KR0129798B1 - 간염의 예방 및 치료용 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 타우로우루소데옥시콜린산을 함유함을 특징으로 하는 간염의 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 의약조성물은 타우로우루소데옥시콜린산 25 내지 1000㎎을 함유하며, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.

특히 본 발명의 의약조성물은 간염의 예방 및 치료에 효과가 있는 약제로서 독성이 없고, 제제학적으로 안정성 양호하여 산업적으로 매우 유용한 발명이다.

Description

간염의 예방 및 치료용 의약 조성물

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ) 타우로우루소데옥시콜린산의 간염의 치료 및 에방을 위한 새로운 용도 및 이를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

타우로우루소데옥시콜린산은 공지의 화합물로서 현재까지 보고된 약효영역 및 그 사용예는 다음과 같다.

일반적으로 타우로우루소데옥시콜린산은 담석 용해 작용을 가지고 있으며, 우루소데옥시콜린산의 활성형으로서 우루소데옥시콜린산 보다 약효발현이 신속할 뿐만 아니라 체내 흡수율이 높고, 지방 소화력이 높으며, 넓은 pH에서 안정하여 장내에서 침전을 형성하지 않는 등의 장점이 보고되었다. 현재 타우로우루소데옥시콜린산을 주성분으로 하는 담석 용해제로는 타우로라이트(Taurolite, Italy)가 시판되고 있다.

또한 타우로우루소데옥시콜린산은 지방간 치료에 효과가 있음이 보고 된 바 있다. 즉, 타우로우루소데옥시콜린산 을 경구로 투여한 경우 간기능 개선 및 간지방량의 감소가 보고되어 있다.(일본 특허 공개번호:平4-235918)

간독성의 유발은 그 메커니즘에 따라 분류하면 크게 직접성과 간접성으로 구분된다. 직접성은 조직상해가 대사이상을 초래하는 경우를 말하고, 간접성은 역으로 대사이상이 조직상해를 유발하는 것을 말한다. 또한 간접성은 증상에 의해 지방간과 괴사로 구분된다.

지방간의 간세포 내 중성지방이 충만한 상태로 간세포내 지방적이 세포내 소기관을 압박하여 기능이상을 초래하는 것이다. 병인으로서는 과영양, 당뇨병성, 알코올성 및 약물성이 있으나 그 중에서도 알코올성 지방간이 대부분을 차지하며, 어느 것이나 간장을 중심으로 한 지질대사이상과 밀접한 관계가 있다고 보고되어 있다.

지방간을 유발하는 과정은 복잡한 순차적 메커니즘이 관여하며 그 유발기전을 요약하면 다음과 같다.

간내에 트리글리세라이드(triglyceride)의 과축적은 지방산에서부터 지방단백의 배출에 이르기까지 일어나는 과정, 즉1)간내로 우리지방산의 과량유입, 2)지방산 합성의 증가, 3)지방산 산화의 감소, 4)트리글리세라이드로 지방산의 에스테르화 증가, 5) 아포단백질 합성 감소, 6) 간에서부터 지방단백 분비의 이상중 어느 한 과정의 결함으로부터 초래된다. 대표적인 지방간 유발물질인 알코올은 4)과정에 관여하여 병변을 유발한다고 밝혀졌다.(대한병리학회, 병리학, 고문사, 50-51, 1990)

이와 같은 타우로우루소데옥시콜린산은 주로 담석용해, 지방간 치료에 대한 약효가 밝혀져 있으나 이와는 발병기전이 상이한 간염의 예방 및 치료에 대한 보고는 아직까지 전혀 없다.

이에 본 발명자들은 현재 담석용해제로 사용되고, 지방간 치료 효과가 알려져 있는 타우로우루소데옥시콜린산의 새로운 적응증으로서 간염치료에 대한 치료효과를 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.

한편, 간염은 여러가지 화학적, 생물학적 요인으로 인하여 발생된다고 밝혀졌으며, 이들 요인중 바이러스에 의한 감염이 가장 큰 비중을 차지하고 있다. 바이러스는 숙주인 간세포에 감염된 후 여러가지 생화학적 메커니즘으로 간세포에 손상을 일으키며 이에 따른 병변으로는 간세포의 점괴사(spotty necrosis), 염증 세포의 간문맥침윤(periportal inflitration)등이 포함된다.(Hisashi et al.,Federation proceedings vol. 32. 4, 1516-1526, 1973) 갈락토사민(d-galactosamine)을 실험 동물에 반복 투여할 경우 간세포에 심한 손상을 준다고 보고되었으며 메커니즘을 요약하면 다음과 같다. 세포내에서 단백질 합서의 전 단계로서 리보핵산(RNA)의 합성이 필요한데 이 과정에서 UTP(uridine tri phosphate)가 전구체로서 필수적으로 요구된다. 갈락토사민은 세포내에서 UDP-헥소사민의 형태로 전환되어 UTP를 고갈시키는 역할을 한다. 따라서 바이러스가 간염을 유발하는 것처럼 세포내 리보핵산(RNA)의 합성을 저해함으로써 결국 단백질 합성을 저해한다고 밝혀졌다.(Konishi et al., Labortory investigation, vol.30, 6,751, 1974) 한편 고용량에서는 세포막에 구조적, 기능적 변화 및 칼슘이온 농도의 변화를 유발시키며, 이것은 간소엽에 나타나는 세포괴사와 관련되어 있으며 그 결과로서 혈액내 GOT, GPT의 농도를 현저히 증가시키는 결과를 초래한다고 밝혀졌다.(American J. Pathology, 72, 1, 53-62, 1973) 갈락토사민에 의해 유발되는 병변은 사람에서 나타나는 바이러스성 간염의 증상과 아주 유사하여(Keppler,D.,European J.Biochemistry,10,219-225,1969) 1차적인 간염 모델로 널리 사용되고 있다. 따라서 본 발명에서는 타우로우루소데옥시콜린산의 간염 치료 및 예방 효과를 검색하기 위하여 갈락토사민법을 사용하였다.

본 발명에서는 타우로우루소데옥시콜린산의 간염의 치료 및 예방 효과를 확인하고 가장 효과적인 농도를 결정하기 위하여 약물 농도를 여러 가지로 변화시키며 시험하였다. 갈락토사민에 의한 간염에 대한 예방 및 치료효과 시험결과는 혈중 GOT, GPT의 경우 각각 27.5내지 59.1%, 40.8내지 79.6%로 나타났으며 투여량을 고려할 때 8.3내지 33,3㎎/㎏체중 투여군에서 우수한 치료율을 나타냈다.(표1참조)

이상의 결과는 타우로우루소데옥시콜린산이 간염의 예방 및 치료에 탁월한 효과가 발현됨을 입증하는 것이다.

본 발명의 타우로우루소데옥시콜린산은 주약의 약효에 영향을 미치지 않으며 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 유당과 같은 희석제, 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘과 같은 붕해제 등을 첨가하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등 약제학적으로 허용되는 각종 제형으로 만들 수 있다.

뿐만 아니라, 본 발명의 상기 의약조성물은 가속안정성 시험에서 40℃에서 6개월 이상 안정하였으며(표2참조), 급성독성 시험결과(표3참조)랫트 및 마우스에서의 LD₅₀은 5g/kg이상으로 나타남으로써 약물중독 치료, 간염 치료 및 예방, 피로회복을 위해 유용하며 장기복요이 가능한 약물임을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 타우로우루소데옥시콜린산의 단위투여 용량은 투여 대상의 간기능 상태, 연령, 성별 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 일반적으로 25내지 1000㎎, 바람직하게는 25㎎내지 500㎎이다. 이때 단위투여 용량이란 성인에 대한 제제의 1일 투여량으로서 1회 또는 수회로 분할 투여할 수 있는 용량을 말하며, 본 발명의 의약조성물은 단위투여 용랑을 1일 1회 내지 3회 분할하여 경구투여하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 설명하고자 하며 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제제 실시예

본 발명에 의한 타우로우루소데옥시콜린산을 주성분으로 하는 의약조성물은 다음 실시예에 따라 제제화될 수 있다.

실시예1:정제

을 가하고 혼합한 후 1정의 중량을165㎎씩 통상의 정제 제조 방법에 따라 제조한다.

실시예2:캅셀제

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀의 중량을 202㎎씩 통상의 캅셀 제조방법으로 제조한다.

실시예3:연질캅셀제

주성분 및 부형제를 혼합한후 1캅셀의 중량을 314.3㎎씩 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 제조한다.

실시예4:액제

일정량의 정제수에 베타-싸이클로덱스트린을 용해시킨 후 주성분 및 부형제를 가하여 용해시킨 후 정제수를 추가하여 최종량을 10ℓ로 하여 통상의 액제 제법에 의하여 제조한다.

실험1:갈락토사민 유발모델에서의 치료효과

1) 실험동물

체중 150-160g SD계 웅성 랫트를 사용하였다. 동물을 온도 23±2℃, 습도 55±5%의 조건에서 1주일간을 순화시켜 실험에 사용하였으며 음수는 자유급수시켰다. 각 시험군은 6마리의 시험동물을 사용하였다.

2) 병변의 유발

갈락토사민은 0.5%카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC, Na)에 완전히 녹여 400㎎/㎏의 농도로 경구 투여하였다.(Anukarahanonta,T.,Research Comm. In Chemical Pathology and Pathology,5,2,481-491, 1973)

3) 시험용 의약품의 투여 및 치료효과의 측정

정해진 양의 시험약물을 0.5% CMC, Na에 녹여 갈락토사민 투여 4시간 전, 투여 후 각각 6시간, 12시간 간격으로 경구투여 하였다. 실험 결과로 대조군, 시험군의 S-GOT, S-GPT 치를 갈락토사민 투여 24시간 후에 측정하였다.

그 결과를 표1에 나타내었다.

실험 3:안정성시험

1) 검체 : 앞의 실시예 1 내지4에 따라 제조된 정제, 캅셀제, 연질캅셀제 및 액제의 4가지의 제형을 검체로 사용하였다.

2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험을 위하여 하기와 같은 조건에서 실험하였다.

●포장형태 :

① 정제, 캅셀제 : PTP포장 및 카툰박스 포장

② 액제 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태

③ 연질캅셀제 : PTP포장

● 저장온도 : 40±1℃, 75% RH (±5%)

[ 단, 연질캅셀은 35±1℃, 70% RH (±5%) ]

● 저장기간 : 6개월

3) 시험방법:시험기간은 6개월로 하여 시험개시 및 매 2개월마다 주성분인 타우로우루소데옥시콜린산의 함향을 하기와 같이 HPLC로 정량하였다.

*** 타우로우루소데옥시콜린산 의 정량 조건

a) 칼럼:Nova-Pak C₁₈

b) 이동상:0.005M K₂HPO₄완충액(ph5):MeOH=25:75(v/v%)

c) 유속:1.0ml/분

d) 검출:UV210nm

e) 범위:0.2AUFS

f) 주입용적:10μ1

시험결과는 하기 표 2에 기재하였다.

실험 3:급성독성시험

1) 시험동물

6주령의 웅성 랫트와 5주령의 웅성 마우스 (10마리/1군)을 사용하였다.

2) 시험물질의 조제방법

카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5% 수용액에 타우로우루소데옥시콜린산을 각각 5,50,100,200,400,800mg 무게를 달아 완전히 녹였다.

3) 시험방법

시험방법을 6시간 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구 투여하였다.

투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

상기와 같이 시험한 결과, 랫트 및 마우스에 대한 급성독성시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약조성물의 LD₅₀은 표3과 같이 5g/kg이상으로 나타났다.

이상과 같이, 본 발명에 따른 간장질환 치료용 의약조성물은 간염의 예방 및 치료(표1)에 대한 우수한 약리효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하고(표2) 랫트 및 마우스를 이용한 급성독성 시험(표3)에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있으므로, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims (7)

1. 타우로우루소데옥시콜린산 을 함유함을 특징으로 하는 간염의 예방 및 치료용 의약조성물.
2. 제1항에 있어서,경구투여용 단위제제로 제형화된 의약조성물.
3. 제2항에 있어서,제제가 정제,캅셀제,연질캅셀제 액제로 함을 특징으로 하는 의약조성물.
4. 제2항에 있어서,단위제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 25 내지 1000 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
5. 제4항에 있어서,단위제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 25 내지500㎎ 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
6. 제1항 내지 5항중 어느 하나에 있어서,추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
7. 제6항에 있어서,담체가 희석제,활택제,결합제,붕해제 및 안정화제 중에서 선택된 1종 이상의 성분인 의약조성물.