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 15H) , 3,2 (brs, 2H) , 3,7 (brs, 2H) , 4,3 (q, 2H) , 4,7 (s, 2H) , 7,0-7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H) . Métodos 12-13
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 11 utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente).
Mét. Composto M/z SM 162
Método 14 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 11; 2,2 g, 3,88 mmol) foi dissolvida em etanol (15 mL). Foi adicionado NaOH (0,8 g em 1,5 mL de água) à solução e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido acético (2 mL) . 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi extraido com EtOAc/água. A camada de EtOAc foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o 163 composto do título 2,0 g (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1.0- 1,5 (m, 12H), 3,2 (brs, 2H) , 3,7 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 7.0- 7,3 (m, 6H), 7,4 (s, 1H) . Método 15 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-isopropoxi-8-carboxi-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Ao álcool isopropílico (12 mL) foi adicionado sódio (115 mg, 5 mmol) e a temperatura foi depois aumentada até 80 °C para deixar formar o sal de álcool. Após todo o sódio ser dissolvido foi adicionada numa porção 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 9; 100 mg, 0,2 mmol). A reacção foi depois submetida a refluxo de um dia para o outro, e depois arrefecida até à temperatura ambiente e terminada com ácido acético. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água e MeCN (70/30) e parcialmente purificado através de HPLC. O resíduo foi dissolvido em etilenoglicol e foi adicionado NaOH (500 mg) . Esta mistura de reacção foi aquecida até 125 °C de um dia para o outro e depois arrefecida até à temperatura ambiente e terminada com ácido acético, e foi adicionado EtOAc (100 mL) . O etilenoglicol foi removido através
de lavagem da camada orgânica três vezes com água acídica. A camada orgânica foi depois concentrada e o resíduo foi purificado outra vez como acima para produzir o composto do título 40 mg (41%). RMN (300 MHz) 0,7-1,0 (m, 6H) , 1,0-1,8 (m, 15H) , 3,2 (q, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 4,6 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H), 6,95-7,2 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) . Método 16 164 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 25; 500 mg, 1,2 mmol) foram adicionados MeCN (30 mL) , brometo de tetrabutilamónio (30 mg, 0,08 mmol), carbonato de sódio anidro (500 mg, 4,7 mmol), bromoacetato de etilo (0,14 mL, 1,26 mmol) e carbonato de césio (20 mg, 0,06 mmol). Esta mistura de reacção foi depois agitada de um dia para o outro a 80 °C. Depois do solvente ser removido sob pressão reduzida, foram adicionados água e DCM e a fase aquosa foi extraida três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram depois secas, concentradas e purificadas através de cromatografia flash [DCM:EtOAc, 1:0,9:1] para produzir o composto do titulo 600 mg (99%) . RMN (300 MHz) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,8 (m, 11H), 2,2 (s, 3H) , 3,2 (q, 2H) 3,75 (brq, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,3 (s, 1H) . Método 17 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxi- carbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 16; 478 mg, 0,95 mmol) foram adicionados THF (15 mL), água (3 mL) e LiOH (34 mg, 1,4 mmol). A reacção foi depois agitada durante 1 hora. Foi depois adicionado ácido acético (0,2 mL) juntamente com água (10 mL) e DCM (10 mL) . A camada aquosa foi depois extraida três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram depois secas e concentradas para produzir o composto do titulo 450 mg (99%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H) , 1,0-1,7 165 (m, 8H) , 2,2 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,7 (m, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 6, 65 (3, 1H) , 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H) , 8,4 (brs, 1H). Método 18-19
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 17 utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente) excepto que foram utilizados dois equivalentes de LiOH e a extracção foi realizada após 2 horas de tempo de reacção utilizando EtOAc.
166 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxi- carbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 16; 122 mg, 0,24 mmol) foram adicionados DCM (3 mL) , água (3 mL) e carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmol). A mistura de reacção foi depois arrefecida até 0 °C e foi adicionado numa porção ácido m-cloroperoxibenzóico (160 mg, 0,51 mmol). Após 5 horas a reacção foi terminada com DCM e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a fase aquosa foi depois extraída três vez com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas através de cromatografia flash [DCM:EtOAc, 9:1] para produzir o composto do título 46 mg (35%). RMN 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,65 (m, 11H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,7 (brs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H) , 7,2-7,3 (m, 2H) , 7,5 (s, 2H) . Método 21 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-mesil-8-etoxicarbonil-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 20; 46 mg, 0,085 mmol) foram adicionados THF (5 mL) , água (1 mL) e LiOH (10 mg, 0,4 mmol). A reacção foi agitada durante 1 hora e foi depois adicionado ácido acético em excesso para terminar a reacção. Foram adicionados água e DCM e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas para produzir o composto do título 40 mg (91%). RMN 0,7-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,7 (m, 8H) , 3,2 (m, 2H) , 3,3 167 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 5,0 (brs, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H) , 7,3-7,4 (t, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) . Método 22 (Preparação 1) 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 14; 500 mg, 0,93 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mL) . Foi adicionado metanotiolato de sódio (200 mg, 2,85 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 50 °C. Foi adicionado ácido acético (0,4 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc/água. A camada de EtOAc foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 450 mg (96%). RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 2H) , 3,2 (brs, 2H), 3,7 (brs, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H) , 7,2-7,4 (m, 3H) . Método 22 (Preparação 2) 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Uma solução de NaOH (4,67 g, 116 mmol) em água (10 mL) foi adicionada a uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 114; 15,45 g, 28,71 mmol) em EtOH (160 mL) . A solução foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a 168 partição entre EtOAc e HC1 a 1,0 Μ. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e concentrados para produzir o composto do título (14, 28 g, 98%) como um pó branco. RMN (500 MHz, DMSO-dg) 0,65-0 ,80 (m, 6H) , 0,90- -1,50 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H) , 4,80 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80-7,30 (m, 6H) , 13,20 (s, 1H) . Método 23-24
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 22 (Preparação 1) utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente) excepto que as reacções foram realizadas à temperatura ambiente e no Método 24 durante um tempo de reacção prolongado.
(continuação)
Mét. Composto M/z SM 169
Método 25 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (documento WO9616051; 600 mg, 1,29 mmol) foram adicionados DMF (5 mL) e metanotiolato de sódio (450 mg, 6,42 mmol). A reacção foi depois aquecida até 60 °C durante 1 hora. O banho de óleo foi depois aquecido até 120 °C durante 4 horas. Para terminar a reacção, a temperatura foi diminuída até à temperatura ambiente e foi adicionado rapidamente ácido acético em excesso. A reacção foi mantida sob um fluxo de azoto através de hipoclorito de sódio durante 2 horas. Foram adicionados água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia flash [DCMrEtOAc, 9:1] para produzir o composto do título 0,5 g (92%). RMN 0,65-0,8 (m, 6H) , 0,95-1,6 (m, 8h) , 3,1 (q, 2H), 3,6 (brq, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,8 (t, 1H) , 6,9 (d, 2H) , 7,15 (t, 2H), 7,55 (s, 1H). 170 Método 26 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2, 3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (sintetizada através do documento WO9616051 para o análogo 3-butil-3-etilo correspondente; 40 mg, 0,08 mmol) foram adicionados DMF (2 mL), metanotiolato de sódio (60 mg, 0,85 mmol) e boro-hidreto de sódio (60 mg, 1,6 mmol). A reacção foi deixada de um dia para o outro a 60 °C. Foi adicionado mais boro-hidreto de sódio (60 mg, 1,6 mmol) e metanotiolato de sódio (60 mg, 0,85 mmol) e a temperatura foi aumentada até 120 °C. A reacção foi aquecida nesta temperatura durante 4 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Foi depois adicionado ácido acético sob um fluxo de azoto, através de hipoclorito de sódio de um dia para o outro. Foram adicionados água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 (1 M) , secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado através de cromatografia flash [EtOAc:heptano, 1:4] para produzir o composto do título 0,34 g (93%). RMN 0,7-0,9 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,2 (s, 3H), 3,1 (s, 2H), 3,4 (s, 2H) , 3,7 (brs, 2H) , 6,7 (s, 1H) , 6, 85-7,05 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 2H) . Método 27 171
Sal de amónio do ácido 2-[(2'R)-2'-(t-butoxicarbonilamino)-2' -feniletanoilamino]etanossulfónico
Foram dissolvidos ácido 2-aminoetanossulfónico (740 mg, 5,91 mmol) e ácido (2R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (1,09 g, 4,34 mmol) em DMF (20 mL) . Foram adicionados DIPEA (2,8 mL, 16,1 mmol) e TBTU (1,53 g, 4,78 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 60 °C. O solvente foi evaporado a pressão reduzida. 0 residuo foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente para produzir o composto do titulo 58 9 mg (32%). RMN (CD3OD 1,43 (s, 9H) , 2,85-3,0 (m, 2H) , 3, 53-3, 68 (m, 2H), 5,1 (brs, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H) . Método 28
Sal de amónio do ácido 2-({2'R)-2'-amino-2'-feniletanoilamino) etanossulfónico O sal de amónio do ácido 2-[(2'R)-2'-(t-butoxicarbonil- amino)-2'-feniletanoilamino]etanossulfónico (Método 27; 589 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo. Foi borbulhado cloreto de hidrogénio gasoso através da reacção, o banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada a repousar durante 30 min à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a pressão reduzida. O residuo foi depois redissolvido em EtOAc (20 mL) e arrefecido num banho de gelo. Foi borbulhado outra vez cloreto de hidrogénio gasoso através da reacção, o banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada repousar durante 30 min à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a pressão reduzida. Foi adicionado DIPEA em DCM e a mistura foi evaporada 172 a pressão reduzida. Isto foi repetido duas vezes. A mistura foi liofilizada para produzir o composto do titulo 563 mg (85%) contendo 1 equivalente de cloreto de diisopropiletilamónio. RMN (D20) 1,35-1,38 (m, 15H), 2,96-3,12 (m, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H) , 5,11 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H). Método 29 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- ((R)-1'-fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 250 mg, 0,49 mmol), cloridrato do éster metilico de (R)-2-fenilglicina (120 mg, 0,60 mmol) e DIPEA (300 mg, 2,3 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Foi adicionado TBTU (210 mg, 0,65 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado numa coluna e o produto foi eluído com DCM/EtOAc (90:10) para produzir o composto do título 306 mg (95%). RMN (500 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) 3,2 brs, 2H) , 3,6-3,8 (m, 5H) , 4,6 (ABq, 2H) , 5,6 (d, 1H) , 6,6 (s, 1H) , 6,9-7,5 (m, 11H) , 7,9 (d, 1H) . Métodos 30-45 173
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 29 utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente) excepto que o tempo de reacção foi prolongado até 2 horas para alguns métodos. Mét. Composto RMN ou m/z SM 30 OH íf Q*/ “m^COcc <5 (300 MHz, CD30D) 0,8-0,9 (m, 6H), 1,1-1,6 (m, 12H) , 2,2 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,75 (brs, 5H), 4,7-4,8 (m, 2H), 5,45 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 9H), 7,45 (s, 1H) Mét. 22 31 o. H3c"0sf^ ^vrsx;: ' J 8 ' (300 MHz, CD3OD) 0,75-0,95 (m, 6H), 1,0-1-6 (m, 12H), 2,1 (s, 3H) , 3,2 (s, 2H) , 3,7 (s, 5H), 4,65 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H) Mét. 22 32 (300 MHz, CD3OD 0,75-0,9 Mét. F FÍi,F (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 12H) , 22 e (TS 2,2 (s, 3H) , 3,2 (s, 2H) , Mét. 3,75 (s, 5H), 4,7 71 T° o 0 (brs, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,4 h3c XJ (m, 6H), 7,55-7,8 (m, 4H) (continuação)
Mét. Composto RMN ou m/z SM 174
(continuação) Mét. Composto RMN ou m/z SM 175
(continuação) Mét.
Composto RMN ou m/z
SM 176
(continuação) Mét. Composto RMN ou m/z SM 177 44 ô 724 Ex 18 45 JL “'KD^ZX A o ° Ί ^ O \ 722,5 Mét. 109 Método 46 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-[N-((S)-1' -fenil-1'-metoxicarbonilmetil)carbamoilmetoxil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) . Foram adicionados (2S) -amino (fenil) acetato de metilo (19 mg, 0,12 mmol) e DIPEA (0,068 mL, 0,39 mmol) e a reacção foi agitada durante 2 min. Foi adicionado TBTU (42 mg, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi colocada numa coluna ISOLUTE pré-empacotada e eluida com 10 mL de DCM/EtOAc a 8/2 para produzir o composto do titulo 60 mg (93%). M/z 657,5. 178 Métodos 47-62
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 46 (excepto que os tempos de reacção foram de um dia para o outro) utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente). Mét. Composto RMN ou m/z SM 47 9. ^ 0 609,4 Mét. 10 48 ó 625,4 Mét. 17 49 0 685,3 Mét. 14 (continuação)
Mét. Composto RMN ou m/z SM 179 50 ó 609,4 Mét. 10 51 xó 637,4 Mét. 15 52 0 657,4 Mét. 21 53 t^:t5cc ó 685,3 Mét. 14 (continuação)
Mét. Composto RMN ou m/z SM 180
(continuação) Mét. Composto RMN ou m/z SM 181
(continuação) Mét. Composto RMN ou m/z SM 182
(continuação) Mét. Composto RMN ou m/z SM 183
Método 63 184 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N{(R) -1' -fenil- 1'-[Ν'-(t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 1; 110 mg, 0,17 mmol), éster terc- butílico de glicina (30 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (120 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). A mistura foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. Foi adicionado TBTU (72 mg, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a pressão reduzida e o residuo foi colocado numa coluna e o produto foi eluido com DCM/EtOAc (90:10) para produzir o composto do titulo 122 mg (94%). RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H) , 1,0-1,6 (m, 21H) , 2,2 (s, 3H) 3,2 (s, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,6 (ABq, 2H) , 5,6 (d, 1H) , 6,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H) , 6,9-7,5 (m, 11H) , 8,1 (d, 1H). Métodos 64-69
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 63 utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente). 185
(continuação) 186 Mét. Composto RMN ou m/z SM 66 OH * 0 937,9 (M-H) ” Ex 2 67 o^rjdftec VJÇ ó '° Ov 796,4 Ex 1 68 ó HO Ex 1 69 of^cc rNA0 1 o ^0 Ex 1 Método 70 187 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-{N-[(S)-1' -fenil-1'-(dietoxifosforil)metil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 0 composto do título foi sintetizado a partir de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 9) e (S)-amino(fenil)metil-
fosfonato de dietilo através do processo do Exemplo 33. RMN (600 MHz) 7, 77 -7,72 (1H, m) , 7,47- -7, 42 (3H, m) , 7,36- •7,27 (5H, m) t 7,14 (1H, s), 7,10-7, 03 (2H , m) , 5,55- -5,48 (1H, m) , 4,63- -4, 51 (2H, m) , 4,14-4 ,02 (2H, m) , 3,99-3 >, 92 (1H, m) , 3,81- -3, 60 (3H, m), 3,22-3, 10 (2H, m) , 1,65-1 ,25 (8H, m) , 1,19- -o, 95 (6H, ] m) , 0, 78-0,73 (6H , m) . Método 71 4-Trifluorometil-a-metoxicarbonilbenzilamina 4-Trifluorometil-a-carboxibenzilamina (1,4 g, 1,83 mmol) e cloreto de tionilo foram adicionados a metanol (8 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em éter dietílico e o produto foi removido por filtração, lavado com éter e seco para produzir o composto do título 0,34 g (69%). RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3,3 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 7,7-7,9 (m, 4H) , 9,25 (brs, 3H) . Método 72 188 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N- (etoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)-2, 3,4, 5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-1' -fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38; 52 mg, 0,082 mmol) e cloridrato de éster etílico de glicina (18 mg, 0,129 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) e foi adicionado DIPEA (0,70 mL, 0,42 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado TBTU (34 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado com cromatografia flash (DCM:EtOAc 10:3) para produzir o composto do título 50 mg (88%). RMN (500 MHz) 0,86 (m, 6H) , 1,10-1,75 (m, 8H) , 1,28 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3, 99-4,25 (m, 4H) , 4,64 (q, 2H) , 5,64 (m, 1H) , 6,35 (brs, 1H) , 6,69 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29-7,52 (m, 7H), 8,10 (d, 1H). Método 73 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1'-[N- (l"-metoxicarbonil-l"-fenilmetil)carbamoil]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 0 composto do título foi sintetizado através do processo do Método 72 utilizando 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N((R)-1'-fenil-1'-carboximetil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Exemplo 38) e cloridrato de (2R)-amino(fenil)acetato de metilo. Método 74 189
Sal de cloridrato de 1-(1'-metoxicarbonil-1'-aminometil)-2,3-di-hidroxifenilo 1-(1'-Carboxi-1'-aminometil)-2,3-di-hidroxifenilo (40 g, 0,218 m mol) foi misturado com metanol (230 mL) . Foi borbulhado com HC1 gasoso. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi cristalizado a partir de metanol/EtOAc/éter dietilico para produzir 35,5 g (70%) do produto do titulo. RMN (600 MHz, CD3OD) 3,76 (s, 3H) , 5,19 (s, 1H) , 6, 68-6-75 (m, 2H) , 6,85 (dd, 1H) Método 75
Sal de cloridrato de (R)-1-(1'-metoxicarbonil-1'- aminometil)-4-fluorofenilo O ácido (2R)-amino(4-fluorofenil)acético (570 mg, 2,77 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (2 mL) e a
temperatura foi deixada alcançar a temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O processo foi repetido e a reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto do titulo num rendimento quantitativo. RMN (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 3H) , 5,26 (s, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,53 (dd, 2H) . Métodos 76-77 190
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 75 utilizando o ácido e a amina apropriados (fonte não indicada nos casos disponíveis comercialmente). Mét. Composto RMN SM 76 (S)-a-Metilamino-a-metoxicarbonilbenzil 0 (CD3OD) 2,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 5H) (S)-a- Metilamino-a- carboxibenzilo 771 Cloridrato de a-metoxicarbonil-IV- metilbenzilamina (D20) 2,65 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H, 7,52-7,59 (m, 3H) ácido (metilamino) (fenil)acético 1 Tempo de reacção total de 5 dias Método 78 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -g-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxibenzil]carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (2R)-Amino(4-hidroxifenil)acetato de terc-butilo (104 mg, 0,47 mmol) e 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 17; 185 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e foi adicionada lutidina (0,09 mL, 0,77 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min foi adicionado hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'~ tetrametilurónio (208 mg, 0,55 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A purificação 191 com cromatografia flash (DCM:EtOAc 10:1->5:1) produziu o composto do título (175 mg, 66%). RMN (300 MHz) 0,81 (m, 6H) , 1,05-1,65 (m, 8H) , 1,42 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H) , 3,17 (ABq, 2H) , 3,74 (m, 2H), 4,60 (ABq, 2H), 5,22 (brs, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,23-7,30 (m,3H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (brd, 1H). Método 79
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Método 78 utilizando o material inicial apropriado. Mét. Composto M/z SM 79 drr“pd6c~ o 639,3 Mét.17 e Mét.77 Método 80 Ácido_2-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)etanoil]amino}- etanossulfónico
Foi dissolvida i\J-Boc-4-hidroxifenilglicina (1,00 g, 3,21 mmol) em DMF (5 mL) e foi adicionado tetrabutilamónio de taurina (2,36 g, 6,42 mmol) conjuntamente com mais 5 mL de DMF. A suspensão resultante foi arrefecida no gelo e foi adicionado TBTU (1,24 g, 3,85 mmol). O banho de gelo foi removido após 192 30 min e a mistura foi agitada durante 2 horas antes de ser filtrada e concentrada. Foi adicionado TFA em DCM (20%, 20 mL) e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. Foi adicionado etanol (20 mL) e os solventes evaporados. O produto em bruto foi submetido a refluxo em etanol (100 mL) durante 1 hora. A filtração produziu o composto do titulo puro como um sólido branco, 626 mg (71%) . RMN (DMS0-d6) 2,4-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), (t, 1H), 8,4 (brs, 3H), 9,7 (s, 6,78 1H) . (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,22 Método 81 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-carboximetiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (113 mg, 0,24 mmol), Cs2C03 (170 mg, 0,52 mmol) e tioglicolato de etilo (0,060 mL, 0,54 mmol) em DMF (4,0 mL) foram submetidos a irradiação de microondas num Sintetizador Smith a 80 °C durante 3 min e depois a 90 °C durante 8 min. A mistura de reacção foi diluída com água (250 mL) e extraída com DCM (5 x 10 mL) e as camadas orgânicas recolhidas foram secas (MgSCL), concentradas e purificadas uma coluna pequena (petróleo éter:EtOAc 4:1-42:1). O produto resultante foi dissolvido em THF (2 mL) e água (2 mL) e foi adicionado NaOH (aq., 0,5 mL, 1 M) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi terminada com HC1 (1 M) e a mistura de reacção foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x3 mL) . A purificação com HPLC preparativa produziu o composto do título (58 mg, 59%). RMN (300 MHz, CD3OD) 0,81 (m, 6H) , 1,00-1,70 (m, 8H) , 3,21 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,40 (s, 1H). 193 Método 82 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-etoxicarbonilmetiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 9; 50 mg, 0,098 mmol) e Cs2C03 (51 mg, 0,15 mmol) foram adicionados a DMF (2,0 mL) e foi adicionado tioglicolato de etilo (0,02 mL, 0,15 mmol). A mistura de reacção foi submetida a irradiação de microondas num Sintetizador Smith a 150 °C durante 5 min. A mistura de reacção foi diluída com água (100 mL), tornada acídica com HC1 (1 m), extraída com DCM (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas recolhidas foram secas (MgS04) para produzir o composto do título em bruto (54 mg). M/z 550,2. Método 83 e Método 84 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2, 3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Enantiómero 1); e 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Enantiómero 2)
Os dois enantiómeros de 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051) foram obtidos através de separação da mistura racémica correspondente utilizando HPLC preparativa. A coluna utilizada foi uma Chiralpak AD (20x250 mm i.d., lOQn) e a fase móvel foi uma mistura de heptano/IPA na proporção de 90/10. 194 0 racemato injectado (17,3 mg em IPA (1 mL)) foi eluído com um fluxo de 10 mL/min e o cromatograma foi seguido com detecção de UV a 285 nm. Foi separado um total de 260 mg de racemato produzindo 121 mg do enantiómero primeiro eluido (Enantiómero 1) e 115 mg do enantiómero eluido em segundo (Enantiómero 2) . Rendimento total de 91%. Cada um dos dois enantiómeros foi obtido em 99,4% e.e. Método 85 (R) -N-Benziloxicarbonil-ot- [Ν' - (t-butoxicarbonilmetil) -carbamoil]benzilamina (R) -iV-Benziloxicarbonil-a-carboxibenzilamina (10 g, 35,0 mmol) e cloridrato de tbutilglicina (6,3 g, 37,4 mmol) foram dissolvidos em DCM (200 mL) com 2,6-lutidina (8,2 mL, 70,4 mmol). Após agitação durante 5 min a 0 °C foi adicionado TBTU (12,4 g, 38,6 mmol) e a agitação foi mantida 1 hora e 30 min a 0 °C e 3 horas e 45 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água (2 x 100 mL), seca (MgSCL) e purificada com cromatografia flash (DCM:EtOAc 7:1—»5:1) para produzir o composto do titulo (13 g, 94%). RMN (500 MHz) 1,45 (s, 9H) , 3,84 (d, 1H) , 4,00 (dd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 6,13 (brs, 1H) , 6,23 (brs, 1H), 7,30-7,44 (m, 10H) . Método 86 (R)-α-[N- (t-Butoxicarbonimetil)carbamoil]benzilamina 195 (R)-IV-Benziloxicarbonil-α-[Ν'-(t-butoxicarbonilmetil)-carbamoil]benzilamina (Método 85; 12,8 g, 32,2 mmol) foi dissolvida em EtOH (99%, 200 mL) e tolueno (50 mL) . Foi adicionado Pd/C (10%, 0,65 g) e a hidrogenação foi realizada a pressão atmosférica durante 5 horas e 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas e os solventes foram evaporados para produzir o composto do titulo (8,4 g, 99%). RMN (600 MHz) 1,45 (s, 9H) , 3,93 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,51 (brs, 1H). Método 87 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- (S) - (ot- metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 22; 50 mg, 0,099 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL). Foram adicionados cloridrato de éster metilico de (S)-fenilglicina (24,8 mg, 0,123 mmol) e diisopropiletilamina (70D1, 0,401 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min e depois foi adicionado TBTU (38 mg, 0,118 mmol). A reacção foi terminada após 1,5 h (LC/MS) . O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash utilizando clorofórmio/EtOAc (8/2) como o eluente (88,6%; 55,2 mg, 0,064 mmol). M/z 653. Método 88 196 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-(s)-a-[N'~ (metoxicarbonilmetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-[N- (S)-(a-carboxibenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Exemplo 88; 25 mg, 0,039 mmol) e éster metilico de glicina (7,5 mg, 0,059 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL). Foram adicionados sucessivamente diisopropiletilamina (27D1, 0,158 mmol) e TBTU (15 mg, 0,047 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia flash utilizando DCM/EtOAc (8/2) como eluente, com rendimento de 79% (22 mg). M/z 710. Método 89 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foi dissolvido hidróxido de sódio (38 mg, 0,95 mmol) em etanol (2,5 mL) e depois foi adicionado 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (documento WO 96/16051; 200 mg, 0,443 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 min, foi adicionado ácido 3-bromopropiónico (68 mg, 0,443 mmol) e a mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 20 horas. Foi adicionado ácido acético. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc/água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (100:5) como eluente para produzir o composto do título 89 mg (38%) . RMN (CD3OD) 0,75-0,83 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 4H), 1,38-1,65 (m, 4H), 2,82 197 (m, 2H), 3,26 (s, 2H) , 3, 50-3, 90 (m, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 6,99 (t, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (s, 1H). Método 90 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-feni-7-bromo-8-(2-{N-[(R)-a-(t-butoxicarbonil)benzil]carbamoiljetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução da 1,l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-bromo-8-(2-carboxietoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 89; 70 mg, 0,134 mmol) e (R)-a-(t-butoxicarbonil)-benzilamina (J.Amer.Chem.Soc.; EN; 117; 44; 1995; 10879-10888; 35 mg, 0,169 mmol) em DCM (2,5 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (29 mg, 0,268 mmol) e TBTU (56 mg, 0,174 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois diluída com DCM. A solução foi lavada com NaHC03 (aq, sat), água, seca e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em éter/éter de petróleo e os cristais filtrados para produzir o composto do título 85 mg (89% ) · RMN (500 MHz) 0,79-0,86 (m, 6H), 1,04 -1,28 (m, 4H) , 1,35- 1,56 1 (m, 11H), 1, 60-1, 77 (m, 2H) , 2 , 82 (t, 2H), 3,13 -3,25 (m, 2H) , 3,72 (brs, 2H), 4,35-4, 44 (m, 2H) , 5, 54 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,04 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,15 (s, 1H) , 7,29 -7,43 (m, 6H) , 7,52 (s, 1H) . Métodos 91-94 198
Os seguintes compostos foram sintetizados através do processo do Exemplo 104 utilizando o material inicial apropriado (fonte de amina indicada nos casos não disponíveis comercialmente) .
(continuação)
Mét. Composto RMN (500 MHz) e m/z SM 199
Método 95 200 3, 3-Dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina
Uma mistura de 3,3-dibutil-4-oxo-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (documento WO 95/04534; 1,0 g, 2.5 mmol), 4-bromoclorobenzeno (4,78 g, 24,98 mmol), brometo de cobre (36 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (0,35 g, 2.5 mmol) foi submetida a refluxo durante 20 horas. A mistura de reacção foi carregada numa coluna e o produto eluido com 5% de EtOAc/éter de petróleo (0,8 g, rendimento de 63%). RMN (500 MHz) 0,86-0,92 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 8H), 1,45-1,65 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H). M/z 511. Método 96 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma mistura de 3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Método 95; 0,67 g, 1,304 mmol), DCM (34 mL) , água (34 mL) e carbonato de potássio (0,554 g, 4,0 mmol) foi adicionado a 0 °C ácido m-cloroperoxibenzóico (0,78 g, 3,2 mmol) numa porção. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 10 h e depois à temperatura ambiente durante 14 horas. Foram adicionados DCM (100 mL) e NaHC03 (aq, sat; 150 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do titulo 0,68 g (96%). RMN (600 MHz) 0,7-0,92 (m, 6H), 1,0-1,60 (m, 10H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,30-3,7 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H); m/z 543. 201 Método 97 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina
Foi adicionado metanotiolato de sódio (0,43 g, 6,08 mmol) a uma solução de 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 96; 0,66 g, 1,22 mmol) em DMF anidro (11 mL) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com triclorometano/água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM como eluente para produzir o composto do título 0,6 g (96%). RMN (500 MHz) 0,80-1,0 (m, 6H), 1,10-1,6 (m, 10H) , 1,70-2,0 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 3,37-3,70 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H); m/z 510,4. Método 98 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 97; 0,41 g, 0,79 mmol) em éter anidro (15 mL) foi adicionado LiAlH4 (0,15 g, 3,97 mmol) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O balão de reacção foi arrefecido até 0 °C e o excesso de LiAlH4 foi neutralizado através da adição de água 202 (0,3 mL) e NaOH aquoso a 2 M (0,3 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi seco e evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM como eluente para produzir o composto do titulo 0,265 g (68%). RMN (300 MHz) 0,8-0,90 (m, 6H) , 1,0-1,47 (m, 12H), 2,33 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 3H); m/z 496. Método 99 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-hidroxi-2-3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 98; 0,26 g 0,52 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi adicionado tribrometo de boro (2,63 g, 10,48 mmol) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. O balão de reacção foi arrefecida até 0 °C, foram adicionados água (20 mL) e hidrazina mono-hidratada (0,5 mL) . A camada orgânica foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/EtOAc (100:5 e 100:10) como eluente para produzir o composto do titulo 0,20 g (80%). RMN (500 MHz) 0,85 (t, 6H), 1,03-1,28 (m, 8H) , 1,35-1,46 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 3,21 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,44 (s, 1H); m/z 482. Método 100 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 203
Foi adicionado bromoacetato de etilo (0,101 g, 0,604 mmol) a uma mistura de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 99; 0,194 g, 0,402 mmol), Na2C03 anidro (0,192 g, 1,81 mmol) e brometo de tetrabutilamónio em MeCN (5 mL). A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 3,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/EtOAc (100:5 e 100:10) como eluente para produzir o composto do título 0,197 g (86%) . RMN (300 MHz) 0,80-0,89 (m, 6H), 1,0-1,45 (m, 15H), 2,34 (s, 3H) , 3,16 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7, 05-7,11 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H). Método 101 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 100; 0,195 g, 0,343 mmol) em etanol
(8 mL) foi adicionado NaOH (1,03 mmol em 0,5 mL de água). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min e depois terminada através da adição de ácido acético (0,3 mL) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 0,169 g (91%). RMN (500 MHz, CD3OD) 0,86 (t, 6H) , 1,11-1,28 (m, 8H) , 1,37-1,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 204 4,73 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H) , 7,28-7,32 (m, 2H) . Método 102 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-[N-{R)-g-[77/= (t-butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzil}carbomoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma solução de 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-(4-clorofenil)-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 101; 100 mg, 0,185 mmol) e (R)-α-[N-(t- butoxicarbonilmetil)carbamoil]benzilamina (Método 86; 56 mg, 0,213 mmol) em DCM (4 mL) foram adicionados 2,6-lutidina (40 mg, 0,37 mmol) e TBTU (89 mg, 0,28 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi adicionado EtOAc e a solução lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (100:3) como eluente para produzir o composto do titulo 0,129 g (89%). RMN (600 MHz) 0,78-82 (m, 6H), 1,01-1,23 (m, 8H), 1,30-1,42 (m, 13H), 2,32 (s, 3H) , 3,10-3,16 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H) , 4,52 (dd, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,20-7,43 (m, 8H), 8,02 (d, 1H). Método 103 3,3-Dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3, 4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina 205 A 3,3-dibutil-4-oxo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepina (sintetizado através do processo do documento WO9616051 para o análogo 3-butil-3-etilo correspondente; 2,9 g, 9,0 mmol) foram adicionados brometo de p-nitrofenilo (24 g, 119 mmol), K2C03 (1,6 g, 12 mmol) e Cul (180 mg, 0,95 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 200 °C de um dia para o outro. Depois foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido resultante foi purificado através de cromatografia utilizando DCM como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida e foi adicionado EtOH (95%) e o brometo de p-nitrofenilo insolúvel foi depois removido por filtração. O resíduo foi outra vez purificado através de cromatografia flash utilizando DCM como eluente. O produto ainda não estava puro e então o resíduo foi depois purificado através de cromatografia flash utilizando EtOAc:heptano, 1:9 como eluente para produzir o composto do título 2,57 g (64%). RMN (600 MHz) 0,77-0, 87 (m, 6H) , 1,12-1,31 (m, 8H) , 1,4-1,6 (m, 4H) , 3,09 (brs, 2H) , 3,79 (s, 3H), 6, 72-6,83 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 3H), 8,3 (d, 2H). Método 104 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A 3, 3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina (Método 103; 2,57 g, 5,8 mmol) foram adicionados DCM (130 mL) , água (130 mL) e K2C03 (2,44 g, 17,6 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (3,42 g, 13,9 mmol) numa porção. A reacção foi deixada a terminar de um dia para o outro com a temperatura a subir lentamente até à temperatura ambiente. Depois foi adicionado NaHC03 aq (sat) e as duas camadas foram 206 separadas. A camada de água foi depois extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado através de cromatografia flash utilizando DCM como eluente para produzir o composto do título 2,4 g (87%). M/z 475,4. Método 105 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A LiAlH4 (5,76 g, 151 mmol) foi adicionado THF (200 mL) . A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado H2S04 (4,06 mL, 76 mmol) lentamente com um seringa. Após a adição ter terminado, a reacção foi agitada durante 10 min. Depois, 1, l-dioxo-3,3-dibutil-4-oxo-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 104; 2,57 g, 5,06 mmol) dissolvido em THF (50 mL) foi adicionado a 0 °C. Após agitação vigorosa durante 1 hora, o banho de arrefecimento foi removido e a reacção foi aquecida até 40 °C de um dia para 0 outro. Depois foram adicionados Na2SO4.10H2O (3-4 colheres de chá), água (8 mL), NaOH (15%, aq) (8 mL) , água (25 mL) e MeOH (30 mL) nesta ordem. 0 precipitado foi removido por filtração e lavado com DCM/MeOH. O solvente foi seco, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia flash utilizando DCM:EtOAc, 9:1 depois 3:1 como eluente para produzir o composto do título 0,6 g (27%). M/z 431,3. Método 106 207 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 105; 918 mg, 2,13 mmol) foi dissolvida em DMF (seco, 20 mL) . Foi adicionado tiometóxido de sódio (810 mg, 11,6 mmol). A mistura de reacçâo foi tratada a 100-120 °C durante quatro horas, depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionado ácido acético (3 mL) e a mistura foi borbulhada com azoto (g) e o gás foi conduzido através de um balão contendo hipoclorito de sódio de modo a destruir o metilmercaptano formado. Foi adicionada água e a camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A mistura continha DMF e assim foram adicionados tolueno e solução salina (nem tudo se dissolveu). A camada de água foi extraída duas vezes com tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução salina. O funil de separação foi lavado com EtOAc de modo a dissolver tudo. As soluções de tolueno e EtOAc foram combinadas, secas, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash utilizando DCM:EtOAc, 7:3 como eluente para produzir o composto do título 0,6 g (27%). M/z 417,4. Método 107 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 106; 600 mg, 1,44 mmol 208 foi dissolvida em THF (10 mL) . Foi adicionado di-t-butildicarbonato (314 mg, 1,44 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante duas horas e à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionado EtOAc e a camada orgânica foi lavada uma vez com solução de KHSO4 (0,3 M, aq) e uma vez com solução salina, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado através de cromatografia flash utilizando DCM:EtOAc, 9:1 como eluente para produzir o composto do titulo 0,597 g (80%). M/z 517,3. Método 108 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 107; 597 mg, 1,16 mmol) foi dissolvida em MeCN (20 mL), K2C03 (480 mg, 3,5 mmol), brometo de tetrabutilamónio (54 mg, 0,17 mmol) e foi adicionado bromoacetato de etilo (167 yL, 1,5 mmol). A mistura foi aquecida até 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados EtOAc e água e a camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução salina, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 0,617 g (89%). M/z 603,3. Método 109 209 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 108; 607 mg, 1,0 mmol) foi dissolvida em THF (6 mL), H20 (6 mL) e foi adicionado LiOH (127 mg, 3,02 mmol, mono-hidrato) . A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água e a solução foi acidificada utilizando um solução de HC1 (aq, 1 M). A camada de água foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada uma vez com solução salina, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 0,571 g (99%). M/z 575,4. Método 110 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-[N-(g-(R)-metoxi-carbonilbenzil)-metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenil)-8-[N-(a-(R)-metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]-2,3, 4,5-tetra-hidro-l , 5-benzotiazepina (Método 45; 562 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em DCM (18 mL). Foi adicionado TFA (4 mL) e a mistura de reacção foi agitada durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e um solução de NaOH (1 M, aq). A fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, seca, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título 440 mg (91%). M/z 622,5. 210 Método 111 1, l-Dioxo-3,3-dibutil-5-[4-{Ν'-t-butilureido)fenil]-8-[N-(g -(R)-metoxicarbonilbenzil-metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-(4-aminofenil)-8-[N- (a-(R)-metoxicarbonilbenzil)-metoxicarbonilbenzil)carbamoilmetoxi]- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 110; 40 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) . Foi adicionado t-isocianato de butilo (8,3 pL , 0,071 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 60-80 °C de um dia para o outro. Foi adicionado isocianato de terc-butilo (20 pL, 0,171 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 60-80 °C durante 2 dias e depois à temperatura ambiente durante alguns dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando um gradiente de
MeCN/tampão acetato de amónio (5/95 a 100/0) como eluente para produzir o produto do título, 30 mg (65%). M/z 721,6. Método 112 1, l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- (ot-metoxicarbonilmetil-benzil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro- 1,5-benzotiazepina 211 0 composto do título foi sintetizado a partir de 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-caxboximetoxi-2,3, 4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina (Método 17) e 3-amino-3-fenilpropanoato de metilo (Helv.Chim.Acta; En; 83; 6; 2000; 1256 -1267) através do processo do Exemplo 56. M/z 639,4. Método 113
Cloridrato de D-(S-tritil)cisteinato de t-butilo A uma suspensão vigorosamente agitada de S-tritil-D-cisteína (2,0 g, 5,5 mmol) em acetato de t-butilo (35 mL), foi adicionado, gota a gota, 70% de HC104 (1,6 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min e foram adicionados EtOAc (50 mL) e NaHC03 (aq, sat) a pH 8,0. O precipitado, S-tritil-D-cisteína que não reagiu, foi removido por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada com HC1 a 0,5 M (2 x 75 mL) e solução salina, seca e evaporada para produzir o composto do título 2,02 g (81%). RMN (500 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1H), 7,21-7,37 (m, 9H) , 7,46 (d, 6H) . Método 114 1, l-Dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 212 A uma suspensão de 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2, 3,4, 5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 26; 12,85 g, 28,71 mmol) em MeCN (150 mL) foram adicionados bromoacetato de etilo (3,85 mL, 34,6 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,925 g, 2,869 mmol) e carbonato de sódio (12,85 g, 121,2 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre DCM e HC1 a 0,5 Μ. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSCL) e concentrada. Cromatografia utilizando DCM/EtOAc (9:1) como eluente produziu o produto desejado (15,45 g) como um óleo castanho claro. RMN 0,70-0,85 (m, 6H), 1, 00-1,55 (m, 15H), 2,15 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,70 (bs, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6, 90-7,30 (m, 6H) . Método 115 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 116; 0,48 g, 1,04 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL). Foi adicionado NaOH (0,30 g, 7,5 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 30 min. Foi adicionado ácido acético (1 mL) . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com DCM/água. A camada de DCM foi separada, seca e evaporada. Foram obtidos 0,44 g (97%) do composto do título. RMN (300 MHz) 0,7-0,8 (m, 6H), 1,0-1,6 (m, 8H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,6 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 7H), 7,5 (s, 1H). 213 Método 116 1,l-Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-etoxicarbonilmetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina 1.1- Dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra- hidro-l, 5-benzotiazepina (documento WO9616051; 0,40 g, 1,07 mmol), bromoacetato de etilo (0,23 g, 1,38 mmol), carbonato de sódio (0,50 g, 4,7 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (30 mg, 0,093 mmol) foram adicionados a MeCN (10 mL) . A mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas e depois evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi extraído com DCM/água. A camada de DCM foi separada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna. O produto foi eluído com DCM/EtOAc (90:10). Foram obtidos 0,480 g (97%) do composto do título. RMN (300 MHz) 0,7-0,85 (m, 6H) , 1,0-1,7 (m, 11H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,6 (s, 2H) , 6,9-7,3 (m, 7H) , 7,5 (d, 1H) . Método 117 1.1- Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina A uma suspensão de 1,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (preparada de acordo com o documento WO 96/16051 utilizando passos sintéticos idênticos, excepto que o material inicial foi escolhido para produzir o composto de dipropilo em vez do composto de butilo/etilo; 0,756 g, 1,62 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado NaSMe (0,605 g, 8,20 mmol, 95%), e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 120 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e HC1 214 a 0,5 Μ. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados. O composto do título foi obtido em 0,665 g (98%). RMN (500 MHz, DMS0-d6) 0,60-0,80 (m, 6H), 1,05-1,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H) , 3,20 (s, 2H) , 3,65 (brs, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 6,75-6,95 (m, 3H) , 7,10-7,25 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H), 10,5 (s, 1H) . Método 118 1,l-Dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-carboximetoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina A uma suspensão de 1,l-dioxo-3,3-dipropil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina (Método 117; 0,665 g, 1,58 mmol) em MeCN (10 mL) foram adicionados bromoacetato de etilo (0,262 mL, 2,35 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,051 g, 0,158 mmol) e carbonato de sódio (0, 870 g, 8,21 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e HC1 a 0,5 Μ. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgS04) e concentrada. O resíduo foi filtrado através de uma coluna de sílica pequena (DCM:EtOAc-9:1), concentrado e dissolvido em EtOH (10 mL). Foi adicionada uma solução de NaOH (0,25 g, 6,25 mmol) em água (1 mL) e a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e HC1 a 0,5 Μ. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e concentrados. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa utilizando MeCN/tampão acetato de amónio para produzir o composto do título em 0,441 g (58%) como um sólido branco. RMN (DMSO-d6) 0,55-0, 75 (m, 6H) , 1,05-1,50 215 (m, 8H) , 2,15 (s, 3H), 3,20 (s, 2H) , 3, 65 (brs, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 6, 65 (s, 1H), 6,80-7,00 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 7,15-7,25 (m, 2H) .
Exemplo 121 0 seguinte ilustra formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo (daqui por diante composto X), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos (a): Comprimido I mg/comprimido Composto X 100 Lactose Ph. Eur 182,75 Croscarmelose de Sódio 12,0 Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3, 0 (b): Comprimido II mg/comprimido Composto X 50 Lactose Ph. Eur 223,75 Croscarmelose de Sódio 6,0 Amido de milho 15,0 Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2,25 Estearato de magnésio 3,0 216 (c): Comprimido III mg/comprimido Composto X 0 1 1 Lactose Ph. Eur 93,25 Croscarmelose de Sódio 4,0 Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 0, 75 Estearato de magnésio 0 1 1 (d): Cápsula mg/cápsula Composto X 10 Lactose Ph. Eur 488,5 Estearato de magnésio 1,5 (e): Injecção I (50 mg/mL) Composto X 5,0% p/v Solução de hidróxido de sódio a 1 M 15,0% v/v Ácido Clorídrico a 0,1 M (para ajustar pH a 7,6) Polietilenoglicol 400 4,5% p/v Água para a injecção até 100% (f): Injecção II 10 mg/mL Composto X 1,0% p/v Fosfato de sódio BP 3,6% p/v Solução de hidróxido de sódio a 0,1 M 15,0% v/v Água para a injecção até 100% 217 (g): Injecção III (1 mg/mL, tamponada a pH 6) Composto X 0,1% p/v Fosfato de sódio BP 2,26% p/v Ácido cítrico 0,38% p/v Polietilenoglicol 400 3,5% p/v Água para a injecção até 100%
Nota
As formulações acima podem ser obtidas através de processos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos entericamente através de meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetoftalato de celulose.
Lisboa, 18 de Junho de 2007 218
Claims (47)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):cd em que: Rv e Rw são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6,' R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-6,· Rx e RY são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6, ou um de Rx e Ry é hidrogénio ou alquiloCi-6 e o outro é hidroxilo ou alcoxiloCi-6; Rz é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi_6, N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N,N- (alquilCi_6) 2carbamoilo, alquilCi-6S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-6, alcoxicarbonilaminoCi-6, ureido, Ν'-(alquilCi-6) ureido, 1 N- (alquilCi-e) ureido, Ν' ,N- (alquilCi-6) 2ureido, Ν'- (alquilCi_6) -N- (alquilCi_6) ureido, N' ,N'~ (alquilCi-6) 2_ N- (alquilCi_6) ureido, N- (alquilCi-6) sulfamoílo e N,N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo; v é 0-5; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA) :R3 e R6 e o outro de R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, N,N- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoilo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (O) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo; em que R3 e R6 e o outro de R4 e R5 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; D é -O-, -N (Ra) -, -S(0)b- OU -CH (Ra) em que Ra é hidrogénio ou alquiloCi-6 e b é 0-2; Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; 2 R7 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R7 é opcionalmente substituído por um ou mais substitumtes seleccionados de R ; R8 é hidrogénio ou alquiloCi_4; R9 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R10 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou heterociclilo; em que R10 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R19; R11 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(0) (0RC) (0Rd) , -P (0) (OH) (0RC) , -P (0) (OH) (Rd) ou —P (0) (0RC) (Rd) em que Rc e Rd são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; ou R11 é um grupo de fórmula (IB):(IB) em que: X é -N (Rq) -, -N (Rq) C (0) -, -0-, e -S(0)a-; em que a é 0-2 e Rq é hidrogénio ou alquiloCi-4; R12 é hidrogénio ou alquiloCi-4; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloC4-4, carbociclilo, heterociclilo ou R23; em que o referido alquiloCi-4, carbociclilo ou heterocicliloCi-4 pode ser independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R15 é carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(0) (0Re) (0Rf) , -P(0) (0H) (0Re) , -P (0) (0H) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente 3 seleccionados de alquiloCi_6; ou R15 é um grupo de fórmula (IC):em que: R24 é seleccionado de hidrogénio ou alquiloCi-4; R25 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_4, carbociclilo, heterociclilo ou R27; em que o referido alquiloCi-4, carbociclilo ou heterocicliloCi-4 pode ser independentemente opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R28; R26 é seleccionado de carboxilo, sulfo, sulfino, fosfono, tetrazolilo, -P(0) (OR9) (0Rh) , -P(0) (OH) (OR9), -P(0) (OH) (R9) ou -P (0) (OR9) (Rh) em que R9 e Rh são independentemente seleccionados de alquiloCi_6; p é 1-3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; r é 0-3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; m é 0-2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; n é 1-3; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes; z é 0-3; em que os valores de R25 podem ser iguais ou diferentes; 4 R16, R17 e R18 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, alceniloC2-4, alciniloC2_4, alcanoiloxiloCi-4, N,N- (alquilCi-4) 2amino, N- (alquilCi-4) carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, alcanoilaminoCi-4, NfN- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquili-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo e N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo; ,17 ,18 em que R16, R11 e R±a podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R‘ 21 R19, -.23 -.27 -.28 R20, R23, R2' e R28 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2_4, alciniloC2_4, alcoxiloCi-4, alcanoíloCi-4, alcanoiloxiloCi-4, N- (alquilCi-4) amino, Ν,Ν- (alquilCi-4) 2amino, alcanoilaminoCi-4, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2, alcoxicarboniloCi-4, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo, carbociclilo, heterociclilo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(0) (0Ra) (0Rb) , -P (0) (OH) (0Ra) , -P (0) (OH) (Ra) ou -P(0) (0Ra) (Rb) , em que Ra e Rb são independentemente seleccionados de alquiloCi-6; em que R19, R20 , R23, R27 e R podem ser independentemente opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R22; R21 e R22 são independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, carbamoílo, ureido, amino, nitro, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, 5 acetilamino, acetoxilo, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoílo, Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoílo e Ν,Ν-dimetilsulfamoílo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um pró-fármaco do mesmo. em que heteroarilo é um anel mono ou bicíclico totalmente insaturado contendo 3-12 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto; em que arilo é um anel mono ou bicíclico totalmente insaturado contendo 3-12 átomos de carbono; em que heterociclilo é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 3-12 átomos, dos quais pelo menos um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto; e em que um "carbociclilo" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 3-12 átomos de carbono.
- 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Rv e Rw são ambos hidrogénio ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável ín vivo do mesmo.
- 3. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que R1 e R2 são independentemente seleccionados de etilo, propilo ou butilo ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo. 6
- 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Rx e RY são ambos hidrogénio ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Rz é seleccionado de halo, amino, alquiloCi_6, alcoxicarbonilaminoCi-6 ou N' - (alquilCi-6) ureido ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que v é 0 ou 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é hidrogénio ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R4 ou R5 que não é o grupo de fórmula (IA) é seleccionado de hidrogénio, halo, alcoxiloCi_4 ou alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e N,N- (alquilCi_4) 2amino ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo. 7
- 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R5 é um grupo de fórmula (IA) (como descrito na reivindicação 1) e R4 é metiltio ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R6 é hidrogénio ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que no grupo de fórmula (IA): D é -O- ou -S-; Anel A é fenilo, tienilo ou indolilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado de halo, hidroxilo, metoxilo ou trifluorometilo; R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo; R8 é hidrogénio ou metilo; R9 é hidrogénio ou metilo; R10 é hidrogénio; m é 0-2 em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; e R11 é carboxilo, -P(O) (OH) (OEt) ou um grupo de fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 12. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que no grupo de fórmula (IB): R12 é hidrogénio ou metilo; R13 é hidrogénio, metilo, etilo, butilo ou fenilo ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; R20 é hidroxilo, metiltio, metoxilo, amino, imidazolilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais hidroxilo; R23 é carboxilo; X é -NH- ou -NHC(O)-; R14 é seleccionado de hidrogénio, metilo ou fenilo; em que o referido metilo ou fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de hidroxilo; R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf), -P(0) (OH) (0Re) , -P(0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em que Re e Rf são independentemente seleccionados de metilo ou etilo, ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); p é 1-3 em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; e r é 0-3 em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 13. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que no grupo de fórmula (IC): R24 é hidrogénio; R25 é hidrogénio; R26 é carboxilo; e z é 1; 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: Rv e Rw são ambos hidrogénio; R1 e R2 são independentemente seleccionados de alquiloCi-4; Rx e RY são ambos hidrogénio; Rz é seleccionado de halo, amino, alquiloCi-6, alcoxicarbonilaminoCi-6 ou N'-( alquilCi-6) ureido; v é 0 ou 1; R3 e R6 são hidrogénio; um de R4 e R5 é um grupo de fórmula (IA) (como descrito na reivindicação 1) e o outro é seleccionado de hidrogénio, halo, alcoxiloCi-4 ou alquilCi-4S (0) a em que a é 0 a 2; em que R4 ou R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; em que R16 é independentemente seleccionado de hidroxilo, carboxilo e N,N- (alquilCi-4) 2amino; D é -0- ou -S-; R7 é hidrogénio, metilo ou fenilo; R8 é hidrogénio ou metilo; Anel A é arilo ou heteroarilo; em que o Anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R17; em que R17 é seleccionado de halo, hidroxilo, alquiloCi-4 ou alcoxiloCi-4; em que R17 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R21; em que R21 é seleccionado de halo; R9 é hidrogénio ou metilo; R10 é hidrogénio; 10 R11 é carboxilo, -P(0) (OH) (0RC) em que Rc é seleccionado de alquiloCi-4 ou um grupo de fórmula (IB) (como descrito na reivindicação 1); R12 é hidrogénio ou metilo; X é -NH- ou -NHC(O)-; R13 é hidrogénio, alquiloCi-4, carbociclilo ou R23; em que R13 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; em que R20 é hidroxilo, alquilCi-4S (0) a em que a é 0, alcoxiloCi-4, amino, carbociclilo, heterociclilo ou mercapto; em que R20 pode ser independentemente opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R22; R22 é seleccionado de hidroxilo; e R23 é carboxilo; R14 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_4 ou carbociclilo; em que o referido alquiloCi-4 ou carbociclilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de R20; e R20 é hidroxilo; R15 é carboxilo, sulfo, fosfono, -P (0) (0Re) (0Rf), -P(0) (OH) (0Re) , -P(0) (OH) (Re) ou -P (0) (0Re) (Rf) em qUe Re e Rf são independentemente seleccionados de alquiloCi-4, ou R15 é um grupo de fórmula (IC) (como descrito na reivindicação 1); R24 é hidrogénio; R25 é hidrogénio; R26 é carboxilo; p é 1-3; em que os valores de R13 podem ser iguais ou diferentes; q é 0-1; r é 0-3; em que os valores de R14 podem ser iguais ou diferentes; m é 0-2; em que os valores de R10 podem ser iguais ou diferentes; 11 n é 1-2; em que os valores de R7 podem ser iguais ou diferentes; z é 0-1; em que os valores de R25 podem ser iguais ou diferentes; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 15. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[Ν' -(carboximetil)carbamoil]metilJcarbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R) -a-[N'~ (carboximetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1'-[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-1' -fenil-1' -[Ν'-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'~ (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α- [Ν' — (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 12 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{ (R)-α-[Ν'- (2-carboxietil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi) 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-banzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-{(R)-a-[N'~ (2-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)α [Ν' - (5-carboxipentil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi) 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'~ (2-carboxietil)carbamoil]benzil]carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[Ν' -(2-sulfoetil)carbamoil]-2-fluorobenzil]carbamoilmetoxi) -2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[Ν'-(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N'~ (R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{W-[(R)-a- (Ν'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-hidroxi-l-carboxietil)carbamoil] 2-hidroxietil}-carbamoil)benzil]carbamoilmetoxi}- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'~ (carboximetil)carbamoil]benzil}carbamoilmetoxi)- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{a-[N'~ ((etoxi) (metil)fosforilmetil)carbamoil]benzil}- 13 carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5- benzotiazepina; 1.1- dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-{IV-[(R)-α-(Ν'-{2-[(hidroxi)(metil)fosforil]etil}carbamoil)-benzil]carbamoil-metoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R}-a-[N'~ (2-metiltio-l-carboxietil)carbamoil]benzil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R) -a-(N'-{2-[(metil)(etil)fosforil]etil]carbamoil)-4-hidroxibenzil]-carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{N-[(R)-a-(N'-{2-[(metil)(hidroxi)fosforil]etil]carbamoil)-4-hidroxibenzil-carbamoilmetoxi}-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[(R)-Ν' -(2-metilsulfinil-l-carboxietil)carbamoil]-benzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepina; e 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)-a-[N'~ (2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetra-hidro-l=5-benzotiazepina; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 16. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 pue compreende:- 14 Processo 1) (II) : oxidação de uma benzotiazepina de fórmulaProcesso 2) : para compostos de fórmula (I) em que D é -0-, -NRa ou -S-; fazendo reagir um composto de fórmula (Illa) ou (Illb):(Illa) ailb) com um composto de fórmula (IV): 15 R: 11ο 1τΜΓ·γ Rαν) pio R R RL 8 R7 em que L é um grupo deslocável; Processo 3): fazendo reagir (Vb) : um ácido de fórmula (Va) ou(Va) ou um seu derivado activado; (VI) : (Vb) com uma amina da fórmulaProcesso 4): para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB); reagir um composto de fórmula (I) em que R11 é carboxilo com uma amina de fórmula (VII) :R12 (VH) Processo 5): para compostos de fórmula (I) em que R11 é carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula (VlIIa):ou (VlIIb): 17(VlIIb) em que Rp é alquiloCi-4; Processo 6): para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB) e R15 é carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula (IXa):V R1 R2Ry Rx I, (Rz)v (IXa) ou (IXb) : 18• νϊ, R10 R8axb) em que Rp é alquiloCi_4; Processo 7) para compostos de fórmula (I) em que um de R4 e R5 é independentemente seleccionado de alquiltioCi_4 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; fazendo reagir um composto de fórmula (Xa) ou (Xb) :(Xa) (Xb) 19 em que L é um grupo deslocável; com um tiol de fórmula (XI) : (XI) em que RY é alquiltioCi-4 opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; Processo 8) para compostos de fórmula (I) em que R15 é um grupo de fórmula (IC) fazendo reagir um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) em que Rp é hidrogénio com um composto de fórmula (XII):(XII) Processo 9): para compostos de fórmula (I) em que R11 é um grupo de fórmula (IB) e R15 é um grupo de fórmula (IC) e R26 é carboxilo; desprotecção de um composto de fórmula (XlIIa): 20ou (XlIIb):e Rp é alquiloCi-4; Processo 10): para compostos de fórmula (I) em que X é -N(Rq)C(0)-; fazendo reagir um composto de fórmula (XlVa): 21 V,R ,R 'R2 (XlVa) ou (XlVb):(XIV b) com um composto de fórmula (XV): 14 R 15 R"1 JTNH R (XV) e posteriormente se necessário ou desejável: 22 i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos protectores; iii) formar um sal, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo.
- 17. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização como um medicamento.
- 18. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
- 19. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 na preparação de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor do IBAT num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 20. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 23
- 21. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 22. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um aglutinante de ácido biliar, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 23. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 24. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 23, 34, 36, 37 ou 39, em que o inibidor da HMG Co-A reductase é a atorvastatina, ou um sal 24 farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo da mesma.
- 25. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 23, 34, 36, 37 ou 39, em que o inibidor da HMG Co-A reductase é a rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 26. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 27. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 26, 46 ou 47, em que o agonista alfa e/ou gama de PPAR é o ácido (S) -2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanossulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 28. Composto de fórmula (VlIIa), (Vlllb), (iXa), (ixb), (XlIIa) ou (XlIIb) (como descrito na reivindicação 16) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 29. Composto de fórmula (IXb) de acordo com a reivindicação 28 que é 1,l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1' -fenil-1'-[Ν'- (t-butoxicarbonilmetil)carbamoíl]metil}-carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepina. 25
- 30. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 31. Utilização de um composto de formula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma preparação de um medicamento da estados e distúrbios hiperlipidemia, hiperbetalipoproteinemia hiperprebetalipoproteinemia hiperquilomicronemia, hipercolesterolemia, hipoalfalipoproteinemia (HDL quente, tal como o homem. das reivindicações 1 a 15, na para utilização no tratamento dislipidémicos, tais como hipertrigliceridemia, (LDL elevada), (VLDL elevada), hipolipoproteinemia, hiperlipoproteinemia e baixa) num animal de sangue
- 32. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da estados clínicos diferentes, tais como aterosclerose, arteriosclerose, arritmia, estados hipertrombóticos, disfunção vascular, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas coronárias, doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, inflamação de tecidos cardiovasculares, tais como o coração, válvulas, 26 aneurismas, vasculatura, artérias e veias, aneurismas, estenose, restenose, placas vasculares, estrias gordas vasculares, infiltração de leucócitos, monócitos e/ou macrófagos, espessamento da intima, adelgaçamento medial, trauma infeccioso e cirúrgico e trombose vascular, AVC e ataques isquémicos transitórios num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 33. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável ín vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da aterosclerose, doenças cardíacas coronárias, enfarte do miocárdio, angina do peito, doenças vasculares periféricas, AVC e ataques isquémicos transitórios num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 34. Combinação, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo.
- 35. Combinação, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um aglutinante de ácido biliar.
- 36. Combinação, compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal 27 ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável ín vivo do mesmo, e um aglutinante de ácido biliar.
- 37. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 38. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um aglutinante de ácido biliar, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem.
- 39. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, um inibidor da HMG Co-A reductase, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, e um aglutinante de ácido 28 biliar, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento da estados hiperlipidémicos numa animal de sangue quente, tal como o homem.
- 40. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 22, 23, 35, 36, 38 e 39, em que o aglutinante de ácido biliar é uma resina.
- 41. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 22, 23, 35, 36, 38 e 39, em que o aglutinante de ácido biliar é colestiramina ou colestipol.
- 42. Combinação para utilização como um medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, com um antagonista da absorção de colesterol para administração simultânea, sequencial ou separada.
- 43. Combinação de acordo com a reivindicação 42, em que o antagonista da absorção de colesterol é uma azetidinona.
- 44. Combinação de acordo com a reivindicação 42 ou reivindicação 43, em que o antagonista da absorção de colesterol é SCH 58235.
- 45. Composição, combinação ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 21, 23, 34, 36, 37 ou 39, em que o inibidor da HMG Co-A reductase é a fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina e o 29 rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 46. Combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 47. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um agonista alfa e/ou gama de PPAR, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato desse sal ou um éster ou amida hidrolisável in vivo do mesmo, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de estados hiperlipidémicos num animal de sangue quente, tal como o homem. Lisboa, 18 de Junho de 2007 RESUMO 30
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