JP6154766B2 - 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 - Google Patents

肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 Download PDF

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Description

相互参照
本出願は、２００８年１１月２６日付けで出願された米国仮出願第６１／１１８，３５６号；２００９年９月３日付けで出願された米国仮出願第６１／２３９，６５７号；２００９年９月３日付けで出願された米国仮出願第６１／２３９，６３６号；２００９年９月３日付けで出願された米国仮出願第６１／２３９，６６３号；及び２００９年１０月２７日付けで出願された米国仮出願第６１／２５５，２０５号の利益を主張する；これらの米国仮出願のそれぞれは、これらの全体を参照することにより本明細書において援用される。
肥満は、世界中の多くの国で多数の人を冒す医学的状態であり、その他の疾患又は状態に関連するか、あるいはこれらの疾患又は状態を誘発する。特に、肥満は、糖尿病、高血圧症、胆嚢疾患、癌、多嚢胞性卵巣疾患及び動脈硬化症などの疾患及び状態の深刻な危険因子であり、血液コレステロール値の上昇の一因となり得る。また、肥満に起因する体重の増加は、関節に負担をかけ、関節炎、疼痛及び凝りを引き起こす。過食と肥満は、一般集団において問題になる。その結果、食物摂取量を減らすこと、体重を低下させること、体重を減少させること及び／又は健康体重及び生活様式を維持することに関心がある。
特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）又は任意の回復性（recuperative）胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を使用する治療方法が、本明細書において提供される。ある場合には、前記化合物を使用すると、胃腸管において胆汁酸塩の再循環を抑制又は阻害する。幾つかの実施形態において、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。その他の実施形態において、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌を促進する。ある場合には、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌の増加は、満腹感の誘導及び／又は食物摂取量（カロリー摂取量）の減少並びにその後の体重低下に関連する。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌の増加は、高血糖の個人の血液及び／又は血漿グルコース値の低下に関連する。ある場合には、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌の増加は、インスリン感受性の上昇に関連する。
前述の実施形態のいずれかの幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、個人の胃腸管において胆汁酸の再循環を阻害する本明細書に記載の任意の化合物である。前述の実施形態のいずれかの幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（「化合物１００Ａ」）あるいはその任意のその他の塩又は類似物質である。前述の実施形態のいずれかの幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（「化合物１００Ｂ」）あるいはその任意のその他の塩又は類似物質である。前述の実施形態のいずれかの幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボンイミド酸ジアミド（「化合物１００Ｃ」）あるいはその任意のその他の塩又は類似物質である。
治療方法であって、
ａ．食物摂取量を減少させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより食物摂取量を減少させること；
ｂ．満腹感を誘導することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより満腹感を誘導すること；
ｃ．血液及び／又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより血液及び／又は血漿グルコース値を低下させること；
ｄ．代謝異常を治療することを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより代謝異常を治療すること；
ｅ．体重を減少させることを必要とする個人の体重を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより減少させること；
ｆ．遠位胃腸管のＬ細胞を刺激することを必要とする個人の遠位胃腸管のＬ細胞を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより刺激すること；
ｇ．遠位胃腸管のＬ細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させることを必要とする個人の遠位胃腸管のＬ細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより上昇させること；
ｈ．腸内分泌ペプチドの分泌を促進させることを必要とする個人において、前記個人の遠位回腸を頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と接触させることにより腸内分泌ペプチドの分泌を促進させること；又は
ｉ．これらの任意の組み合わせ
を含む治療方法が、本明細書において提供される。
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかのその他の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収される。
食物摂取量を減少させることを必要とする個人において食物摂取量を減少させる方法であって、それを必要とする個人に頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を投与することを含み、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである、方法が、本明細書において提供される。
循環血液又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において循環血液又は血漿グルコース値を低下させる方法であって、それを必要とする個人に頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を投与することを含み、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである、方法が、本明細書において提供される。
インスリン分泌を増加させることを必要とする個人においてインスリン分泌を増加させる方法であって、それを必要とする個人に頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を投与することを含み、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである、方法が、本明細書において提供される。
幾つかの実施形態において、前記の方法は、さらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ビグアニド、インクレチン模擬物質、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１又はその類似物質、及びＴＧＲ５アゴニストから選択される第二の薬剤を投与することを含む。幾つかの実施形態にお
いて、第二の薬剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
前記の方法の幾つかの実施形態において、前記個人は、肥満又は病的過体重の個人である。前記の方法の幾つかの実施形態において、前記個人は、糖尿病の個人である。前記の方法の幾つかの実施形態において、前記個人は、非糖尿病の個人である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、食物摂取量（カロリー摂取量）を低下させることを必要とする個人において、食物摂取量（カロリー摂取量）を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、満腹感を誘導することを必要とする個人において満腹感を誘導する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、代謝異常を治療することを必要とする個人において代謝異常を治療する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、体重を減少させることを必要とする個人の体重を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、結腸及び直腸のＬ細胞を刺激することを必要とする個人の結腸及び直腸のＬ細胞を刺激する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、個人の結腸及び直腸のＬ細胞の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、腸内分泌ペプチド分泌を促進させることを必要とする個人において腸内分泌ペプチドの分泌を促進する。このような実施形態の幾つかにおいて、腸内分泌ペプチドは、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリン又はこれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させることを必要とする個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させると、前記個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を、前記個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させる前の前記個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値の約２倍〜約６倍上昇させる。
幾つかの実施形態において、遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させることを必要とする個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させると、前記個人の血液及び／又は血漿中のグルコースの値を、前記個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させる前の前記個人の血液及び／又は血漿中のグルコースの値と比べて少なくとも３０％低下させる。
幾つかの実施形態において、遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させることを必要とする個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させると、前記個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させる前の前記個人の血液及び／又は血漿中グルコース値と比べて、前記個人の低下した血液及び／又は血漿中グルコース値を少なくとも２４時間維持する。
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、経口投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩを個人の遠位回腸、結腸及び／又は直腸に送達するｐＨ感受性放出製剤として投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、腸溶性コーティング製剤として投与される。
前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式Ｉの化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式ＩＩの化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式ＩＩＩの化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式ＩＶの化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式Ｖの化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式ＶＩ又は式ＶＩＤの化合物である。
前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取の前に投与される。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取前約６０分未満に投与される。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取前約３０分未満に投与される。前記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取後に投与される。
また、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとＴＧＲ５アゴニストとの組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとチアゾリジンジオンとの組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとインクレチン模擬物質との組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとＧＬＰ−１又はその類似物質との組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療を必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩとビグアニドとの組み合わせを投与することを含む肥満症及び／又は糖尿病の治療方法が、本明細書において提供される。
予防及び／又は治療を必要とする個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させることを含む、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、又は過敏性腸疾患の予防及び／又は治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＴＧＲ５アゴニスト、ビグアニド、インクレチン模擬物質、あるいはＧＬＰ−１又はその類似物質を投与することを含む。予防及び／又は治療を必要とする個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩと接触させることを含む放射線腸炎の予防及び／又は治療方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、さらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＴＧＲ５アゴニスト、ビグアニド、インクレチン模擬物質、あるいはＧＬＰ−１又はその類似物質を投与することを含む。
カロリー摂取量を減少させることを必要とする個人においてカロリー摂取量を減少させる組成物であって、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と、製薬学的に許容される担体とを含有し、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである組成物が、本明細書において提供される。循環血液及び／又は血漿グルコース値を低下させることを必要とする個人において循環血液及び／又は血漿グルコース値を低下させる組成物であって、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と、製薬学的に許容される担体とを含有し、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである組成物が、本明細書において提供される。インスリン分泌を増加させることを必要とする個人においてインスリン分泌を増加させる組成物であって、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）と、製薬学的に許容される担体とを含有し、前記ＡＳＢＴＩが前記個人の遠位回腸において非全身的に送達されるか又は放出されるものである組成物が、本明細書において提供される。前述の実施形態のいずれかにおいて、前記組成物は、さらに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＴＧＲ５アゴニスト、ビグアニド、インクレチン模擬物質、あるいはＧＬＰ−１又はその類似物質を含有する。
幾つかの実施形態において、食物摂取量（カロリー摂取量）を減少させるか又は循環血液又は血漿グルコース値を低下させるＡＳＢＴＩであって、経口投与後に全身に吸収されないＡＳＢＴＩが、本明細書において提供される。このような実施形態の幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物である。このような実施形態の幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、それを回腸において放出する製剤中に存在させることによって胃内で吸収されることを防止する。このような実施形態の幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、インクレチン模擬物質、ＧＬＰ−１又はその類似物質、あるいはＴＧＲ５アゴニストから選択される第二の治療薬と組み合わせて投与される。
０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＳＢＴＩ（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの経口投与後及びＡＳＢＴＩ単独の経口投与後の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース値の変化を例証する。 ０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの用量のＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩と、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの経口投与後の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース値の変化を例証する。 ０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇの用量のメトホルミンと３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの経口投与後の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース値の変化を例証する。 ０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの用量のＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩の経口投与後の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコース値の変化を例証する。 メトホルミン（０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇ）と３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの投与の標準ラットの血漿ＧＬＰ−１値の用量依存上昇の時間経過を例証する。 ＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（１００Ｂ）（０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ）と３０ｍｇ／ｋｇシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの投与及びＡＳＢＴＩ単独の投与の標準ラットの血漿ＧＬＰ−１値の用量依存上昇を例証する。 ＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ）と、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの投与及びＡＳＢＴＩ単独の投与の標準ラットの血漿ＧＬＰ−１値の用量依存上昇の時間経過を例証する。 ＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ）と、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせの投与及びＡＳＢＴＩ単独の投与の標準ラットの血漿ＧＬＰ−１値の用量依存上昇の時間経過を例証する。 ０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの用量のＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１− ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（１００Ｂ）を、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）と組み合わせて投与した２４時間後の体重の変化を例証する。 ０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＳＢＴ Ｉ（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１００Ａ）を、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）と組み合わせの投与及びＡＳＢＴＩの単独の投与の２４時間後の体重の変化を例証する。 （１）０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量の（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１００Ａ）と３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との経口投与併用の投与後３時間での糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血液グルコース値；及び（２）０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの用量の１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２、３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（１００Ｂ）と３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との経口投与併用の投与後３時間での糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血液グルコース値；の、（３）０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射したエクセナチドの投与後３時間での糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコース値との比較を例証する。
体重低下の誘導を必要とする個人において体重低下を誘導するための、胃腸（ＧＩ）管で活性である頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）又は任意の回復性胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書において記載される。幾つかの実施形態において、このようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態において、このようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。このような実施形態の幾つかにおいて、このような胆汁酸塩輸送阻害剤は、生体内で前記化合物の全身吸収を防止、抑制又は阻害する部分又は基を含む。幾つかの実施形態において、前記化合物上の荷電した部分又は基は、前記化合物が胃腸管を離れることを防止、抑制又は阻害し、全身吸収による副作用の恐れを減らす。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、遠位回腸に送達させるために製剤化される。特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位胃腸管（例えば、遠位回腸、結腸及び／又は直腸）において回復性胆汁酸塩輸送体による胆汁酸塩の排除を阻害する。
ある場合には、胆汁酸塩の再循環の阻害は、遠位胃腸管又はその一部（例えば、遠位小腸及び／又は結腸及び／又は直腸）の管腔において高濃度の胆汁酸塩をもたらす。本明細書で使用するように、遠位胃腸管は、遠位回腸から肛門までの領域を包含する。特定の実施形態において、遠位小腸及び／又は結腸及び／又は直腸内の高濃度の胆汁酸塩は、遠位胃腸管において腸内分泌ペプチドの分泌を調節する（例えば、促進する）。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、遠位回腸、結腸及び／又は直腸に存在するＬ細胞から腸内分泌ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、又はこれらの組み合わせ）の分泌を促進する。特定の実施形態において、Ｌ細胞腸内分泌ペプチドの分泌促進は、胃排出及び胃酸分泌を調節する（例えば、遅らせる又は阻害する）。ある場合には、Ｌ細胞腸内分泌ペプチドの分泌促進は、満腹感を誘導する。幾つかの実施形態において、Ｌ細胞腸内分泌ペプチドの分泌促進は、食物摂取量を減少させ、それによって体重低下を誘導する。
また、個人（例えば、体重を低下させること、体重を減少させること及び／又は健康体重及び生活様式を維持することに関心がある個人）の体重を減少させる又は維持するためのこのような化合物の使用が、本明細書において記載される。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、遠位胃腸管のＬ細胞、例えば遠位回腸、結腸及び／又は直腸のＬ細胞によって分泌される腸内分泌ペプチドによって調節される疾患又は状態の治療に有用である。ある場合には、高腸内分泌ペプチド分泌（例えば、ＧＬＰ−１分泌の上昇）は、血液又は血漿グルコース値を低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物はまた、代謝異常の従来療法に付随する副作用（例えば、体重増加）を引き起こさないので代謝異常（例えば、糖尿病、代謝症候群など）の治療にも有用である。
化合物
幾つかの実施形態において、遠位胃腸（ＧＩ）管、例えば遠位回腸、結腸及び／又は直腸において胆汁酸の再循環を抑制又は阻害するＡＳＢＴ阻害剤が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、非全身性であるように修飾又は置換される（例えば、−Ｌ−Ｋ基を用いて）。特定の実施形態において、ＡＳＢＴ阻害剤は、１個又はそれ以上の荷電した基（例えば、Ｋ）と場合によっては１個又はそれ以上のリンカー（例えば、Ｌ）とを用いて修飾又は置換される（式中、Ｌ及びＫは、本明細書で定義した通りである）。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｉ：
〔式中：
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１は、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジル、又は場合により置換されるフェニルあるいは−Ｌｚ−Ｋｚであり；
式中のｚは、１、２又は３であり；それぞれのＬは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；それぞれのＫは、全身吸収を防止する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、場合により置換されるＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４及び−Ｗ−Ｒ３１から選択され、式中のＷは、Ｏ又はＮＨであり及びＲ３１は、
から選択され；式中のｐは、１〜４の整数であり、ｎは０〜３の整数であり、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素及び場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、結合して基
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は、前記で定義した通りであり並びにｍは、１又は２である）を形成し；並びに
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はＣ１−６アルキルから選択される〕
の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１が、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が、場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され；
Ｒ７が、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、場合により置換されるＣ１
−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され；
式中のｎ、ｐ及びＲ１２〜Ｒ１５が、前記で定義した通りである（但し、Ｒ５〜Ｒ８の少なくとも２つは、水素ではないことを条件とする）；
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１が、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が、非置換フェニルであり；
Ｒ５が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ８が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され；式中のｐが、１〜４の整数であり、ｎが０〜３の整数であり、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、水素及び場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はＣ１−６アルキルから選択される；
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチル又はｎ−プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルであり；
Ｒ３が、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１が、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が、非置換フェニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６及びＲ８が、独立して、水素、場合によりフッ素で置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから選択され；
Ｒ７が、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され；式中のｐが、１〜４の整数であり、ｎが０〜３の整数であり、並びにＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、独立して、水素及び場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はＣ１−６アルキルから選択される；
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、メチル、エチル又はｎ−プロピルであり；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチルであり；
Ｒ３が、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１が、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４が、非置換フェニルであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；
Ｒ７が、ＯＲ１５であり、式中のＲ１５が水素及び場合により置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０が、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はＣ１−６アルキルから選択される；
化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１、４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，１−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール−１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；
３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，ｌ−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩；又は
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１、１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩
である。
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、

である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩ：
〔式中：
ｑは、１から４までの整数であり；
ｎは、０から２までの整数であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは、場合により、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はフェニレンで置換された１個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｗは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され；あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、これらを結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、及びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、式中のＲ９及びＲ１０は、前記で定義した通りであり；あるいは、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、
式中のＲ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、式中のＲ９及びＲ１０は、前記で定義した通りであり（但し、Ｒ３及びＲ４の両方は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨであることができないことを条件とする）、あるいは、
Ｒ１１及びＲ１２は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、及び−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され；
式中のｚは、１、２又は３であり；それぞれのＬは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；それぞれのＫは、全身吸収を防止する部分であり；
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
この場合に、
Ａ−は、製薬学的に許容される陰イオンであり及びＭは、製薬学的に許容される陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンで置換された炭素を１個又はそれ以上有していてもよく、並びにＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び 第四級ヘテロアリールアルキルからなる群
から選択され、
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を１個又はそれ以上有していてもよく、並びに
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のＲ１６及びＲ１７は、独立して、Ｒ９及びＭを構成する置換基から選択されるか；又は
Ｒ１４及びＲ１５は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し；且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され；並びに
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され；並びに、
１個又はそれ以上のＲｘは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋１２９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され；
この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＣ（Ｏ）Ｍでさらに置換されることができ、
式中のＲ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、場合により、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｒｘにおいて、１個又はそれ以上の炭素は、場合により、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、
この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質、１個又はそれ以上の炭素は、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＰ（Ｏ）Ｒ９で置換されていてもよく：
この場合の第四級複素環及び第四級ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ
１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
但し、Ｒ５及びＲ６の両方は、水素又はＳＨであることができないことを条件とする；
但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルである場合には、Ｒ１又はＲ２の一方のみがＨであることを条件とする；
但し、ｑ＝１であり且つＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、Ｒ５又はＲ６の一方のみがアルキルであることを条件とする〕
の化合物、あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、アリール、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールからなる群から選択され；
前記アリール、ヘテロアリール、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールが、場合により、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換される、化合物である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５又はＲ６が、−Ａｒ−（Ｒｙ）ｔであり、
ｔが０から５までの整数であり；
Ａｒが、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され；並びに
１個又はそれ以上のＲｙが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−及び−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され；
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環が、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、及び又はフェニレンからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ；
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、
ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環が、場合により、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンで置換された炭素を１個又はそれ以上の有することができる；化合物である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Ｒ５又はＲ６が、
である化合物である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１又は２である化合物である。前記の方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ２が独立してＨ又はＣ１−７アルキルである化合物である。前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、それぞれのＣ１−７アルキルが、独立してエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はイソブチルである化合物である。前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３及びＲ４が、独立してＨ又はＯＲ９である化合物である。前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨである化合物である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１個又はそれ以上のＲｘが式ＩＩのベンゾ環の７位、８位又は９位にある化合物である。前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが式ＩＩのベンゾ環の７位にある化合物である。前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１個又はそれ以上のＲｘが独立してＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４から選択される化合物である。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
ｑが１又は２であり；
ｎが２であり；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれアルキルであり；
Ｒ３がヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ６が、水素であり；
Ｒ５が、次式
であり、
式中のｔが、０から５までの整数であり；
１個又はそれ以上のＲｙが、ＯＲ１３であり；
Ｒ１３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
前記のＲ１３のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキル基が、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を１個又はそれ以上有していてもよく；
Ｒ１３が、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
式中のＡが、製薬学的に許容される陰イオンであり及びＭが製薬学的に許容される陽イオンであり、
Ｒ９及びＲ１が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、式中のＲ９及びＲ１０が、前記で定義した通りであり（但し、Ｒ３及びＲ４の両方は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨであることができないことを条件とする）；又は
Ｒ１１及びＲ１２が、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し；並びに
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、Ｒ９及びＭを構成する置換基から選択され；
Ｒ７及びＲ８が水素であり；並びに
１個又はそれ以上のＲｘが、独立して、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ及び−Ｗ−Ｒ３１からなる群から選択され、式中のＷがＯ又はＮＨであり及びＲ３１が、
から選択される、化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
などである。
前記方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身性類似物質である。本明細書において提供される特定の化合物は、修飾又は置換されて荷電基を含有する化合物１００Ｃ類似物質である。特定の実施形態において、化合物１００Ｃ類似物質は、アンモニウム基（例えば、環状ａｒ非環式アンモニウム基）である荷電した基で修飾又は置換される。特定の実施形態において、前記アンモニウム基は、第四級窒素を含有する非プロトン性アンモニウム基である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩ：
〔式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであるか；あるいはＲ１及びＲ２は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりＲ８で置換される３〜８員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであるか；あるいはＲ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し；
それぞれのＸは、独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
それぞれのＹは、独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、式中、
それぞれのＡは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；それぞれのｍは、独立して０〜２であり；
ｎは、０〜７であり；
Ｋは、全身吸収を防止する部分である；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つは、−Ｌ−Ｋであることを条件とす
る〕
の化合物又はその製薬学的に許容されるプロドラッグである。
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、−Ｌ−Ｋである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つはＨである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、又はヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成する。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル又はＯ−アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらを結合している窒素と一緒になって３〜８員環を形成し、この環は−Ｌ−Ｋで置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４は、場合により−Ｌ−Ｋで置換されるアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４は、場合により−Ｌ−Ｋで置換されるアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４は、場合により−Ｌ−Ｋ置換でされるアルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４は、場合により−Ｌ−Ｋで置換されるヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｌは、ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
特定の実施形態において、Ｋは、非プロトン性荷電基である。幾つかの具体的実施形態、において、それぞれのＫは、アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、それぞれのＫは、環状非プロトン性アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、それぞれのＫは、非環式非プロトン性アンモニウム基である。
特定の実施形態において、それぞれのＫは、構造：
の環状非プロトン性アンモニウム基である。
特定の実施形態において、それぞれのＫは、構造：
（式中、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０及びＺは、前記で定義した通りである）
の非環式非プロトン性アンモニウム基である。特定の実施形態において、ｐは１である。他の実施形態において、ｐは２である。別の実施形態において、ｐは３である。幾つかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。幾つかのその他の実施形態において、ｑは２である。
前記化合物は、さらに、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３ −、（ＳＯ３ −−Ｒ１１−ＳＯ３ −）、Ｒ１１ＣＯ２ −、（ＣＯ２ −−Ｒ１１−ＣＯ２ −）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−及び（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２ ２−（式中、Ｒ１１は、前記で定義した通りである）から選択される１個、２個、３個又は４個の陰イオン性対イオンを含有する。幾つかの実施形態において、前記対イオンは、 Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ２ＣＯ２ −、ＣＨ
３ＳＯ３ −、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３ −又はＣＯ２ −−（ＣＨ２）２−ＣＯ２ −である。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１個のＫ基と１個の対イオンを有する。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１個のＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２個の分子は、１個の対イオンを有する。さらに別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２個のＫ基と２個の対イオンを有する。幾つかの他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２個のアンモニウム基と２個の対イオンからなる１個のＫ基を有する。
また、式ＩＩＩＡ：
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換アルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；あるいはＲ１及びＲ２は、これらを結合している窒素と一緒になって場合によりＲ８で置換される３〜８員環を形成し；並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ及びＫは、前記で定義した通りである）
を有する化合物が、本明細書に記載される。
式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態において、ＬはＡｎである（式中、それぞれのＡは、置換又は非置換アルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロアルキルであり、及びｎは０〜７である）。式ＩＩＩＡの化合物の特定の具体的実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらを結合している窒素と一緒になって場合により−Ｌ−Ｋで置換される３〜８員環を形成する。
また、式ＩＩＩＢ：
（式中、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、又は−Ｌ−Ｋであり；並びにＲ１、Ｒ２、Ｌ及びＫは、前記で定義した通りである）
を有する化合物が、本明細書に記載される。
式ＩＩＩＢの化合物の特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨであり及びＲ４は、１個又は２個の−Ｌ−Ｋ基を含有する置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリールである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩＣ：
〔式中：
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであるか；あるいはＲ１及びＲ２は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合によりＲ８で置換される３〜８員環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであるか；あるいはＲ６及びＲ７は、一緒になって結合を形成し；
それぞれのＸは、独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
それぞれのＹは、独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル−アリール、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルキル−シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、式中、
それぞれのＡは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；それぞれのｍは、独立して０〜２であり；
ｎは、０〜７であり；
Ｋは、全身吸収を防止する部分である〕
の化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの幾つかの具体的実施形態において、Ｋは、

から選択される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＶ：
｛式中：
Ｒ１は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素又は基ＯＲ１１であり、式中のＲ１１は、水素、場合により置換されるＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジル又は場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、場合により置換されるＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、式中の
ｐは、１〜４の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、並びに
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素及び場合により置換されるＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７は、次式
〔式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７で置換されていてもよく、この場合の前記アルキル基は、１個又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル又は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；並びに
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なり、それぞれ水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである〕
の基である｝
の化合物及びその塩である。
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ又はＩＶＢ：
の構造を有する。
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＣ：
の構造を有する。
式ＩＶの幾つかの実施形態において、ＸはＯであり及びＲ７は、
から選択される。
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｖ：
〔式中：
Ｒｖは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）から選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは０〜５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、式（ＶＡ）：
の基であり、
Ｒ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
この場合に、Ｒ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、場合により、炭素上で１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）であり；
この場合に、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルであり及びｂは０〜２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
この場合に、環Ａは、場合により、炭素上でＲ１８から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
この場合のＲ７は、場合により、炭素上でＲ１９から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２０から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；この場合のＲ１０は、場合により、炭素上でＲ２３から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２４から選択される１個の基で置換されていてもよく；あるいはＲ１０は、式（ＶＢ）：
の基であり、式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ２−６−アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；この場合のＲ１２及びＲ１３は、独立して、場合により炭素上でＲ２５から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２６から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；この場合のＲ１４は、場合により、炭素上でＲ２９から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ３０から選択される１個の基で置換されていてもよく；あるいはＲ１４は、式（ＶＣ）：
の基であり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；及びＲ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１６は、場合により、炭素上でＲ３１から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１５及びＲ１６は、これらを結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；前記ヘテロシクリルは、場合により、炭素上で１個又はそれ以上のＲ３７で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ３８から選択される１個の基で置換されていてもよく；
ｍは、１〜３であり；この場合Ｒ７の値は、同一であるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノ
イルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；この場合にＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１及びＲ３７は、独立して、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ３４で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ３５から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から選択され；式中のＲ３６は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され及びｘは０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して０〜２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルフルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５及びＲ３８は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択され；並びに
この場合の「ヘテロアリール」は、３〜１２個の原子を含有する完全不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロアリールは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく；
この場合の「ヘテロシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分不飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され、このヘテロシクリルは、特に明記しない限りは、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−基で置換されていてもよく且つ環硫黄原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよく；及び
この場合の「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分不飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり；この場合の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−基で置換される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩又はその利用可能なカルボキシ基もしくはヒドロキシ基上で形成される生体内加水分解性エステル又はアミドである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＶＩ：
〔式中：
Ｒｖ及びＲｗは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲｘ及びＲｙの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは０〜５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、式（ＶＩＡ）：
の基であり、
Ｒ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；この場合に、Ｒ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、場合により、炭素上で１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）であり；式中のＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり及びｂは０〜２であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；この場合の環Ａは、場合により、炭素上でＲ１８から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；この場合のＲ７は、場合により、炭素上でＲ１９から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２０から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；この場合にＲ１０は、場合により、炭素上でＲ２３から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２４から選択される１個の基で置換されていてもよく；あるいはＲ１０は、式（ＶＩＢ）：
の基であり、式中：
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；この場合のＲ１２及びＲ１３は、独立して、場合により炭素上でＲ２５から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ２６から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１
０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；この場合のＲ１４は、場合により、炭素上でＲ２９から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ３０から選択される１個の基で置換されていてもよく；あるいはＲ１４は、式（ＶＩＣ）：
の基であり、
Ｒ１５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；この場合のＲ１６は、場合により、炭素上でＲ３１から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜３であり；この場合、Ｒ７の値は、同一であるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；この場合のＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９又はＲ３１は、独立して、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ３４で置換されていてもよく；及び前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有する場合には、その窒素は、Ｒ３５から選択される１個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２又はＲ３３は、独立して、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から選択され；式中のＲ３６は、水素又はＣ１−６アルキルから選択され及びｘは０〜２であり；
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して０〜２から選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル
、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ，Ｎ−ジメチルフルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０又はＲ３５は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される〕
の化合物あるいはその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはこのような塩の溶媒和物、又はその利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成される生体内加水分解性エステル、又はその利用可能なカルボキシ基上で形成される生体内加水分解性アミドである。
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＤ：
〔式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ４及びＲ５の一方は、式（ＶＩＥ）：
の基であり；
Ｒ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，
Ｎ−(Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−(Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ
（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−
４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−(Ｃ１−４）２スルファモイルから選択され；
この場合にＲ３及びＲ６、並びにＲ４及びＲ５の他方は、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）又はＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、式中のＲａ及びＲｂは、独立してＣ１−６アルキルから選択され；あるいは、
Ｒ７は、式（ＶＩＦ）：
の基であり；
Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、Ｃ１−４アルキル又は飽和環状基であるか、あるいはＲ８及びＲ９は、一緒になってＣ２−６アルキレンを形成し；Ｒ８及びＲ９又はＲ８及びＲ９は、一緒になって、独立して場合により、炭素上でＲ１５から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記飽和環状基が−ＮＨ−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により１個又はそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素又はＣ１−４アルキルであり；Ｒ１０は、場合により、炭素上でＲ２４から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；Ｒ１１は、場合により、炭素上でＲ１６から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により１個又はそれ以上のＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；Ｒ１２は、場合により、炭素上でＲ１７から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；及び前記へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により１個又はそれ以上のＲ２２で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、式中のＲｃ及びＲｄは、独立してＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１〜３であり；この場合にＲ８及びＲ９の値は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｎは１〜３であり；この場合にＲ１１の値は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｐは１〜３であり；この場合にＲ１２の値は、同一であるか又は異なっていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ＣＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから選択され；Ｒ１４及びＲ１６は、独立して、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ１８で置換されていてもよく；
Ｒ１５及びＲ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１− ４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から選択され、Ｒｅ及びＲｆは、独立してＣ１−６アルキルから選択され；この場合
にＲ１５及びＲ１７は、独立して、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ１９で置換されていてもよく；及び前記へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により１個又はそれ以上のＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；Ｒ２４は、独立して、場合により炭素上で１個又はそれ以上のＲ２５で置換されていてもよく；及び前記へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、その窒素は、場合により１個又はそれ以上のＲ２６で置換されていてもよく；
飽和環状基は、３〜１２個の原子を含有する完全又は部分飽和単環式又は二環式環であり、その０〜４個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、炭素又は窒素結合されていてもよく；
任意のヘテロシクリルは、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式環であり、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、炭素又は窒素結合されていてもよく、この場合の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換されることができ又は環硫黄原子は、場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよく；及び
任意のカルボシクリルは、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和又は不飽和単環式又は二環式炭素環であり、この場合の−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で置換されることができる〕
の構造を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、胆汁酸に、適当な方法を使用して共有結合される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、シクロデキストリン又は生分解性ポリマー（例えば、多糖）に共有結合される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、全身に吸収されない。また、胃腸管において胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の任意の化合物の投与は、個人において胃腸障害又は乳酸アシドーシスをもたらさない。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、遠位回腸内で放出される。本明細書に記載の方法に適合するＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存
性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、又は部分阻害剤であってもよい。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴ又は回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、欧州特許第１８１０６８９号、米国特許第６，４５８，８５１号、同第７４１３５３６号、米国特許出願公開第２００２／０１４７１８４号、同第２００３／０１１９８０９号、同第２００３／０１４９０１０号、同第２００４／００１４８０６号、同第２００４／００９２５００号、同第２００４／０１８０８６１号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００５／００３１６５１号、同第２００６／００６９０８０号、同第２００６／０１９９７９７号、同第２００６／０２４１１２１号、同第２００７／００６５４２８号、同第２００７／００６６６４４号、同第２００７／０１６１５７８号、同第２００７／０１９７６２８号、同第２００７／０２０３１８３号、同第２００７／０２５４９５２号、同第２００８／００７０８８８号、同第２００８／００７０８９２号、同第２００８／００７０８８９号、同第２００８／００７０９８４号、同第２００８／００８９８５８号、同第２００８／００９６９２１号、同第２００８／０１６１４００号、同第２００８／０１６７３５６号、同第２００８／０１９４５９８号、同第２００８／０２５５２０２号、同第２００８／０２６１９９０号、国際公開第ＷＯ２００２／５００２７号、同第ＷＯ２００５／０４６７９７号、同第ＷＯ２００６／０１７２５７号、同第ＷＯ２００６／１０５９１３号、同第ＷＯ２００６／１０５９１２号、同第ＷＯ２００６／１１６４９９号、同第ＷＯ２００６／１１７０７６号、同第ＷＯ２００６／１２１８６１号、同第ＷＯ２００６／１２２１８６号、同第ＷＯ２００６／１２４７１３号、同第ＷＯ２００７／０５０６２８号、同第ＷＯ２００７／１０１５３１号、同第ＷＯ２００７／１３４８６２号、同第ＷＯ２００７／１４０９３４号、同第ＷＯ２００７／１４０８９４号、同第ＷＯ２００８／０２８５９０号、同第ＷＯ２００８／０３３４３１号、同第ＷＯ２００８／０３３４６４号、同第ＷＯ２００８／０３１５０１号、同第ＷＯ２００８／０３１５００号、同第ＷＯ２００８／０３３４６５号、同第ＷＯ２００８／０３４５３４号、同第ＷＯ２００８／０３９８２９号、同第ＷＯ２００８／０６４７８８号、同第ＷＯ２００８／０６４７８９号、同第ＷＯ２００８／０８８８３６号、同第ＷＯ２００８／１０４３０６号、同第ＷＯ２００８／１２４５０５号、及び同第ＷＯ２００８／１３０６１６号各明細書に記載されている化合物であり；回復性胆汁酸輸送を阻害するこれらの明細書に記載の化合物は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、ＡＳＢＴ又は回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、国際公開第ＷＯ９３／１６０５５号、同第ＷＯ９４／１８１８３号、同第ＷＯ９４／１８１８４号、同第ＷＯ９６／０５１８８号、同第ＷＯ９６／０８４８４号、同第ＷＯ９６／１６０５１号、同第ＷＯ９７／３３８８２号、同第ＷＯ９８／３８１８２号、同第ＷＯ９９／３５１３５号、同第ＷＯ９８／４０３７５号、同第ＷＯ９９／６４４０９号、同第ＷＯ９９／６４４１０号、同第ＷＯ００／０１６８７号、同第ＷＯ００／４７５６８号、同第ＷＯ００／６１５６８号、ドイツ特許公開第ＤＥ１９８２５８０４号、国際公開第ＷＯ００／３８７２５号、同第ＷＯ００／３８７２６号、同第ＷＯ００／３８７２７号（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を有する化合物を含む）、同第ＷＯ００／３８７２８号、同第ＷＯ０１／６６５３３号、同第ＷＯ０２／５００５１号、欧州特許第ＥＰ０８６４５８２号（例えば（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸、国際公開第ＷＯ９４／２４０８７号、同第ＷＯ９８／０７７４９号、同第ＷＯ９８／５６７５７号、同第ＷＯ９９／３２４７８号、同第ＷＯ９９／３５１３５号、同第ＷＯ００／２０３９２号、同第ＷＯ００／２０３９３号、同第ＷＯ００／２０４１０号、同第ＷＯ００／２０４３７号、同第ＷＯ０１／３４５７０号、同第ＷＯ００／３５８８９号、同第ＷＯ０１／６８６３７号、同第ＷＯ０１／６８０９６号、同第ＷＯ０２／０８２１１号、同第ＷＯ０３／０２０７１０号、同第ＷＯ０３／０２２８２５号、同第ＷＯ０３／０２２８３０号、同第ＷＯ
０３／０２２２８６１号、特開平１０−０７２３７１号、米国特許第５，９１０，４９４号；同第５，７２３，４５８号；同第５，８１７，６５２号；同第５，６６３，１６５号；同第５，９９８，４００号；同第６，４６５，４５１号、同第５，９９４，３９１号；同第６，１０７，４９４号；同第６，３８７，９２４号；同第６，７８４，２０１号；同第６，８７５，８７７号；同第６，７４０，６６３号；同第６，８５２，７５３号；同第５，０７０，１０３号、同第６，１１４，３２２号、同第６，０２０，３３０号、同第７，１７９，７９２号、欧州特許第ＥＰ２５１３１５号、同第ＥＰ４１７７２５号、同第ＥＰ４８９−４２３号、同第ＥＰ５４９９６７号、同第ＥＰ５７３８４８号、同第ＥＰ６２４５９３号、同第ＥＰ６２４５９４号、同第ＥＰ６２４５９５号、同第ＥＰ８６９１２１号、同第ＥＰ１０７０７０３号、国際公開第ＷＯ０４／００５２４７号各明細書に記載されている化合物であり、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２４，４２５−４３０（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８，５８３７−５８５２（２００５）及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，９９７−１０１６（２００６）にＩＢＡＴ活性を有すると記載されている化合物であり；回復性胆汁酸輸送を阻害するこれらの明細書に記載の化合物は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴ又は回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン類、ベンゾチアゼピン類（１，２−ベンゾチアゼピン類；１，４−ベンゾチアゼピン類；１，５−ベンゾチアゼピン類；及び／又は１，２，５−ベンゾチアジゼピン類を含む）である。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴ又は回復性胆汁酸輸送体を阻害する化合物としては、Ｓ−８９２１（欧州特許第ＥＰ５９７１０７号、国際公開第ＷＯ９３／０８１５５号明細書に開示されている）、国際公開第ＷＯ９６／０５１８８号明細書に開示されている２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）；ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩）、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ ＳＡ）、ＡＺＤ７５０８（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（１１Ｌ−（Ｄ−グルコンアミド）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミド）など、又はこれらの組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、
である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、キラル中心を１個又はそれ以上有する。それ自体、全ての立体異性体が、本明細書において意図される。種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本発明の化合物が、本明細書に記載の治療に有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。光学
活性体の調製は、適当な方法で、例えば非限定的な例として、再結晶法によるラセミ体の分割によって、光学活性出発原料からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によって達成される。幾つかの実施形態において、１個又はそれ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１個又はそれ以上のキラル中心を含んでいる。これらの化合物は、エナンチオ選択的合成及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の分離を含め任意の手段で調製される。化合物及びその異性体の分割は、任意の手段、例えば非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどで達成される。
本明細書に記載の化合物、及び種々の置換基を有するその他の関連化合物は、本明細書に記載の方法及び物質、並びに例えばＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ
Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒａｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＡＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ
ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＡＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらは全て、このような開示について参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法及び物質を使用して合成される。本明細書に記載の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供される式に認められるような種々の部分を導入するために、適切な試薬及び条件を使用することによって変更される。指針として、以下の合成法が利用される。
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、新たな官能基又は置換基を形成するために種々の求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して修飾される。「共有結合及びその前駆物質の例]という
表題の表Ａは、共有結合及び共有結合を生じる前駆官能基の選択された非限定的な例を記載する。表Ａは、共有結合を提供する利用できる種々の求電子試薬と求核試薬の組み合わせについて指針として使用される。前駆官能基は、求電子性基及び求核性基として示される。
保護基の使用
記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を、これらの基が最終生成物に望まれる場合には、反応への不要な関与を避けるために保護することが必要である。保護基は、反応性部分の幾つか又は全部をブッロクし、このような基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与するのを防ぐのに使用される。幾つかの実施形態において、それぞれの保護基は、種々の手段で除去できる
ことが意図される。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件下で除去される。トリチル基、ジメトキシトリチル基、アセタール基及びt−ブチルジメチルシリル基などの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（これは
水素化分解で除去できる）やＦｍｏｃ（これは塩基に不安定である）で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用される。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で又は酸
及び塩基の両方に安定であるが加水分解除去できるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、塩基に不安定な基、例えば、以下に限定されないがメチル基、エチル基、及びアセチル基でブロックされる。
幾つかの実施形態において、カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解除去できる保護基でブロックされ、これに対して酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの転化を含む本明細書に例示される単純エステル化合物に転化させることによって保護されるか、又は２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化除去できる保護基でブロックされ、同時に共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。
アルキルブロッキング基は、酸及び塩基保護基の存在下で有用である。なぜならば、前者は、安定であり、その後に金属触媒又はπ酸触媒で除去されるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なt−ブチルカルバメート又は塩基に不安
定なアセテートアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護される。保護基のさらに別の形態は、樹脂であり、それに化合物又は中間体が結合される。残基が樹脂に結合される限りは、その官能基は、ブロックされ、反応しない。官能基は、樹脂から切断されると反応させるのに利用できる。
典型的には、ブロッキング基／保護基は、
から選択される。
その他の保護基、並びに保護基の作成及びその除去に適用できる方法の詳細な説明は、
Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは、このような開示を参照することにより本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、例えば、国際公開第ＷＯ
９６／０５１８８号、米国特許第５，９９４，３９１号；同第７，２３８，６８４号；同第６，９０６，０５８号；同第６，０２０，３３０号；及び同第６，１１４，３２２号明細書に記載のようにして合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、商業的供給源から入手できる化合物又は本明細書に概説する手順を使用して調製される化合物から出発して合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、スキーム１に示すプロセスに従って調製される：
スキーム１：
特定の実施形態において、合成は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと４−ヨード−１−クロロブタンの反応から開始し、構造１−Ｉの化合物を提供する。このような化合物は、例えばＴｒｅｍｏｎｔ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５８３７−５８５２に記載されているような適当な方法で調製される。次いで、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応に供されて構造１−ＩＩの化合物を提供する。次いで、構造１−ＩＩの化合物は、ジシアノジアミドと反応して式Ｉの化合物を提供する。
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの第一の化合物は、以下のスキーム２に示すように式ＩＩＩの第二の化合物を提供するためにさらに反応に供される。
スキーム２：
式ＩＩＩの第一の化合物（１−ＩＡ）は、ヨードメタンでアルキル化されて式ＩＩＩの第二の化合物（１−ＩＢ）を提供する。構造２−ＩＩの化合物による１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩの別の化合物（ＩＣ）を提供する。別の実施形態において、式ＩＩＩの第一の化合物（１−ＩＡ）は、構造２−Ｉの化合物でアルキル化されて式ＩＩＩの第二の化合物（１−ＩＣ）を提供する。
一般的定義
「被検体」、「患者」又は「個人」という用語は、本明細書では同じ意味で使用し、例えば本明細書に記載の障害を患う哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物の例としては、哺乳動物綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、及び他の類人猿及びサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウス及びモルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において提供される方法及び組成物の一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用する「治療する」、「治療している」又は「治療」という用語及びその他の文法上の相当語句は、症状を緩和、阻害又は抑制すること、疾患又は状態症状の重篤度を抑制又は阻害すること、疾患又は状態症状の発生を減らすこと、疾患又は状態症状の予防的治療、疾患又は状態症状の再発を抑制すること又は阻害すること、疾患又は状態症状の発病を防止すること、遅らせること、疾患又は状態症状の再発を遅らせること、疾患又は状態症状を軽減又は改善すること、根底にある代謝性疾患を改善すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば疾患又は状態の発症を止めること、疾患又は状態を和らげること、疾患又は状態の後退を生じること、疾患又は状態によって引き起こされる状態を和らげること、あるいは疾患又は状態の症状を止めることを含む。これらの用語は、さらに、治療効果を達成することを包む。治療効果とは、治療する根底にある障害の根絶又は改善、及び／又は改善が患者で観察されるような根底にある障害に付随する生理学的症状の１つ又はそれ以上の根絶又は改善を意味する。
本明細書で使用する「予防する」、「予防している」又は「予防」という用語及びその他の文法上の相当語句は、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝性疾患を
予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば疾患又は状態の発症を止めることを含み、予防方法を含むことを意図する。これらの用語は、さらに、予防効果を達成することを含む。予防効果のために、前記組成物は、場合により特定の疾患を発症する恐れのある患者、疾患の生理学的症状の１つ又はそれ以上を報告する患者、あるいは疾患の再発の恐れのある患者に投与される。
併用治療又は予防方法を意図する場合には、本明細書に記載の薬剤は、前記組み合わせの特定の性質によって限定されることを意図しない。例えば、本明細書に記載の薬剤は、場合により、単純混合物及び化学的複合体として組み合わせて投与される。後者の例は、前記薬剤が標的とする担体又は活性医薬に共有結合されている場合である。共有結合は、多数の方法で、例えば商業的に入手できる架橋剤の使用によって達成することができるが、これに限定されない。また、併用治療は、場合により、別々に又は同時に施される。
本明細書で使用する「医薬併用」、「追加療法を施す」、「追加治療薬を投与する」などの用語は、２種以上の有効成分の混合又は組み合わせに由来する薬物療法を指し、複数の有効成分の固定併用及び非固定併用の両方を包含する。「固定併用」という用語は、本明細書に記載の薬剤の少なくとも１つと、少なくとも１つの補助剤とを、両方、単一の実体又は製剤の形態で同時に患者に投与することを意味する。「非固定併用」という用語は、本明細書に記載の薬剤の少なくとも１つと、少なくとも１つの補助剤とを、別個の実体として、同時に、共に、又は可変介在時間制限で連続的に患者に投与することを意味し、このような投与は、患者の体内で２種又はそれ以上の薬剤の有効濃度を提供する。ある場合には、補助剤が、１度に又は一定の時間で投与され、その後に本明細書に記載の薬剤が、１度に又は一定の時間で投与される。他の場合には、補助剤が一定の時間で投与され、その後に、補助剤と本明細書に記載の薬剤の両方の投与を含む療法が施される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の薬剤が、１度に又は一定の時間にわたって投与され、その後に補助剤が、１度に又は一定の時間にわたって投与される。また、これらは、カクテル療法、例えば３種又はそれ以上の有効成分の投与にも適用される。
本明細書で使用する「同時投与」、「と組み合わせて投与される」及びこれらの文法上の相当語句などの用語は、１人の患者に対する選択した治療薬の投与を含むことを意味し、複数の薬剤を同じ投与経路又は異なる投与経路で、あるいは同じ時間で又は異なる時間で投与する治療計画を含むことを意図する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、その他の薬剤と同時投与されるであろう。これらの用語は、複数の薬剤及び／又はこれらの代謝産物の両方が動物中に同時に存在するように動物に対する２種以上の薬剤の投与を包含する。これらの用語は、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する一つの組成物での投与を包含する。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤及びその他の薬剤は、単一の組成物で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤及びその他の薬剤は、組成物に混合される。
本明細書で使用する「有効量」又は「治療有効量」という用語は、投与する少なくとも１つの薬剤の十分な量であって、所望の結果を達成して、例えば治療する疾患又は状態の１つ又はそれ以上の症状をある程度まで和らげるのに十分な量を指す。ある場合には、その結果は、疾患の徴候、症状又は原因の抑制及び／又は緩和、あるいは生体系のその他の所望の変化である。ある場合には、治療使用のための「有効量」は、疾患において臨床上有意な軽減を提供するのに必要とされる本明細書に記載の薬剤を含有する組成物の量である。個々の場合の適切な「有効」量は、用量漸増試験などの適当な方法を使用して決定される。
本明細書で使用する「投与する」、「投与している」、「投与」などという用語は、生
物作用の所定の部位に、薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用し得る方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤及び方法を任意に用いる投与方法は、資料、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に見出される。特定の実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び組成物は、経口投与される。
本明細書で使用する「製薬学的に許容される」という用語は、本明細書に記載の薬剤の生物活性又は生物学的性質を無効にせず、比較的毒性のない物質を指す（すなわち、前記物質の毒性は、該物質の利点よりも著しく重要である）。ある場合には、製薬学的に許容される物質は、個人に有意な望まれない生物効果を生じることなく又は組成物に含まれる成分のいずれかと有害な方法で有意に相互作用することなく投与し得る。
本明細書で使用する「担体」という用語は、ある場合には、細胞又は組織中への薬剤の取り込みを促進する比較的毒性のない化学薬剤を指す。
本明細書で使用する「非全身性」という用語は、投与される化合物の低い全身生体利用性を指す。ある場合には、非全身性化合物は、実質的に全身に吸収されない化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ組成物は、ＡＳＢＴＩを遠位回腸、大腸、結腸、及び／又は直腸に及び非全身的に送達する（例えば、ＡＳＢＴＩの相当な部分は、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投与した用量の＜５％である。幾つかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投与した用量の＜１５％である。幾つかの実施形態において、非全身性化合物の全身吸収は、投与した用量の＜２５％である。代替アプローチにおいて、非全身性ＡＳＢＴＩは、全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身生体利用率に比べて低い全身生体利用率を有する化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の非全身性ＡＳＢＴＩの生体利用率は、全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身生体利用率の＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％、又は＜７０％である。
別の代替アプローチにおいて、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜１０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜２０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜３０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜４０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜５０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜６０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩの投与される用量の＜７０％を全身に送達するために製剤化される。幾つかの実施形態において、全身吸収は、全循環量、投与後に排除される量などを含む適当な方法で測定される。
「ＡＳＢＴ阻害剤」という用語は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送又は任意の回復性胆汁酸塩輸送を阻害する化合物を指す。頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢ
Ｔ）という用語は、回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）という用語と同じ意味で使用される。
「食物摂取量を減少させる]という用語は、本明細書に記載のＡＳＢＴＩのいずれかを
用いた治療を受けている個人によるＡＳＢＴＩ治療がない場合に消費される食物の量と比べて少ない量の食物の消費を指す。
「満腹感の誘導」又は「満腹感を誘導する」又は「満腹感]という用語は、膨満感及び
／又は空腹感の減少を指す。
「代謝異常]という用語は、糖質、脂質、タンパク質、核酸又はこれらの組み合わせの
正常な代謝の変化を伴う任意の障害を指す。代謝異常は、核酸、タンパク質、脂質、及び／又は糖質の代謝の不均衡をもたらす代謝経路における欠乏又は過剰に関連する。代謝に影響を及ぼす因子としては、内分泌（ホルモン）制御系（例えば、インスリン経路、腸内分泌ホルモン、例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹなど）、神経制御系（例えば、脳のＧＬＰ−１）などが挙げられるが、これらに限定されない。代謝異常の例としては、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、代謝症候群などが挙げられるが、これらに限定されない。
「腸内分泌ペプチドの分泌を促進する」という用語は、例えば、被検体の空腹感を減らす、被検体の食欲を抑える及び／又は被検体又は個人の食物摂取量を減らす及び／又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するのに十分な量の腸内分泌ペプチド剤の増加を指す。幾つかの実施形態において、促進された腸内分泌ペプチド分泌は、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、又は過敏性腸疾患の症状を逆転させるか又は緩和する。
種々の実施形態において、本明細書に記載の製薬学的に許容される塩としては、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などが挙げられる。また、製薬学的に許容される塩としては、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性塩又はカリウム塩）、アンモニウム塩などが挙げられる。
「場合により置換される」又は「置換された」という用語は、言及した基が１個又はそれ以上の追加の基で置換されたことを意味する。特定の実施形態において、前記の１個又はそれ以上の追加の基は、個々に及び独立して、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミドから選択される。
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基に対する言及は、「飽和アルキル」及び／又は「不飽和アルキル」を含む。飽和されていようと又は不飽和であろうとアルキル基としては、分岐鎖、直鎖、又は環状の基が挙げられる。単なる例として、アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。幾つかの実施形態において、アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つを、適切な数の結合された水素原子を有するヘテロ原子に置換している（例えば、ＣＨ２基をＮＨ基又はＯ基に）。
「アルコキシ」基とは、（アルキル）Ｏ−基（式中、アルキルは、本明細書に定義した通りである）を指す。
「アルキルアミン］という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基（式中、アルキルは、本明細書に定義した通りであり並びにｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０からなる群から選択される）を指す。ｘ＝２である場合には、そのアルキル基は、これらを結合している窒素と一緒になって、場合により環系を形成する。
「アミド」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、式中のＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環（環炭素を介して結合される）から選択される。
「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学部分を指し、式中のＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ脂環からなる群から選択される。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。本明細書に記載のアリール環としては、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上の炭素原子を有する環が挙げられる。アリール基は、場合により置換される。アリール基の例としては、フェニル、及びナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式又は多環式非芳香族基を指す。種々の実施形態において、シクロアルキルは、飽和又は部分不飽和である。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香族環と縮合される。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の例示的な例としては、次の部分：
などが挙げられるが、これらに限定されない。単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロ」という用語は、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜４個の環へテロ原子を含んでいるヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環式基を指す。ある場合には、それぞれのヘテロ環式基は、その環系に４〜１０個の原子を有し、且つ前記の基の環が、２個の隣り合ったＯ又はＳ原子を含まないことを条件とする。非芳香族ヘテロ環式基としては、その環系に３個の原子を有する基が挙げられるが、芳香族ヘテロ環式基は、その環系に少なくとも５個の原子を有していなければならない。前記ヘテロ環式基としては、ベンゾ−縮合環系が挙げられる。３員ヘテロ環式基の例は、アジリジニル（アジリジンから誘導される）である。４員ヘテロ環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員ヘテロ環式基の例は、チアゾリルである。６員ヘテロ環式基の例は、ピリジルであり、１０員ヘテロ環式基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシエタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリニル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
「ヘテロアリール」、あるいはまた「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又はそれ以上の環へテロ原子を含んでいるアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分とは、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリール基の例示的な例は、次の部分：
などである。
「ヘテロ脂環式」基又は「ヘテロシクロ」基とは、少なくとも１個の骨格環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を指す。種々の実施形
態において、前記の基は、アリール又はヘテロアリールを有する。また、ヘテロシクロ基（非芳香族複素環ともいう）の例示的な例としては、
などが挙げられる。また、ヘテロ脂環式という用語は、糖質（単糖、二糖及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない）の全ての環形を包含する。
「ハロ」あるいはまた「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、１個又はそれ以上のハロゲンで置換されているアルキル及びアルコキシ構造を包含する。実施形態において、２個以上のハロゲンが前記の基に含まれる場合には、これらのハロゲンは、同一であるか又は異なる。「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基それぞれを包含する。
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素又はこれらの組み合わせから選択される１個又はそれ以上の骨格鎖原子を有する場合により置換されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。特定の実施形態において、前記ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の位置に配置される。その例として、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、最大２個のヘテロ原子は、例として−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続する。
「シアノ」基とは、−ＣＮ基を指す。
「イソシアナト」基とは、−ＮＣＯ基を指す。
「チオシアナト」基とは、−ＣＮＳ基を指す。
「イソチオシアナト」基とは、−ＮＣＳ基を指す。
「アルコイルオキシ」とは、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
「アルコイル」とは、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
方法
特定の実施形態において、肥満症及び／又は糖尿病の治療方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、肥満症及び／又は糖尿病の治療方法であって、それを必要とする個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）をＡＳＢＴＩと接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。また、個人の血液又は血漿グルコース値を低下させる方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。個人の遠位胃腸管のＬ細胞（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸のＬ細胞を含む）を刺激する方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。個人の遠位胃腸管のＬ細胞（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸のＬ細胞を含む）から腸内分泌ペプチドの分泌を促進させる方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。個人の遠位胃腸管の内側を覆うＬ細胞（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸のＬ細胞を含む）の近くの胆汁酸及びその塩の濃度を上昇させる方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。前述の実施形態の幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、それを必要とする個人の遠位回腸と接触する。前述の実施形態の幾つかにおいて、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの他の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収される。
本明細書において提供される方法の幾つかの実施形態において、胆汁酸輸送体及び／又は胆汁酸循環の阻害は、Ｌ細胞の近くの胆汁酸の濃度を、ＡＳＢＴＩで処置されていない個人の胆汁酸の生理学的濃度よりも高い濃度まで上昇させる。本明細書において提供される方法の幾つかの実施形態において、Ｌ細胞の近くの胆汁酸の濃度の上昇は、Ｌ細胞から腸内分泌ペプチド（ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ及び／又はオキシントモジュリンを含む）の分泌を増加させる。ある場合には、個人の血液及び／又は血漿中の高濃度のＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はＰＹＹ及び／又はオキシントモジュリンは、個人のインスリン感受性を高め及び／又は胃排出を遅らせる及び／又は満腹感を誘導し、それによって食物摂取量を減少させる及び／又は体重減少を誘導する。
個人において食物摂取量を減少させる方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、食物摂取量の減少を必要とする個人において食物摂取量を減少させる方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴＩと接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。個人の体重を減少させる方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、体重の減少を必要とする個人の体重を減少させる方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴ阻害剤と接触させることを含む方法、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個人に投与する際の胆汁酸塩の再循環の阻害を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、前記個人に経口、経腸又は経直腸投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個人の遠位回腸内に送達及び／又は放出される。幾つかの実施形態に
おいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸及び／又は直腸内の胆汁酸の濃度を上昇させ、それによって胃腸管内のＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物の分泌を高める。ある場合には、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩのそれを必要とする個人への投与は、胃腸管の内側を覆うＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌を高める。幾つかの実施形態において、高濃度のＧＬＰ−１は、胃排出を遅らせ及び／又は食事によって刺激される胃液分泌を阻害又は低下させ、それによって前記個人において食物摂取量を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１）の分解を抑制し、それによって胃排出の遅れを引き延ばす及びそれによって食物摂取量を減少させる。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病でない個人において食物摂取量を減少させるために糖尿病でない個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病の個人において食物摂取量を減少させるために糖尿病の個人に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、肥満又は病的過体重の個人において食物摂取量を減少させる方法である。幾つかの実施形態において、食物摂取量の減少は、個人（例えば、肥満又は病的過体重の個人）の体重を減少させる。
個人において満腹感を誘導する方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、満腹感を誘導することを必要とする個人において満腹感を誘導する方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴ阻害剤と接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個人に投与する際の胆汁酸塩の再循環の阻害を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ（例えば、式Ｉの化合物）は、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、前記個人に経口、経腸又は経直腸投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個人の遠位回腸内に送達及び／又は放出される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸及び／又は直腸において胆汁酸の濃度を上昇させ且つ遠位胃腸管内のＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物の分泌を誘導する。ある場合には、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩのそれを必要とする個人への投与は、胃腸管の内側を覆うＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌を高める。幾つかの実施形態において、高濃度のＧＬＰ−１、胃排出を遅らせ、個人において膨満感を誘導する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１）の分解を抑制し、それによって胃排出の遅れを引き延ばし及びそれによって満腹感及び／又は膨満感を維持する。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病でない個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病の個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、肥満又は病的過体重の個人に投与される。
個人の代謝異常を予防又は治療する方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、治療を必要とする個人の代謝異常を治療する方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴＩと接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個人に投与する際の胆汁酸塩の再循環
の阻害を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ（例えば、式Ｉの化合物）は、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、前記個人に経口、経腸又は経直腸投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個人の遠位回腸内に送達及び／又は放出される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸及び／又は直腸内の胆汁酸の濃度を上昇させ且つ胃腸管内のＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物の分泌を誘導する。ある場合には、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩのそれを必要とする個人への投与は、遠位胃腸管の内側を覆うＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌を高める。幾つかの実施形態において、高濃度のＧＬＰ−１は、血液グルコース値を低下させる。ある場合には、高濃度のＧＬＰ−１は、高濃度のＧＬＰ−１は、高血糖の個人においてインスリン感受性を高める。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１）の分解を抑制し、それによって血液グルコース値の低下においてＧＬＰ−１の効果を長引かせる。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病でない個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病の個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載の方法は、肥満又は病的過体重の個人に投与される。
個人の放射線誘発腸炎を予防又は治療する方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、治療を必要とする個人の放射線腸炎を治療する方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴＩと接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個人に投与する際の胆汁酸塩の再循環の阻害を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ（例えば、式Ｉの化合物）は、全身に吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、前記個人に経口、経腸又は経直腸投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個人の遠位回腸内に送達及び／又は放出される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸及び／又は直腸内の胆汁酸の濃度を上昇させ且つ胃腸管でＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物の分泌を誘導する。ある場合には、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩのそれを必要とする個人への投与は、遠位胃腸管の内側を覆うＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌を高める。幾つかの実施形態において、高濃度のＧＬＰ−２は、放射線によって誘発された胃腸管の損傷（例えば、癌の治療のための放射線療法後又は放射線への偶発的被爆後）に対して再生効果を有する。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの予防的投与は、例えば放射線を受けている癌患者において腸炎（胃腸炎）を抑制又は予防する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−２）の分解を抑制し、それによって胃腸組織の再生及び／又は治癒（例えば、放射線腸炎）においてＧＬＰ−２の効果を長引かせる。
個人の代謝異常を治療する方法であって、それを必要とする個人に治療有効量のＡＳＢＴＩを投与することを含む方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、治療を必要とする個人の代謝異常を治療する方法であって、前記個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量のＡＳＢＴＩと接触させる
ことを含む方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、前記方法は、本明細書に記載の化合物のいずれかを個人に投与する際の胆汁酸塩の再循環の阻害を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、投与されると全身に吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、非全身性ＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、前記個人に経口、経腸又は経直腸投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、個人の遠位回腸内に送達及び／又は放出される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸及び／又は直腸内の胆汁酸の濃度を高め且つ胃腸管内のＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物の分泌を誘導する。ある場合には、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩのそれを必要とする個人への投与は、遠位胃腸管の内側を覆うＬ細胞から腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌を高める。幾つかの実施形態において、高濃度のＧＬＰ−１は、血液グルコース値を低下させる。ある場合には、高濃度のＧＬＰ−１は、高血糖の個人においてインスリン感受性を高める。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチド産生物（例えば、ＧＬＰ−１）の分解を抑制し、それによって血液グルコース値を低下してＧＬＰ−１の効果を長引かせる。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病でない個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、糖尿病の個人に投与される。このような実施形態の幾つかにおいて、本明細書に記載の方法は、肥満又は病的過体重の個人に投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、代謝異常のための従来療法（例えば、メトホルミンなどのビグアニド、ＤＤＰＩＶ阻害剤など）に付随する副作用がなく代謝異常の治療を可能にする。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、ビグアニド療法及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いた治療に付随する胃腸障害及び／又は乳酸アシドーシスの発生を抑制する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、ビグアニド療法及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はＴＧＲ５アゴニストを用いた治療に付随する体重増加を回避する。本明細書に記載の化合物を用いた治療を受けやすい代謝異常としては、糖尿病、インスリン抵抗性、及び代謝症候群が挙げられる。
幾つかの実施形態において、ビグアニド（例えば、メトホルミン）又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いた治療を、治療を必要とする個人に治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤を投与することを含む治療に置き換えることによって、治療を必要とする個人の代謝異常を治療するためにビグアニド又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の用量を減らす方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、代謝性疾患又は代謝異常を治療する方法であって、それを必要とする個人に、治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤を、低減した用量のビグアニド（例えば、メトホルミン）又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）又はＴＧＲ５アゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値を、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて約１．１倍〜約３０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値を、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて約１．１倍〜約２０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値を、ＡＳＢＴＩの
投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて約１．５倍〜約１０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値を、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて約２倍〜約８倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値を、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて約２倍〜約６倍上昇させる。ある場合には、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与後の約２倍〜約３倍のＧＬＰ−１値の上昇は、抗糖尿病効果に関連する。ある場合には、ＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与後の約３倍〜約８倍のＧＬＰ−１値の上昇は、食物摂取量の減少及び／又は満腹感及び／又は体重減少の誘導に関連する。
本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿糖値を、ＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿糖値と比べて少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％少なくとも６０％、少なくとも７０％又は少なくとも８０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿糖値を、ＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿糖値と比べて少なくとも２０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿糖値を、ＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿糖値と比べて少なくとも３０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿糖値を、ＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿糖値と比べて少なくとも４０％低下させる。
本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿糖値を、メトホルミン又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を投与した際の血液及び／又は血漿糖値の低下と比べて長時間（例えば、少なくとも２４時間）低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの単一用量の投与は、低下した血液及び／又は血漿糖値を、メトホルミン又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の単一用量を投与した際の血液及び／又は血漿糖値の低下と比べて少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間又は少なくとも４８時間持続させる。
本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの単一の投与は、正常な個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて高い個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値をもたらす。本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩの単一の投与は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を投与されている個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて高い個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値をもたらす。
また、Ｌ細胞腸内分泌ペプチドの分泌を高めることによって改善される状態を治療する方法であって、それを必要とする個人の遠位胃腸管（遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む）を治療有効量の本明細書に記載のＡＳＢＴＩ化合物と接触させることを含む方法が、本明細書において提供される。Ｌ細胞は、胃腸管に沿って発現される高度に分化した腸管内腸内分泌細胞である。大部分のＬ細胞が、遠位胃腸管に、主に回腸及び結腸に局在する。腸内分泌系のＬ細胞は、そのホルモンを連続的に分泌しない。その代わりに、腸内分泌系のＬ細胞は、胃腸管の管腔内の環境の変化、例えば消化管の管腔内の胆汁酸濃
度の変化に応答する。Ｌ細胞の頂端側境界は、胃腸管内腔の内容物と接触している。Ｌ細胞によって分泌される腸内分泌ペプチドとしては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ及びオキシントモジュリンが挙げられる。ある場合には、本明細書に記載の方法は、１つ又はそれ以上の代謝ホルモン及び／又は腸内分泌ホルモンのＬ細胞分泌を高める。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ又はオキシントモジュリン又はこれらの組み合わせのＬ細胞分泌を促進する。特定の実施形態において、多数の腸内分泌ホルモンの分泌促進（例えば、ＰＹＹ及び／又はＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はオキシントモジュリンの分泌促進）は、長期体重減少について、単一の腸内分泌ホルモンの分泌促進と比べてより効果的である。特定の実施形態において、多数の腸内分泌ホルモンの分泌促進（例えば、ＰＹＹ及び／又はＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はオキシントモジュリンの分泌促進）は、末梢インスリン感受性の長期改善について、単一の腸内分泌ホルモンの分泌促進と比べてより効果的である。従って、都合よいことに、単一の治療薬（例えば、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ）の投与は、（それぞれが異なる代謝経路に強い影響を及ぼす多数の治療薬の投与とは対照的に）多数の代謝経路に同時に強い影響を及ぼす可能性を有する。
ある場合には、個人の遠位回腸をＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ）と接触させると、胆汁酸摂取を阻害し、遠位回腸及び／又は結腸及び／又は直腸のＬ細胞の近くの胆汁酸の濃度を上昇させ、それによって腸内分泌ペプチドの放出を促進する。胆汁酸及び／又は胆汁酸塩は、Ｌ細胞の頂端側表面のＴＧＲ５受容体と相互作用して体循環及び／又は胃腸管内腔への１個又はそれ以上の腸内分泌ホルモンの放出を誘発する。生理学的条件下で、腸内分泌ホルモンの濃度は、胃腸管内で変化する。例として、ＡＳＢＴＩの不存在で、ＰＹＹ濃度は、上部小腸では約〜５ピコモル／ｇ組織であり、遠位回腸及び上行結腸では約〜８０ピコモル／ｇ組織であり、Ｓ状結腸では〜２００ピコモル／ｇ組織であり、直腸では〜５００ピコモル／ｇ組織である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法による１つ又はそれ以上のＡＳＢＴＩの投与は、ＡＳＢＴＩの不存在下の腸内分泌ペプチドの生理学的濃度と比べて胃腸管内腔及び／又は体循環の１つ又はそれ以上の腸内分泌ペプチドの濃度を上昇させる。
Ｌ細胞腸内分泌ペプチドが介在する状態としては、肥満症、糖尿病、鬱血性心不全、心室機能不全、中毒性血液量過多症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸統合性障害、短腸症候群、胃炎、消化性潰瘍、過敏性腸疾患、胃食道還流疾患（ＧＥＲＤ）、バレット食道などが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の投与は、適当な方法で、例えば非限定的な例として、経口、経腸、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、経直腸、経皮投与経路によって達成される。本明細書に記載の化合物又は組成物は、食物の摂取前に、食物と共に投与されるか又は食物の摂取後に投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。治療応用において、前記組成物は、すでに疾患又は状態を患っている個人に、疾患又は状態の症状を治癒又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で投与される。種々の場合において、この使用に有効な量は、疾患又は状態の重篤性及び経過、以前の療法、個人の健康状態、体重及び薬物に対する反応、並びに治療する医者の判断に依存する。
予防応用において、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は状態にかかりやすいか又はこれらの恐れのある個人に投与される。この使用の特定の実施形態において、投与される化合物の正確な量は、個人の健康状態、体重などに依存する。また、ある場合には、明細書に記載の化合物又は組成物が
個人に投与される場合には、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重篤性及び経過、以前の療法、個人の健康状態、体重及び薬物に対する反応、並びに治療する医者の判断に依存する。
選択した用量の本明細書に記載の化合物又は組成物の投与後に、個人の状態が好転しないある場合には、本明細書に記載の化合物又は化合物の投与は、医師の判断で、個人の障害、疾患又は状態の症状を改善するかあるいは調節又は抑制するために、場合により慢性的に、すなわち長期間、例えば個人の寿命の期間全体を通して投与してもよい。
特定の実施形態において、所定の薬剤の有効量は、具体的化合物、疾患又は状態並びにその重篤性、治療を必要とする被検体又は宿主の固有性（例えば、体重）などの多数の因子の１つ又はそれ以上に応じて変化し、症例を取り巻く特定の状況、例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、治療する状態、及び治療する被検体又は宿主に従って決定される。幾つかの実施形態において、投与される用量は、最大許容用量までの用量を含む。特定の実施形態において、約０．００１〜５０００ｍｇ／日、約０．００１〜１５００ｍｇ／日、約０．００１〜約１００ｍｇ／日、約０．００１〜約５０ｍｇ／日、又は約０．００１〜約３０ｍｇ／日、あるいは約０．００１〜約１０ｍｇ／日の本明細書に記載の化合物が投与される。種々の実施形態において、所定の用量は、１回用量であるいは同時に（又は短時間にわたって）又は適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の分割用量で投与される分割用量で都合よく提供される。種々の実施形態において、１回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。種々の実施形態において、１回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、又は２５０ｍｇ／ｋｇまでである。種々の実施形態において、ＡＳＢＴＩの１回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。種々の実施形態において、ＡＳＢＴＩの１回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。種々の実施形態において、ＡＳＢＴＩの１回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。種々の実施形態において、ＡＳＢＴＩの１回用量は、６時間毎に、１２時間毎に、２４時間毎に、４８時間毎に、７２時間毎に、９６時間毎に、５日毎に、６日毎に、又は１週間に１回投与される。
患者の状態が好転する場合には、医師の判断で、ＡＳＢＴＩは、場合により連続的に与えられる；あるいは、投与される薬剤の用量は、一時的に減らされるか又は一定の期間（すなわち、「休薬期間」）一時的に中止される。休薬期間の長さは、場合により２日〜１年の間で変化し、例えば、単なる例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日である。休薬期間中の用量の減少は、１０％〜１００％を含み、例えば、単なる例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％である。
患者の状態の改善が生じる（例えば、体重減少）と、維持量が必要に応じて投与され、その後に投与量又は投与の頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善した疾患、障害又は状態が保持されるレベルまで減らされる。幾つかの実施形態において、患者は、症状（例えば、体重増加）が再発すると長期的に間欠治療を必要とする。
ある場合には、個人の治療計画に関して多数の変数があり、これらの推奨される値からのかなりの変動が、本明細書に記載の範囲内で考慮に入れられる。本明細書に記載の投与量は、場合により多数の変数、例えば、非限定的な例として、使用する化合物の活性、治
療すべき疾患又は状態、投与の様式、個々の被検体の要求、治療する疾患又は状態の重篤性、及び開業医の判断に応じて変化する。
毒性及びこのような治療計画の治療効果は、場合により細胞培養又は実験動物での薬学的手順によって、例えば以下に限定されないがＬＤ５０（集団の５０％を死に至らせる用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）の測定によって決定される。毒性と治療効果の間の用量比が、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータが、ヒトに使用する投薬量の範囲を策定するのに使用される。具体的な実施形態において、明細書に記載の化合物の投薬量は、最小毒性でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投薬量は、場合により、用いる剤形及び利用する投与の経路に応じてこの範囲内で変化する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の非全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、基Ｌ−Ｋを含有するＡＳＢＴＩ）の全身暴露は、治療有効量の全身吸収性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の非全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、基Ｌ−Ｋを含有するＡＳＢＴＩ）のＡＵＣは、全身吸収性ＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｉの化合物）の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ａの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて７５％減少する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＩの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＩの化合物）の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ａの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＩの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＩの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＩの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて７５％減少する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ｃの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合
物のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＣのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＣのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＣのＡＵＣと比べて７５％減少する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＶの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＶの化合物）の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ａの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＶの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＶの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＩＶの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて７５％減少する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｖの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｖの化合物）の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ａの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｖの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて７５％減少する。
幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）の全身暴露は、治療有効量の化合物１００Ａの全身暴露と比べて減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少する。幾つかの実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて約５０％減少する。他の実施形態において、治療有効量の全身吸収されない式Ｉの化合物（例えば、基Ｌ−Ｋを含有する式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療有効量の化合物１００ＡのＡＵＣと比べて７５％減少する。
特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の非全身性ＡＳＢＴＩ（例えば、基Ｌ−Ｋを含有するＡＳＢＴＩ）のＣｍａｘは、全身に吸収されるＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ）のＣｍａｘと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下する。
例として、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療有効量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比べて少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下する。幾つかの実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療有効量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比べて約２５％低下する。特定の実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療有効量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比べて約５０％低下する。他の実施形態において、治療有効量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療有効量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比べて約７５％低下する。
併用療法
ある場合には、本明細書に記載の任意の化合物と追加治療薬とを含有する併用組成物及び／又は療法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、追加治療薬は、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤である。ある場合には、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤は、ＧＬＰ−１促進剤である。幾つかの実施形態において、ＧＬＰ−１促進剤は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１分泌促進剤、ＧＬＰ−１分解阻害剤など、又はこれらの組み合わせである。ある場合には、高濃度のＧＬＰ−１は、ヒト被検体において食物摂取量の減少及び／又は胃排出の減少を提供する。
幾つかの実施形態において、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤は、ＧＬＰ−２促進剤である。ある場合には、ＧＬＰ−２促進剤は、ＧＬＰ−２、ＧＬＰ−２分泌促進剤、ＧＬＰ−２分解阻害剤など、又はこれらの組み合わせである。ある場合には、高ＧＬＰ−２分泌は、胃排出を阻害し、腸透過性を低下させる。ある場合には、高ＧＬＰ−２分泌は、胃酸分泌を阻害する。
ある場合には、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤は、ＰＹＹ促進剤である。ある場合には、ＰＹＹの促進された分泌は、空腹感の低下を提供する。ある場合には、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤は、オキシントモジュリン促進剤である。ある場合には、オキシントモジュリンの促進された分泌は、金属によって刺激される胃液分泌を阻害する。
ＴＧＲ５受容体モジュレーター
ある場合には、追加治療薬は、胃腸管内腔で胆汁酸受容体を調節する。幾つかの実施形態において、追加治療薬は、胃腸管の胆汁酸受容体（例えば、ＴＧＲ５受容体又はファルネソイドＸ受容体）をアゴナイズするか又は部分的にアゴナイズする。幾つかの実施形態において、追加治療薬は、胆汁酸類似物質である。ある場合には、追加治療薬は、ＴＧＲ５アゴニストである。ある場合には、本明細書に記載の化合物のいずれかと組み合わせたＴＧＲ５アゴニストの投与は、Ｌ細胞から腸内分泌ペプチドの分泌を促進する。ＴＧＲ５モジュレーター（例えば、アゴニスト）としては、国際公開第ＷＯ２００８／０９１５４０号、同第ＷＯ２００８／０６７２１９号及び米国特許出願第２００８／０２２１１６１号明細書に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ビグアニド
幾つかの実施形態において、追加治療薬は、ビグアニドである。ある場合には、ビグアニドは、血液及び／又は血漿グルコース値を低下させる。ビグアニドの例としては、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
インクレチン模擬物質
幾つかの実施形態において、追加治療薬は、インクレチン模擬物質である。幾つかの実施形態において、インクレチン模擬物質は、食物の摂取に対する膵臓応答を増大させる。ある場合には、本明細書に記載の化合物のいずれかと組み合わせたインクレチン模擬物質の投与は、血液及び／又は血漿グルコース値を低下させる。インクレチン模擬物質の例としては、エクセナチド〔Ｂｙｅｔｔａ(登録商標）〕が挙げられるが、これに限定されな
い。
糖尿病の治療に現在使用されている療法の一つは、エクセナチド〔バイエッタ(登録商
標）〕の皮下注射である。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の経口併用は、血漿グルコース値の低下においてエクセナチドの注射と同等又はそれ以上に有効である。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の経口併用は、グルコース降下薬剤の注射に付随する不快感を減らすか又は取り除く。
チアゾリジンジオン類
幾つかの実施形態において、追加治療薬は、チアゾリジンジオンである。ある場合には、チアゾリジンジオン類は、インスリン抵抗性を逆転させ、血液及び／又は血漿グルコース値を低下させる。チアゾリジンジオン類の例としては、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、ＭＣＣ−５５５、リゾグリタゾン、シグリタゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
腸内分泌ペプチド
幾つかの実施形態において、追加治療薬は、腸内分泌ペプチドである。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチドは、インスリン抵抗性を逆転させ、血液及び／又は血漿グルコース値を低下させる。追加治療薬として投与される腸内分泌ペプチドの例としては、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似物質、例えばタスポグルチド（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
ＡＳＢＴＩとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを用いる併用療法
具体的な実施形態において、追加治療薬は、Ｌ細胞腸内分泌ペプチドの分解を阻害する。特定の実施形態において、追加治療薬は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。ある場合には、投与を必要とする個人に対するＡＳＢＴＩの投与は、ＧＬＰ−１の分泌を促進する；ＡＳＢＴＩと組み合わせたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与は、ＧＬＰ−１の分解を抑制又は阻害し、それによって高濃度のＧＬＰ−１の治療効果を長引かせる。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩの投与は、個人の体重を減少させる。幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、個人の体重を減少させる。
糖尿病の治療のためのケアの現行標準である別の療法は、メトホルミンとシタグリプチン〔Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）〕の併用である。３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチンと組み合わせた０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋ、３００ｍｇ／ｋｇの用量のメトホルミンの投与において、血漿グルコース濃度の低下が、投与後３時間から約６時間まで観察される（図３）。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩとシタグリプチンの組み合わせは、血漿グルコース濃度の低下を、メトホルミン及びシタグリプチンの組み合わせ（約６時間）と比べてそれよりも長い時間（例えば、少なくとも２４時間）維持する（図１及び２）。ある場合には、ＡＳＢＴＩ療法は、メトホルミン療法及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤療法に付随する副作用を取り除く。
本明細書に記載の方法で使用するのに適したＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては、（２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ジエ
ン−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（シタグリプチン）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（サクサグリプチン）、及び２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて約１．１倍〜約３０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて約１．１倍〜約２０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて約１．５倍〜約１０倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて約２倍〜約８倍上昇させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与は、個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて約２倍〜約６倍上昇させる。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与後の約２倍〜約３倍のＧＬＰ−１濃度の上昇は、抗糖尿病効果に関連する。ある場合には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の濃度と比べて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＡＳＢＴ阻害剤の投与後の約３倍〜約８倍のＧＬＰ−１濃度の上昇は、食物摂取量の減少及び／又は満腹感の誘導及び／又は体重減少に関連する。
本明細書に記載の方法のいずれかの特定の実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿の糖値を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿の糖値と比べて少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％又は少なくとも８０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿の糖値を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿の糖値と比べて少なくとも２０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿の糖値を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿の糖値と比べて少なくとも３０％低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿の糖値を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与前の血液及び／又は血漿の糖値と比べて少なくとも４０％低下させる。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、血液及び／又は血漿の糖値を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたメトホルミン投与の際の血液及び／又は血漿の糖値の低下と比べてより長い時間（例えば、少なくとも２４時間）低下させる。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの１回用量の投与は、血液及び／又は血漿糖値の低下を、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたメトホルミンの１回用量を投与した際の血液及び／又は血漿の糖値の低下と比べて少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間又は少なくとも４８時間持続させる。
本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、正常な個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて高い個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値をもたらす。本明細書に記載の方法のいずれかの幾つかの実施形態において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＡＳＢＴＩの投与は、メトホルミン及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いた療法を受けている個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値と比べて高い個人の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１値をもたらす。
ＡＳＢＴＩ、胆管シャント及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いた併用療法
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又は胆管シャントと組み合わせて投与される。胆管シャントの例としては、国際公開第ＷＯ２００７／００５０６２８号明細書に記載されているシャントが挙げられるが、これらに限定されない。上記明細書に記載されている胆管シャントの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。このような実施形態の幾つかにおいて、胆管シャントは、胆汁酸を遠位回腸及び／又は直腸及び／又は結腸に移動させ、それによって胃腸管の遠位部分に存在するＬ細胞の近くの胆汁酸の濃度を上昇させる。ある場合には、このようなＬ細胞の近くの胆汁酸の濃度の上昇は、Ｌ細胞からＧＬＰ−１の分泌を増加させ、それによって満腹感及び／又は空腹感の減少及び／又は体重減少及び／又は血漿グルコース値の低下又はこれらの任意の組み合わせを誘導する。
ＡＳＢＴＩと第二の有効成分は、この組み合わせが治療有効量中に存在するように使用される。その治療有効量は、それぞれが治療有効量で使用されるＡＳＢＴＩと他の有効成分（例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）の組み合わせの使用から生じるか、又は前記併用から生じる付加効果又は相乗効果によって、それぞれはまた、準臨床的治療有効量で、すなわち単独で使用した場合に本明細書に記載の治療目的について低下した有効性を提供する量も使用できる（但し、上記併用が、治療上有効であることを条件とする）。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩと本明細書に記載の他の有効成分の組み合わせの使用は、ＡＳＢＴＩ又は他の有効成分が治療有効量に存在し、他方が準臨床的治療有効量に存在する組み合わせを包含する（但し、上記併用は、その付加効果又は相乗効果により治療上有効であることを条件とする）。本明細書で使用する「付加効果」とは、２種類（又はそれ以上）の製薬学的に活性な薬剤の合算効果であって、それぞれの薬剤を単独で使用した場合の効果の合計に相当する合算効果をいう。相乗効果は、２種類（又はそれ以上）の製薬学的に活性な薬剤の合算効果が、それぞれの薬剤を単独で使用した場合の効果の合計よりも大きい効果である。ＡＳＢＩＴと、１つ又はそれ以上の前記の他の有効成分と、場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質との適当な組み合わせは、本明細書に記載の方法の範囲内にあると考えられる。
幾つかの実施形態において、化合物の具体的な選択は、個人の状態についての主治医の
診断及びその判断並びに適切な治療プロトコールに依存する。前記化合物は、場合により、疾患、障害又は状態の性質、個人の状態、及び使用する化合物の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ治療プロトコール内で）又は連続的に投与される。ある場合には、治療プロトコール中のそれぞれの治療薬の投与の順序、及び投与の反復の回数の決定は、治療する疾患及び個人の状態の評価に基づく。
幾つかの実施形態において、治療有効投与量は、複数の薬物が治療併用に使用される場合には変化する。併用治療計画で使用する薬物及びその他の薬剤の治療有効投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。
本明細書に記載の併用療法の幾つかの実施形態において、同時に投与される化合物の投与量は、用いる補助剤の種類、用いる具体的薬物、治療する疾患又は状態などに応じて変化する。また、１つ又はそれ以上の生物活性薬剤と同時に投与する場合には、本明細書において提供される化合物は、場合により前記生物活性薬剤と同時に又は連続的に投与される。ある場合には、連続的に投与する場合には、主治医は、追加治療薬と組み合わせて本明細書に記載の治療化合物の適切な順序を決定するであろう。
多数の治療薬剤（その少なくとも１つが、本明細書に記載の治療化合物である）が、場合により任意の順序で又は同時に投与される。同時に投与する場合には、多数の治療薬が、場合により単一の統合された形態で又は多数の形態（単なる例として、単一の丸剤として又は２つの別個の丸剤として）で提供される。ある場合には、前記治療薬の一つは、場合により反復投与で提供される。ある場合には、両方が、場合により反復投与として提供される。同時に投与しない場合には、反復投与のタイミングは、適当なタイミング、例えば１週間から４週未満である。また、併用方法、組成物及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるべきではない；多数の治療剤の併用もまた意図される（本明細書に記載の２つ又はそれ以上の化合物を含む）。
特定の実施形態において、軽減が求められる状態を治療、予防、又は改善する投与計画は、種々の因子に従って変更される。これらの因子としては、被検体が患う障害、並びに被検体の年齢、体重、性別、食事、及び病状が挙げられる。従って、種々の実施形態において、実際に用いる投与計画は、明細書に記載の投与計画から変化し、逸脱する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法を構成する医薬は、実質的に同時投与を目的とする結合させた剤形で又は別々の剤形で提供される。特定の実施形態において、併用療法を構成する医薬は、連続的に投与され、いずれかの治療化合物は、２段階投与を必要とする治療計画によって投与される。幾つかの実施形態において、２段階投与治療計画は、活性薬剤の連続投与又は別々の活性薬剤の間隔をおいた投与を必要とする。特定の実施形態において、多数回投与段階の間の時間は、非限定的な例として、それぞれの医薬の性質、例えば医薬の効能、溶解度、生体利用性、血漿半減期及び動態プロフィールに応じて数分から数時間まで変化する。
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ化合物は、以下の治療薬：インスリン、インスリン模擬物質、インクレチン模擬物質、ＧＬＰ−１又はその類似物質、ＧＬＰ−２又はその類似物質、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、あるいはＴＧＲ５モジュレーターの１つ又はそれ以上と任意に組み合わされるか又は組み合わせで利用される。
医薬組成物
特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の化合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある場合には、前記医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（
例えば、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ）を含有する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、１種又はそれ以上の生理学的に許容される担体、例えば、活性化合物を医薬用途に適した調剤に加工することを促進する賦形剤及び助剤を使用して慣用の方法で製剤化される。特定の実施形態において、適切な製剤は、投与選択された投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｒｏｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｒｏｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見出される。
本明細書で使用する医薬組成物とは、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ〜ＶＩの化合物と、その他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤との混合物を指す。ある場合には、医薬組成物は、個人又は細胞への前記化合物の投与を促進する。本明細書において提供される治療又は使用の方法を実施する特定の実施形態において、治療有効量の本明細書に記載の化合物は、治療すべき疾患、障害、又は状態を有する個人に医薬組成物で投与される。具体的実施形態において、前記個人はヒトである。本明細書で論じたように、本明細書に記載の化合物は、単独で又は１つ又はそれ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、個人に１つ又はそれ以上の多数の投与経路、例えば非限定的な例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、経皮投与経路を含め任意の方法で投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分として本明細書に記載の１つ又はそれ以上の化合物を、遊離酸又は遊離塩基の形態で、あるいは製薬学的に許容される塩の形態で含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシドとしてあるいは結晶質又は非晶質（すなわち、多形体）の形態で使用される。ある場合には、本明細書に記載の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体が、本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物又は溶媒和物の形態で存在し、溶媒和物の形態は、製薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどを含有する。本明細書において提示される化合物の溶媒和物の形態もまた、本明細書に記載されているとみなされる。
「担体」は、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容される賦形剤を含み、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物との相溶性、及び所望の剤形の放出プロフィール特性に基づいて選択される。典型的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅ
ｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）参照。
また、特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、製剤として製剤化される。それ自体、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物を含有する個人に投与するのに適した製剤が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、適当な製剤としては、非限定的な例として、水性経口分散物、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁剤、固形経口製剤、エアロゾル、徐放性製剤、即溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒状製剤、並びに混合即時放出及び徐放性製剤が挙げられる。
遠位回腸及び／又は結腸での放出
特定の実施形態において、製剤は、遠位空腸、近位回腸、遠位回腸及び／又は結腸での活性薬剤の放出制御を可能にするマトリックス（例えば、ハイパーメロースを含有するマトリックス）を含有する。幾つかの実施形態において、製剤は、ｐＨ感受性であるポリマー〔例えば、Ｃｏｓｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＭＭＸ（商標）マトリックス〕を含有し、前記回腸及び／又は結腸での放出制御を可能にする。制御放出に適したこのようなｐＨ感受性ポリマーの例としては、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含有し且つ腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７〜約８のｐＨ）で膨張するポリアクリル酸ポリマー〔例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルの陰イオン性ポリマー、例えばカルボポール(登録商標）ポリマー〕が挙げられるが、これに限定されない。幾
つかの実施形態において、遠位回腸での制御放出に適した製剤は、微粒状活性薬剤（例えば、微粒化活性薬剤）を含有する。幾つかの実施形態において、非酵素分解性ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアは、ＡＳＢＴＩの遠位回腸への送達に適している。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩを含有する製剤は、回腸及び／又は結腸への部位特異的送達のために腸溶性ポリマー〔例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸、メタクリル酸エステの陰イオン性ポリマーなど）でコーティングされる。幾つかの実施形態において、細菌活性化系は、回腸を標的とした送達に適している。微生物叢活性化系の例としては、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又は活性薬剤のアゾヒドロゲル及び／又はグリコシド複合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの複合体）を含有する製剤が挙げられる。胃腸管微生物叢の例としては、細菌グリコシダーゼ、例えばＤ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどが挙げられる。
本明細書に記載の医薬固形製剤は、場合により、本明細書に記載の追加医薬化合物と、１種又はそれ以上の製薬学的に許容される添加剤、例えば相溶性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、着香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、発泡剤、酸化防止剤、防腐剤、あるいはこれらの１つ又はそれ以上の組み合わせとを含有する。幾つかの態様において、標準的なコーティング法、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載のコーティング法を使用して、フィルムコーティングが、式Ｉ〜ＶＩの化合物の製剤の周りに施される。一つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、粒子の形態であり、該化合物の粒子の幾つか又は全部が、コーティングされる。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の粒子の幾つか又は全部は、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形
態において、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されないし、コーティングされない。
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＶＩの化合物）は、肥満症及び／又は糖尿病の予防及び／又は治療処置用の医薬の調製に使用される。本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療する方法であって、このような処置を必要とする個人において、本明細書に記載の少なくとも１つのＡＳＢＴ阻害剤、あるいはその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるＮ−酸化物、製薬学的に活性な代謝産物、製薬学的に許容されるプロドラッグ、又は製薬学的に許容される溶媒和物を含有する治療有効量の医薬組成物の前記個人への投与を含む。
スクリーニング方法
特定の実施形態において、肥満症、代謝異常又はＬ細胞腸内分泌ペプチドが介在する障害を治療するのに適した化合物を同定する方法及びキットが、本明細書において提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴを選択的に阻害するか、又はＬ細胞腸内分泌ペプチドの分泌を促進するか、あるいはこれらの組み合わせの化合物を同定するアッセイであって、
ａ．腸内Ｌ細胞のモデルである細胞（例えば、ＳＬＣ−１細胞、ＧＬＵＴａｇ細胞、ＮＣＩ−Ｈ７１９細胞）を準備することと、
ｂ．前記細胞を化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）と接触させることと、
ｃ．前記細胞からの腸内分泌ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２）の分泌に対する前記化合物の効果を検出又は測定することと
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、非全身性化合物である化合物を同定するアッセイであって、
ａ．腸透過性のモデルである細胞（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）を提供することと、
ｂ．前記細胞を、マルチウエル培養プレートのウエルに組み込まれている半透性プラスチック支持体上で単層として培養することと、
ｃ．前記細胞の先端面又は側底面を、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）と接触させ、適当な時間インキュベートすることと、
ｄ．前記単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー質量分光分析（ＬＣ−ＭＳ）で検出し、測定し、前記化合物の腸透過性をコンピューターで計算することと
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
特定の実施形態において、非全身性化合物は、適当な並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）によって同定される。
特定の実施形態において、胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物を同定するアッセイであって、
ａ．頂端側胆汁酸輸送体を有する腸内細胞のモデルである細胞（例えば、ＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）を準備することと、
ｂ．前記細胞を、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）及び／又は放射性標識胆汁酸（例えば、１４Ｃタウロコール酸）と適当な時間インキュベートすることと、
ｃ．前記細胞を適当な緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝生理食塩水）で洗浄することと、
ｄ．前記細胞中の前記放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出又は測定する
を含むアッセイが、本明細書において提供される。
１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ素塩の合成
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ素塩の合成
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、ＴＨＦに懸濁する。ジヨードペンタンを滴加し、得られる混合物を一夜還流する。反応混合物を濾過する。
工程２：Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ素塩の合成
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ素塩を、アセトニトリルに懸濁する。フェネチルアミンを滴加し、得られる混合物を一夜還流する。反応混合物を濾過する。
工程３：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド、ヨウ素塩の合成
Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ素塩を、ｎ−ブタノール中でジシアノジアミンと共に４時間加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮する。
表１の化合物を、本明細書に記載した方法を使用し且つ適切な出発原料を使用して調製する。
表１
化合物番号
構造
ＡＳＢＴ介在胆汁酸摂取の阻害についての生体外アッセイ
ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞に、ヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡを形質移入する。前記細胞を、９６ウエル組織培養プレートに細胞６０，０００個／ウエルで播種する。アッセイを、播種の２４時間以内に行う。
アッセイの当日に、細胞単層を、１００ｍＬのアッセイ緩衝液で洗浄する。試験化合物を、それぞれのウエルに、アッセイ緩衝液中の６ｍＭ［１４Ｃ］タウロコール酸（それぞれのウエルに［１４Ｃ］タウロコール酸３ｍＭの最終濃度）と共に加える。前記細胞培養物を、３７℃で２時間インキュベートする。ウエルをＰＢＳで洗浄する。シンチレーションカウンティング液をそれぞれのウエルに加え、細胞を３０分間振盪し、その後にそれぞれのウエルの放射能の量を測定する。顕著なＡＳＢＴ阻害活性を有する試験化合物が、低レベルの放射能が細胞で観察されるアッセイを提供する。
ＧＬＰ−１の分泌についての生体外アッセイ
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、Ｌ細胞のモデルとして使用する。それぞれのアッセイ実験の２日前に、細胞を、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングされた１２ウエル培養プレートに播種して細胞接着を誘導する。アッセイの当日に、細胞を緩衝液で洗浄する。この細胞を、培地単独又は試験化合物と共に２時間インキュベートする。細胞外培地を、ＧＬＰ−１の存在下でアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、得られる抽出物をアッセイまで保存する。ＧＬＰ−１の存在を、ＧＬＰ−１アミド（完全免疫反応性ＧＬＰ−１；Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）のカルボキシル末端に対する抗血清を使用してアッセイする。試験化合物を含むウエルのＧＬＰ−１の濃度の上昇の検出は、試験化合物をＬ細胞からＧＬＰ−１分泌を促進することができる化合物と同定する。
生体内生体利用性アッセイ
試験化合物を、生理食塩水に溶解する。スプレーグ・ドーリーラットに、ｉｖ及び経口投与によって２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与する。末梢血試料を、大腿動脈から最大８時間までの選択した時間で採取する。試験化合物の血漿濃度を、定量ＨＰＬＣ及び／又は質量分析法で測定する。化合物についてクリアランス値及びＡＵＣ値を測定する。
経口投与について、生体利用性を、門脈から血漿試料を取り出すことによっても算出する。カニューレを大腿動脈及び肝門脈に挿入して、肝臓での初回通過クリアランスなしに薬物の全吸収の推定値を得る。吸収率（Ｆ）を、Ｆ＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖで算出する。
肥満症の生体内動物
非遺伝的マウス肥満症モデルを使用する。肥満を、１群のＣ５７ＢＬ／６（野生型）マウスにおいて、高脂肪カフェテリア食で誘導する。このマウスに、３０ｍｇ／ｋｇの化合物８を経口生理食塩水溶液として１日に１回投与する。このマウスの体重を、２週間にわたって毎日秤量する。カフェテリア食は、実験中続ける。生理食塩水単独（プラセボ）を投与され肥満マウスは、陰性対照となる。対照群の体重増加を、試験群の体重増加又は体重減少と比較する。
血液グルコース値（すなわち血糖値）の低下についての生体内アッセイ
６〜７週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（約３０ｇ）を、２時間絶食させた。１０％ＤＭＳＯ−水中の０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量の（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物１００Ａ）と、水中のバリン−ピロリジンの混合物中の３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせを、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１群当たりｎ＝７〜１０）に経口投与した。血液試料（グルコース値の試験用に尾部から〜１μｌ）を、投与後にｔ＝−２４時間、０分、６０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分及び２４時間で採取した。
シタグリプチンと組み合わせた（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの単回投与は、シタグリプチン単独で処置するか又は１０％ＤＭＳＯのビヒクル溶液で処置した対照マウスと比べて、上昇した血液グルコース値について用量に依存した低下を生じた（図１）。血漿グルコース濃度の低下は、投与後３時間から２４時間まで観察され、６時間後にベースラインから血漿グルコースの５．５％、５．６％、１５％及び４２．３％の低下を伴う〔０ｍｇ／ｋｇ、０１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇそれぞれの用量の（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド〕。対照ビヒクル（１０％ＤＭＳＯの生理食塩水）だけ処置した対照マウスの血漿グルコース濃度は、６時間後に１．５％上昇した。ＡＳＢＴＩ単独の投与もまた、図１に示すように、雄性ｄｂ／ｄｂマウスにおいて血漿グルコース濃度を低下させる。体重減少を、図９に示す。
血液グルコース値の低下についての生体内アッセイ
８〜９週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（約４０ｇ）を、２時間絶食させた。生理食塩水中の０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇの用量の１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）と、水中のバリン−ピロリジンの混合物中の３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）との組み合わせを、雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１群当たりｎ＝６〜１１）に経口投与した。血液試料（グルコース値の試験用に尾部から〜１μｌ）を、投与後にｔ＝−２４時間、０時間分、１時間、３時間、４時間、５時間、６時間及び２４時間で採取した。
シタグリプチンと組み合わせた１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩の単回投与は、シタグリプチン単独で処置するか又は生理食塩水のビヒクル溶液で処置した対照マウスと比べて、上昇した血液グルコース値の用量に依存した低下を生じた（図２）。血漿グルコース濃度の低下は、投与後３時間から２４時間まで観察され、６時間後にベースラインから血漿グルコースの５．５％、５．６％、１５％及び４２．３％の低下を伴う〔０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇそれぞれの用量の１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸
塩〕。対照ビヒクル（生理食塩水−水）だけで処理した対照マウスの血漿グルコース濃度は、６時間後に１．５％上昇した（図２）。体重減少を、図８に示す。
種々の用量の１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩単独の投与もまた、用量に依存して血漿グルコース値を低下させる（図４）。
正常ラットでの血漿ＧＬＰ−１値に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）及びメトホルミンの経口送達の研究
１２週齢の雄性ＨＳＤラットを、１６時間絶食させ、生理食塩水中の０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇの経口用量のＡＳＢＴＩ １−［４
−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（Ｎａｎｏｓｙｎ Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡによって合成された）又はメトホルミン（対照、０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、又は３００ｍｇ／ｋｇ）と、水中のバリン−ピロリジンの混合物中の３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチン（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）とを投与した（１群当たりｎ＝５）。前記の化合物の投与後０時間、１時間、３時間及び５時間で、それぞれの時間点について０．６ｍｌの用量の血液試料を、ヘパリン毛細管を用いて尾側静脈から採取し、血漿ＧＬＰ−１値を測定した。１０分の遠心分離中に血液試料保存のために及び−７０℃以下での保存のために、アプロチニンと血液１ｍｌ当たり１０μｌのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを使用した。ＧＬＰ−１（Ａｃｔｉｖｅ ｐＭ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２９０ Ｃｏｎｃｏｒｄ Ｒｏａｄ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）で試験した。ＡＳＢＴＩ単独、又はシタグリプチンと組み合わせたＡＳＢＴＩは、正常マウスにおいて用量に依存してＧＬＰ−１値の上昇を誘発した（図６、図７）。図５は、メトホルミンとシタグリプチンの組み合わせを投与した際の正常マウスの血漿中のＧＬＰ−１値の上昇を示す。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせた化合物１００Ａ及び１００Ｂの経口送達と皮下エクセナチドの研究
上記と同様の実験を行い、３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチンと組み合わせた０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのＡＳＢＴＩ（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物１００Ａ）の投与と、エクセナチドの皮下注射とを試験する。３０ｍｇ／ｋｇのシタグリプチンとの組み合わせた（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（１０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、血漿グルコース値を３５％低下させ、これに対してエクセナチド（０．２ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射は、投与後３時間で血漿グルコース値を３１％低下させる（図１０）。
上記と同様の実験を行い、経口投与した３０ｍｇ／ｋｇの用量のシタグリプチンと組み合わせた０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ又は１００、ｍｇ／ｋｇの用量のＡＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）の経口投与のグルコース低下効果を、０．０２ｇ／ｋｇ、０．２ｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量のエクセナチドと比較する。図１０は、３０ｍｇ／ｋｇの用量のシタグリプチンと組み合わせた１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩の経口併用が、投与後３時間で血液グルコース値を０．０２ｍｇ／ｋｇのエクセナチドの単回皮下注射よりも低下させることを示す。
錠剤製剤
１０ｋｇの式Ｉ〜ＶＩの化合物を、先ず適当な篩（例えば、５００ミクロン）に通して篩い分けする。次いで、２５ｋｇのラクトース一水和物と、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、篩い分けした式Ｉ〜ＶＩの化合物と、５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）とを、適当なブレンダー（例えば、タンブルミキサー）に加え、ブレンドした。得られる混合物を、適当な篩（例えば、５００ミクロン）に通して篩い分けし、再度ブレンドする。約５０％の潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）を、篩い分けし、上記ブレンドに加え、手短にブレンドする。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）を、篩い分けし、上記ブレンドに加え、手短にブレンドする。得られる顆粒を篩い分け（例えば、２００ミクロン）して所定の大きさの造粒粒子を得る。幾つかの実施形態において、顆粒は、場合により薬物放出制御ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、又はメタクリル酸コポリマーなどでコーティングして、持続放出製剤を得てもよい。得られる顆粒を、ゼラチンカプセルに充填する。
満腹感並びに食物摂取量の減少、血漿グルコース値及びインスリン値の低下に対する（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物１００Ａ）の効果のヒト臨床試験
目的：８週の試験の目的は、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドが満腹感を誘導する及び食物摂取量を減少させる効果の証拠を示すことにある。この試験の第二の目的は、自由食（夕食）中の食物消費（量及び組成）；１週間補給後の健康；間食の間隔；及び体重とウエスト−ヒップ比（ＷＨＲ）に対する（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの効果を調べることにある。
試験設計：これは８週の試験である。患者５００人のコホートを、プラセボ群と薬物治療群に分ける。１日当たり合計１００ｍｇの（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドについて、５０ｍｇの（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−
ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを、昼食の摂取及び夕食の摂取の３０分前に投与する。
算入基準：ＢＭＩ≧２７、７０歳以下、ウエスト回り 男性については ≧１０２ｃｍ又は女性については ≧８８ｃｍ、摂食障害、糖尿病である。
除外基準：脳卒中／ＭＩ／６ヶ月以内の不安定心臓血管疾患、臨床上有意な腎疾患、肝疾患又は精神疾患、公式減量プログラム又は生活様式へ介入への参加、緑内障又は眼圧、抗糖尿病薬の使用である。
血液試料採取 化合物１００類似物質の投与の前後に直接静脈穿刺によって連続採血する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投薬約１０分前並びに投薬後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、及び１４日目に得る。それぞれの血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に乗せて輸送する。
薬物動態：患者は、治療開始前並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料採取を受ける。薬物動態パラメーターを、デジタル・イクイップメント・コーポレーション（Digital Equipment Corporation）ＶＡＸ ８６００コンピューター装置でＢＩＯＡＶＬソフトウエアの最
新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。次の薬物動態パラメーターを測定する：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清濃度までの時間（ｔｍａｘ）；線形台形規則を使用して算出される０時間から最終血液採取時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）。排出速度定数は、対数直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって推定する。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）は、それぞれの治療について算出する。
（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド療法に対する患者の反応：患者の反応は、週１回の通院、体重及びウエスト測定並びに日常的血液検査によって評価する。
一次結果尺度：満腹感評点（視覚的アナローグ評点）、１週間補給後の健康
二次結果尺度：絶対的体重減少及びウエスト−ヒップ比においてプラセボを超える改善を実証する。生活の質の改善を実証する。
実施例１１の試験と同様のヒト臨床試験を行い、満腹感並びに食物摂取量の減少、血漿グルコース値及びインスリン値の低下に対する１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）の効果を調べる。
満腹感並びに食物摂取量の減少、血漿グルコース値及びインスリン値の低下に対する（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシ
ドの単独又はシタグリプチンとの組み合わせのヒト第Ｉ相臨床試験
試験の目的：第Ｉ相用量漸増試験
患者群：ＩＩ型糖尿病性肥満症
試験設計：無作為二重盲検交差単回投与プラセボ対照
１０人の被検体に、食物の摂取前の（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの一回量の投与の１０分前にシタグリプチンの一回量を投与する。第二群の１０人の被検体に、食物の摂取の３０分前に（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの一回量を投与する。漸増用量レベルのＡＳＢＴＩ（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれの通院時に投与する。試験施設へのそれぞれの通院は、少なくとも７２時間間隔である。
ビュッフェ式の朝食を提供し、任意に食物摂取量を測定する。患者は、図表に食事に関連した満腹感、又は空腹感、及び悪心を記録する。Ｓａｔｉｏｇｅｎの腸ペプチドを、食後に血漿検体から測定する。血液／血漿中のインスリン、グルコース、ＧＬＰ−１及びＰＹＹの値を、２４時間監視する。被検体に質問して、食物摂取量をそれぞれの投与後７２時間、記録する。
評価項目：投与２４時間後の安全性及び許容性、薬力学、食物摂取量
肥満症又は糖尿病に対する（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（化合物１００Ａ）の単独又はシタグリプチンとの組み合わせのヒト第ＩＩ相臨床試験
第２Ａ相：これは、１６週の二重盲検並行群間試験である。（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドと組み合わせたシタグリプチンの一回量を、前記のように投与する。第二の群の被検体に、食物の摂取の３０分前に一回量の（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを投与する。ビュッフェ式の朝食を、前記のように提供し、満腹感及び食物摂取量を測定する。
第２Ａ相：これは、前記のようにして行う６週の一重盲検並行群間試験である。血液／血漿中のグルコース値、身体組成、及び食物摂取量の総合的評価を、試験期間中行う。
第２Ｂ相：これは、前記のように行う１６週の二重盲検並行群間試験の用量範囲試験である。安全性、許容薬量、血液／血漿中グルコース値、体重減少及びＨＢＡ１ｃを、試験期間中監視する。
実施例１４の試験と同様のヒト第ＩＩ相臨床試験を行い、１−［４−［４−［（４Ｒ，
５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）の単独又はシタグリプチンとの組み合わせの効果及び肥満症又は糖尿病に対する効果を調べる。
実施例１４の試験と同様のヒト第ＩＩ相臨床試験を行い、化合物４の単独又はシタグリプチンとの組み合わせの効果及び肥満症又は糖尿病に対する効果を調べる。
満腹感並びに食物摂取量の減少、血漿グルコース値及びインスリン値の低下に対するシタグリプチンとの組み合わせた１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩（化合物１００Ｂ）のヒト第Ｉ相臨床試験
試験の目的：第Ｉ相用量漸増試験
患者群：ＩＩ型糖尿病性肥満症
試験設計： 無作為二重盲検交差単回投与プラセボ制御
１０人の被検体に、食物の摂取前の１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩の一回量の投与１０分前にシタグリプチンの一回量を投与する。第二群の１０人の被検体に、食物の摂取３０分前に１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・メタンスルホン酸塩の一回量を投与する。漸増用量レベルのＡＳＢＴＩ（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれの通院時に投与する。試験施設へのそれぞれの通院は、少なくとも７２時間間隔である。
ビュッフェ式の朝食を提供し、任意に食物摂取量を測定する。患者は、図表に食事に関連した満腹感、又は空腹感、及び悪心を記録する。Ｓａｔｉｏｇｅｎの腸ペプチドを、食後に血漿検体から測定する。血液／血漿中のインスリン、グルコース、ＧＬＰ−１及びＰＹＹの値を、２４時間監視する。被検体に質問して、食物摂取量をそれぞれの投与後７２時間、記録する。
評価項目：投与２４時間後の安全性及び許容性、薬力学、食物摂取量
実施例１７の試験と同様のヒト第Ｉ相臨床試験を行い、満腹感並びに食物摂取量の減少、血漿グルコース値及びインスリン値の低下に対する化合物２の単独又はシタグリプチンとの組み合わせの効果を調べる。
満腹感及び食物摂取量の減少に対する化合物４の効果のヒト臨床試験
目的：８週の試験の目的は、化合物４の満腹感を誘導する及び食物摂取量を減少させる効果の証拠を示すことにある。この試験の第二の目的は、自由食（夕食）中の食物消費（量及び組成）；１週間補給後の健康；間食間隔；並びに体重及びウエスト−ヒップ比（ＷＨＲ）に対する化合物４の効果を調べることにある。
試験設計：これは８週の試験である。患者５００人のコホートを、プラセボ群と薬物治療群に分ける。１日当たり全体で１００ｍｇの化合物４について、５０ｍｇの化合物４を、昼食の摂取及び夕食の摂取の３０分前に投与する。
算入基準：ＢＭＩ≧２７、７０歳以下、ウエスト回り 男性については≧１０２ｃｍ又は女性については≧８８ｃｍである。
除外基準： 脳卒中／ＭＩ／６ヶ月以内の不安定心臓血管疾患、臨床上有意な腎疾患、肝疾患又は精神疾患、公式減量プログラム又は生活様式へ介入への参加、緑内障又は眼圧、抗糖尿病薬の使用、以前の肥満症治療手術である。
血液試料採取 化合物１００の類似物質の投与の前後に直接静脈穿刺によって連続採血する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）を、投薬約１０分前並びに投薬後のほぼ次の時間：１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、及び１４日目に得る。それぞれの血清試料を、２つのアリコートに分ける。全ての血清試料を、−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイス上に乗せて輸送する。
薬物動態：患者は、治療開始前並びに１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、及び１４日目に、薬物動態評価のための血漿／血清試料採取を受ける。薬物動態パラメーターを、デジタル・イクイップメント・コーポレーションＶＡＸ ８６００コンピューター装置でＢＩＯＡＶＬソフトウエアの最新バージョンを使用してモデル非依存方法で算出する。次の薬物動態パラメーターを測定する：最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；最大血清濃度までの時間（ｔｍａｘ）；線形台形規則を使用して算出される０時間から最終血液採取時間までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）；及び排出速度定数から算出される最終排出半減期（ｔ１／２）。排出速度定数は、対数直線濃度−時間プロットの最終直線領域の連続したデータポイントの線形回帰によって評価する。薬物動態パラメーターの平均、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数（ＣＶ）は、それぞれの治療について算出する。
化合物４療法に対する患者の反応：患者の反応は、週１回の通院、体重及びウエスト測定並びに日常的血液検査によって評価する。
一次結果尺度：満腹感評点（視覚的アナローグ評点）、１週間補給後の健康
二次結果尺度：絶対的体重減少及びウエスト−ヒップ比においてプラセボを超える改善を実証する。生活の質の改善を実証する。
本発明の好ましい実施形態を、本明細書に示し、記載したが、このような実施形態は単なる例として提供されることが当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変化、変更及び置換に想到するであろう。本明細書に記載の発明の実施形態の種々の代替を発明の実施において用いてもよいことが、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、発明の範囲を規定すること並びに特許請求の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等は、特許請求の範囲によって保護されることが意図される。

Claims (13)

  1. ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び以下の式ＩＩの構造を有する頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）、又はその製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、糖尿病治療のための医薬。

    〔式中：
    ｑは、１から４までの整数であり；

    ｎは、０から２までの整数であり；

    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
    この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは、場合により、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はフェニレンで置換された１個又はそれ以上の炭素を有していてもよく、
    式中のＲ９、Ｒ１０、及びＲｗは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され；あるいは、
    Ｒ１及びＲ２は、これらを結合している炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；

    Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、及びＳＯ３Ｒ９からなる群から選択され、式中のＲ９及びＲ１０は、前記で定義した通りであり；又は、
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２を形成し、
    式中のＲ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、式中のＲ９及びＲ１０は、前記で定義した通りであり（但し、Ｒ３及びＲ４の両方は、ＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨであることができないことを条件とする）、あるいは、
    Ｒ１１及びＲ１２は、これらを結合している窒素原子又は炭素原子と一緒になって環を形成し；

    Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、及び−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され；
    式中のｚは、１、２又は３であり；それぞれのＬは、独立して、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アミノアルキル基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換シクロアルキル、あるいは置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり；それぞれのＫは、非プロトン性荷電基であり；
    この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されることができ、
    前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基でさらに置換されることができ、並びに
    この場合の前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、場合により、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンで置換された炭素を１個又はそれ以上有していてもよく、並びにＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、及び第四級ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
    この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、及びポリアルキルは、場合により、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、糖質、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドで置換された炭素を１個又はそれ以上有していてもよく、並びにＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、場合により、スルホアルキル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよく、
    式中のＲ１６及びＲ１７は、独立して、Ｒ９及びＭを構成する置換基から選択されるか；又は
    Ｒ１４及びＲ１５は、これらを結合している窒素原子と一緒になって環を形成し；且つアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され；並びに

    Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され；並びに、

    １個又はそれ以上のＲｘは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、第四級複素環、第四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋ Ｒ ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質からなる群から選択され；
    この場合のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、第四級複素環、及び第四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＣ（Ｏ）Ｍでさらに置換されることができ、
    Ｒ ｘ において、１個又はそれ以上の炭素は、場合により、Ｏ、ＮＲ １３ 、Ｎ ＋ Ｒ １３ Ｒ １４ Ａ − 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ ＋ Ｒ １３ Ａ − 、ＰＲ １３ 、Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｐ ＋ Ｒ １３ Ｒ １４ Ａ − 、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、糖質、ポリエーテル、又はポリアルキルで置換されていてもよく、この場合に前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び糖質において、１個又はそれ以上の炭素は、場合により、Ｏ、ＮＲ ９ 、Ｒ ９ Ｒ １０ Ａ − 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、Ｓ ＋ Ｒ ９ Ａ − 、ＰＲ ９ 、Ｐ ＋ Ｒ ９ Ｒ １０ Ａ − 、又はＰ（Ｏ）Ｒ ９ で置換されていてもよく：
    式中のＲ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、及びアルキルからなる群から選択され、
    この場合のアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、及びアルキルは、場合により、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ ２ Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、及びＣ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａ − は製薬学的に許容される陰イオンであり、及びＭは製薬学的に許容される陽イオンであり、
    但し、Ｒ５及びＲ６の両方は、水素又はＳＨであることができないことを条件とする；
    但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルである場合には、Ｒ１又はＲ２の一方のみがＨであることを条件とする；
    但し、ｑ＝１であり且つＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルである場合には、Ｒ５又はＲ６の一方のみがアルキルであることを条件とする。〕
  2. 前記ＡＳＢＴＩが経口投与に適用される、請求項１に記載の医薬。
  3. 前記ＡＳＢＴＩが直腸投与に適用される、請求項１に記載の医薬。
  4. 前記ＡＳＢＴＩが、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 前記腸内分泌ペプチドの分泌促進剤が、ＧＬＰ−１の分泌促進剤、ＧＬＰ−２の分泌促進剤、ＰＹＹの分泌促進剤若しくはオキシントモジュリンの分泌促進剤、又はこれらの組み合わせである、請求項４記載の医薬。
  6. 前記ＡＳＢＴＩが、食物の摂取の前に投与されるのに適切である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 前記ＡＳＢＴＩが、食物の摂取前約６０分未満に投与されるのに適切である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  8. 前記ＡＳＢＴＩが、食物の摂取前約３０分未満に投与されるのに適切である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
  9. 前記ＡＳＢＴＩが、回腸ｐＨ感受性放出製剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
  10. 前記ＡＳＢＴＩが、腸溶性コーティング製剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
  11. Ｋは以下の式からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬。
  12. 前記ＡＳＢＴＩは、遠位回腸、結腸又は直腸への投与に適している、請求項１に記載の医薬。
  13. 前記ＡＳＢＴＩは、非全身性に吸収される、請求項１に記載の医薬。
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