KR0129799B1

KR0129799B1 - 약물중독 치료제 조성물

Info

Publication number: KR0129799B1
Application number: KR1019930030436A
Authority: KR
Inventors: 염제호; 김영만; 유영효; 박명환; 정종근; 원종엽
Original assignee: 이승철; 주식회사대웅제약
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1998-04-09
Also published as: KR950016757A

Abstract

본 발명은 타우로우루소데옥시콜린산을 함유함을 그 특징으로 하는 약물중독의 치료용 의약조성물에 관한것이다.

본 발명의 바람직한 의약조성물은 타우로우루소데옥시콜린산 25 내지 1000mg을 함유하며, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.

특히 본 발명의 의약조성물은 약물중독의 치료에 효과가 있는 약제로서 독성이 없고, 제제학적으로 안정성이 양호하여 산업적으로 매우 유용한 발명이다.

Description

약물중독 치료제 조성물

본 발명은 다음 구조식(I)의 타우로우루소데옥시콜린산의 약물중독 치료를 위한 새로운 용도 및 이를 함유하는 의약품에 관한 것이다.

타우로우루소데옥시콜린산은 공지의 화합물로서 현재까지 보고된 약효영역 및 그 사용예는 다음과 같다.

일반적으로 타우로우루소데옥시콜린산은 담석 용해 작용을 가지고 있으며, 우루소데옥시콜린산의 활성형이므로 우루소데옥시콜린산 보다 약효발현이 신속할 뿐만 아니라 체내 흡수율이 높고, 지방 소화력이 높으며, 넓은 pH에서 안정하여 장내에서 침전을 형성하지 않는 등의 장점이 보고되었다. 현재 타우로우루소데옥시콜린산을 주성분으로 하는 담석 용해제로는 타우로라이트(Taurolite ,Italy)가 시판되고 있다.

또한 타우로우루소데옥시콜린산은 지방간 치료에 효과가 있음이 보고된 바 있다. 즉, 타우로우루소데옥시콜린산을 경구로 투여한 경우 간기능 개선 및 간지방량의 감소가 보고되어 있다(일본특허 공개번호 : 平4 235918).

간독성 유발물질은 메커니즘에 따라 분류하면 크게 직접성과 간접성으로 구분된다. 직접성은 조직상해가 대사이상을 초래하는 경우를 말하며, 간접성은 역으로 대사이상이 조직상해를 유발하는 것이다. 또한 간접성은 증상에 의해 지방간과 괴사로 구분된다.

지방간은 간세포내 중성지방이 충만한 상태로 간세포내 지방적이 세포내 소기관을 압박하여 기능이상을 초래하는 것이다. 병인으로서는 과영양, 당뇨병성, 알콜성 및 약제성이 있으나 그중에서도 알콜성 지방간이 대부분을 차지하며 어느것도 간장을 중심으로한 지질대사이상과 밀접한 관계가 있다고 보고되어 있다.

지방간을 유발하는 과정은 복잡한 순차적 메커니즘이 관여하며 그 유발기전을 요약하면 다음과 같다.

간내에 트리글리세라이드(triglyceride)의 과축적은 지방산에서부터 지방단백의 배출에 이르기까지 일어나는 과정, 즉 1) 간내로 유리지방산의 과량유입, 2) 지방산 합성의 증가, 3) 지방산 산화의 감소, 4) 트리글리세라이드로의 지방산의 에스테르화 증가, 5) 아포단백질 합성 감소, 6) 간에서부터 지방단백 분비의 이상중 어느 한 과정의 결함으로부터 초래된다. 대표적인 지방간 유발물질인 알콜은 4)과정에 관여하여 병변을 유발한다고 밝혀졌다(대한병리학회, 병리학, 고문사, 50-51, 1990).

이와 같이 타우로우루소데옥시콜린산은 주로 담석용해, 지방간 치료에 대한 약효가 밝혀져 있으나 아직까지 약물중독의 치료효과에 대한 보고는 전혀 없다.

이에 본 발명자들은 현재 담석용해제로 사용되고, 지방간 치료 효과가 알려져 있는 타우로우루소데옥시콜린산의 새로운 적응증을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

약물중독의 원인이 되는 물질로는 사염화탄소, 아세트아미노펜, 에티오닌등이 있으며 이들 중 일부 물질에 대한 간장해 유발 메커니즘이 밝혀지고 있다.

간접성 간장해 중 지방간과 구분되는 다른 병변은 괴사(necrosis)이다.

괴사는 살아있는 조직이나 기관안에서 치사성 상해를 받은 세포에 효소의 점진적 분핵 작용의 결과로 죽은 세포에 일어나는 형태학적인 변화를 말한다. 일반적으로 진통해열제로 사용되는 아세트아미노펜은 과량 투여할 경우 간의 중신엽에 심한 세포 괴사를 일으키지만 알콜 및 사염화탄소 등에 의해 생기는 지방간은 유발시키지 않는다고 알려졌다. 즉, 아세트아미노펜은 일반적인 지방간 유발물질과는 다른 메커니즘으로 간독성을 일으킴을 알 수 있으며, 타우로우루소데옥시콜린산 의 새로운 적응증을 밝히기 위한 모델로 타당성이 있다고 할 수 있다. 따라서 본 발명에서는 약물 중독의 치료효과를 검색하기 위하여 가장 일반적으로 사용되고 있는 아세트아미노산법을 이용하였다.

본 발명에서는 타우로우루소데옥시콜린산의 약물중독의 치료효과를 확인하고 가장 효과적인 농도를 여러가지로 변화시키며 시험하였다.

본 발명에 따르는 의약조성물은 아세트아미노펜법에 의한 약물중독 치료효과에 대한 실험에서의 혈중 GOT치료율이 23.6내지 60.6%, GPT치료율이 40.2내지 79.0%, 과산화지질 치료율이 32.3내지 81.2%, 시토크롬 P-450에 대한 치료율이 38.1내지 82.6%로 나타냈으며 투여량을 고려할 때 8.3내지 33.3㎎/㎏체중 투여군에서 높은 치료율을 나타냈다.(표1참조). 이상의 결과는 타우로우루소데옥시콜린산이 약물중독 치료에 탁월한 효과가 발현됨을 입증하는 것이다.

따라서, 본 발명의 의약조성물은 약효가 우수하게 나타났을뿐 아니라.각종 약제학적으로 허용되는 제형으로 제제화한 경우에도 그 가속안정성 시험에서 40℃에서 6개월 이상 안정하였으며(표2참조), 급성독성 시험결과 (표3참조) 랫트 및 마우스에서의 LD₅₀은 5g/㎏이상으로 나타남으로써 약물중독 치료를 위해 유용하여 장기복용이 가능한 약물임을 확인할 수 있었다.

본 발명의 타우로우루소데옥시콜린산은 주약의 약효에 영향을 미치지 않으며 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 유당의 같은 희석제, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘과 같은 붕해제 등을 첨가하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등으로 만들 수 있다.

본 발명에 따르는 의약품의 단위투여용량은 투여대상의 간기능 상태, 연령 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 일반적으로 25내지 1000㎎, 바람직하게는 25㎎내지 500㎎이다. 이 때 단위투여 용량이란 성인에 대한 제제의 1일 투여량으로서 1회 또는 수회로 분할하여 투여할 수 있는 용량을 말하며, 본 발명의 의약조성물은 단위투여용량을 1일 1회 내지 3회 분할하여 경구하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 설명하고자 하며 본 발명이 다음 실시에에 한정되는 것은 아니다.

제제 실시예

본 발명에 의한 타우로우루소데옥시콜린산을 주성분으로 하는 의약품 조성물은 다음 실시예에 따라 제제화될 수 있다.

실시예 1: 정제

타우로우루소데옥시콜린산------------- 10.0g

유당-------------------------- 3.8g

을 각각 가하고 혼합한 다음

폴리비닐피롤리돈------------------- 0.5g

을 혼합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

상기 과립물에

스테아린산마그네슘------------------ 0.2g

카르복시메틸셀룰로오스 칼슘------------- 2.0g

을 가하고 혼합한 후 1정의 중량을 165㎎씩 통상의 정제 제조 방법에 따라 제조한다.

실시예 2:캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산----------------10.0g

유당----------------------------10.0g

스테아린산마그네슘-------------------- 0.2g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀의 중량을 202㎎씩 통상의 캅셀 제조 방법에 따라 제조한다.

실시예 3:연질캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산-------------------10.00g

백납--------------------------------1.00g

콩기름------------------------------10.28g

젤라틴------------------------------ 3.00g

글리세린----------------------------- 7.00g

파라옥시안식향산메틸---------------------0.016g

파라옥시안식향산프로필-------------------- 0.004g

에틸바닐린---------------------------- 0.03g

이산화티탄-----------------------------0.10g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀의 중량을 314.3㎎씩 통상의 연질캅셀제 제조 방법에 따라 제조한다.

실시예 4:액제

타우로우루소데옥시콜린산-------------------10.0g

과당------------------------------- 1.0㎏

디-소르비톨---------------------------0.3㎏

베타-싸이클로덱스트린---------------------1.0g

파라옥시안식향산메틸----------------------8.0g

파라옥시안식향산프로필---------------------.0g

마스킹 후레바---------------------------적량

일정량의 정제수에 베타-싸이클로덱스트린을 용해시킨 후 주성분 및 부형제를 가하여 용해기킨 후 정제수를 추가하여 최종량을 10L로 하여 통상의 액제 제법에 따라 제조한다.

실험1:약물중독에 대한 치료효과

A.아세트아미노펜 약물중독에 대한 치료효과

ICR계 마우스에 아세트아미노펜 350㎎/㎏을 복강내 투여하고 24시간 경과부 두부를 잘라 혈액을 채취하고 간장을 떼어내어 혈액내 GOT, GPT 및 간장 마이크로솜(microsome)내 시토크롬(cytochrome) P-450 및 과산화 지질 함량을 측정하였다. 시험약물을 0.5% CMC Na에 녹여 아세트아미노펜 투여 후 각각 6시간, 12시간 간격으로 경구투여 하였다.

시토크롬 P-450은 오무라(Omura)및 사토(Sato) 방법(J. Biol. Chem,. 239, 2370, 1964)을 참조하여 측정하였고, 간장 마이크로솜 분획 중 과산화 지질은 마수기(Masugi)및 나카무라(Nakamura)의 방법(Int. J. Vitam. Nutr. Res., 46, 187, 1976)을 참조하여 측정하였다. 그 결과를 표1 및 2에 나타내었다.

실험 2: 안정성 시험

1) 검체 : 앞의 실시예 1 내지4에 따라 제조된 정제, 캅셀제, 연질캅셀제 및 액제의 4가지의 제형을 검체로 사용하였다.

2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험

●포장형태 :

1 : 정제, 캅셀제 : PTP포장 및 카툰박스 포장

2 : 액제 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태

3 : 연질캅셀제 : PTP포장

● 저장온도 : 40±1℃, 75% RH (±5%)

[ 단, 연질캅셀은 35±1℃, 70% RH (±5%) ]

● 저장기간 : 6개월

3) 시험방법:시험기간은 6개월로 하여 시험개시 및 매 2개월마다 주성분인 타우로우루소데옥시콜린산의 함향을 하기와 같이 HPLC로 정량하였다.

*** 타우로우루소데옥시콜린산 의 정량 조건

a) 칼럼:Nova-Pak C₁₈

b) 이동상:0.005M K₂HPO₄완충액(ph5):MeOH=25:75(v/v%)

c) 유속:1.0ml/min

d) 검출:UV210nm

e) 범위:0.2AUFS

f) 주입용적:10μ1

실험결과는 하기 표 3에 기재하였다.

실험3:급성독성시험

1) 시험동물

6주령의 웅성 랫트와 5주령의 웅성 마우스 (10마리/군)을 사용하였다.

2) 시험물질의 조제방법

카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.5% 수용액에 타우로우루소데옥시콜린산을 각각 5,50,100,200,400,800mg 무게를 달아 완전히 녹였다.

3) 시험방법

시험동물을 6시간 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구 투여하였다.

투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

4)시험결과

상기와 같이 시험한 결과 랫트 및 마우스에 대한 급성독성시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약조성물의 LD₅₀은 표 4와 같이 5g/kg 이상으로 나타났다.

이상과 같이, 본 발명에 따른 의약품은 약물중독의 치료(표1 및 표2)에 대한 우수한 약리효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하고(표3) 랫트 및 마우스를 이용한 급성독성시험(표4)에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있으므로, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims

타우로우루소데옥시콜린산을 함유함을 특징으로 하는 약물중독에 의한 간 세포괴사 치료용 의약조성물.
제1항에 있어서, 경구투여용 단위제제로 제형화된 의약조성물.
제2항에 있어서, 제제가 정제,캅셀제, 연질캅셀제,액제임을 특징으로 하는 의약조성물.
제2항에 있어서, 단위제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 25 내지 1000mg 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
제4항에 있어서, 단위제제당 타우로우루소데옥시콜린산을 25 내지 500mg 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
제6항에 있어서, 담체는 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 또는 안정화제로부터 선택된 1종 이상의 성분인 의약조성물.