JP3665055B2 - １，５ベンゾチアゼピン及び抗高脂質血症剤としてのその使用 - Google Patents

１，５ベンゾチアゼピン及び抗高脂質血症剤としてのその使用 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物及びこれらのプロドラッグに関する。これらのベンゾチアゼピンは、回腸胆汁酸運搬（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有し、そしてこれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のベンゾチアゼピン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物及び人のような温血動物のＩＢＡＴを阻害する製剤の製造におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
総コレステロール及び低比重リポタンパク質コレステロールの上昇した濃度に伴なう高脂質血症の症状が、心臓血管のアテローマ性動脈硬化性疾病の主要な危険因子であることは公知である（例えば“Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ；ａ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｖｉｅｗ”Ａｓｓｍａｎ Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ Ｒ．Ｃｕｌｌｅｎ Ｐ．ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９，１００，１９３０−１９３８及び“Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”Ｇｒｕｎｄｙ Ｓ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。腸管の管腔内で胆汁酸の循環を妨害することは、コレステロールの水準を減少することが見出されている。コレステロールの濃度を減少するための従来の確立された療法は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）のようなスタチン類による治療、又は樹脂のような胆汁酸結合剤による治療を含む。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。一つの最近提案された療法（“Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｏｓｔ Ｓｔａｔｉｎ Ｅｒａ”Ａｎｇｅｌｉｎ Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｍ，Ｒｕｄｌｉｎｇ Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１９９９，１０，２６９−７４）は、ＩＢＡＴ阻害効果を伴なう物質による治療を含んでいた。
【０００３】
胃腸管からの胆汁酸の再吸収は、主として回腸においてＩＢＡＴ機構によって行われる正常な生理学的な過程である。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療において使用することができる（例えば“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｗｉｔｈ ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｈａｖｉｎｇ ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓａｉｃａ Ａｃｔａ，１２１０（１９９４）２５５−２８７を参照されたい）。従って、このような阻害的ＩＢＡＴ活性を有する適した化合物は、更に高脂質血症の症状の治療において有用である。このようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する化合物が記載されており、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ドイツ特許第ＤＥ１９８２５８０４号、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６及び欧州特許第ＥＰ ０ ８６４ ５８２号中に記載されている化合物を参照されたい。
【０００４】
本発明の更なる側面は、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療における本発明の化合物の使用に関する。更に、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の予防及び治療のために有用であることが予期される。
【０００５】
本発明は、驚くべきことに、ある種のベンゾチアゼピン化合物がＩＢＡＴを阻害することの発見に基づく。このような特質は、高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値があるものであることが予期される。
【０００６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化２２】
Figure 0003665055
【０００８】
［式中：
Ｒv及びＲwは、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択され；
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
Ｒx及びＲyは、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択されるか、或いはＲx及びＲyの片方は水素又はＣ1-6アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）2ウレイド、Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）2−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルから選択され；
ｖは、０−５であり；
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（ＩＡ）：
【０００９】
【化２３】
Figure 0003665055
【００１０】
の基であり；
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）−、−Ｓ（Ｏ）b−又は−ＣＨ（Ｒa）−であり；ここにおいて、Ｒaは、水素又はＣ1-6アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ11は、以下の式（ＩＢ）：
【００１１】
【化２４】
Figure 0003665055
【００１２】
の基であり、
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒq）−、−Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）a−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲqは水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13及びＲ14は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ23から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒe及びＲfがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であるか；或いはＲ15は、以下の式（ＩＣ）：
【００１３】
【化２５】
Figure 0003665055
【００１４】
の基であり、
式中：
Ｒ24は、水素又はＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ25は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ27から選択され；ここにおいて前記Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ28から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
Ｒ26は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲg）（ＯＲh）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲg）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒg）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲg）（Ｒh）から選択され、ここにおいてＲg及びＲhは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ25の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ27及びＲ28は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ23、Ｒ27及びＲ28は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ21及びＲ22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ’）：
【００１６】
【化２６】
Figure 0003665055
【００１７】
［式中：
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（ＩＡ’）：
【００１８】
【化２７】
Figure 0003665055
【００１９】
の基であり；
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ12によって炭素において所望により置換されていることができ；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ13から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ14から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ8は、Ｒ15から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ9は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ9は、以下の式（ＩＢ’）：
【００２０】
【化２８】
Figure 0003665055
【００２１】
の基であり、
式中：
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ16から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ8の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、一つ又はそれより多いＲ17によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15及びＲ16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ15及びＲ16は、一つ又はそれより多いＲ18によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００２２】
本発明の更なる側面によれば、以下の式（Ｉ’’）：
【００２３】
【化２９】
Figure 0003665055
【００２４】
［式中：
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；
Ｒ4及びＲ5の片方は、以下の式（ＩＡ’’）：
【００２５】
【化３０】
Figure 0003665055
【００２６】
の基であり；
Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ3及びＲ6並びにＲ4及びＲ5の他方は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ7は、Ｒ18から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ8は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ10は、Ｒ19から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、Ｒc及びＲdがＣ1-6アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒd）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であるか；或いはＲ11は、以下の式（ＩＢ’’）：
【００２７】
【化３１】
Figure 0003665055
【００２８】
の基であり、
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒq）−、−Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）a−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲqは水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ12は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13及びＲ14は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ13及びＲ14は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-6アルキルから独立に選択され；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ19及びＲ20は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲa）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒa）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（Ｒb）から独立に選択され、ここにおいてＲa及びＲbは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ19及びＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ21及びＲ22は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００２９】
以下の説明の文章及び特許請求項において、式（Ｉ）の化合物が言及される場合、これは、この側面が更に式（Ｉ’）の化合物及び式（Ｉ’’）の化合物にも関することは了解されることである。
【００３０】
更に、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ’）の化合物間の番号付け系が異なっていることを当業者は認識するものである。本明細書中で以下で使用される番号付け系は、式（Ｉ）の化合物を参照するが、しかしこれらの記述が、式（Ｉ’）の対応する意義にも適用されることは了解されることである。
【００３１】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに特定的である。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに適用され、例えば“フェニルＣ1-6アルキル”は、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含むものである。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【００３２】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、二つ又はそれより多い規定された基から選択される、規定された基又は置換基の一つから選択される全ての置換基を含むことは了解されることである。
【００３３】
“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。好ましい“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。本発明のもう一つの側面において、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和な、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは８、９又は１０個の原子を含有する二環式環を指し、これは、他に規定しない限り炭素又は窒素連結であることができる。用語“ヘテロアリール”の例及び適した意義は、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル及びキノリルである。好ましくは、用語“ヘテロアリール”は、チエニル又はインドリルを指す。
【００３４】
“アリール”は、完全に不飽和な、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式炭素環である。好ましい“アリール”は、５又は６個の原子を含有する単環式環或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“アリール”の適した意義は、フェニル又はナフチルを含む。特別に“アリール”は、フェニルである。
【００３５】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ2−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。好ましくは“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５又は６個の原子を含有する単環式又は二環式環であり、これは他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて−ＣＨ2−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができ、或いは環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシド（単数又は複数）を形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミドゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル及び１−イソキノロニルである。
【００３６】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環式又は二環式の炭素環であり；ここにおいて−ＣＨ2−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えることができる。好ましくは“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”の適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。特別に“カルボシクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル又は１−オキソインダニルである。
【００３７】
“Ｃ1-6アルカノイルオキシ”及び“Ｃ1-4アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニル”及び“Ｃ1-4アルコキシカルボニル”の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ1-6アルコキシ”及び“Ｃ1-4アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ1-6アルカノイルアミノ”及び“Ｃ1-4アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ1-6アルキルＳ（Ｏ）a”及び“ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a”の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ1-6アルカノイル”及び“Ｃ1-4アルカノイル”の例は、Ｃ1-3アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ”及び“Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ2-6アルケニル”及び“Ｃ2-4アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ2-6アルキニル”及び“Ｃ2-4アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイル”及び“Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。"Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル"及び"Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル"の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。"Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル"及び"Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル"の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。“Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例は、エトキシカルボニルアミノ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。“Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイド”の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイドである。“Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）2ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイドである。“Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’−メチル−Ｎ−メチルウレイド及びＮ’−プロピル−Ｎ−メチルウレイドである。“Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ1-6アルキル）２−Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドの例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチル−Ｎ−プロピルウレイドである。
【００３８】
本発明の化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適したその医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して、式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及びｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドを含む。
【００４０】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて、母体酸又はアルコールを生成する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００４１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルのような無機エステル並びにｉｎ ｖｉｖｏのエステル分解の加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、環の窒素原子からメチレン基を経由してベンゾイル環の３−又は４−位に連結するモルホリノ及びピペラジノを含む。
【００４２】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで加水分解可能なアミドに対する適した意義は、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ1-6アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-6アルキルアミドである。
【００４３】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは了解されることである。
【００４４】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するいずれもの、そして全ての式（Ｉ）の化合物の互変異性型に関する。
【００４５】
ある種の式（Ｉ）の化合物が、例えば水和物のような溶媒和物、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも、更に了解されることである。本発明が、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【００４６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の好ましい意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に、又は以下に定義される、いずれもの定義、請求項又は態様において適宜に使用することができる。
【００４７】
好ましくはＲv及びＲwは、両方とも水素である。
好ましくはＲ1及びＲ2は、Ｃ1-4アルキルから独立に選択される。
【００４８】
更に好ましくはＲ1及びＲ2は、エチル又はブチルから独立に選択される。
更に好ましくはＲ1及びＲ2は、エチル、プロピル又はブチルから独立に選択される。
【００４９】
本発明の一つの側面において、特別にＲ1及びＲ2は、両方ともブチルである。
本発明の更なる側面において、特別にＲ1及びＲ2は、両方ともプロピルである。
【００５０】
本発明のもう一つの側面において、特別にＲ1及びＲ2の片方はエチルであり、他方はブチルである。
【００５１】
好ましくはＲx及びＲyは、水素又はＣ1-6アルキルから独立に選択される。
更に好ましくはＲx及びＲyは、両方とも水素である。
【００５２】
好ましくはＲzは、ハロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ又はＮ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドから選択される。
【００５３】
更に好ましくはＲzは、クロロ、アミノ、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ又はＮ’−（ｔ−ブチル）ウレイドから選択される。
【００５４】
好ましくはｖは、０又は１である。
本発明の一つの側面において、更に好ましくはｖは０である。
【００５５】
本発明の一つの側面において、更に好ましくはｖは１である。
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ4は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基である。
【００５６】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ5は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基である。
【００５７】
好ましくはＲ3及びＲ6は、水素である。
好ましくは式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）aから選択され；ここにおいてこのＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノから独立に選択される。
【００５８】
更に好ましくは式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ又はメシルから選択され；ここにおいてこのＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノから独立に選択される。
【００５９】
特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ又はメシルから選択される。
【００６０】
更に特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、メチルチオである。 好ましくは式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）aから選択され；ここにおいて、このＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノから独立に選択される。
【００６１】
更に好ましくは式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、水素、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ又はメシルから選択され；ここにおいて、このＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノから独立に選択される。
【００６２】
特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、水素、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、カルボキシメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ又はメシルから選択される。
【００６３】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくは式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ又はイソプロピルチオから選択され；ここにおいて、このＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノから独立に選択される。
【００６４】
本発明のもう一つの側面において、特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、カルボキシメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ又は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオから選択される。
【００６５】
本発明のもう一つの側面において、更に特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、ブロモ又はクロロである。
【００６６】
本発明のもう一つの側面において、更に特別に式（ＩＡ）の基ではないＲ4及びＲ5の他方は、メトキシである。
【００６７】
本発明の一つの側面において、好ましくは環Ａはアリールである。
本発明のもう一つの側面において、好ましくは環Ａはヘテロアリールである。
【００６８】
環Ａがアリールである場合、好ましくは環Ａはフェニルである。
環Ａがヘテロアリールである場合、好ましくは環Ａはチエニル又はインドリルである。
【００６９】
好ましくは環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ17は、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルから選択され；ここにおいてＲ17は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ21は、ハロから選択される。
【００７０】
好ましくはＤは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
本発明の一つの側面において、更に好ましくはＤは、−Ｏ−である。
【００７１】
本発明の一つの側面において、更に好ましくはＤは、−Ｓ−である。
更に好ましくは環Ａは、フェニル、チエニル又はインドリルであり；ここにおいて環Ａは、ハロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている。
【００７２】
特別に環Ａは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、チエン−２−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル又はインドール−３−イルから選択される。
【００７３】
更に特別に環Ａは、フェニルである。
本発明のもう一つの側面において、好ましくは環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ17は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから選択され；ここにおいてＲ17は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ21は、ハロから選択される。
【００７４】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくは環Ａは、フェニル、チエニル又はインドリルであり；ここにおいて環Ａは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ又はトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている。
【００７５】
本発明のもう一つの側面において、特別に環Ａは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、チエン−２−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル又はインドール−３−イルから選択される。
【００７６】
本発明の更なる側面において、特別に環Ａは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、チエン−２−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル又はインドール−３−イルから選択される。
【００７７】
好ましくはＲ7は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルである。
更に好ましくはＲ7は、水素、メチル又はフェニルである。
【００７８】
特別にＲ7は、水素である。
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ8は、水素である。
【００７９】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ8は、Ｃ1-4アルキルである。
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはＲ8は、水素又はメチルである。
【００８０】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ9は、水素である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ9は、Ｃ1-4アルキルである。
【００８１】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはＲ9は、水素又はメチルである。
【００８２】
好ましくはＲ10は、水素である。
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ11は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（ＯＲd）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒc）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲc）（Ｒd）であり、ここにおいてＲc及びＲdは、Ｃ1-6アルキルから独立に選択される。
【００８３】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ11は、式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基である。
【００８４】
好ましくはＲ11は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基である。
【００８５】
更に好ましくはＲ11は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）又は式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基である。
【００８６】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ11は、カルボキシ、スルホ、ＲcがＣ1-4アルキルから選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基である。
【００８７】
好ましくはＸは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
更に好ましくはＸは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００８８】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ12は、水素である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ12は、Ｃ1-4アルキルである。
【００８９】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはＲ12は、水素又はメチルである。
【００９０】
好ましくはＲ13は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシである。
【００９１】
更に好ましくはＲ13は、水素、メチル又はフェニルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシである。
【００９２】
特別にＲ13は、水素、ヒドロキシメチル又はフェニルである。
更に特別にＲ13は、水素又はヒドロキシメチルである。
【００９３】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ13は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリル又はアミノであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ22はヒドロキシである。
【００９４】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはＲ13は、水素、メチル、エチル、ブチル又はフェニルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル又はアミノであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ22はヒドロキシである。
【００９５】
本発明のもう一つの側面において、特別にＲ13は、水素、ヒドロキシメチル、４−アミノブチル、２−カルボキシエチル、４−ヒドロキシベンジル又はフェニルである。
【００９６】
本発明の更なる側面において、好ましくはＲ13は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はアミノであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ22はヒドロキシである。
【００９７】
本発明の更なる側面において、更に好ましくはＲ13は、水素、メチル、エチル、ブチル又はフェニルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、イミダゾリル又はアミノであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ22はヒドロキシである。
【００９８】
本発明の更なる側面において、特別にＲ13は、水素、ヒドロキシメチル、４−アミノブチル、２−カルボキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−５−イルメチル又はフェニルである。
【００９９】
本発明のもう一つの更なる側面において、好ましくはＲ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はＲ23であり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、 Ｒ20は、ヒドロキシ、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はメルカプトであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ22は、ヒドロキシから選択され；そして
Ｒ23は、カルボキシである。
【０１００】
本発明のもう一つの更なる側面において、更に好ましくはＲ13は、水素、メチル、エチル、ブチル又はフェニル或いはＲ23であり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾリル又はメルカプトであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
Ｒ22は、ヒドロキシから選択され；そして
Ｒ23は、カルボキシである。
【０１０１】
本発明のもう一つの更なる側面において、特別にＲ13は、水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、４−アミノブチル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−５−イルメチル又はフェニルである。
【０１０２】
他の側面において、更に特別にＲ13は、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル又はメチルスルホニルメチルである。
【０１０３】
好ましくはＲ14は、水素である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ14は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて前記Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルは、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；そして
Ｒ20は、ヒドロキシである。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはＲ14は、水素、メチル又はフェニルから選択され；ここにおいて前記メチル又はフェニルは、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；そして
Ｒ20は、ヒドロキシである。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面において、特別にＲ14は、水素、フェニル又はヒドロキシメチルである。
【０１０６】
特別にＲ15は、カルボキシ又はスルホである。
本発明の一つの側面において、更に特別にＲ15は、カルボキシである。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、更に特別にＲ15は、スルホである。
好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはＣ1-4アルキルから独立に選択される。
【０１０８】
更に好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であり、ここにおいてＲe及びＲfはメチル又はエチルから独立に選択される。
【０１０９】
好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｍｅ）である。
【０１１０】
好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒe及びＲfがＣ1-4アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であるか、或いはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基である。
【０１１１】
更に好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒe及びＲfがメチル又はエチルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であるか、或いはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基である。
【０１１２】
好ましくはＲ15は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏｔ−Ｂｕ）（Ｏｔ−Ｂｕ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｍｅ）であるか、或いはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基である。
【０１１３】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基である。
【０１１４】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基ではない。
【０１１５】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ15は、カルボキシである。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ15は、スルホである。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ15は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）である。
【０１１７】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ15は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｍｅ）である。
【０１１８】
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ15は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）（Ｍｅ）である。
【０１１９】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ24は、水素である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ24は、Ｃ1-4アルキルである。
【０１２０】
好ましくはＲ25は、水素である。
好ましくはＲ26は、カルボキシである。
【０１２１】
好ましくはｐは、１又は２であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもできる。
【０１２２】
本発明の一つの側面において、更に好ましくはｐは１である。
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはｐは２であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもできる。
【０１２３】
本発明の更なる側面において、更に好ましくはｐは３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもできる。
【０１２４】
本発明の一つの側面において、好ましくはｑは０である。
本発明の更なる側面において、好ましくはｑは１である。
【０１２５】
本発明の一つの側面において、好ましくはｒは０である。
本発明の一つの側面において、更に好ましくはｒは１である。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、更に好ましくはｒは２であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもできる。
【０１２７】
本発明の更なる側面において、更に好ましくはｒは３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもできる。
【０１２８】
好ましくはｍは０である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはｍは０又は１である。
【０１２９】
好ましくはｎは１である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはｎは１又は２である。
【０１３０】
好ましくはｚは１である。
Ｒ7が、水素、メチル又はフェニルであり、ｎが１であり、環Ａがフェニル、チエニル又はインドリルであり；ここにおいて環Ａは、ハロ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され、ｍは０であり、そしてＲ9は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ）の基である、式（ＩＡ’）の基。
【０１３１】
Ｄが、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニル、チエニル又はインドリルであり；ここにおいて環Ａは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ又はトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ7は、水素、メチル又はフェニルであり；
Ｒ8は、水素又はメチルであり；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ10は、水素であり；
ｍは、０−２であり、ここにおいてＲ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；そして
Ｒ11は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）又は式（ＩＢ）（請求項１において描写した通り）の基である、式（ＩＡ）の基；
Ｒ10が、水素、ヒドロキシメチル又はフェニルであり、ｐは１又は２であり；ここにおいてＲ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき、そしてＲ11は、カルボキシ又はフェニルである、式（ＩＢ’）の基。
【０１３２】
Ｒ12が、水素又はメチルであり；
Ｒ13は、水素、メチル、エチル、ブチル又はフェニル或いはＲ23であり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；Ｒ20は、ヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾール又はメルカプトであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いヒドロキシによって炭素において独立に所望により置換されていることができ；Ｒ23はカルボキシルであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ14は、水素、メチル又はフェニルであり；ここにおいて前記メチル又はフェニルは、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒe及びＲfがメチル又はエチルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であるか、或いはＲ15は、式（ＩＣ）（請求項１において描写した通り）の基であり；
ｐは、１−３であり、ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；そして
ｒは、０−３であり、ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもできる、式（ＩＢ）の基；
Ｒ24が、水素であり；
Ｒ25は、水素であり；
Ｒ26は、カルボキシであり；そして
ｚが１である、式（ＩＣ）の基、
又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ。
【０１３３】
従って本発明の更なる側面において：
Ｒ1及びＲ2が、エチル又はブチルから独立に選択され；
Ｒ3及びＲ6は、水素であり；
Ｒ4は、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）aから選択され；ここにおいて、このＲ4は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノから独立に選択され；
Ｒ5は、式（ＩＡ’）の基であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ17は、ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルから選択され；ここにおいてＲ17は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、
Ｒ21は、ハロから選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；
Ｒ11は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ’）（先に描写した通り）の基であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、
Ｒ20は、ヒドロキシであり；
Ｒ15は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは０であり；そして
ｎが１である、
先に描写した通りの式（Ｉ’）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３４】
従って本発明の更なる側面において：
Ｒ1及びＲ2は、両方ともブチルであるか、又はＲ1及びＲ2の片方はエチルであり、他方はブチルであり；
Ｒ4は、メチルチオであり；
Ｒ5は、式（ＩＡ’）（先に描写した通り）の基であり；
Ｒ3及びＲ6は、水素であり；
環Ａは、フェニルであり；
Ｒ7は、水素であり；
Ｒ11は、式（ＩＢ’）（先に描写した通り）の基であり；
Ｒ13は、水素又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ15は、カルボキシ又はスルホであり；
ｐは、１又は２であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０であり；
ｎが、１である、
先に描写した通りの式（Ｉ’）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３５】
従って本発明の付加的な更なる側面において：
Ｒ1及びＲ2が、エチル又はブチルから独立に選択され；
Ｒ3及びＲ6は、水素であり；
Ｒ4は、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）aから選択され；ここにおいて、このＲ4は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノから独立に選択され；
Ｒ5は、式（ＩＡ’’）の基であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；
Ｒ8は、水素又はメチルであり；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ11は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ’’）（先に描写した通り）の基であり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ12は、水素又はメチルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルであり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15は、カルボキシ又はスルホであり；
Ｒ17は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから選択され；ここにおいてＲ17は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ20は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボシクリル又はアミノであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ21は、ハロから選択され；
Ｒ22は、ヒドロキシであり；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき；そしてここにおいてｑが１である場合、ｒは０ではなく；
ｍは、０−２であり；そして
ｎが、１−３である、
先に描写した通りの式（Ｉ’’）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３６】
従って本発明のもう一つの付加的な更なる側面において：
Ｒv及びＲwは、両方とも水素であり；
Ｒ1及びＲ2は、Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；
Ｒx及びＲyは、両方とも水素であり；
Ｒzは、ハロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ又はＮ’−（Ｃ1-6アルキル）ウレイドから選択され；
ｖは、０又は１であり；
Ｒ3及びＲ6は、水素であり；
Ｒ4及びＲ5の片方は、式（ＩＡ）（先に描写した通り）の基であり、そして他方は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）aから選択され；ここにおいてこのＲ4又はＲ5は、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ16は、ヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノから独立に選択され；
Ｄは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ7は、水素、メチル又はフェニルであり；
Ｒ8は、水素又はメチルであり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて環Ａは、Ｒ17から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、Ｒ17は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから選択され；ここにおいてＲ17は、一つ又はそれより多いＲ21によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ21は、ハロから選択され；
Ｒ9は、水素又はメチルであり；
Ｒ10は、水素であり；
Ｒ11は、カルボキシ、ＲcがＣ1-4アルキルから選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲc）又は式（ＩＢ）（先に描写した通り）の基であり；
Ｒ12は、水素又はメチルであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、カルボシクリル又はＲ23であり；ここにおいてＲ13は、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいて、Ｒ20は、ヒドロキシ、ａが０ないし２であるＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）a、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はメルカプトであり；ここにおいてＲ20は、一つ又はそれより多いＲ22によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；Ｒ22は、ヒドロキシから選択され；そしてＲ23は、カルボキシであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて前記Ｃ1-4アルキル又はカルボシクリルは、Ｒ20から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；そしてＲ20は、ヒドロキシであり；
Ｒ15は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒe及びＲfがＣ1-4アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒe）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（Ｒf）であるか、或いはＲ15は、式（ＩＣ）（先に描写した通り）の基であり；
Ｒ24は、水素であり；
Ｒ25は、水素であり；
Ｒ26は、カルボキシであり；
ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ13の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｑは、０−１であり；
ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ14の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ10の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｎは、１−２であり；ここにおいて、Ｒ7の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
ｚは０−１であり；ここにおいて、Ｒ25の意義は同一でも又は異なっていることもできる、
先に描写した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のもののいずれもの一つ、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。
【０１３８】
本発明の一つの側面において、実施例８、９、４６、５６、５９、６０、６１、６２、６６及び６９のものから選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面において、実施例７３、７４、９５、９６、９７、９８、９９及び１００のものである式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例４３、５０、５１及び５２のもののいずれもの一つ、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。
【０１４１】
本発明のもう一つの更なる側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例４３、４６、５０、５１、５６、５８、５９、６１、６２、６３、６９、８１、８３、８５、９４、９７、９８、１０８、１０９、１１０、１１１又は１１７のもののいずれもの一つである。
【０１４２】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関するものである。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいて可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである）は：
方法１）：以下の式（ＩＩ）：
【０１４４】
【化３２】
Figure 0003665055
【０１４５】
のベンゾチアゼピンを酸化すること；
方法２）：Ｄが−Ｏ−、−ＮＲa又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【０１４６】
【化３３】
Figure 0003665055
【０１４７】
の化合物を、Ｌが置き換え可能な基である以下の式（ＩＶ）：
【０１４８】
【化３４】
Figure 0003665055
【０１４９】
の化合物と反応させること；
方法３）：以下の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【０１５０】
【化３５】
Figure 0003665055
【０１５１】
の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（ＶＩ）：
【０１５２】
【化３６】
Figure 0003665055
【０１５３】
のアミンと反応させること；
方法４）：Ｒ11が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物のために；Ｒ11がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【０１５４】
【化３７】
Figure 0003665055
【０１５５】
のアミンと反応させること；
方法５）：Ｒ11がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；ＲpがＣ1-4アルキルである以下の式（ＶＩＩＩａ）：
【０１５６】
【化３８】
Figure 0003665055
【０１５７】
又は以下の式（ＶＩＩＩｂ）：
【０１５８】
【化３９】
Figure 0003665055
【０１５９】
の化合物を脱保護すること；
方法６）：Ｒ11が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ15がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；ＲpがＣ1-4アルキルである以下の式（ＩＸａ）：
【０１６０】
【化４０】
Figure 0003665055
【０１６１】
又は以下の式（ＩＸｂ）：
【０１６２】
【化４１】
Figure 0003665055
【０１６３】
の化合物を脱保護すること；
方法７）Ｒ4及びＲ5の片方が、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されたＣ1-4アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物のために；Ｌが置き換え可能な基である以下の式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：
【０１６４】
【化４２】
Figure 0003665055
【０１６５】
の化合物を、Ｒyが一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されたＣ1-4アルキルチオである以下の式（ＸＩ）：
Ｒy−Ｈ
（ＸＩ）
のチオールと反応させること；
方法８）Ｒ15が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物のために、Ｒpが水素である式（ＩＸａ）又は（ＩＸｂ）の化合物を、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１６６】
【化４３】
Figure 0003665055
【０１６７】
の化合物と反応させること；
方法９）：Ｒ11が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ15が式（ＩＣ）の基であり、そしてＲ26がカルボキシである式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＸＩＩＩａ）：
【０１６８】
【化４４】
Figure 0003665055
【０１６９】
又は以下の式（ＸＩＩＩｂ）：
【０１７０】
【化４５】
Figure 0003665055
【０１７１】
の化合物を脱保護すること、そしてＲpはＣ1-4アルキルである；
方法１０）：Ｘが−Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物のために；以下の式（ＸＩＶａ）：
【０１７２】
【化４６】
Figure 0003665055
【０１７３】
又は以下の式（ＸＩＶｂ）：
【０１７４】
【化４７】
Figure 0003665055
【０１７５】
の化合物を、以下の式（ＸＶ）：
【０１７６】
【化４８】
Figure 0003665055
【０１７７】
の化合物と反応させること；
そしてその後、必要な又は所望する場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはプロドラッグを形成すること；
を含んでなる。
【０１７８】
上記の方法に対応する同様な方法を、可変基の定義が異なっていることができる式（Ｉ’）の化合物及び式（Ｉ’’）の化合物を調製するために更に使用することもできることは、当業者は更に認識するものである。
【０１７９】
Ｌは、置き換え可能な基であり、Ｌに対する適した意義は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１８０】
Ｒpは、Ｃ1-4アルキルである。好ましくはＲpは、メチル又はエチルである。更に好ましくはＲpは、メチルである。
【０１８１】
上記の反応のための特定の反応条件は、以下の通りである。
方法１）：式（ＩＩ）のベンゾチアゼピンは、標準的な硫黄酸化条件下で；例えば過酸化水素及びトリフルオロ酢酸を使用して、０℃ないし還流の範囲、好ましくは室温又はその近辺の温度で酸化することができる。
【０１８２】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒx及びＲyが水素である式（Ｉ）の化合物のためのスキームＩによって調製することができる。Ｒx及びＲyが両方とも水素ではない場合、以下の合成経路は当業者にとって既知の手順を使用して改竄することが必要であることを当業者は認識するものである。
【０１８３】
【化４９】
Figure 0003665055
【０１８４】
式中、Ｌは先に定義した通りの置き換え可能な基であり、そしてＹは、置き換え可能な基、例えばハロである。
【０１８５】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｃ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８６】
方法２）：式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）のアルコールは、式（ＩＶ）の化合物と、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲、好ましくは還流又はその近辺の温度で反応させることができる。
【０１８７】
式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（しかしここにおいてＲ4又はＲ5はヒドロキシである）と同様な様式で、それに続く方法１）の酸化工程によって調製することができる。
【０１８８】
式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０１８９】
方法３）、方法４、方法８）及び方法１０）：酸及びアミンは、適したカップリング試薬の存在中でいっしょにカップリングすることができる。当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望によりジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で、適したカップリング試薬として使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【０１９０】
適した活性化された酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性なエステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えば、これらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、−４０ないし４０℃の範囲の温度で都合よく行うことができる。
【０１９１】
Ｄが、−Ｏ−、−ＮＲa−又は−Ｓ−である式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物は、以下のスキーム２：
【０１９２】
【化５０】
Figure 0003665055
【０１９３】
によって調製することができ、式中、Ｌは、先に定義した通りの置き換え可能な基である。
【０１９４】
Ｄが、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−である式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、Ｄが−Ｓ−であるスキーム２から得られた式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を酸化することによって調製することができる。
【０１９５】
Ｄが、−ＣＨ2−である式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、以下のスキーム３：
【０１９６】
【化５１】
Figure 0003665055
【０１９７】
によって調製することができる。
Ｒ11が式（ＩＢ）の基であるが、しかし（ＩＢ）が以下の式（ＸＶＩ）：
【０１９８】
【化５２】
Figure 0003665055
【０１９９】
の基である、式（ＸＩＶａ）又は（ＸＩＶａ）の化合物は、本明細書中に記載された方法のいずれによっても調製することができる。
【０２００】
式（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０２０１】
方法５）、方法６）及び方法９）：式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、以下に記載されるもののような標準的な条件下で脱保護することができ、例えばこれらは、メタノール中の水酸化ナトリウムで、室温で脱保護することができる。
【０２０２】
式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、式（Ｉ）の化合物の調製のための上記のいずれもの手順によって調製することができるが、しかしここにおいてＲ11、Ｒ15又はＲ26はＣ1-4アルコキシカルボニルである。
【０２０３】
方法７）：式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物は、式（ＸＩ）のチオールと、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在中で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適した溶媒の存在中で、０℃ないし還流の範囲の温度で反応させることができる。
【０２０４】
式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のための上記のいずれもの手順によって調製することができるが、しかしここにおいてＲ4及びＲ5の片方はＬである。
【０２０５】
式（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。
【０２０６】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは慣用的な官能基の改変によって先に記述した方法の前又は直後のいずれかに生成することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このようは反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順に対する試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用したニトロ基の導入、例えば、ハロゲン化アシル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ条件下のアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びＬｅｗｉｓ酸（三塩化アルミニウムのような）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。改変の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触的水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【０２０７】
本明細書中に記述される反応のあるものにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい場合及び保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応のあるものにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０２０８】
アミノ又はアルキルアミノ基に対する適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、又はＬｅｗｉｓ酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０２０９】
ヒドロキシ基に対する適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０２１０】
カルボキシ基に対する適した保護基は、例えばエステル化基、例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができ、又は例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができ、或いは例えばベンジル基であり、これは、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０２１１】
保護基は、合成中のいずれもの好都合な段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０２１２】
本明細書中で先に述べた通りに、本発明中で定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えばＩＢＡＴでトランスフェクトされた細胞の胆汁酸の取り込みに対する効果を研究するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．，Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ Ｍ．Ｊ．，Ｈｕｇｎｅｓ Ｋ．Ｔ．，ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，３，２２７−２３０）を使用して、或いはｉｎ ｖｉｖｏで、マウス／ラットにおける放射性標識された胆汁酸の吸収に対する効果（Ｌｅｗｉｓ Ｍ．Ｃ．，Ｂｒｉｅａｄｄｙ Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｒｏｏｔ Ｃ．，Ｊ．，Ｊ Ｌｉｐ Ｒｅｓ １９９５，３６，１０９８−１１０５）を研究することによって評価することができる。
【０２１３】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２１４】
組成物は、例えば錠剤又はカプセルとして経口投与のために、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）のために、軟膏又はクリームとして局所投与のために或いは座薬として直腸投与に適した形態であることができる。
【０２１５】
一般的に上記の組成物は、慣用的な様式で慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、動物の身体面積の平方メートル当たり５−５０００ｍｇ、即ち概略０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に標準的に投与され、そしてこれは、療法的に有効な投与量を標準的に与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位投与形態は、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を通常含有するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日当たりの投与量が使用される。もう一つの側面において、０．０２−２０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日当たりの投与量が使用される。然しながら一日当たりの投与量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する開業医によって決定することができる。
【０２１７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０２１８】
本発明において定義された化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが、有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、そして従って高脂質血症の症状に伴なう疾病状態の治療において価値を有することを本発明者らは見出している。
【０２１９】
従って本発明のこの側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０２２０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２２１】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２２２】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２２３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性のような異なった臨床的症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２２４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物において、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２２５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２２６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２２７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク質血症（高いＬＤＬ）、高前ベータリポタンパク質血症（高いＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び低アルファリポタンパク質血症（低いＨＤＬ）のような異脂質血性症状及び疾患の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２２８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とする、アテローマ性動脈硬化、動脈硬化、不整脈、高トロンビン症状、血管機能障害、内皮機能障害、心不全、冠動脈性心疾病、心臓血管疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、心臓、弁、血管系、動脈及び静脈のような心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪条痕、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、動脈内膜の肥厚、中膜の薄化、感染性及び手術性外傷及び血管血栓症、卒中並びに一過性虚血性発作のような異なった臨床的症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２２９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、アテローマ性動脈硬化、冠動脈性心疾病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾病、卒中及び一過性虚血性発作の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２３０】
ＩＢＡＴ阻害剤が、胆石の治療及び／又は予防において潜在的に有用であることができる証拠が存在する。本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、胆石の治療及び／又は予防する方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２３１】
療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば、１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が考えられる。
【０２３２】
本明細書中で先に定義したＩＢＡＴ阻害活性は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を伴なうことができる。このような連合治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個の投与によって達成することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ及び本明細書中で先に定義した通りの更なるＩＢＡＴ阻害物質並びに高脂質血症の連合治療のための更なる抗高脂血症剤を含んでなる医薬産物が提供される。
【０２３３】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知のスタチンである。特別のスタチンは、フラバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。特別のスタチンは、アトルバスタチン、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。更に特別のスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。更に特別のスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグである。好ましい特別のスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０２３４】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と共に投与され、これによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害によって起こる大腸中の過剰の胆汁酸の可能性のある危険性を回避することができる。内臓の内容中の過剰の胆汁酸は、下痢を起こすことができる。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなる療法中の患者の下痢のような可能性のある副作用の治療を提供する。
【０２３５】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、その作用によって、胆汁酸合成のために利用可能な内在性コレステロールを減少し、そして式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの組み合わせにおいて、脂質を低下する付加的な効果を有する。
【０２３６】
このような組み合わせ療法のために適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）のような樹脂である。一つの利益は、胆汁酸結合剤を単独で含んでなる単一治療における高コレステロール血症の治療に対する療法的投与量より、胆汁酸結合剤の投与量を低く保つことができることである。低い胆汁酸結合剤の投与量によって、療法的投与量に対する患者の不良な許容性によって起こされるいずれもの可能性のある副作用も更に回避することができる。
【０２３７】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２３８】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２３９】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２４０】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２４１】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量の胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２４２】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与し、胆汁酸結合剤と、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２４３】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２４４】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２４５】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２４６】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０２４７】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０２４８】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０２４９】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５０】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５１】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５４】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位投与形態中の、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記の第１、第２及び第３の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２５５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２５６】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０２５７】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０２５８】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２５９】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０２６０】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及び胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０２６１】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０２６２】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０２６３】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の胆汁酸結合剤との、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０２６４】
本発明の付加的な更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう以下：
・ ＣＥＴＰ（コレステロールエステル運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される国際特許出願公開ＷＯ００／３８７２５の７ページ、２２行−１０ページ、１７行目で言及され、そして記載されているもの；
・ コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノン及び本明細書中に参考文献として援用される米国特許第５，７６７，１１５号に記載されているもの；
・ ＭＴＰ（ミクロソーム運搬タンパク質）阻害剤、例えば本明細書中に参考文献として援用される、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，７５１−５４，１９９８に記載されているもの；
・ フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体；例えばクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）及びベザフィブラート；
・ ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）及びニセリトロール；
・ 植物ステロール化合物、例えばスタノール（ｓｔａｎｏｌｓ）；
・ プロブコール；
・ 抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（英国特許第ＧＢ２，１８４，１２２号及び米国特許第４，９２９，６２９号）；
・ 抗高血圧化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンドレネルジック（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断剤、アルファアンドレネルジック遮断剤、ベータアンドレネルジック遮断剤、混合アルファ／ベータアンドレネルジック遮断剤、アンドレネルジック刺激剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤又は血管拡張剤；
・ インスリン；
・ グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレアーゼ；
・ メトホルミン；及び／又は
・ アカルボーズ；
から選択される一つ又はそれより多い薬剤、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグとの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用することができる活性な代謝物を含む、特別のＡＣＥ阻害剤又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、次の化合物：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリル（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ）カルシウム、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット（ｂｅｎａｚｅｐｌｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、シラザプリラット（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、デラプリル−二酸、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ）−４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラット（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミン（ｌｙｃｉｕｍｉｎ）Ａ、リシウミンＢ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モエキシプリラット（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセイン（ｍｕｒａｃｅｉｎ）Ａ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリラット（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラット（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、塩酸スピラプリル、スピラプリラット（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）、トランドラプリル、トランドラプリラット（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラット（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）及びゾフェノプリラット（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ）を含む。本発明において使用するために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラットである。本発明において使用するために更に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラットである。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用するために好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、制約されるものではないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｙａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）及びエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）を含む。本発明において使用するために、特別に好ましいアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルである。
【０２６７】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと共に投与することができる。適したＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物又はこれらのプロドラッグは、当技術において公知である。これらは、国際特許出願公開ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐａｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に６３４ページに列挙されている特許出願中に記載されている化合物類）及びＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７中に記載されている化合物を含み、これらは、全て本明細書中に参考文献として援用される。特別にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エグリタゾン（ｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＰＲ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１及びＧＷ２４３３を指す。特別にＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸及び医薬的に受容可能なその塩を指す。
【０２６８】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物にＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２６９】
従って本発明の更なる特徴において、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の高脂質血症の症状の治療の方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグと、同時、連続又は別個投与で投与することを含んでなる。
【０２７０】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２７１】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０２７２】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２７３】
本発明の更なる側面によれば：
ａ）第１の単位投与形態中の、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位投与形態中の、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記の第１及び第２の単位投与形態を含有する容器手段；
を含んでなるキットが提供される。
【０２７４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、ＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２７５】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ、及びＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２７６】
本発明の更なる側面によれば、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、所望により医薬的に受容可能な希釈剤又は担体をいっしょに伴なう有効な量のＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの、同時、連続又は別個投与による、そのような療法的治療を必要とするヒトのような温血動物への投与を含んでなる組み合わせ治療が提供される。
【０２７７】
療法的製剤におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグは、更に、新たな療法剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物中のＩＢＡＴの阻害剤の効果の評価のための、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０２７８】
本明細書中に記載された多くの中間体は、新規であり、そして従って本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、上記で言及したｉｎ ｖｉｔｒｏ試験アッセイで試験された場合、ＩＢＡＴ阻害活性を示し、そして従って本発明の更なる特徴として特許請求される。
【０２７９】
従って本発明の更なる特徴において、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０２８０】
従って本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２８１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０２８２】
従って、本発明の更なる側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した通りの式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０２８３】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２８４】
本発明のもう一つの特徴によれば、ヒトのような温血動物における高脂質血症の症状の治療に使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義した通りの式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０２８５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果を発現するための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２８６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、高脂質血症の症状の治療のための方法が提供され、これは、前記の動物に、有効な量の式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグを投与することを含んでなる。
【０２８７】
上記において、本明細書中に記載された、他の医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤の製造の特徴、別の方法並びに本発明の化合物の好ましい態様も更に適用される。
【０２８８】
実施例
本発明は、ここに以下の非制約的実施例において例示されるものであり、ここにおいて、当業者にとって既知の技術及びこれらの実施例中に記載されるものと類似の技術は、適宜に使用することができ、そしてここにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、回転蒸発によって真空中で行われ、そして後処理手順は乾燥剤のような残留固体を濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）他に記述しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下の周囲温度、典型的には１８−２５℃で、ＨＰＬＣ級の溶媒で無水の条件下で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、４０−６３μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）上で行った；
（ｉｖ）収率は、単に例示として与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的に核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認し；磁気共鳴の化学シフト値は、ジューテリウム化ＣＤＣｌ3（他に記述しない限り）中で、デルタスケール（テトラメチルシランからのｐｐｍの間隔）で測定し；プロトンデータが他に記述しない限り引用され；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−５００−ＭＨｚ分光計で、他に記述しない限りデータは４００ＭＨｚで記録され；そしてピークの多重度は、次のように示され：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重線の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重線の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ＡＢｑ、ＡＢ四重線；ＡＢｄ、ＡＢ二重線；ＡＢｄｄ、ＡＢ二重線の二重線；ｄＡＢｑ、ＡＢ四重線の二重線；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ8（Ｗａｔｅｒｓ）で、検出はダイオードアレイを備えたＨＰ１１００ＭＳ検出器で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを備えたＨＰ−１１００ＭＳ検出器を伴なうＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録し；他に記述しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ+）である；本文中に更なる詳細が規定されていない場合、分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ Ｃ8、７μｍ（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）で；ＭｅＣＮ及び脱イオン水１００ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として、適した組成で行った；
（ｖｉｉ）中間体は、一般的に完全には特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であった；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムが言及された場合、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは、“ＩＳＯＬＵＴＥ”の名称でＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能である６ｍｌの使い捨てシリンジ中に含有され、そして５４Åの細孔サイズの多孔質ディスクによって支持される；“ＩＳＯＬＵＴＥ”は、登録商標である。
【０２８９】
（ｘ）以下の略語は、本明細書中で先に又は以下で使用することができる：−
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＩＰＡ イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ ジ−イソプロピルエチルアミン；及び
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
【０２９０】
実施例１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２９；３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（０．２ｍｌの水中の１００ｍｇ）を溶液に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を２７０ｍｇ（９２％）得た。ＮＭＲ，５００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）。
【０２９１】
実施例２−９
以下の化合物を、実施例１の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０２９２】
【化５３】
Figure 0003665055
【０２９３】
【化５４】
Figure 0003665055
【０２９４】
1メタノールの代わりにエタノール、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液（５５：４５）を溶出剤として使用して精製。
【０２９５】
実施例１０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛１−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイル］エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛１−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３３；１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ及びＨ2Ｏの混合物（２：１、３ｍｌ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７時間周囲温度で撹拌した。殆んどの溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＯＨ及び酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を９７ｍｇ（９６％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．２５（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．５５（ｍ，１２Ｈ），８．５５−８．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例１１−１６
以下の化合物を、実施例１０の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０２９７】
【化５５】
Figure 0003665055
【０２９８】
【化５６】
Figure 0003665055
【０２９９】
実施例１７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｓ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｓ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４６；６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化リチウム一水塩（１２．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を３０分間時々撹拌した。２ＭのＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ）を加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を４８ｍｇ（８２％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７３−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０−３．．９０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４７−５．５５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４６（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，ＮＨ）；ｍ／ｚ ６４３．５。
【０３００】
実施例１８−２１
以下の化合物を、実施例１７の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３０１】
【化５７】
Figure 0003665055
【０３０２】
1ＴＨＦ／水（４／１）中の２．２当量のＬｉＯＨ。
2分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製。
【０３０３】
実施例２２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８− ［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、水層をＥｔＯＡｃで抽出した以外は、実施例１７の手順によって１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６１）から合成した。生成物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製した。ＮＭＲ０．７５−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６５−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．６２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３−７．５（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｂｒｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６４３．１。
【０３０４】
実施例２３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｓ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｓ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１７；４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタンスルホン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を１５分間６０℃で撹拌した。ＴＢＴＵ（３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間６０℃で撹拌した。溶媒を減圧で蒸発した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を４ｍｇ（７％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８３（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５−３．９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．５２（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ ７５０．３。
【０３０５】
実施例２４−３７
以下の化合物を、同様な手順によって調製した。酸（１当量）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化リチウム一水塩（１２．６ｍｇ、２．９−６．６当量）の水（１ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を時々撹拌し、そして１．５−６時間後に脱保護は完結した（ＬＣ−ＭＳによる）。２ＭのＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ）を加えた。
【０３０６】
実施例２４−３３
反応混合物をｈｙｄｒａｍａｔｒｉｘ（登録商標）を充填したシリンジに入れた。生成物をＤＣＭで溶出した。ＤＣＭを乾燥し、濾過し、そして減圧で蒸発した。生成物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製した。
【０３０７】
実施例３４−３７
水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧で蒸発した。
【０３０８】
【化５８】
Figure 0003665055
【０３０９】
【化５９】
Figure 0003665055
【０３１０】
【化６０】
Figure 0003665055
【０３１１】
【化６１】
Figure 0003665055
【０３１２】
【化６２】
Figure 0003665055
【０３１３】
実施例３８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶解した。メタンチオール酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１．５時間５０℃で撹拌した。酢酸（４０ｍｇ）を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を２９ｍｇ（６１％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９−１．６（ｍ，８Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．１−３．７（ｍ，４Ｈ），４．６−４．８（ｍ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８−７．４（ｍ，１１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例３９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−エチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、エタンチオール（９９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、そして混合物を３０時間４４℃で撹拌した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製した。残留物をカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ：メタノール（１００：１５）を使用して精製して、表題化合物を１５ｍｇ（３１％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１１Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ）。
【０３１５】
実施例４０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（２−ヒドロキシエチルチオ）−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（２８１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、そして混合物を９時間７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を２０ｍｇ（４０％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，８Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．５（ｍ，１１Ｈ）。
【０３１６】
実施例４１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチルチオ）−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１ ’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（９９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に加え、そして混合物を２４時間８５℃で撹拌した。溶媒を濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶出剤として使用して２回精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を１５ｍｇ（３０％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．４（ｍ，１１），７．５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例４２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−イソプロピルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、２−プロパンチオール（１２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、そして混合物を５分間１００℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製した。収集した画分を凍結乾燥して、表題化合物を１５ｍｇ（３０％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６５（ｍ，１４Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５−７．４（ｍ，１２Ｈ），８．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例４３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６３；１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．７ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を９５ｍｇ（８５％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９−１．６（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），４．８（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｄ；１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１１Ｈ），８．５−８．７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
実施例４４−４９
以下の化合物を、実施例４３の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３２０】
【化６３】
Figure 0003665055
【０３２１】
【化６４】
Figure 0003665055
【０３２２】
実施例５０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２２；１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−（（２’Ｒ）−２’−アミノ−２’−フェニルエタノイルアミノ）エタンスルホン酸（方法２８；ＤＩＰＥＡ塩酸塩を含有、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を７３ｍｇ（３２％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３（ｍ，８Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２３−７．４５（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ ７４６．２。
【０３２３】
実施例５１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１７；４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２−（（２’Ｒ）−２’−アミノ−２’−フェニルエタノイルアミノ）エタンスルホン酸（方法２８；ＤＩＰＥＡ塩酸塩を含有、５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧で蒸発した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を５９ｍｇ（７８％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７４−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９８−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）３．５２−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７０（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｔ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，２Ｈ），７．２１−７．４８（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ ７１８．４。
【０３２４】
実施例５２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（カルボキシメチル）カル バモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７２；４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、１０ｍｌに希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物を３３ｍｇ（７８％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７８−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０２− １．７０（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．１５／３．２１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９４／４．２０（ｄＡＢｑ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．５２（ｍ，１１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）。
【０３２５】
実施例５３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（１’’−カルボキシ−１’’−フェニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（１’’−メトキシカルボニル−１’’−フェニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７３）から、実施例５２の手順によって合成した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７６−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．７３（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９７− ７．４８（ｍ，１３Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２６】
実施例５４
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛１−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイル］エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛１−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイル］エトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１０、０．０５０ｇ、７．６×１０-5ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムチオメチラート（０．０２１ｇ、３．０×１０-4ｍｏｌ）を加え、そして溶液を４時間周囲温度で撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を水及びエーテル間に分配した。水相をエーテルで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を０．０３０ｇ（６３％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，７Ｈ），２．１５（ｄ，３Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．７０−７．５０（ｍ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ ６２５．３。
【０３２７】
実施例５５
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛α−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイル］ベンジルオキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛α−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイル］ベンジルオキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１１；０．０１８ｇ、２．５×１０-5ｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムチオメチラート（０．００７ｇ、１．０×１０-4ｍｏｌ）を加え、そして溶液を４時間周囲温度で撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を水及びエーテル間に分配した。水相をエーテルで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そしてＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を０．０１５ｇ（８９％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．６５（ｍ，１６Ｈ）。
【０３２８】
実施例５６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法８０；３２．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３０μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）と混合した。透明な溶液を得て、そして１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２２；５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、そしてＤＭＦを除去した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（１：１）を使用して精製した。凍結乾燥により、５５ｍｇの表題化合物（７１％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）０．７８−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３（ｍ，８Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）７．２８（ｔ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７６２。
【０３２９】
実施例５７−５８
以下の化合物を、反応を６４時間（実施例５７）又は２時間（実施例５８）進行させ、そして生成物を分離用ＨＰＬＣによって、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（４５／５５から６０／４０）を溶出剤として使用して精製した以外は、実施例５６に手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３３０】
【化６５】
Figure 0003665055
【０３３１】
実施例５９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；６６．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２時間撹拌した。反応混合物を短いカラムを通して濾過し、そして濃縮した。粗製エステルをＴＨＦ（１．５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（１Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、反応を１ＭのＨＣｌでクエンチした。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６０ｍｇ、８１％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．８０（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７０（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例６０−６３
以下の化合物を、実施例５９の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３３３】
【化６６】
Figure 0003665055
【０３３４】
【化６７】
Figure 0003665055
【０３３５】
実施例６４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ− ８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−メトキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７８；４８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ブロモエチル（臭化トリメチルアンモニウム）（５７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１．０ｍｌ）に加え、そして反応混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物を水（１０ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗製エステルをＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２３ｍｇ、５１％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７４（ｍ，６Ｈ），０．９４−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．７０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例６５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−α−メチルベンジル）カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（α−カルボキシ−α−メチルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１８；２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。タウリンテトラブチルアンモニウム塩（４５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を５時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして生成物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０／５０）を溶出剤として使用して精製した。凍結乾燥により、表題化合物を６２％の収率（２０ｍｇ）で得た。生成物の１６％がテトラブチルアンモニウム塩のままであることが、ＮＭＲにより示された。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７５−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３（ｍ，８Ｈ），１．３−１．６（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ＡＢｄ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ＡＢｑ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．６（ｍ，１２Ｈ），８．２−８．３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７７７（Ｍ＋ＮＨ４+）。
【０３３７】
実施例６６−６７
以下の化合物を、実施例６５の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３３８】
【化６８】
Figure 0003665055
【０３３９】
実施例６８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−α−メチルベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（α−［Ｎ’−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］−α−メチルベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４４；２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのＴＨＦ／水の混合物（４／１）中に溶解した。ＬｉＯＨ（２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間周囲温度で撹拌した。表題化合物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０／５０）を溶出剤として使用して精製した。ＭｅＣＮを蒸発し、そして残った緩衝液を酢酸で酸性化した。凍結乾燥により１０ｍｇの生成物（５１％）を得た。ＮＭＲ ０．７−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．６（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９−４．１（ｄ，２Ｈ），４．５−４．７（ＡＢｑ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７２７（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
【０３４０】
実施例６９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［α−カルボキシ−２−フルオロベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１５；２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、タウリンテトラブチルアンモニウム塩（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間室温で撹拌した。生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶出剤として使用して、反応混合物から分離した。７ｍｇ（２９％）の表題化合物を得た。Ｍ／ｚ＝７６４．５。
【０３４１】
実施例７０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（Ｒ）−｛α−［（Ｎ’−（Ｒ）−｛α−［Ｎ’’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイル）メチルカルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例４３；３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法８６；２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そして２，６−ルチジン（０．０３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を３時間継続した。反応混合物をカラムを通して、３：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して濾過した。次いでｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発した。２回トルエンを加え、そして蒸発した。更なる精製は必要なくて、表題化合物（４０ｍｇ、９３％）を得た。ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．７３／４．８４（ＡＢｑ，２Ｈ），５．５４（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．４６（ｍ，１３Ｈ），８．５１−８．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０３４２】
実施例７１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２２；６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−アミノ（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、そして２，６−ルチジン（０．０４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続した。反応混合物を短いカラムを通して濾過した。粗製メチルエステルをＴＨＦ（１．５ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。収集した有機層を濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣでＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を使用して精製して、表題化合物（５７ｍｇ、７２％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．８１（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３４３】
実施例７２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（Ｓ）−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンアンモニウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例７１；３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びタウリンテトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。室温で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（２４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を６時間継続した。溶媒を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣで、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製（全てのテトラブチルアンモニウム塩を除去するために２回）して、表題化合物を６ｍｇ（１６％）得た。Ｍ／ｚ ７６２．２。
【０３４４】
実施例７３及び実施例７４
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ／Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（Ｒ）−｛α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−イミダゾール−５−イル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；５６．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＤ−ヒスチジン酸メチル二塩酸塩（２５．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に加えた。Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４℃で１時間３０分、そして室温で３時間撹拌した。更なるＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を短いカラムを通して、ＭｅＯＨを溶出剤として濾過した。粗製のメチルエステルをＴＨＦ（１．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。溶媒を蒸発し、残留物を分離用ＨＰＬＣでＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製した。化合物は、二つのジアステレオ異性体とみなされる二つのピークとして溶出した。第１のピーク（１０ｍｇ、１４％）。第２のピーク（１６．８ｍｇ、２４％）。第１のピーク：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７４（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７４８．４。第２のピーク：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７４（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄＡＢｑ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７４８．４。
【０３４５】
実施例７５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例４３）の合成の副産物として単離した。概略１ｇのこの化合物を、分離用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０））で精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７３（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５／３．７５（ｄＡＢｑ，２Ｈ），４．７２／４．８２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ）。
【０３４６】
実施例７６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−（Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメチルチオ）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−カルボキシメチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８１；３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続した。反応混合物を短いカラムを通して濾過した。得られた生成物をＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（水溶液、０．２ｍｌ、１Ｍ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（４０ｍｇ、８２％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７５（ｍ，６Ｈ），０．９６−１．６０（ｍ，８Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例７７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−カルボキシメチルチオ−８−［Ｎ−（α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−エトキシカルボニルメチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８２；２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．０２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２時間継続した。反応混合物を短いカラムを通して濾過した。粗製ジエステルをＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（水溶液、０．１ｍｌ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。収集した有機層を濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣでＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（３０：７０→４０：６０）を使用して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、８０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．８０（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例７８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｒ）−（α−｛Ｎ’−［（Ｒ）−Ｎ’’−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例４３；５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｄ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を短いカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１：４）を通して濾過した。得られた物質（約６０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．５９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶出剤として使用して精製した。３８ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９−１．５（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ）.
【０３４９】
実施例７９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｒ）−（α−｛Ｎ’−［（Ｓ）−Ｎ’’−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例４３；５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を短いカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１：４）を通して濾過した。得られた物質（約６０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（０．４４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶出剤として使用して精製した。３３ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９−１．５（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．９（ｍ，１０Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．８（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ）。
【０３５０】
実施例８０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジカルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、アミノマロン酸ジメチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５５μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をエタノール（９５％）（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（８０μｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。混合物を酢酸で中和した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０）を溶出剤として使用して精製した。収集した画分を凍結乾燥して、４ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３（ｍ，４Ｈ），１．４−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５−４．８（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５５（ｍ，１１Ｈ）.
【０３５１】
実施例８１−８７
以下の化合物を、２，６−ルチジンをＮ−メチルモルホリンの代わりに使用し、そして溶出剤の比率がＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）であった以外は、実施例８０の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。それぞれの段階の反応時間は、若干変化した。
【０３５２】
【化６９】
Figure 0003665055
【０３５３】
【化７０】
Figure 0003665055
【０３５４】
1溶出剤比（５５：４５）；2溶出剤比−可変勾配；3溶出剤比（５０：５０）；4溶出剤比（６０：４０）。
【０３５５】
実施例８８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８７；５５．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び０．５ｍｌの水中に溶解した。ＬｉＯＨ（３．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、そして混合物を０．１ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ相を乾燥し、そして濃縮した。固体生成物をジエチルエーテルと同時蒸発し、そしてＨＰＬＣ級の水に溶解した。凍結乾燥により表題化合物を白色の固体として６８％収率（２８ｍｇ）で得た。ＮＭＲ ０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．２５（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，２Ｈ），５．７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６３９。
【０３５６】
実施例８９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｓ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｓ）−α−［Ｎ’−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８８；１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）によって加水分解した。１時間後、水（３ｍｌ）を加え、そして混合物を０．１ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、そしてＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、そして蒸発して、１６ｍｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。ＮＭＲ ０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．３（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．５０（ｍ，１２Ｈ），８．１２−８．２０（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６９６。
【０３５７】
実施例９０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｓ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンナトリウム塩
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例８８；４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＣＭに溶解した。タウリンテトラブチルアンモニウム塩（７０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（４５／５５から５５／４５）を溶出剤として使用して精製した。収集した画分の凍結乾燥、そして次いで４ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ１２０、Ｎａ+型のイオン交換クロマトグラフィーにより、表題化合物を８５％の収率（４２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ ０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９−１．２（ｍ，８Ｈ），１．３−１．５（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ），３．３−３．８（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ），４．４−４．７（ｍ，２Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．８−８．１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７４６。
【０３５８】
実施例９１
以下の化合物を、生成物を４０／６０から７０／３０の緩衝液の勾配を使用して精製し、そして次いで凍結乾燥して、アンモニウム塩を得た以外は、実施例９０の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３５９】
【化７１】
Figure 0003665055
【０３６０】
実施例９２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンナトリウム塩
ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解した１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンナトリウム塩（ＷＯ０１／６６５３３；１２０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法８６；９０％、１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の溶液に加えた。２，６−ジメチルピリジン（６５□ｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１３７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶液をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶出剤として使用して濾過した。溶媒を蒸発した。ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ）加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、そして粗製生成物をＣｈｒｏｍａｓｉｌ Ｃ18カラムの分離用ＨＰＬＣによって精製した。ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５０／５０から１００／０）を移動相として使用した。ＭｅＣＮを蒸発し、そして凍結乾燥により表題化合物を３６％の収率（６２ｍｇ）で得た。ＮＭＲ ０．７３−０．８２（ｍ，６Ｈ），１．００−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ＡＢｄｄ，２Ｈ），４．４６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），６．７９−７．２４（ｍ，１０Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６２２。
【０３６１】
実施例９３−９４
以下の化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーをＣｈｒｏｍａｓｉｌ Ｃ8カラムで行い、そして溶出剤の勾配が４５／５５から６０／４０であった以外は、実施例９２の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３６２】
【化７２】
Figure 0003665055
【０３６３】
実施例９５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（エトキシ）（メチル）ホスホリル ］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチルアミン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；ＧＥ；７５；８；１９９２；２５４５−２５５２；１６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液に、０℃で、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１１０分間撹拌し、そして次いでＤＣＭを加え、そして溶液をＮａＨＣＯ3（水溶液、飽和）及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物をＤＣＭ／メタノール（１００：５）で溶出した。収量４３ｍｇ（７１％）。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７８−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０２−１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．６−１．７５（ｂｒ，１Ｈ），１．８−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６９（ｄｄ，２Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０３６４】
実施例９６−９７
以下の化合物を、実施例９５の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３６５】
【化７３】
Figure 0003665055
【０３６６】
1アミン：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；ＥＮ；４９；４７；１９９３；１１０５５−１１０６４。
【０３６７】
実施例９８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（エトキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例９５；２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、０℃で２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸（０．２ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ／エーテル／石油エーテルから再結晶化して、表題化合物を２３ｍｇ（８９％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）０．７４−０．８２（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．６５（ｄｄ，２Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，９Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７１６．３。
【０３６８】
実施例９９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（ヒドロキシ）（エトキシ）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（ジエトキシ）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例９６；１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）中の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．１７１ｍｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。酢酸を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４５：５５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を１１ｍｇ（８８％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７７−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．６−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７３２．４。
【０３６９】
実施例１００
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［（エトキシ）（メチル）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例９７；８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．４ｍｌ）中の溶液に、０℃で１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．１７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（１００：１５：０．２及び１００：３０：０．２）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を６２ｍｇ（７６％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８４（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７０（ｍ，１１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７０２．３。
【０３７０】
実施例１０１
以下の化合物を、実施例１００の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３７１】
【化７４】
Figure 0003665055
【０３７２】
実施例１０２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［ジ−（ｔ−ブトキシ）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；８０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びジ−（ｔ−ブトキシ）ホスホリルメチルアミン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；３３；１；１９９２；７７−８０；３７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、２，６−ルチジン（２８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（５３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間５０分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：４）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を９２ｍｇ（８６％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７７−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．７５（ｍ，２６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄｄ，２Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，８Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７０４．２２［Ｍ−２（ｔ−ブチル）＋２Ｈ］。
【０３７３】
実施例１０３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［ジ−（ヒドロキシ）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［ジ−（ｔ−ブトキシ）ホスホリルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１０２；７２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残留物をエーテル中に懸濁し、そして結晶を濾過して、表題化合物を６０ｍｇ（９７％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．９９−１．６１（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８０−４．０（ｍ，６Ｈ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），８．５０−９．２０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７０４．３。
【０３７４】
実施例１０４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１；６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチルアミン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；ＧＥ；７５；８；１９９２；２５４５−２５５２；２０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ルチジン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌し、そして次いでＤＣＭを加え、そして溶液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を６７ｍｇ（９２％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７４−８６（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６０（ｍ，１８Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．１０（ｄｄ，２Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７７２．４。
【０３７５】
実施例１０５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メルカプト−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（トリフェニルメチルスルファニル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９１；３７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）をアルゴンブランケット下で加えた。氷浴を取り除き、そしてトリエチルシラン（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で蒸発した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０から６０：４０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を１６ｍｇ（５９％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７６−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．６０（ｍ，１２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７４２．４。
【０３７６】
実施例１０６
以下の化合物を、実施例１０５の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３７７】
【化７５】
Figure 0003665055
【０３７８】
実施例１０７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（２−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（カルボキシ）ベンジル］カルバモイル｝エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（２−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイル｝エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９０；７７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．７５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間４５分撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０から５０：５０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を６０ｍｇ（８２％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ６５８。
【０３７９】
実施例１０８
以下の化合物を、実施例１０７の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０３８０】
【化７６】
Figure 0003665055
【０３８１】
実施例１０９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例２；８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチルアミン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；ＧＥ；７５；８；１９９２；２５４５−２５５２；２４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液に、２，６−ルチジン（２６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（５１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：７）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を６７ｍｇ（９２％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ），０．７４−０．８０（ｍ，６Ｈ），１．０−１．５５（ｍ，１８Ｈ），１．８２−１−９８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７８８．５６。
【０３８２】
実施例１１０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１０４；３７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ、１：１）中の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。酢酸を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０及び４５：５５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を３５ｍｇ（９６％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７８−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０６−１．２８（ｍ，１１Ｈ），１．３９−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７６０．２７。
【０３８３】
実施例１１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、実施例１０８の合成から副産物として分離した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７８−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０２−１．６０（ｍ，１２Ｈ），２．１６（ｄ，３Ｈ），２．５３（ｄ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｖ ｂｒ，１Ｈ），３．７５（ｖ ｂｒ，２Ｈ），４．６２（ｖ ｂｒ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，２Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７７２．２５。
【０３８４】
実施例１１２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−Ｎ’−（３−メチルチオ−２−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−Ｎ’−（３−メチルチオ−２−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９４；６８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．４ｍｌの水中の９ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。酢酸を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０から６０：４０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を５２ｍｇ（７６％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７９−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７７０．１６。
【０３８５】
実施例１１３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｓ）−Ｎ’−（２−メルカプト−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１０６；１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１４ｍｌのメタノール中の０．１０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。酢酸を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を４ｍｇ（２６％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７５−８．３０（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．５７（ｍ，１２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ ７５６．２５。
【０３８６】
実施例１１４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０２；１２９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして粗製生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ及び酢酸アンモニウム緩衝液（４０：６０から５０：５０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を７７ｍｇ（６３％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．８４（ｔ，６Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ７４８．０３（Ｍ＋ＮＨ3）。
【０３８７】
実施例１１５
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１８；０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法８０；０．０３７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製して、表題化合物を０．０４２ｇ（５５％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ），４．８０（ＡＢｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ）．８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０３８８】
実施例１１６
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１８；０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法８６；０．０３６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、そして次いでＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。１．５時間後、溶液をトルエンで希釈してから、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製して、表題化合物を０．０２０ｇ（２９％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ），４．８５（ＡＢｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．５０（ｍ，８Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０３８９】
実施例１１７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法６；０．０２０ｇ、４．０９×１０-5ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法８０；０．０１４ｇ、５．１０×１０-5ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０２０ｍｌ、１．８１×１０-4ｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０１６ｇ、４．９８×１０-5ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製して、表題化合物を０．０２３ｇ（７５％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６５−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６０（ＡＢｄ，１Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．７０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ）．８．５０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３９０】
実施例１１８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１５；０．０２０ｇ、４．６３×１０-5ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法８０；０．０１７ｇ、６．２０×１０-5ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１６ｍｌ、１．４６×１０-4ｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（０．０１９ｇ、５．９２×１０-5ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製して、表題化合物を０．００８ｇ（２４％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６５−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８０−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５（ＡＢｄ，１Ｈ），４．７０（ＡＢｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），６．６５−７．４５（ｍ，１３Ｈ），８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ）．８．６０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３９１】
実施例１１９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４５）から、方法１０９の手順によって合成した。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．８１（ｂｒｔ，６Ｈ），１．０３−１．３（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．５９（ｍ，１３Ｈ），３．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７０８．５。
【０３９２】
実施例１２０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−［４−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイド）フェニル］−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイド）フェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１１；３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（０．５ｍｌ）及びＬｉＯＨ（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、一水塩）を加えた。混合物を２時間撹拌した。化合物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を２４ｍｇ（８２％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．８１（ｂｒｔ，６Ｈ），１．０５−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．５７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ＡＢｑ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ７０７．５。
【０３９３】
出発物質の調製
上記の実施例に対する出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製されるかのいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応において使用される出発物質のいくつかの例示であるが、しかし制約的なものではない。
【０３９４】
方法１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１’−（エトキシカルボニル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
炭酸ナトリウム（０．３０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン酸エチルエステル（０．１４５ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；０．３００ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。懸濁液を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製物の混合物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−５：１）によって精製して、表題化合物を０．３４６ｇ（９５％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ ０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９５】
方法２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１’−カルボキシエトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
水酸化ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１−（エトキシカルボニル）エトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１；０．０５０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ、９５％）中の溶液に加え、そして還流下で加熱した。１．５時間後、ＡｃＯＨ（０．２ｍｌ）を加え、そして殆んどの溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、表題化合物を０．０３１ｇ（６５％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），６．９０−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３９６】
方法３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１’−フェニル−１’−エトキシカルボニルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
α−ブロモフェニル酢酸エチル（０．１３９ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．２００ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ）を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍｌ）中の溶液に加えた。懸濁液を還流下で一晩加熱してから、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−５：１）で精製して、表題化合物を０．２５６ｇ（９４％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ ０．６５−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６５（ｍ，８Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（２ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ）７．００−７．６０（ｍ，１７Ｈ），８．０５−８．２０（２ｄ，１Ｈ）。
【０３９７】
方法４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１’−フェニル−１’−カルボキシメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
水酸化リチウム（０．０１９ｇ）を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［１’−フェニル−１’−エトキシカルボニルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法３；０．２４４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／１、３ｍｌ）中の溶液に加えた。２日後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物の混合物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を０．２１５ｇ（９２％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．７０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３９８】
方法５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ブロモ酢酸（０．１３ｍｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．４０ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３０ｇ）を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体のためのＷＯ９６１６０５１の方法によって合成；０．４００ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。懸濁液を還流下で一晩加熱してから、殆んどの溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）し、そして短いシリカのカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ−１：４）を通して濾過して、表題化合物を０．４７６ｇ（９９％）得た。ＮＭＲ ０．６５−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６５（ｍ，８Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ）７．００−７．６０（ｍ，１７Ｈ），８．０５−８．２０（ｄ，１Ｈ）。
【０３９９】
方法６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
水酸化リチウム（０．０６２ｇ）を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法５；０．４４８ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／１、６ｍｌ）中の溶液に加えた。１時間後、ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、そして殆んどの溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を０．４０８ｇ（９６％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４００】
方法７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６１６０５１；１．０ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０，５０ｇ）、炭酸ナトリウム（１，２ｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（６０ｍｇ）を、一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を抽出（ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ）した。有機層を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０））によって精製して、表題化合物を１．２ｇ（９８％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
方法８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；０．３ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０，１４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２ｇ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の混合物を、４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／Ｈ2Ｏ間に分配し、そして有機層を分離した。溶媒を蒸発し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって精製して、表題化合物を０．３４ｇ（９５％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，１１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０２】
方法９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８；０．３４ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．３ｇ）を、エタノール中に溶解し、そして混合物を還流で１時間加熱した。酢酸（１ｍｌ）を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／Ｈ2Ｏ間に分配し、そして有機層を分離し、そして乾燥した。残留物のｎ−ヘキサンによる摩砕により、表題化合物を０．２９ｇ（９０％）の固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７（ｍ，８Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，４Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０３】
方法１０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法７；１．２ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．５）を加え、そして反応混合物を４０℃に３０分間温めた。酢酸（１ｍｌ）を加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／Ｈ2Ｏ間に分配し、そして有機層を分離し、そして乾燥した。残留物のｎ−ヘキサンによる摩砕により、表題化合物を１．１ｇ（９７％）の固体として得た。ＮＭＲ ０．７５−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．０−１．７（ｍ，８Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
方法１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体のためのＷＯ９６１６０５１の方法によって合成；２．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．８４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に加えた。混合物を２時間還流し、そして次いで減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、そして減圧下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出して、表題化合物を２．２ｇ（９３％）得た。ＮＭＲ ０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１５Ｈ），３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，６Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
方法１２−１３
以下の化合物を、方法１１の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４０６】
【化７７】
Figure 0003665055
【０４０７】
方法１４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１；２．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．５ｍｌの水中の０．８ｇ）を溶液に加え、そして混合物を３０分間室温で撹拌した。酢酸（２ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を２．０ｇ（９５％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．５（ｍ，１２Ｈ），３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，６Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
方法１５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−イソプロピル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
イソプロピルアルコール（１２ｍｌ）に、ナトリウム（１１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで温度を８０℃に上昇して、アルコール塩を形成させた。全てのナトリウムが溶解した後、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応物を一晩還流し、そして次いで室温まで冷却し、そして酢酸でクエンチした。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水及びＭｅＣＮ（７０／３０）中に溶解し、そしてＨＰＬＣによって部分的に精製した。残留物をエチレングリコール中に溶解し、そしてＮａＯＨ（５００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１２５℃で一晩加熱し、そして次いで室温まで冷却し、そして酢酸でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。エチレングリコールを、有機層を酸性の水で３回洗浄することによって除去した。次いで有機層を濃縮し、そして残留物を上記のように再度精製して、表題化合物を４０ｍｇ（４１％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７−１．０（ｍ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，１５Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０４０９】
方法１６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２５；５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、無水の炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、水及びＤＣＭを加え、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。次いで混合した有機相を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１：０、９：１］で精製して、表題化合物を６００ｍｇ（９９％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．８−１．０（ｍ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，１１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ）３．７５（ｂｒｑ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
方法１７
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１６；４７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、水（３ｍｌ）及びＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を１時間撹拌した。次いで酢酸（０．２ｍｌ）を、水（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）と共に加えた。次いで水層をＤＣＭで３回抽出した。次いで混合した有機相を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を４５０ｍｇ（９９％）得た。ＮＭＲ ０．７−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７（ｍ，８Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４１１】
方法１８−１９
以下の化合物を、２当量のＬｉＯＨを使用し、そして抽出を２時間の反応時間後にＥｔＯＡｃを使用して行った以外は、方法１７の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４１２】
【化７８】
Figure 0003665055
【０４１３】
方法２０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メシル−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１６；１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そしてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５時間後、反応をＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、次いで水相をＤＣＭで３回抽出した。混合した有機相を乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、９：１］によって精製して、表題化合物を４６ｍｇ（３５％）得た。ＮＭＲ ０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６５（ｍ，１１Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，２Ｈ）。
【０４１４】
方法２１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メシル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メシル−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２０；４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、そして次いで過剰の酢酸を加えて、反応をクエンチした。水及びＤＣＭを加え、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。混合した有機相を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を４０ｍｇ（９１％）得た。ＮＭＲ ０．７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７（ｍ，８Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３−７．４（ｔ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
方法２２（調製例１）
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１４；５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。メタンチオール酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間５０℃で撹拌した。酢酸（０．４ｍｌ）を加え、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を４５０ｍｇ（９６％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｓ，２Ｈ），３．２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）。
【０４１６】
方法２２（調製例２）
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＮａＯＨ（４．６７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）の溶液を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１４；１５．４５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）中の溶液に加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び１．０ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして濃縮して、表題化合物（１４．２８ｇ、９８％）を白色の粉末として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６５−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．９０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．３０（ｍ，６Ｈ），１３．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
方法２３−２４
以下の化合物を、反応を周囲温度で行い、そして方法２４において延長した反応時間で行った以外は、方法２２（調製例１）の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４１８】
【化７９】
Figure 0003665055
【０４１９】
方法２５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６１６０５１；６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍｌ）及びメタンチオール酸ナトリウム（４５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を６０℃で１時間加熱した。次いで油浴を１２０℃で４時間加熱した。反応をクエンチするために、温度を室温まで下げ、そして過剰の酢酸を迅速に加えた。反応物を次亜塩素酸ナトリウムを通る窒素の流れ下で２時間保った。水及びＥｔＯＡｃを加え、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、９：１］によって精製して、表題化合物を０．５ｇ（９２％）得た。ＮＭＲ ０．６５−０．８（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．６（ｍ，８ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３．６（ｂｒｑ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
方法２６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体のためのＷＯ９６１６０５１の方法によって合成；４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）、メタンチオール酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩６０℃で行った。更なる水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びメタンチオール酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして温度を１２０℃に上昇した。反応物をこの温度で４時間加熱し、そして次いで室温に冷却した。次いで次亜塩素酸ナトリウムを通る窒素の流れ下で一晩酢酸を加えた。水及びＥｔＯＡｃを加え、そして水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機相をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４］によって精製して、表題化合物を０．３４ｇ（９３％）得た。ＮＭＲ ０．７−０．９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
方法２７
２−［（２’Ｒ）−２’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−フェニルエタノイルアミノ］エタンスルホン酸アンモニウム塩
２−アミノメタンスルホン酸（７４０ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１．０９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．５３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を５８９ｍｇ（３２％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）１．４３（ｓ，９Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０４２２】
方法２８
２−（（２’Ｒ）−２’−アミノ−２’−フェニルエタノイルアミノ）エタンスルホン酸アンモニウム塩
２−［（２’Ｒ）−２’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２’−フェニルエタノイルアミノ］エタンスルホン酸アンモニウム塩（方法２７；５８９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を氷浴中で冷却した。塩化水素ガスを反応物を通して泡状で流し、氷浴を取り除き、そして反応物を３０分間室温で静置させた。溶媒を減圧下で蒸発した。次いで残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に再溶解し、そして氷浴中で冷却した。塩化水素ガスを再び反応物を通して泡状で流し、氷浴を取り除き、そして反応物を３０分間室温で静置させた。溶媒を減圧下で蒸発した。ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡを加え、そして混合物を減圧下で蒸発した。これを２回繰り返した。混合物を凍結乾燥して、１当量の塩化ジ−イソプロピルエチルアンモニウムを含有する表題化合物を５６３ｍｇ（８５％）得た。ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）１．３５−１．３８（ｍ，１５Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０４２３】
方法２９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２２；２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を５分間室温で撹拌した。ＴＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をカラムに入れ、そして生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出して、表題化合物を３０６ｍｇ（９５％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）３．２ｂｒｓ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，５Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）。
【０４２４】
方法３０−４５
以下の化合物を、いくつかの方法において反応時間を２時間に延長した以外は、方法２９の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４２５】
【化８０】
Figure 0003665055
【０４２６】
【化８１】
Figure 0003665055
【０４２７】
【化８２】
Figure 0003665055
【０４２８】
【化８３】
Figure 0003665055
【０４２９】
方法４６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−［Ｎ−（（Ｓ）−１’−フェニル−１’−メトキシカルボニルメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９；５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。（２Ｓ）−アミノ（フェニル）酢酸メチル（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を２分間撹拌した。ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１．５時間室温で撹拌した。混合物を事前充填されたＩＳＯＬＵＴＥカラムに入れ、そして１０ｍｌの８／２のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を６０ｍｇ（９３％）得た。Ｍ／ｚ ６５７．５。
【０４３０】
方法４７−６２
以下の化合物を、方法４６の手順によって（反応時間が一晩であった以外は）、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４３１】
【化８４】
Figure 0003665055
【０４３２】
【化８５】
Figure 0003665055
【０４３３】
【化８６】
Figure 0003665055
【０４３４】
【化８７】
Figure 0003665055
【０４３５】
1溶出剤は、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの１００／０、９／１、８／２の段階的勾配であった。
【０４３６】
方法６３
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例１；１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。混合物を５分間室温で撹拌した。ＴＢＴＵ（７２ｍｇ、０，２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧で蒸発し、そして残留物をカラムに入れ、そして生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出して、表題化合物を１２２ｍｇ（９４％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，２１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），４．６（ＡＢｑ，２Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），６．４（ｔ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．５（ｍ，１１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
【０４３７】
方法６４−６９
以下の化合物を、方法６３の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４３８】
【化８８】
Figure 0003665055
【０４３９】
【化８９】
Figure 0003665055
【０４４０】
方法７０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−｛Ｎ−［（Ｓ）−１’−フェニル−１’−（ジエトキシホスホリル）メチル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９）及び（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチルホスホン酸ジエチルから、実施例３３の手順によって合成した。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）７．７７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．０３（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．４８（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．１０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．２５（８Ｈ，ｍ），１．１９−０．９５（６Ｈ，ｍ），０．７８−０．７３（６Ｈ，ｍ）。
【０４４１】
方法７１
４−トリフルオロメチル−α−メトキシカルボニルベンジルアミン
４−トリフルオロメチル−α−カルボキシベンジルアミン（１．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び塩化チオニルをメタノール（８ｍｌ）に加え、そして混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテル中に懸濁し、そして生成物を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を０．３４ｇ（６９％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．３（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，４Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
方法７２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ− ８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８；５２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０：３のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を５０ｍｇ（８８％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．８６（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．５２（ｍ，７Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０４４３】
方法７３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ−（１’’−メトキシカルボニル−１’’−フェニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、方法７２の手順によって、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−１’−フェニル−１’−カルボキシメチル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例３８）及び（２Ｒ）−アミノ（フェニル）酢酸メチル塩酸塩から合成した。
【０４４４】
方法７４
１−（１’−メトキシカルボニル−１’−アミノメチル）−２，３−ジヒドロキシフェニル塩酸塩
１−（１’−カルボキシ−１’−アミノメチル）−２，３−ジヒドロキシフェニル（４０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２３０ｍｌ）と混合した。ＨＣｌガスを泡状で通した。混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物をメタノール／ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルから結晶化して、３５．５ｇ（７０％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）３．７６（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），６．６８−６−７５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４５】
方法７５
（Ｒ）−１−（１’−メトキシカルボニル−１’−アミノメチル）−４−フルオロフェニル塩酸塩
（２Ｒ）−アミノ（４−フルオロフェニル）酢酸（５７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。塩化チオニル（２ｍｌ）を滴下により加え、そして温度を室温に到達させた。５時間後、混合物を減圧下で蒸発した。この手順を繰り返し、そして反応物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発して、表題化合物を定量的収率で得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）３．８４（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ）。
【０４４６】
方法７６−７７
以下の化合物を、方法７５の手順によって、適当な酸及びアミンを使用して合成した。（商業的に入手可能である場合、供給源は示していない）。
【０４４７】
【化９０】
Figure 0003665055
【０４４８】
1合計反応時間５日間。
【０４４９】
方法７８
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
（２Ｒ）−アミノ（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１７；１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてルチジン（０．０９ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１→５：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（１７５ｍｇ、６６％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．８１（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ＡＢｑ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｄ，１Ｈ）。
【０４５０】
方法７９
以下の化合物を、方法７８の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。
【０４５１】
【化９１】
Figure 0003665055
【０４５２】
方法８０
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてタウリンテトラブチルアンモニウム（２．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、更なる５ｍｌのＤＭＦといっしょに加えた。得られた懸濁液を、氷上で冷却し、そしてＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を３０分後に取り除き、そして混合物を２時間撹拌してから、これを濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ中のＴＦＡ（２０％、２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を一晩撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発した。粗製生成物をエタノール（１００ｍｌ）中で１時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物を白色の固体として６２６ｍｇ（７１％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，３Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
【０４５３】
方法８１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−カルボキシメチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＤＭＦ（４．０ｍｌ）中の、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸エチル（０．０６０ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ中で８０℃で３分間、そして次いで９０℃で８分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５×１０ｍｌ）で抽出し、そして収集した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、そして短いカラム（４：１→２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＯＨ（水溶液、０．５ｍｌ、１Ｍ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、そして反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３ｍｌ）で抽出した。分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（５８ｍｇ、５９％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．８１（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７０（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５４】
方法８２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−エトキシカルボニルメチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９；５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に加え、そしてチオグリコール酸エチル（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ中で１５０℃で５分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にし、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして収集した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して、粗製の表題化合物（５４ｍｇ）を得た。Ｍ／ｚ ５５０．２。
【０４５５】
方法８３及び８４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（鏡像異性体１）；及び
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（鏡像異性体２）
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１）の二つの鏡像異性体を、分離用ＨＰＬＣを使用して対応するラセミ混合物の分離によって得た。使用したカラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０×２５０ｍｍ内径、１０□ｍ）であり、そして移動相は９０／１０の比のヘプタン／ＩＰＡ混合物であった。注入したラセミ体（ＩＰＡ（１ｍｌ）中の１７．３ｍｇ）を、１０ｍｌ／分の流れで溶出し、そしてクロマトグラフィーに続いて２８５ｎｍでＵＶ検出を行った。合計で２６０ｍｇのラセミ体が分離され、１２１ｍｇの第１溶出鏡像異性体（鏡像異性体１）及び１１５ｍｇの第２溶出鏡像異性体（鏡像異性体２）を得た。合計収率９１％。それぞれの二つの鏡像異性体は、９９．４％のエナンチオマー余剰で得られた。
【０４５６】
方法８５
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−カルボキシベンジルアミン（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルグリシン塩酸塩（６．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に２，６−ルチジン（８．２ｍｌ、７０．４ｍｍｏｌ）と共に溶解した。５分間０℃で撹拌した後、ＴＢＴＵ（１２．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１時間３０分０℃で、そして３時間４５分室温で継続した。反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（７：１→５：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１３ｇ、９４％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５７】
方法８６
（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法８５；１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９９％、２００ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．６５ｇ）を加え、そして常圧で５時間３０分室温で水素化を行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を蒸発して、表題化合物（８．４ｇ、９９％）を得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４５８】
方法８７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２２；５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２４．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０□ｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、そして次いでＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１．５時間後に完結した（ＬＣ／ＭＳ）。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶出剤として使用して精製した（８８．６％；５５．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）。Ｍ／ｚ ６５３。
【０４５９】
方法８８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｓ）−α−［Ｎ’−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（Ｓ）−（α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（実施例８８；２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル（７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２７□ｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして混合物を２時間周囲温度で撹拌した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を溶出剤として使用して７９％収率（２２ｍｇ）で精製した。Ｍ／ｚ ７１０。
【０４６０】
方法８９
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（２−カルボキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．５ｍｌ）中に溶解し、そして次いで１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６／１６０５１；２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、３−ブロモプロピオン酸（６８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２０時間還流した。酢酸を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を８９ｍｇ（３８％）得た。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）０．７５−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
方法９０
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（２−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル］カルバモイル｝エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（２−カルボキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法８９；７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルアミン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；ＥＮ；１１７；４４；１９９５；１０８７９−１０８８８；３５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の溶液に、２，６−ルチジン（２９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ3（水溶液、飽和）、水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をエーテル／石油エーテル中に懸濁し、そして結晶を濾過して、表題化合物を８５ｍｇ（８９％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．７９−０．８６（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０４６２】
方法９１−９４
以下の化合物を、実施例１０４の手順によって、適当な出発物質を使用して合成した。（商業的に入手不可能である場合、アミンの供給源を示す）。
【０４６３】
【化９２】
Figure 0003665055
【０４６４】
【化９３】
Figure 0003665055
【０４６５】
1Ｌ−（Ｓ−トリチル）システイン酸ｔ−ブチル塩酸塩：Ｏｒｇ．Ｐｒｅ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．；１９９９，３１：５７１−５７２。
2Ｓ−メチル−Ｌ−システインｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．；ＥＮ；４５；４；１９９５；３５７−３６２。
【０４６６】
方法９５
３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
３，３−ジブチル−４−オキソ−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９５／０４５３４；１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモクロロベンゼン（４．７８ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）、臭化銅（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間還流した。反応混合物をカラムに付加し、そして生成物を５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出した（０．８ｇ、６３％収率）。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．８６−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）。Ｍ／ｚ ５１１。
【０４６７】
方法９６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９５；０．６７ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３４ｍｌ）、水（３４ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．５５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．７８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１０時間、そして次いで室温で１４時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（水溶液、飽和；１５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を０．６８ｇ（９６％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）０．７−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０−３．７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５４３。
【０４６８】
方法９７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
メタンチオール酸ナトリウム（０．４３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９６；０．６６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（１１ｍｌ）中の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をトリクロロメタン／水で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．６ｇ（９６％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．８０−１．０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．６（ｍ，１０Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ ５１０．４。
【０４６９】
方法９８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９７；０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水のエーテル（１５ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（０．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応フラスコを０℃に冷却し、そして過剰のＬｉＡｌＨ4を水（０．３ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．３ｍｌ）を加えることによってクエンチした。混合物を濾過し、そして濾液を乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．２６５ｇ（６８％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．８−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．０−１．４７（ｍ，１２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ ４９６。
【０４７０】
方法９９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９８；０．２６ｇ０．５２ｍｍｏｌ）の無水のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、三臭化ホウ素（２．６３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応フラスコを０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）及びヒドラジン一水塩（０．５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：５及び１００：１０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．２０ｇ（８０％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）０．８５（ｔ，６Ｈ），１．０３−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４８２。
【０４７１】
方法１００
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ブロモ酢酸エチル（０．１０１ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法９９；０．１９４ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、無水のＮａ2ＣＯ3（０．１９２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウムのＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の混合物に加えた。反応混合物を３．５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：５及び１００：１０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．１９７ｇ（８６％）得た。ＮＭＲ ３００ＭＨｚ）０．８０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．０−１．４５（ｍ，１５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
方法１０１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１００；０．１９５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｍｌの水中の１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌し、そして次いで酢酸（０．３ｍｌ）を加えることによってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を０．１６９ｇ（９１％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）０．８６（ｔ，６Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．４４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
方法１０２
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０１；１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法８６；５６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、２，６−ルチジン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃを加え、そして溶液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして減圧下で蒸発した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：３）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．１２９ｇ（８９％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）０．７８−８２（ｍ，６Ｈ），１．０１−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，２Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）。
【０４７４】
方法１０３
３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−ニトロフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
３，３−ジブチル−４−オキソ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（対応する３−ブチル−３−エチル類似体のためのＷＯ９６１６０５１の手順によって合成；２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、臭化ｐ−ニトロフェニル（２４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２００℃で一晩加熱した。次いでこれを室温まで冷却させ、そして得られた固体を、クロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶出剤として使用して精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＨ（９５％）を加え、そして次いで不溶性の臭化ｐ−ニトロフェニルを濾過して除去した。残留物を再度フラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶出剤として使用して精製した。生成物はなお純粋ではなかったために、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘプタンを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を２．５７ｇ（６４％）得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）０．７７−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）。
【０４７５】
方法１０４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−ニトロフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−ニトロフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０３；２．５７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１３０ｍｌ）、水（１３０ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．４４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を温度をゆっくりと室温まで上げながら、一晩で完結させた。次いでＮａＨＣＯ3水溶液（飽和）を加え、そして二層を分離した。次いで水層をＤＣＭで３回抽出した。混合した有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を２．４ｇ（８７％）得た。Ｍ／ｚ ４７５．４。
【０４７６】
方法１０５
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
ＬｉＡｌＨ4（５．７６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＨ2ＳＯ4（４．０６ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。添加が完了した後で、反応物を１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−４−オキソ−５−（４−ニトロフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０４；２．５７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間激しく撹拌した後、冷却浴を取り除き、そして反応物を４０℃で一晩加熱した。次いでＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（茶匙３−４杯）、水（８ｍｌ）、ＮａＯＨ（１５％、水溶液）（８ｍｌ）、水（２５ｍｌ）そしてＭｅＯＨ（３０ｍｌ）をこの順序で加えた。沈殿物を濾過によって除去し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、９：１次いで３：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．６ｇ（２７％）得た。Ｍ／ｚ ４３１．３。
【０４７７】
方法１０６
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０５；９１８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（乾燥、２０ｍｌ）中に溶解した。ナトリウムチオメトキシド（８１０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００−１２０℃で４時間、次いで室温で一晩処理した。酢酸（３ｍｌ）を加え、そして混合物を窒素（ガス）で置換し、そしてガスを、形成したメチルメルカプタンを破壊するために、次亜塩素酸ナトリウムを含有するフラスコに導いた。水を加え、そして水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。混合物はＤＭＦを含有し、従ってトルエン及び食塩水を加えた（全ては溶解しなかった）。水層をトルエンで２回抽出した。混合した有機層を食塩水で１回洗浄した。全てを溶解するために、分離漏斗をＥｔＯＡｃで洗浄した。トルエン及びＥｔＯＡｃ溶液を混合し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、７：３のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．６ｇ（２７％）得た。Ｍ／ｚ ４１７．４。
【０４７８】
方法１０７
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０６；６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で２時間、そして室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層をＫＨＳＯ4溶液（０．３Ｍ、水溶液）で１回、そして食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、９：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を０．５９７ｇ（８０％）得た。Ｍ／ｚ ５１７．３。
【０４７９】
方法１０８
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０７；５９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１６７μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、そして水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合した有機層を食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を０．６１７ｇ（８９％）得た。Ｍ／ｚ ６０３．３。
【０４８０】
方法１０９
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１０８；６０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解し、Ｈ2Ｏ（６ｍｌ）及びＬｉＯＨ（１２７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、一水塩）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、そして溶液をＨＣｌ溶液（水溶液、１Ｍ）を使用して酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合した有機層を食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を０．５７１ｇ（９９％）得た。Ｍ／ｚ ５７５．４。
【０４８１】
方法１１０
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法４５；５６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＯＨ溶液（１Ｍ、水溶液）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物を４４０ｍｇ（９１％）得た。Ｍ／ｚ ６２２．５。
【０４８２】
方法１１１
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−［４−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイド）フェニル］−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−（４−アミノフェニル）−８−［Ｎ−（α−（Ｒ）−メトキシカルボニルベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１０；４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。イソシアン酸ｔ−ブチル（８．３μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０−８０℃で一晩撹拌した。イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０μｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０−８０℃で２日間、そして次いで室温で数日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物を分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５／９５から１００／０）を溶出剤として使用して精製して、表題生成物を３０ｍｇ（６５％）得た。Ｍ／ｚ ７２１．６。
【０４８３】
方法１１２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（α−メトキシカルボニルメチル−ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
表題化合物を、１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１７）及び３−アミノ−３−フェニルプロパン酸メチル（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ；ＥＮ；８３；６；２０００；１２５６−１２６７）から、実施例５６の手順によって合成した。Ｍ／ｚ ６３９．４。
【０４８４】
方法１１３
Ｄ−（Ｓ−トリチル）システイン酸ｔ−ブチル塩酸塩
Ｓ−トリチル−Ｄ−システイン（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の酢酸ｔ−ブチル（３５ｍｌ）中の激しく撹拌された懸濁液に、７０％のＨＣｌＯ4（１．６ｍｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で７０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ3（水溶液、飽和）をｐＨ８まで加えた。未反応のＳ−トリチル−Ｄ−システインの沈殿を濾過して除去した。有機層を分離し、０．５ＭのＨＣｌ（２×７５ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を２．０２ｇ（８１％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，９Ｈ），７．４６（ｄ，６Ｈ）。
【０４８５】
方法１１４
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−エトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法２６；１２．８５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（３．８５ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９２５ｇ、２．８６９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２．８５ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶出剤として使用したクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１５．４５ｇ）を黄褐色の油状物として得た。ＮＭＲ ０．７０−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．００−１．５５（ｍ，１５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０４８６】
方法１１５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１６；０．４８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間還流した。酢酸（１ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥し、そして蒸発した。０．４４ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７−０．８（ｍ，６Ｈ），１．０−１．６（ｍ，８Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．５−３．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｓ，３Ｈ），６．８−７．３（ｍ，７Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
方法１１６
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−エトキシカルボニルメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（ＷＯ９６１６０５１；０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に加えた。混合物を１８時間還流し、そして次いで減圧下で蒸発した。残留物をＤＣＭ／水で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、そして減圧下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出した。０．４８０ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）０．７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．０−１．７（ｍ，１１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．９−７．３（ｍ，７Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ）。
【０４８８】
方法１１７
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（出発物質を、ブチル／エチル化合物の代わりにジプロピル化合物を得るように選択した以外は、同一の合成工程を使用して、ＷＯ９６／１６０５１によって調製；０．７５６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＳＭｅ（０．６０５ｇ、８，２０ｍｍｏｌ、９５％）を加え、そして混合物を一晩１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。表題化合物を０．６６５ｇ（９８％）得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６０−０．８０（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８９】
方法１１８
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−カルボキシメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
１，１−ジオキソ−３，３−ジプロピル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン（方法１１７；０．６６５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（０．２６２ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８７０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮した。残留物を短いシリカのカラムを通して濾過（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ−９：１）し、濃縮し、そしてＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中の溶液を加え、そして溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５ＭのＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に２回抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして濃縮した。粗製生成物を、分離用ＨＰＬＣによってＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液を使用して精製して、表題化合物を０．４４１ｇ（５８％）の白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）０．５５−０．７５（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０４９０】
実施例１２１
以下は、ヒトの療法的又は予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物或いはこれらのプロドラッグ（本明細書中で以下化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬投与形態を例示する：−
【０４９１】
【表１】
Figure 0003665055
【０４９２】
【表２】
Figure 0003665055
【０４９３】
【表３】
Figure 0003665055
【０４９４】
【表４】
Figure 0003665055
【０４９５】
【表５】
Figure 0003665055
【０４９６】
【表６】
Figure 0003665055
【０４９７】
【表７】
Figure 0003665055
【０４９８】
注記
上記の製剤は、医薬技術において公知の慣用的手順によって得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣用的手段、例えば酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えることによって腸溶性の被覆をすることができる。

Claims (27)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 0003665055
    ［式中：
    Ｒｖ及びＲｗは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
    Ｒｘ及びＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｘ及びＲｙの片方は水素又はＣ１−６アルキルであり、そして他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
    ｖは、０−５であり；
    Ｒ４及びＲ５の片方は、以下の式（ＩＡ）：
    Figure 0003665055
    の基であり；
    Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ６並びにＲ４及びＲ５の他方は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；
    Ｄは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、そしてｂは０−２であり；
    環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ７は、Ｒ１８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、Ｒ１０は、Ｒ１９から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｃ及びＲｄがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であるか；或いはＲ１１は、以下の式（ＩＢ）：
    Figure 0003665055
    の基であり、
    式中：
    Ｘは、−Ｎ（Ｒｑ）−、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり；ここにおいて、ａは０−２であり、そしてＲｑは水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２３から独立に選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、Ｒｅ及びＲｆがＣ１−６アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、以下の式（ＩＣ）：
    Figure 0003665055
    の基であり、
    式中：
    Ｒ２４は、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＲ２７から選択され；ここにおいて前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｒ２８から選択される一つ又はそれより多い置換基によって独立に所望により置換されることができ；
    Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここにおいてＲｇ及びＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
    ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０−１であり；
    ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｎは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｚは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここにおいてＲａ及びＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７及びＲ２８は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；
    Ｒ２１及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される；］
    の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  2. Ｒｖ及びＲｗが、両方とも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  3. Ｒ１及びＲ２が、エチル、プロピル又はブチルから独立に選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  4. Ｒｘ及びＲｙが、両方とも水素である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  5. Ｒｚが、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ又はＮ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイドから選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  6. ｖが、０又は１である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  7. Ｒ３が、水素である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  8. 式（ＩＡ）の基ではないＲ４又はＲ５が、水素、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され；ここにおいてＲ４又はＲ５が一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されることができ；ここにおいてＲ１６は、ヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノから独立に選択される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  9. Ｒ５が、式（ＩＡ）（請求項１において描写した通り）の基であり、そしてＲ４がメチルチオである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  10. Ｒ６が水素である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  11. 式（ＩＡ）の基において：
    Ｄが、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
    環Ａは、フェニル、チエニル又はインドリルであり；ここにおいて環Ａは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ又はトリフルオロメチルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；
    Ｒ７は、水素、メチル又はフェニルであり；
    Ｒ８は、水素又はメチルであり；
    Ｒ９は、水素又はメチルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    ｍは、０−２であり、ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；そして
    Ｒ１１は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）又は式（ＩＢ）（請求項１において描写した通り）の基である；
    請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  12. 式（ＩＢ）の基において：
    Ｒ１２が、水素又はメチルであり；
    Ｒ１３は、水素、メチル、エチル、ブチル又はフェニル或いはＲ２３であり；ここにおいてＲ１３は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換され；Ｒ２０は、ヒドロキシ、メチルチオ、メトキシ、アミノ、イミダゾリル又はメルカプトであり；ここにおいてＲ２０は一つ又はそれより多いヒドロキシによって炭素において独立に所望により置換されていることができ；Ｒ２３はカルボキシであり；
    Ｘは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１４は、水素、メチル又はフェニルから選択され；ここにおいて前記メチル又はフェニルは、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；
    Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒｅ及びＲｇがメチル又はエチルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から選択されるか、或いはＲ１５は、式（ＩＣ）（請求項１において描写した通り）の基であり；
    ｐは、１−３であり、ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０−１であり；そして
    ｒは、０−３であり、ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもできる；
    請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  13. 式（ＩＣ）の基において：
    Ｒ２４が、水素であり；
    Ｒ２５は、水素であり；
    Ｒ２６は、カルボキシであり；そして
    ｚは、１である；
    請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  14. Ｒｖ及びＲｗが、両方とも水素であり；
    Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルから独立に選択され；
    Ｒｘ及びＲｙは、両方とも水素であり；
    Ｒｚは、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ又はＮ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイドから選択され；
    ｖは、０又は１であり；
    Ｒ３及びＲ６は、水素であり；
    Ｒ４及びＲ５の片方は、式（ＩＡ）（請求項１において描写した通り）の基であり、そして他方は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ又はａが０ないし２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され；ここにおいてこのＲ４又はＲ５は、一つ又はそれより多いＲ１６によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ１６はヒドロキシ、カルボキシ及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノから独立に選択され；
    Ｄは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり：
    Ｒ７は、水素、メチル又はフェニルであり；
    Ｒ８は、水素又はメチルであり；
    環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、環Ａは、Ｒ１７から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいてＲ１７は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択され；ここにおいてＲ１７は、一つ又はそれより多いＲ２１によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＲ２１は、ハロから選択され；
    Ｒ９は、水素又はメチルであり；
    Ｒ１０は、水素であり；
    Ｒ１１は、カルボキシ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）であり、ここにおいてＲｃはＣ１−４アルキル又は式（ＩＢ）（請求項１において描写した通り）の基から選択され；
    Ｒ１２は、水素又はメチルであり；
    Ｘは、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はＲ２３であり；ここにおいて、Ｒ１３は、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換され；ここにおいてＲ２０は、ヒドロキシ、ａが０であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はメルカプトであり；
    ここにおいてＲ２０は、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において独立に所望により置換されていることができ；Ｒ２２は、ヒドロキシから選択され；そしてＲ２３はカルボキシであり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルから選択され；ここにおいて、前記Ｃ１−４アルキル又はカルボシクリルは、Ｒ２０から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されていることができ；そしてＲ２０はヒドロキシであり；
    Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、Ｒｅ及びＲｆがＣ１−４アルキルから独立に選択される−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であるか；或いはＲ１５は、式（ＩＣ）（請求項１において描写した通り）の基であり；
    Ｒ２４は、水素であり；
    Ｒ２５は、水素であり；
    Ｒ２６は、カルボキシであり；
    ｐは、１−３であり；ここにおいて、Ｒ１３の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｑは、０−１であり；
    ｒは、０−３であり；ここにおいて、Ｒ１４の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｍは、０−２であり；ここにおいて、Ｒ１０の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｎは、１−２であり；ここにおいて、Ｒ７の意義は同一でも又は異なっていることもでき；
    ｚは、０−１であり；ここにおいて、Ｒ２５の意義は同一でも又は異なっていることもできる；
    式（Ｉ）（請求項１において描写した通り）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  15. １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ’’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；及び
    １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
    から選択される、式（Ｉ）（請求項１において描写した通り）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  16. 請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の式（ＩＩ）：
    Figure 0003665055
    のベンゾチアゼピンを酸化すること
    [ 上記式（ＩＩ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  17. Ｄが−Ｏ−、−ＮＲa又は−Ｓ−である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を、Ｌが置き換え可能な基である以下の式（ＩＶ）：
    Figure 0003665055
    の化合物と反応させること
    ［上記式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  18. 請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
    Figure 0003665055
    の酸又は活性化されたその誘導体を；以下の式（ＶＩ）：
    Figure 0003665055
    のアミンと反応させること
    ［上記式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  19. Ｒ11が式（ＩＢ）の基である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒ11がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
    Figure 0003665055
    のアミンと反応させること
    ［上記式（ＶＩＩ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  20. Ｒ11がカルボキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、ＲpがＣ1-4アルキルである以下の式（ＶＩＩＩａ）：
    Figure 0003665055
    又は以下の式（ＶＩＩＩｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を脱保護すること
    [ 上記式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  21. Ｒ11が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ15がカルボキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、ＲpがＣ1-4アルキルである以下の式（ＩＸａ）：
    Figure 0003665055
    又は以下の式（ＩＸｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を脱保護すること
    ［上記式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  22. Ｒ4及びＲ5の片方が、一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されたＣ1-4アルキルチオから独立に選択される、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｌが置き換え可能な基である以下の式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を、Ｒyが一つ又はそれより多いＲ16によって炭素において所望により置換されたＣ1-4アルキルチオである以下の式（ＸＩ）：
    Ｒy−Ｈ
    （ＸＩ）
    のチオールと反応させること
    [ 上記式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  23. Ｒ15が式（ＩＣ）の基である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、Ｒpが水素である以下の式（ＩＸａ）：
    Figure 0003665055
    又は以下の式（ＩＸｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を、以下の式（ＸＩＩ）：
    Figure 0003665055
    の化合物と反応させること
    [ 上記式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  24. Ｒ11が式（ＩＢ）の基であり、そしてＲ15が式（ＩＣ）の基であり、そしてＲ26がカルボキシである、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の式（ＸＩＩＩａ）：
    Figure 0003665055
    又は以下の式（ＸＩＩＩｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を脱保護すること
    [ 上記式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択され、ＲpはＣ1-4アルキルである]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  25. Ｘが−Ｎ（Ｒq）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の式（ＸＩＶａ）：
    Figure 0003665055
    又は以下の式（ＸＩＶｂ）：
    Figure 0003665055
    の化合物を、以下の式（ＸＶ）：
    Figure 0003665055
    の化合物と反応させること
    [ 上記式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）中の置換基は、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物中の対応する置換基の選択肢から選択される ]；そしてその後、必要な又は所望する場合：
    ｉ）いずれもの保護基を除去すること；
    ｉｉ）その医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物を形成すること；
    を含んでなる、前記方法。
  26. 式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）の化合物（請求項２０、２１又は２４において描写した通りの）、又はその医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、或いはこのような塩の溶媒和物。
  27. １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピンである、請求項２６に記載の式（ＩＸｂ）の化合物。
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