KR970005178B1 - 피로회복제 조성물 - Google Patents

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Description

피로회복제 조성물

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 타우로우루소데오시콜린산의 신규한 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 타우로우루소데옥시콜린산의 신규한 피로회복제로서 용도 및 이를 주성분으로하는 의약조성물에 관한 것이다.

타우로우루소데옥시콜린산은 공지의 화합물로서 현재까지 밝혀진 약효 영역 및 사용예는 다음과 같다.

타우로우루소데옥시콜린산은 우르소데옥시콜린산(UDCA)의 활성형으로 UD

CA보다 약효발현이 신속할 뿐 아니라 체내 흡수율이 높고, 지방 소화력이 높으며, 넓은 pH에서 안정하여 장내에서 침전을 형성하지 않는등의 장점이 보고 되었다.

타우로우루소데옥시콜린산의 주약효 영역은 담석용해 작용이며, 이를 주성분으로하는 담석용해제가 상품화되어(타우로라이트(Taurolite), Italy)시판되고 있다.

또한, 타우로우루소데옥시콜린산은 지방간치료에 효과가 있음이 보고된 바 있다(일본공개특허 평 4-235918).

그러나, 담석용해, 지방간 치료이외의 약효 영역이 상이한 여타의 용도에 관한 보고가 전무한 실정으로 새로운 용도의 개발이 중요과제로 남아 있었다.

이에 본 발명자들은 타우로우루소데옥시콜린산이 피로회복에 탁월한 효과가 있음을 밝혀내서 본 발명을 완성하였다.

일반적으로 피로는 여러 가지 만성질환, 예를들면 폐결핵이나 당뇨병, 심장질환 같은 질병이 있는 경우에도 나타나지만, 이러한 원인이 되는 질환이 없는 정상인이라도 누구나 느낄수 있는 증상이다. 그러나 피로는 그 중상자체가 다분이 주관적인 경향이 많고 아직까지 그 발생 기전이 완벽하게 밝혀지지 않아 그 원인에 여러 가지 학설이 있는데 이를 소개하면 다음과 같다.

첫째, 과다한 업무나 심한 운동으로 인해 체력소모가 심해져서 에너지원인 체내 글리코겐(glycogen)과 산소가 결핍되어 피로가 일어난다는 학설, 둘째, 물리화학적 변화로서 체내의 스테로이드(steroid)분비가 과다하게 일어나 호르몬 균형이 상실되어 피로가 발생한다는 학설, 셋째, 체내 대사 결과로 생긴 젖산이나 포도당, 암모니아, 크레아틴, 크레아티닌 같은 노폐물이 축적되어 이러한 근육과 심장에 부담을 주어 피로를 유발한다는 학설, 넷째, 정신적 스트레스로 인해 피로가 유발된다는 학설.

이와같이 피로는 그 발생원인을 여러 가지로 생각해 볼 수가 있는데 실제로 대부분의 경우에 있어서 한가지 원인에 의하기 보다는 이러한 원인들이 복합적으로 작용하여 피로를 유발하는 것으로 보인다(월간약국 1991년 8월호, P158).

이에반해, 지방간은 간세포내 중성지방이 충만한 상태로 간세포내 지방적이 세포내 소기관을 압박하여 기능이상을 초래하는 것이다. 병인으로서는 과영양, 당뇨병성, 알콜성 및 약물성이 있지만 어느것도 간장을 중심으로한 지질대사 이상과 밀접한 관계가 있다고 생각되어지고 있다.

지방간을 유발하는 과정을 복잡한 순차적 메카니즘이 관여하며 그 유발기전을 요약하면 다음과 같다.

간내에 트리글리세라이드(trignlyceride)의 과축적은 지방산에서부터 지방단백의 배출에 이르기까지 일어나는 일련의 과정, 즉 1)간내로 유리지방산의 과량유입, 2)지방산 합성의 증가, 3)지방산 산화의 감소. 4)트리글리세라이드의 지방산의 에스테르와 증가. 5)아포단백질 합성의 감소, 6)간에서부터 지방단백 분비의 이상중 어느 한 과정의 결함으로부터 오래된다. 대표적인 지방간 유발물질인 알콜은 4)과정에 관여하여 병변을 유발한다고 밝혀졌다(대한병리학회, 병리학, 고문사, 50-51, 1990)

이상에서 언급하였듯이 이미 그 효과가 밝혀진 지방간과 본 발명 목적하는 피로와는 그 유발요인과 메카니즘이 전혀 다르다 할 수 있다.

약물의 피로회복효과를 확인하기 위한 동물 모델로서는 일반적으로 수침스트레스 유발 모델을 사용한다.

랫트를 고정틀에 고정시키고 수침 스트레스를 부하하였을때 부신 무게의 증가, 부신중의 비타민 C함량의 감소, 비장 무게의 감소가 일어난다고 보고되었다(Brekhamann, I, I : Lloydia vol.32, No.1, 46∼51, 1965).

따라서, 본원 발명에서도 피로의 원인인 수침 스트레스트를 가하여 랫트의 부신과 비장의 무게, 부신의 비타민 C 함량 등을 종합적으로 관찰하여 피로회복 효과의 지표로 사용하였다.

피로회복 효과를 확인하고 가장 효과적이 농도를 결정하기 위하여 타우로우루소데옥시콜린산의 농도를 여러 가지로 변화시켜 시험한 결과 부신중 비타민 C함량에서는 27.3 내지 58.5%, 비장무게는 28.6 내지 62.1%, 부신 무게는 26.5 내지 56.3%의 치료율을 나타냈으며 투여총량 대비 효과면에서 8.3 내지 33.3㎎/㎏체중 투여군이 가장 우수하게 나타났다(표 1 참조).

한편, 본 발명의 의약조성물은 가속안정성 시험에서 40℃에서 6개월이상 안정하였으며(표2참조), 급성독성시험에서는 랫트 및 마우스에서의 LD₅₀이 50g/㎏이상으로 나타남으로서(표3참조) 장기복용이 가능한 의약품임을 확인하였다. 이는 본 발명에 의한 의약품이 피로회복에 유용하며 자기복용이 가능한 약품임을 입증하는 것이다.

본 발명의 타우로우루소데옥시콜린산은 주약의 약효에 영향을 미치지 않으며 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 유당과 같은 희석제, 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제, 폴리비닐피롤돈과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘과 같은 봉해제 등을 첨가하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등 약제학적으로 허용되는 제형으로 만들 수 있다.

본 발명에 따른 타우로우루소데옥시콜린산의 단위투여 용량은 투여대상의 피로상태, 연령, 성별등의 다양한 요인에 따라 달려지지만, 일반적으로 5내지 800㎎, 바람직하게는 10㎎ 내지 400㎎이다. 이 때 단위투여 용량이란 성인에 대한 제제의 1일 투여량으로서 1회 또는 수회로 분할투여 할 수 있는 용량을 말하며, 본 발명의 의학조성물은 단위투여량을 1일 1회 내지 3회 분할하여 경구투여하는 것이 바람직하다.

이하 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 설명하고나 하며 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제제 실시예

본 발명에 의한 타우로우루소데옥시콜린산을 주성분으로 하는 의약품은 다음예에 따라 제제화 될 수 있다.

실시예 1

정제

타우로우루소데옥시콜린산 ----------------------10.0g

유당 ---------------------------------- 3.8g

을 각각 가하고 혼합한 다음

폴리비닐피롤리돈 --------------------------- 0.5g

연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

상기 과립물에

스테아린산마그네슘 -------------------------- 0.2g

카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 --------------------- 2.0g

을 가하고 혼합한 후 1정의 중량을 165㎎씩 통상의 정제 제조 방법으로 제조한다.

실시예 2

정제

타우로우루소데옥시콜린산 ----------------------- 10.0g

유당 ----------------------------------- 10.0g

스테아린산마그네슘 --------------------------- 0.2g

상기 주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀의 중량을 202㎎씩 통상의 캅셀 제조 방법으로 제조한다.

실시예 3

연질캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산 -------------------- 10.00g

백납 --------------------------------- 1.00g

콩기름 -------------------------------- 10.28g

젤라틴 -------------------------------- 3.00g

글리세린 ------------------------------- 7.00g

파라옥시안식향산메틸 ------------------------ 0.016g

파라옥시안식향산프로필 ----------------------- 0.004g

에틸바닐린 ------------------------------ 0.03g

이산화티탄 ------------------------------ 0.10g

주성분 및 부형제를 혼합한후 1캅셀의 중량을 314.3㎎씩 통상의 연질캅셀제 제조방법에 의하여 제조한다.

실시예 4

액제

타우로우루소데옥시콜린산 10.0g, 과당 1.0㎏, 디-소르비톨 0.3㎏, 베타-싸이클로덱스트린-1.0g, 파라옥시안식향산메틸 0.8g, 파라옥시안식향산프로필 2.0g, 마스킹 후레바 적량 일정량의 정제수에 베타-싸이클로덱스트린을 용해시킨 후 주성분 및 부형제를 가하여 용해시킨 후 정제수를 추가하여 최종량을 10ℓ로하여 통상의 액제 제법에 의하여 제조한다.

실험 1

스트레스유발모델에서의 피로회복효과

실험동물로는 SD랫트를 각 군당 10마리씩 사용하였다. 스트레스에 의한 실험은 셀리에(Selye)법(Brekhaman, I, I : Lloydia, Vol.32, No.1, 46-51, 1965)에 따라 수침 스트레스를 부하하여 실험하였다. 시험약물 0.5% CMC.

Na에 녹여 스트레스 유발 2시간전, 유발 후 6 및 21시간후에 경구투여하였으며, 정상군 및 대조군에는 0.5% CMC.Na만을 투여하였다.

실험동물의 비장 및 부신을 적출하여 무게를 측정하고, 부신속에 포함되어 있는 비타민 C의 함량은 자노이(Zannoi)의 방법(Biochemical Medicine, 11, 41-48, 1974)을 사용하여 측정하였다.

그 결과는 표 1에 기재하였다.

실험 2

안정성시험

1) 검 체 : 상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 정제, 캅셀제, 연질캅셀제 및 액제의 4가지의 제형검체를 사용하였다.

2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험을 하기 위하여 하기와같은 조건에서 실험하였다.

포장형태 :

① 정제, 캅셀제 : PTP포장 및 카툰박스 포장

② 액제 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태

③ 연질갑셀제 : PTP포장

저장온도 : 40±1℃, 70%RH(±5%)

〔단, 연질캅셀은 35±1℃, 70%RH(±5%)〕

저장기간 : 6개월

3) 시험방법 : 시험기간은 6개월로하여 시험개시 및 매 2개월마다 주성분인 타우로우루소데옥시콜린산의 함량을 하기와 같이 HPLC로 정량하였다.

*** 타우로우루소데옥시콜린산의 정량 조건

a) 칼 럼 : Nova-PakC18,

b) 이동상 : 0.05MK₂HPO₄완충액(ph5) : MeOH=25 : 75(v/v%)

c) 유 속 : 1.0㎖/분

d) 검 출 : UV210㎚

e) 범 위 : 0.2AUFS

f)주입용적 : 10μ1 이상의 실험결과를 아래 표 2에 기재하였다.

실험 3

급성독성시험

6주령의 응성 랫트와 5주령의 응성 마우스(10마리/1군)를 사용하여 하기와 같이 급성독성시험을 하였다.

1) 시험물질의 조제방법 카르복세메틸셀룰로스나트륨(CMC·Na)0.5%수용액에 타우로우르소데옥시콜린산을 각각 5, 50, 100, 200, 400, 800㎎의 무게를 달아 완전히 녹았다. 2) 시험방법 시험동물을 6시간 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구 투여하였다. 투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

이상과 같이 랫트 및 마우스에 대한 급성독성시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약조성물의 LD은 5g/㎏이상인것(표3)으로 나타났다.

이상과 같이, 본 발명에 따른 의약조성물은 피로 회복실험에서 우수한 피로회복 효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하였으며, 랫트 및 마우스를 이용한 급성독성 시험에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있으므로, 따라서 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 확인되었다.

Claims (7)

1. 타우로우루소데옥시콜린산을 함유함을 특징으로 하는 피로회복에 효능이 있은 의약조성물.
2. 제1항에 있어서, 경구투여용 단위제제로 제형화된 의액조성물.
3. 제2항에 있어서, 제제가 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제로 함을 특징으로 하는 의약조성물.
4. 제2항에 있어서 단위 제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 5 내지 800㎎를 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
5. 제4항에 있어서, 단위제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 10 내지 400㎎ 함유하는 의약조성물.
6. 제1항 내지 5항중 어느 하나에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
7. 제6항에 있어서, 담체가 희석제, 활택제, 결합체, 봉해제 또는 안정화제로부터 선택된 1종 이상의 성분인 의약조성물.