JPH03271227A

JPH03271227A - 糖尿病治療剤

Info

Publication number: JPH03271227A
Application number: JP2068409A
Authority: JP
Inventors: Kokuzui To; 屠　国瑞; Kinka O; 金華王; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Hiroaki Nishimura; 西村　浩昭
Original assignee: CHUGOKU CHUI KENKYUIN CHUYAKU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Current assignee: CHUGOKU CHUI KENKYUIN CHUYAKU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Priority date: 1990-03-20
Filing date: 1990-03-20
Publication date: 1991-12-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、糖尿病治療剤に関するものである。

［従来の技術および課題］糖尿病は、代謝病の代表的な疾患であり、インスワンの
絶対的、相対的不足等により引き起こされる。

従来、治療薬としてインスリン、経口血糖降下剤等の薬
剤が使われているか、インスリンは注射剤としてのみ有
効であり、また経口血糖降下剤は糖尿病昏睡および若年
型糖尿病に対しては無効であるという制限を強いられて
いる。そこで、糖尿病に対する優れた薬剤の開発が望ま
れていた。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、種々の生薬について血糖低下作用に関す
る実験を行った結果、臨床的にも広く用いられている生
薬地黄［アカヤジオウ　Ｒ−ｅｈ　ｍ　ａ　ｎ　ｎ　ｉ
　ａｇｌｕｔｉｎｏｓａ　Ｌｉｂｏｓｃｈ、　ｖａｒ、
ｐｕｒｐｕｒｅａ　Ｍａｋｉｎｏおよびその他同属植物
（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅａｅ）の根］から、血
糖降下作用を有する化合物を見いだし本発明を完成させ
た。すなわち、本発明は下記に示すごとくである。

下記式Ｉ（式中、Ａはカフニオイル基を示す。）で表される化合
物（以下、式の化合物という）を有効成分とする糖尿病
治療剤。

式の化合物は一般にアクチオシトと呼ばれ、次のように
して得ることができる。

アカヤジオウあるいはその他同属植物、またはヘンリー
ハシトイ（Ｓｙｒｉｎｇａ　ｈｅｎｒｙｉ）などのモク
セイ科（Ｏｌｅａｃｅａｅ）、クサギ（Ｃｌｅｏｄｅｎ
ｄｒｕｍｔｒｉｃｈｏｔｏｍｕｍ）などのクマツヅラ科
（Ｖｅｒｂｅｎａｃｅａｅ）、チョロギ（Ｓｔａｃｈｙ
ｓ　５ｉｅｂｏｌｄｉｉ）、フジテンニンソウ（Ｌｅｕ
ｃｏｓｃｅｐｔｒｕｍ　ｊａｐｏｎｉｃｕｍ　ｆ、　　
ｂａｒｂｉｎｅｒｖｅ）などのシソ科（Ｌａｂｉａｔａ
ｅ）、イワタバコ（Ｃｏｎａｎｄｒｏｎｒａｍｏｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ）などのイワタバコ科（Ｇｅｓｎｅｒｉａｃ
ｅａｅ）、ウスユキクチナシグサ（Ｍｏｎｏｃｈａｓｍ
ａ　５ａｖａｔｉｅｒｉ）などのゴマノハグサ科（Ｓｃ
ｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅａｅ）、ノウセンカズラ（Ｃ
ａｍｐｓｉｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）などのノウセンカ
ズラ科（Ｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ）、ツノゴマ（Ｍａｒ
ｔｙｎｉａ　１ｏｕｉｓｉａｎａ）などのツノゴマ科（
Ｍａｒｔｙｎｉａｃｅａｅ）、ホンオニク（Ｃｉｓｔａ
ｎｃｈｅ　５ａｌａｓａ）などのハマウツポ科（Ｏｒｏ
ｂａｎｃｈａｃｅａｅ）の植物を水、アルコール類、水
とアルコール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶
媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのま
ま、または必要に応じて水に溶解し、水、メタノール、
エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘ
キサン、アセトン、ベンゼン、アセトニトリルから選ば
れる少なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンＨＰ
−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ等のポーラスポリマー
セファデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系
シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセ
ルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに
数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認し
ながら分画することにより得ることができる。

また必要に応じて、適宜溶出液から溶媒を除去した残渣
をそのまま、または水に溶解して、石油エーテル、エー
テル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、得られた
有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去してもよい。

場合により水、メタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。

式の化合物の製造の具体例を示すと次のごとくである。

具体例アカヤジオウ５０に９をメタノール１００１２で抽出し
、得られた抽出液から溶媒を減圧下除去しメタノールエ
キスを得た。このメタノールエキスを水に溶解しダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化成製）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、水Ｌ００ｉ２、次いでメタノール２５１２
で溶出した。メタノール溶出部から溶媒を減圧下除去し
た後、水３Ｑに溶解し、クロロホルム３Ｑで２回抽出し
て脂溶性成分を除去し、水層から溶媒を除去して水性エ
キス１３５９を得た。この水性エキスをセファデックス
ＬＨ−２０（ファルマシア製）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水から順次メタノール含量を増やして溶出し
、３５〜４０％メタノール−水溶山部から溶媒を除去し
てＲｆ値０．４５［薄層プレート：キーゼルゲル６０　
Ｆ　ｙｓい展開溶媒；酢酸エチルメタノール−水（２０
：３　：２）、発色試薬：塩化第二鉄（暗緑色）コの白
色無晶形粉末２０．ＦＮｔを得た。

この白色無晶形粉末の理化学的性質は文献［Ｈ，Ｋｏｂ
ａｙａｓｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ、、３２，３００９゜（１９８４）］記載のアク
チオシトの性質と一致した。

次に、式の化合物が血糖降下作用を有し、糖尿病治療剤
として有用であることについて実験例を挙げて説明する
。

実験例１アロキサンをマウス静脈内に注射し、９６時間後に具体
例で得た化合物を３ｘｌ？／ｋｙまたは２７ｆｆ９７に
９を経口投与した。また、具体例で得た化合物を投与せ
ずに、水のみを与えたものをコントロール群とした。具
体例て得た化合物は１日１回、５日間投与し、最終投与
臼に血糖値を測定した。

その結果を第１表に示す。

第１表＊　Ｐ＜０．０５実験例２実験例１において具体例で得た化合物を１５日間投与す
る以外は実験例１と同様に投与し、最終投与臼に血糖値
を測定した。

その結果を第２表を示す。

第２表＊　　Ｐ＜０．０５実験例３実験例ＩＩこおいて具体例で得た化合物を２０日間投与
する以外は実験例１と同様に投与し、最終投与臼に血糖
値を測定した。

その結果を第３表に示す。

第３表＊　　Ｐ＜０．０５実験例４アロキサンをラット静脈内に注射し、９６時間後に具体
例て得た化合物をＩｔｙ／ｋｇ、３Ｒｇ／に９または９
〜／に９を経口投与した。また、具体例で得た化合物を
投与せずに、水のみを与えたものをコントロール群とし
た。具体例で得た化合物は１０日間投与し、最終投与臼
に血糖値を測定した。

その結果を第４表に示す。

第４表＊　Ｐ＜０．０５次に、式の化合物の経口投与での急性毒性試験をＩＣＲ
系雄性マウスを用いて行ったところ、具体例で得た化合
物は２９／に９の経口投与で死亡例はなかった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、重刑等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として３０１１ｇ〜２９を、■日数口に分
けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤コデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤コラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１〜６００即までの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらＩこ必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必
要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための全開等が挙げられ、常法に従って
製造される。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれにより回答制限されるものではない。

実施例Ｉ ■コーンスターチ　　　　　７５．５９■結晶セルロー
ス　　　　　　１５ｙ ■カルポキンメチルセルロースカルンウム　　　３９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　　１００具体例で得た化合物　　　　　５ｇ計　　　　　１００２上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２０　Ｏｆｆ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例で得た化合物１０ｊＩ９が含
有されており、成人１日３〜１５錠を数回にわけて服用
する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　　６８９ ■ｌＯ％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３０９ ■具体例で得た化合物　　　　　２９計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤Ｉ９には、具体例で得た化合物２゜ｚｇが含
有されており、成人１日２〜１０９を数回にわけて服用
する。

実施例３ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０５９ ■具体例て得た化合物　　　　１０プ計　　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００■を
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例で得た化合物２
０ｊｌｌｉｉが含有されており、成人１日２〜２０カプ
セルを数回にわけて服用する。

実施例４ ■注射用蒸留水　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００　ｍｇ■具体例で
得た化合物　　　　２０■ 全量　　　　　　　１０〇− 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａはカフェオイル基を示す。）で表される化合物を有効成分とする糖尿病治療剤。