JP2012509891A - 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本出願は、2008年11月26日付けで出願された米国仮出願第61/118,356号;2009年9月3日付けで出願された米国仮出願第61/239,657号;2009年9月3日付けで出願された米国仮出願第61/239,636号;2009年9月3日付けで出願された米国仮出願第61/239,663号;及び2009年10月27日付けで出願された米国仮出願第61/255,205号の利益を主張する;これらの米国仮出願のそれぞれは、これらの全体を参照することにより本明細書において援用される。
a.食物摂取量を減少させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより食物摂取量を減少させること;
b.満腹感を誘導することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより満腹感を誘導すること;
c.血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより血液及び/又は血漿グルコース値を低下させること;
d.代謝異常を治療することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより代謝異常を治療すること;
e.体重を減少させることを必要とする個人の体重を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより減少させること;
f.遠位胃腸管のL細胞を刺激することを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより刺激すること;
g.遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させることを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより上昇させること;
h.腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより腸内分泌ペプチドの分泌を促進させること;又は
i.これらの任意の組み合わせ
を含む治療方法が、本明細書において提供される。
化合物
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル、又は場合により置換されるフェニルあるいは−Lz−Kzであり;式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
R5、R6、R7及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14及び−W−R31から選択され、式中のWは、O又はNHであり及びR31は、
R6及びR7は、結合して基
を形成し;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素又は基OR11であり、式中のR11が、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4が、場合により置換されるフェニルであり;
R5、R6及びR8が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され;
R7が、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;
式中のn、p及びR12〜R15が、前記で定義した通りである(但し、R5〜R8の少なくとも2つは、水素ではないことを条件とする);
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
R1が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2が、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3が、水素又は基OR11であり、式中のR11が、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4が、非置換フェニルであり;
R5が、水素又はハロゲンであり;
R6及びR8が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、CH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;式中のpが、1〜4の整数であり、nが0〜3の整数であり、並びにR12、R13、R14及びR15が、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R9及びR10が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される;
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
R1が、メチル、エチル又はn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル又はn−ペンチルであり;
R3が、水素又は基OR11であり、式中のR11が、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4が、非置換フェニルであり;
R5が、水素であり;
R6及びR8が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され;
R7が、OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、CH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され;式中のpが、1〜4の整数であり、nが0〜3の整数であり、並びにR12、R13、R14及びR15が、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R9及びR10が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される;
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
R1が、メチル、エチル又はn−プロピルであり;
R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル又はn−ペンチルであり;
R3が、水素又は基OR11であり、式中のR11が、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4が、非置換フェニルであり;
R5が、水素であり;
R6が、C1−4アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシであり;
R7が、OR15であり、式中のR15が水素及び場合により置換されるC1−6アルキルであり;
R8が、水素又はハロゲンであり;
R9及びR10が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される;
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4,−ベンゾチアゼピン−4−オール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−7−ブロモ−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1、4−ベンゾチアゼピン−7,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−7−オール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−チオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−スルホン酸1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8,9−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−7,8−ジエトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド塩酸塩;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,1−ベンゾチアゼピン−8−カルバルデヒド−1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,8−ジオール1,1−ジオキシド;
(RS)−3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−8−エトキシ−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール−1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8−イソプロポキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8,9−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4−オール1,1−ジオキシド;
(3R,5R)−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−4,7,8−トリオール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−4,7,8−トリメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド;
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7−メトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド;
3,3−ジブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−オール1,1−ジオキシド;
(±)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,l−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩;又は
3,3−ジエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1、1−ジオキソ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン−8−イル硫酸水素塩
である。
qは、1から4までの整数であり;
nは、0から2までの整数であり;
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、又はフェニレンで置換された1個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
R9、R10、及びRwは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され;あるいは、
R1及びR2は、これらを結合している炭素と一緒になって、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、及びSO3R9からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり;あるいは、
R3及びR4は、一緒になって=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
式中のR11及びR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり(但し、R3及びR4の両方は、OH、NH2、及びSHであることができないことを条件とする)、あるいは、
R11及びR12は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、及び−Lz−Kzからなる群から選択され;
式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
この場合に、
A−は、製薬学的に許容される陰イオンであり及びMは、製薬学的に許容される陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、又はフェニレンで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びにR13、R14及びR15は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び 第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びに
R13、R14及びR15は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のR16及びR17は、独立して、R9及びMを構成する置換基から選択されるか;又は
R14及びR15は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し;且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され;並びに
R7及びR8は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;並びに、
1個又はそれ以上のRxは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+129R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、又はC(O)Mでさらに置換されることができ、
式中のR18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、Rxにおいて、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、
この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、又はP(O)R9で置換されていてもよく:
この場合の第四級複素環及び第四級ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
但し、R5及びR6の両方は、水素又はSHであることができないことを条件とする;
但し、R5又はR6がフェニルである場合には、R1又はR2の一方のみがHであることを条件とする;
但し、q=1であり且つRxがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、R5又はR6の一方のみがアルキルであることを条件とする〕
の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
R5及びR6が、独立して、H、アリール、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールからなる群から選択され;
前記アリール、ヘテロアリール、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールが、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−、−Lz−Kzからなる群から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基で置換される、化合物である。
R5又はR6が、−Ar−(Ry)tであり、
tが0から5までの整数であり;
Arが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され;並びに
1個又はそれ以上のRyが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、N+R9R11R12A−及び−Lz−Kzからなる群から選択され;
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環が、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8A−、及びP(O)(OR7)OR8、及び又はフェニレンからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ;
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環が、場合により、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、又はフェニレンで置換された炭素を1個又はそれ以上の有することができる;化合物である。
qが1又は2であり;
nが2であり;
R1及びR2が、それぞれアルキルであり;
R3がヒドロキシであり;
R4及びR6が、水素であり;
R5が、次式
式中のtが、0から5までの整数であり;
1個又はそれ以上のRyが、OR13であり;
R13が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
前記のR13のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキル基が、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく;
R13が、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のAが、製薬学的に許容される陰イオンであり及びMが製薬学的に許容される陽イオンであり、
R9及びR1が、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され;
R11及びR12が、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択され、式中のR9及びR10が、前記で定義した通りであり(但し、R3及びR4の両方は、OH、NH2、及びSHであることができないことを条件とする);又は
R11及びR12が、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し;並びに
R16及びR17が、独立して、R9及びMを構成する置換基から選択され;
R7及びR8が水素であり;並びに
1個又はそれ以上のRxが、独立して、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ及び−W−R31からなる群から選択され、式中のWがO又はNHであり及びR31が、
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR1及びR2は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりR8で置換される3〜8員環を形成し;
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR6及びR7は、一緒になって結合を形成し;
それぞれのXは、独立して、NH、S、又はOであり;
それぞれのYは、独立して、NH、S、又はOであり;
R8は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
Lは、Anであり、式中、
それぞれのAは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのmは、独立して0〜2であり;
nは、0〜7であり;
Kは、全身吸収を防止する部分である;
但し、R1、R2、R3又はR4の少なくとも1つは、−L−Kであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容されるプロドラッグである。
の非環式非プロトン性アンモニウム基である。特定の実施形態において、pは1である。他の実施形態において、pは2である。別の実施形態において、pは3である。幾つかの実施形態において、qは0である。他の実施形態において、qは1である。幾つかのその他の実施形態において、qは2である。
を有する化合物が、本明細書に記載される。
を有する化合物が、本明細書に記載される。
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR1及びR2は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりR8で置換される3〜8員環を形成し;
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR6及びR7は、一緒になって結合を形成し;
それぞれのXは、独立して、NH、S、又はOであり;
それぞれのYは、独立して、NH、S、又はOであり;
R8は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
Lは、Anであり、式中、
それぞれのAは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのmは、独立して0〜2であり;
nは、0〜7であり;
Kは、全身吸収を防止する部分である〕
の化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル又は場合により置換されるフェニルであり;
R5、R6及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R15−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、式中の
pは、1〜4の整数であり、
nは0〜3の整数であり、並びに
R12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R7は、次式
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe又は−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH又はCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキル又は−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−又は−O−であり;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−C6アルキルである〕
の基である}
の化合物及びその塩である。
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)から選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VA):
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;
この場合に、Raは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
この場合に、環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合のR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VB):
R11は、水素又はC2−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;及びR16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15及びR16は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;前記ヘテロシクリルは、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR37で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R38から選択される1個の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3であり;この場合R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合にR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルフルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され;並びに
この場合の「ヘテロアリール」は、3〜12個の原子を含有する完全不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロアリールは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく;
この場合の「ヘテロシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分不飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロシクリルは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよく且つ環硫黄原子は、場合により酸化されてS−オキシドを形成していてもよく;及び
この場合の「カルボシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分不飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり;この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又はその利用可能なカルボキシ基もしくはヒドロキシ基上で形成される生体内加水分解性エステル又はアミドである。
Rv及びRwは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択されるか、あるいはRx及びRyの一方は、水素又はC1−6アルキルであり、他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VIA):
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合にR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VIB):
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VIC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;
R16は、水素又はC1−6アルキルであり;この場合のR16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;この場合、R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルフルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30又はR35は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはこのような塩の溶媒和物、又はその利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成される生体内加水分解性エステル、又はその利用可能なカルボキシ基上で形成される生体内加水分解性アミドである。
R1及びR2は、独立して、C1−6アルキルから選択され;R4及びR5の一方は、式(VIE):
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4)2スルファモイルから選択され;この場合にR3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR14で置換されていてもよく;
R7は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、−P(O)(OH)(Ra)又はP(O)(ORa)(Rb)であり、式中のRa及びRbは、独立してC1−6アルキルから選択され;あるいは、
R7は、式(VIF):
R8及びR9は、独立して水素、C1−4アルキル又は飽和環状基であるか、あるいはR8及びR9は、一緒になってC2−6アルキレンを形成し;R8及びR9又はR8及びR9は、一緒になって、独立して場合により、炭素上でR15から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記飽和環状基が−NH−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により1個又はそれ以上のR20で置換されていてもよく;
R10は、水素又はC1−4アルキルであり;R10は、場合により、炭素上でR24から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R11は、水素、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;R11は、場合により、炭素上でR16から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記へテロシクリルが−NH−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により1個又はそれ以上のR21で置換されていてもよく;
R12は、水素又はC1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;R12は、場合により、炭素上でR17から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記へテロシクリルが−NH−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により1個又はそれ以上のR22で置換されていてもよく;
R13は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−P(O)(ORc)(ORd)、−P(O)(OH)(ORc)、−P(O)(OH)(Rc)又は−P(O)(ORc)(Rd)であり、式中のRc及びRdは、独立してC1−6アルキルから選択され;
mは1〜3であり;この場合にR8及びR9の値は、同一であるか又は異なっていてもよく;
nは1〜3であり;この場合にR11の値は、同一であるか又は異なっていてもよく;
pは1〜3であり;この場合にR12の値は、同一であるか又は異なっていてもよく;
R14及びR16は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、CC1−4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイルから選択され;R14及びR16は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR18で置換されていてもよく;
R15及びR17は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1− 4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−P(O)(ORe)(ORf)、−P(O)(OH)(ORe)、−P(O)(OH)(Re)又は−P(O)(ORe)(Rf)から選択され、Re及びRfは、独立してC1−6アルキルから選択され;この場合にR15及びR17は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR19で置換されていてもよく;及び前記へテロシクリルが−NH−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により1個又はそれ以上のR23で置換されていてもよく;
R18、R19及びR25は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル及びN,N−ジメチルスルファモイルから選択され;
R20、R21、R22、R23及びR2は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、スルファモイル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルであり;
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、N−(C1−4アルキル)アミノ、N,N−(C1−4アルキル)2アミノ、C1−4アルカノイルアミノ、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)2カルバモイル、C1−4アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−4アルコキシカルボニル、N−(C1−4アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−4アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され;R24は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR25で置換されていてもよく;及び前記へテロシクリルが−NH−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により1個又はそれ以上のR26で置換されていてもよく;
飽和環状基は、3〜12個の原子を含有する完全又は部分飽和単環式又は二環式環であり、その0〜4個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、炭素又は窒素結合されていてもよく;
任意のヘテロシクリルは、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−で置換されることができ又は環硫黄原子は、場合により酸化されてS−オキシドを形成していてもよく;及び
任意のカルボシクリルは、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式炭素環であり、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−で置換されることができる〕
の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
スキーム1:
一般的定義
方法
併用療法
TGR5受容体モジュレーター
ビグアニド
インクレチン模擬物質
チアゾリジンジオン類
腸内分泌ペプチド
ASBTIとDPP−IV阻害剤とを用いる併用療法
ASBTI、胆管シャント及びDPP−IV阻害剤を用いた併用療法
医薬組成物
遠位回腸及び/又は結腸での放出
スクリーニング方法
a.腸内L細胞のモデルである細胞(例えば、SLC−1細胞、GLUTag細胞、NCI−H719細胞)を準備することと、
b.前記細胞を化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)と接触させることと、
c.前記細胞からの腸内分泌ペプチド(例えば、GLP−1、GLP−2)の分泌に対する前記化合物の効果を検出又は測定することと
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
a.腸透過性のモデルである細胞(例えば、Caco−2細胞)を提供することと、
b.前記細胞を、マルチウエル培養プレートのウエルに組み込まれている半透性プラスチック支持体上で単層として培養することと、
c.前記細胞の先端面又は側底面を、化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)と接触させ、適当な時間インキュベートすることと、
d.前記単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー質量分光分析(LC−MS)で検出し、測定し、前記化合物の腸透過性をコンピューターで計算することと
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
a.頂端側胆汁酸輸送体を有する腸内細胞のモデルである細胞(例えば、BHK細胞、CHO細胞)を準備することと、
b.前記細胞を、化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)及び/又は放射性標識胆汁酸(例えば、14Cタウロコール酸)と適当な時間インキュベートすることと、
c.前記細胞を適当な緩衝液(例えば、リン酸塩緩衝生理食塩水)で洗浄することと、
d.前記細胞中の前記放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出又は測定する
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞に、ヒトASBTのcDNAを形質移入する。前記細胞を、96ウエル組織培養プレートに細胞60,000個/ウエルで播種する。アッセイを、播種の24時間以内に行う。
ヒトNCI−H716細胞を、L細胞のモデルとして使用する。それぞれのアッセイ実験の2日前に、細胞を、Matrigel(登録商標)でコーティングされた12ウエル培養プレートに播種して細胞接着を誘導する。アッセイの当日に、細胞を緩衝液で洗浄する。この細胞を、培地単独又は試験化合物と共に2時間インキュベートする。細胞外培地を、GLP−1の存在下でアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、得られる抽出物をアッセイまで保存する。GLP−1の存在を、GLP−1アミド(完全免疫反応性GLP−1;Affinity Research Products,Nottingham,UK)のカルボキシル末端に対する抗血清を使用してアッセイする。試験化合物を含むウエルのGLP−1の濃度の上昇の検出は、試験化合物をL細胞からGLP−1分泌を促進することができる化合物と同定する。
試験化合物を、生理食塩水に溶解する。スプレーグ・ドーリーラットに、iv及び経口投与によって2〜10mg/kg体重で投与する。末梢血試料を、大腿動脈から最大8時間までの選択した時間で採取する。試験化合物の血漿濃度を、定量HPLC及び/又は質量分析法で測定する。化合物についてクリアランス値及びAUC値を測定する。
非遺伝的マウス肥満症モデルを使用する。肥満を、1群のC57BL/6(野生型)マウスにおいて、高脂肪カフェテリア食で誘導する。このマウスに、30mg/kgの化合物8を経口生理食塩水溶液として1日に1回投与する。このマウスの体重を、2週間にわたって毎日秤量する。カフェテリア食は、実験中続ける。生理食塩水単独(プラセボ)を投与され肥満マウスは、陰性対照となる。対照群の体重増加を、試験群の体重増加又は体重減少と比較する。
6〜7週齢の雄性db/dbマウス(約30g)を、2時間絶食させた。10%DMSO−水中の0mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg又は10mg/kgの用量の(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド(化合物100A)と、水中のバリン−ピロリジンの混合物中の30mg/kgのシタグリプチン(DPP−IV阻害剤)との組み合わせを、雄性db/dbマウス(1群当たりn=7〜10)に経口投与した。血液試料(グルコース値の試験用に尾部から〜1μl)を、投与後にt=−24時間、0分、60分、180分、240分、300分、360分及び24時間で採取した。
8〜9週齢の雄性db/dbマウス(約40g)を、2時間絶食させた。生理食塩水中の0mg/kg、3mg/kg、30mg/kg、又は100mg/kgの用量の1−[4−[4−[(4R,5R)−3,3−ジブチル−7−(ジメチルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエピン−5−イル]フェノキシ]ブチル]4−アザ−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン・メタンスルホン酸塩(化合物100B)と、水中のバリン−ピロリジンの混合物中の30mg/kgのシタグリプチン(DPP−IV阻害剤)との組み合わせを、雄性db/dbマウス(1群当たりn=6〜11)に経口投与した。血液試料(グルコース値の試験用に尾部から〜1μl)を、投与後にt=−24時間、0時間分、1時間、3時間、4時間、5時間、6時間及び24時間で採取した。
上記と同様の実験を行い、30mg/kgのシタグリプチンと組み合わせた0mg/kg、0.01mg/kg、1mg/kg又は10mg/kgのASBTI(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド(化合物100A)の投与と、エクセナチドの皮下注射とを試験する。30mg/kgのシタグリプチンとの組み合わせた(−)−(3R,5R)−トランス−3−ブチル−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−5−フェニル−1,4−ベンゾチアゼピン1,1−ジオキシド(10mg/kg)の経口投与は、血漿グルコース値を35%低下させ、これに対してエクセナチド(0.2mg/kg)の皮下注射は、投与後3時間で血漿グルコース値を31%低下させる(図10)。
10kgの式I〜VIの化合物を、先ず適当な篩(例えば、500ミクロン)に通して篩い分けする。次いで、25kgのラクトース一水和物と、8kgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、篩い分けした式I〜VIの化合物と、5kgのリン酸水素カルシウム(無水)とを、適当なブレンダー(例えば、タンブルミキサー)に加え、ブレンドした。得られる混合物を、適当な篩(例えば、500ミクロン)に通して篩い分けし、再度ブレンドする。約50%の潤滑剤(2.5kg、ステアリン酸マグネシウム)を、篩い分けし、上記ブレンドに加え、手短にブレンドする。残りの潤滑剤(2kg、ステアリン酸マグネシウム)を、篩い分けし、上記ブレンドに加え、手短にブレンドする。得られる顆粒を篩い分け(例えば、200ミクロン)して所定の大きさの造粒粒子を得る。幾つかの実施形態において、顆粒は、場合により薬物放出制御ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、又はメタクリル酸コポリマーなどでコーティングして、持続放出製剤を得てもよい。得られる顆粒を、ゼラチンカプセルに充填する。
試験の目的:第I相用量漸増試験
目的:8週の試験の目的は、化合物4の満腹感を誘導する及び食物摂取量を減少させる効果の証拠を示すことにある。この試験の第二の目的は、自由食(夕食)中の食物消費(量及び組成);1週間補給後の健康;間食間隔;並びに体重及びウエスト−ヒップ比(WHR)に対する化合物4の効果を調べることにある。
Claims (30)
- a)食物摂取量を減少させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより食物摂取量を減少させること、
b)満腹感を誘導することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより満腹感を誘導すること、
c)血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより血液及び/又は血漿グルコース値を低下させることと、
d)代謝異常を治療することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより代謝異常を治療すること、
e)体重を減少させることを必要とする個人の体重を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより減少させること、
f)遠位胃腸管のL細胞を刺激することを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより刺激すること、
g)遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させることを必要とする個人の遠位胃腸管のL細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより上昇させること、
h)腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTI)と接触させることにより腸内分泌ペプチドの分泌を促進させること、又は
i)これらの任意の組み合わせと
を含む、治療方法。 - 前記ASBTIが、全身に吸収されないものである、請求項1に記載の方法。
- さらに、DPP−IV阻害剤、ビグアニド、インクレチン模擬物質、チアゾリジノン、GLP−1又はその類似物質、及びTGR5アゴニストから選択される第二の薬剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、DPP−IV阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記個人が、肥満又は病的過体重の個人である、請求項1に記載の方法。
- 前記個人が、糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
- 前記個人が、非糖尿病の個人である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、食物摂取量を減少させることを必要とする個人において食物摂取量を減少させる、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、満腹感を誘導することを必要とする個人において満腹感を誘導する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、体重を減少させることを必要とする個人の体重を減少させる、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において腸内分泌ペプチドの分泌を促進させる、請求項1に記載の方法。
- 前記腸内分泌ペプチドが、GLP−1、GLP−2、PYY、オキシントモジュリン又はこれらの組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のGLP−1の値の約2倍〜約6倍上昇させる、請求項1に記載の方法。
- 治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値を、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中のグルコースの値と比べて少なくとも30%低下させる、請求項1に記載の方法。
- 治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させると、前記個人の遠位回腸をASBTIと接触させる前の前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値と比べて、低下した前記個人の血液及び/又は血漿中グルコース値を少なくとも24時間維持する、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、式I:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル、又は場合により置換されるフェニルあるいは−Lz−Kzであり;式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
R5、R6、R7及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13、O(CH2)pN+R12R13R14及び−W−R31から選択され、式中のWは、O又はNHであり、及びR31は、
R6及びR7は、結合して基
を形成し;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−6アルキルから選択される〕
の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、式II:
qは、1から4までの整数であり;
nは、0から2までの整数であり;
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R10RwA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール、及びシクロアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−、又はフェニレンで置換された1個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
式中のR9、R10、及びRwは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され;あるいは、
R1及びR2は、これらを結合している炭素と一緒になって、C3−C10シクロアルキルを形成し;
R3及びR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、及びSO3R9からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり;又は、
R3及びR4は、一緒になって=O、=NOR11、=S、=NNR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
式中のR11及びR12は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ、及びCONR9R10からなる群から選択され、式中のR9及びR10は、前記で定義した通りであり(但し、R3及びR4の両方は、OH、NH2、及びSHであることができないことを条件とする)、あるいは、
R11及びR12は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し;
R5及びR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、及び−Lz−Kzからなる群から選択され;
式中のzは、1、2又は3であり;それぞれのLは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのKは、全身吸収を防止する部分であり;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、CR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から独立して選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
この場合に、
A−は製薬学的に許容される陰イオンであり、及びMは製薬学的に許容される陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、OR7、NR7R8、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN、オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−、及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−、又はフェニレンで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びにR13、R14及びR15は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を1個又はそれ以上有していてもよく、並びに
R13、R14及びR15は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のR16及びR17は、独立して、R9及びMを構成する置換基から選択されるか;又は
R14及びR15は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し;且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され;並びに
R7及びR8は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;並びに、
1個又はそれ以上のRxは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18R14、N+129R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され;
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R11R12A−、S+R9R10A−、又はC(O)Mでさらに置換されることができ、
式中のWは、O又はNHであり、R31はから選択される、
式中のR18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、場合により、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO3R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、及びC(O)OMからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、Rxにおいて、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、
この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質において、1個又はそれ以上の炭素は、場合により、O、NR9、R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、又はP(O)R9で置換されていてもよく:
この場合の第四級複素環及び第四級ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−、及びN+R9R11R12A−からなる群から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
但し、R5及びR6の両方は、水素又はSHであることができないことを条件とする;
但し、R5又はR6がフェニルである場合には、R1又はR2の一方のみがHであることを条件とする;
但し、q=1であり且つRxがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、R5又はR6の一方のみがアルキルであることを条件とする〕
の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、式III:
R1、R2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR1及びR2は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりR8で置換される3〜8員環を形成し;
R3、R4は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
R6、R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(=X)YR8、−YC(=X)R8、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであるか;あるいはR6及びR7は、一緒になって結合を形成し;
それぞれのXは、独立して、NH、S、又はOであり;
それぞれのYは、独立して、NH、S、又はOであり;
R8は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−L−Kであり;
Lは、Anであり、式中、
それぞれのAは、独立して、NR1、S(O)m、O、C(=X)Y、Y(C=X)、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり;それぞれのmは、独立して0〜2であり;
nは、0〜7であり;
Kは、全身吸収を防止する部分である;
但し、R1、R2、R3又はR4の少なくとも1つは、−L−Kであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、式IV:
R1は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R2は、直鎖C1−6アルキル基であり;
R3は、水素又は基OR11であり、式中のR11は、水素、場合により置換されるC1−6アルキル又はC1−6アルキルカルボニル基であり;
R4は、ピリジル又は場合により置換されるフェニルであり;
R5、R6及びR8は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、R5−アセチリド、OR15、場合により置換されるC1−6アルキル、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、P(O)(OR15)2、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR15、CHO、(CH2)pCN、CONR12R13、(CH2)pCO2R15、(CH2)pNR12R13、CO2R15、NHCOCF3、NHSO2R15、OCH2OR15、OCH=CHR15、O(CH2CH2O)nR15、O(CH2)pSO3R15、O(CH2)pNR12R13及びO(CH2)pN+R12R13R14から選択され、式中の
pは、1〜4の整数であり、
nは0〜3の整数であり、並びに
R12、R13、R14及びR15は、独立して、水素及び場合により置換されるC1−6アルキルから選択され;
R7は、次式
R16は、−COOH、−CH2−OH、−CH2−O−アセチル、−COOMe又は−COOEtであり;
R17は、H、−OH、−NH2、−COOH又はCOOR18であり;
R18は、(C1−C4)−アルキル又は−NH−(C1−C4)−アルキルであり;
Xは、−NH−又は−O−であり;並びに
R9及びR10は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はC1−C6アルキルである〕
の基である}
の化合物及びその塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、式V:
Rvは、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)から選択され;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VA):
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合のR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VB):
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、場合により、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルカノイル、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;及びR16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、R15及びR16は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;前記ヘテロシクリルは、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR37で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R38から選択される1個の基で置換されていてもよく;
mは、1〜3であり;この場合R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合にR17、R18、R19、R23、R25、R29、R31及びR37は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルフルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30、R35及びR38は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され;並びに
この場合の「ヘテロアリール」は、3〜12個の原子を含有する完全不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロアリールは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく;
この場合の「ヘテロシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも1個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロシクリルは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよく且つ環硫黄原子は、場合により酸化されてS−オキシドを形成していてもよく;及び
この場合の「カルボシクリル」は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり;この場合の−CH2−基は、場合により−C(O)−基で置換されていてもよい〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又はその利用可能なカルボキシ基もしくはヒドロキシ基上で形成される生体内加水分解性エステル又はアミドである、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、式VI:
Rv及びRwは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択され;
R1及びR2の一方は、水素又はC1−6アルキルから選択され、他方はC1−6アルキルから選択され;
Rx及びRyは、独立して、水素又はC1−6アルキルから選択されるか、あるいはRx及びRyの一方は、水素又はC1−6アルキルであり、他方はヒドロキシ又はC1−6アルコキシであり;
Rzは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;
nは0〜5であり;
R4及びR5の一方は、式(VIA):
R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル及びN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;この場合に、R3及びR6、並びにR4及びR5の他方は、場合により、炭素上で1個又はそれ以上のR17で置換されていてもよく;
Xは、−O−、−N(Ra)−、−S(O)b−又は−CH(Ra)であり;式中のRaは、水素又はC1−6アルキルであり及びbは0〜2であり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;この場合の環Aは、場合により、炭素上でR18から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;この場合のR7は、場合により、炭素上でR19から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R20から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R10は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R21−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R22−(C1−10アルキレン)s−であり;この場合にR10は、場合により、炭素上でR23から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R24から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR10は、式(VIB):
R11は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12及びR13は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;この場合のR12及びR13は、独立して、場合により炭素上でR25から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R26から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R27−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R28−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR14は、場合により、炭素上でR29から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R30から選択される1個の基で置換されていてもよく;あるいはR14は、式(VIC):
R15は、水素又はC1−6アルキルであり;
R16は、水素又はC1−6アルキルであり;R16は、場合により、炭素上でR31から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
nは、1〜3であり;この場合、R7の値は、同一であるか又は異なり;
R17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルカノイル、C1−10アルカノイルオキシ、(C1−10アルキル)3シリル、N−(C1−10アルキル)アミノ、N,N−(C1−10アルキル)2アミノ、N,N,N−(C1−10アルキル)3アンモニオ、C1−10アルカノイルアミノ、N−(C1−10アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−10アルキル)2カルバモイル、C1−10アルキルS(O)a(式中、aは、0〜2である)、N−(C1−10アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイル、N−(C1−10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N−(C1−10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1−10アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、カルボシクリル−(C1−10アルキレン)p−R32−(C1−10アルキレン)q−又はヘテロシクリル−(C1−10アルキレン)r−R33−(C1−10アルキレン)s−から選択され;この場合のR17、R18、R19、R23、R25、R29又はR31は、独立して、場合により炭素上で1個又はそれ以上のR34で置換されていてもよく;及び前記ヘテロシクリルが−NH−基を含有する場合には、その窒素は、R35から選択される1個の基で置換されていてもよく;
R21、R22、R27、R28、R32又はR33は、独立して、−O−、−NR36−、−S(O)x−、−NR36C(O)NR36−、−NR36C(S)NR36−、−OC(O)N=C−、−NR36C(O)−又は−C(O)NR36−から選択され;式中のR36は、水素又はC1−6アルキルから選択され及びxは0〜2であり;
p、q、r及びsは、独立して0〜2から選択され;
R34は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N−メチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルアミノ及びN,N−ジメチルスルファモイルアミノから選択され;
R20、R24、R26、R30又はR35は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはこのような塩の溶媒和物、又はその利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成される生体内加水分解性エステル、又はその利用可能なカルボキシ基上で形成される生体内加水分解性アミドである、請求項1に記載の方法。 - 前記ASBTIが、食物の摂取の前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、食物の摂取前約60分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、食物の摂取前約30分未満に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、回腸pH感受性放出製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASBTIが、腸溶性コーティング製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、肥満症又は糖尿病を治療する方法。
- 予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、又は過敏性腸疾患を予防又は治療する方法。
- 予防又は治療を必要とする個人の遠位回腸をASBTIと接触させることを含む、放射線腸炎を予防又は治療する方法。
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