JPH0383929A

JPH0383929A - 血糖降下剤

Info

Publication number: JPH0383929A
Application number: JP1220465A
Authority: JP
Inventors: Daigen Shu; 朱　大元; Gyoo Ri; 李　暁王; Masayoshi Kubo; 久保　正良; Masayasu Ando; 正泰安藤
Original assignee: CHUGOKU KAGAKUIN SHANGHAI YAKUBUTSU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Current assignee: CHUGOKU KAGAKUIN SHANGHAI YAKUBUTSU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Priority date: 1989-08-29
Filing date: 1989-08-29
Publication date: 1991-04-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野〕本発明は、血糖降下剤に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

糖尿病の治療薬としては、従来からインシュリンが広く
使用されているが、近年インシュリン以外の経口投与可
能な血１！降下剤も開発され使用されている。

しかしながら、このような血糖降下剤のうちスルフォニ
ル尿素系のものには、副作用力ｆあることが知られてお
り、より安全性の高い血Ｎｎ下剤の開発が求められてい
た。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、血糖降下作用を有する物質を広く自然界
に求め、種々検索していたところ、白玉茶と呼ばれるお
茶の葉に血糖値を低下させる成分が含まれていることを
見出だし本発明を完成した。

すなわち、本発明は白玉茶からの抽出物を有効成分とし
て含有する血糖降下剤を提供するものである。

本発明において使用される白玉茶は、江蘇省にある樹齢
３０年以上のお茶の木（Ｔｅａｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　）
の葉で作った新鮮な緑茶をいう。

この白玉茶から、血糖降下作用を有する物質を得るには
、白玉茶を水で抽出した徨、この抽出液を濃縮し、この
濃縮液から、アミノ酸分画、多糖分画等を除き、有機化
合物分画を得れば良い。

白玉茶の水による抽出は、好ましくは、白玉茶を細断も
しくは粉砕した壕、これに対し２〜１５重量倍の、室温
〜１００℃の水で、１〜２４時間、好ましくは加熱しな
がら抽出することにより行なわれる。

得られた水抽出液は、そのまま、もしくは必要に応じて
減圧濃縮等の常法に従って濃縮した後、有機化合物分画
の分取工程に付される。

この濃縮液からの有機化合物分画の単離も、例えば、セ
ファデックス等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、
アンバーライト、ＭＣＩＣデー等を用いた吸着クロマト
グラフィー適当な溶媒を用いる再結晶等の常法により行
なうことができる。　より具体的には、上記水抽出液若
しくはその濃縮物を水、メタノール、エタノール、酢酸
、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン
、ベンゼン等を抽出溶媒とし、ダイヤイオンＨＰ−２０
、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ等のポーラスポリマー、セフ
ァデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系シリ
カゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセルロ
ース等を担体とするカラムクロマトグラフィーに少なく
とも１回付し、薄層クロマトグラフィーにより目的成分
を確認しつつ分画することにより行なわれる。

かくして得られる血糖降下作用を有する成分は、十数種
の有機化合物を含有するものであるが゛、本発明者らは
、これら有機化合物のどれが血糖降下作用を奏するか更
に検討を行なった。そしてその結果、エピカテキン、エ
ピガロカテキン、ガロカテキン及びカフェインが２０〜
３０：３８〜４８二２７〜３７：４５〜５５の割合であ
る混合物が特異的に血糖降下作用を有することを見出し
た。

従って、前記の白玉茶の抽出物のみならず、上記４成分
を混合した組成物によっても容易に血糖降下作用を得る
ことができる。

本発明による血糖降下剤は、前記の如くして得られた白
玉茶抽出物をそのままエキス剤とするか、白玉茶抽出物
若しくは上記４成分の混合物を有効成分として公知の医
薬用担体とともに配合し医薬組成物とすることによりｒ
！４製することができる。

次に、本発明による血糖降下剤の投与量及びその製剤化
について説明する。

本発明の血糖降下剤は投与形態については特に制限はな
く、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等
の経口剤や、注射剤、外用剤、坐剤等の非経口剤のいず
れによっても投与することができる。

医薬用担体は、投与形態及び剤型に応じて選択すること
ができるが、経口剤の場合は、例えばデンプン、乳糖、
白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コー
ンスターチ、無機塩等が利用される。また、経口剤の調
製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合す
ることができる。

これらの具体例としては、以下に示すものが挙げられる
。

（結合剤）デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

（崩壊剤）デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

（界面活性剤）ラウリルｖｔ酸ナトリウム、大豆レシチン、シ：Ｉｍ脂
肪酸エステル、ポリソルベート８０゜（滑沢剤）タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

（流動性促進剤）軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、経口用の液剤として、懸濁液、エマルジョン剤、
シロップ剤、エリキシル剤とすることができ、これらの
各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合しても良い。

更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有効成分を希釈
剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液
、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えるこ
とにより調製される。

この非経口剤は、安定性の点から、バイアル等に充填後
通常の凍結乾燥技術によりこれを凍結乾燥した乾燥物と
し、用時これを生理食塩水等に溶解し用いても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏剤等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、これらは常
法にしたがって調製される。

本発明の血糖低下剤は、経口及び非経口により投与する
ことができるが、エキス剤を経口投与する場合は、大人
−人１日あたり抽出物の乾燥粉末重量として　０．５〜
１０ｇ／ｋｇを３回に分け、服用すれば良い。また、医
薬組成物として経口投与する場合は、大人−人当り組成
物として０．０５〜５ｇ／ｋｇを一日２〜５回に分けて
投与すれば良い。

特に好ましい投与形態としては、乾燥エキスの場合、大
人−人当り１回約３ｇを１日３回、食後お湯に溶かして
服用する方法が挙げられる。

［作用および発明の効果］本発明の血Ｗ降下作用は白玉茶特有のものであり、例え
ば副建省、安徽省、漸江省等の古いお茶の木から産生さ
れる葉を用いても同様な作用を得ることはできない。

そして、白玉茶から得られた本発明の血糖降下剤は、現
在市販されているトルブタミド、グリペンクラマイト、
グリクラザイド等と比べ同等若しくはそれ以上の作用を
有し、しかも古くから家庭常用の飲料として多量に使用
されているお茶の葉からの抽出物であるため安全性も高
い優れたものである。

［実施例］次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例　１゜白玉茶１０ｋｇを水５０￥Ｚを用いて８０℃で３時間ず
つ３回抽出し、得られた抽出液を濾過し、減圧下濃縮し
し、凍結乾燥して白玉茶水抽出物の乾燥粉末を得た。こ
の乾燥粉末中の成分組成比を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、エピカテキン、エビガロカテキン
、ガロカテキン、カフェインの４成分の組成比は２５：
４３：３２：５０であった。

実ＩＭ例２゜白玉茶５ｋｇをメタノール１０　ＭＫを用いて室温で３
時間抽出し、得られた抽出液を濾過し、減圧下濃縮し、
乾燥して白玉茶メタノール抽出物の乾燥粉末を得た。

実施例３゜実施例　１で得た水抽出液を濃縮し、これにエタノール
を加えて放置し、遠心分離して沈澱を除去した上滑を更
に濃縮し、これにメタノールを加えて濾過した。この濾
液をアンバーライトＸＡＤ−２を用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、水：エタノールの混合比率を順次変
化させて溶出した。７５％エタノール水溶液で溶出する
分画を分取し、濃縮、乾燥して粉末を得た。この粉末の
成分を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、
没食子酸、エピカテキン、エピガロカテキン、ガロカテ
キン、カフェイン、カテキン、エピガロカテキン−３−
〇−ガレート等のフラバン類の存在が確認された。

実施例４゜実施例３で得た粉末を水に溶かし、セファデックスＬＨ
−２０を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水：
メタノールの混合比を順次変化させて溶出した。水：エ
タノール＝２：３で溶出する分画を分取し、濃縮、乾燥
して粉末を得た。この粉末の成分を高速液体クロマトグ
ラフィーで分析したところエピカテキン、エピガロカテ
キン、ガロカテキン、カフェイン、カテキン等のフラバ
ン類の存在が確認された。

実施例５゜実施例３で得た７５％エタノール水溶液で溶出する分画
をセファデックスＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、水：エタノールの混合比率を順次変化
させて溶出した。水：エタノール＝１：１で溶出する分
画を更にＭＣＩゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、水：メタノールの混合比率を順次変化させて溶
出し、水：メタノール＝６５：３５で溶出する分画を濃
縮、乾燥してガロカテキンを得た。　このガロカテキン
　３．２ｇに、市販のエピカテキン２゜５ｇ、エピガロ
カテキン　４．３ｇおよびカフェイン　５．０ｇを加え
て混合し、混合物を得た。

実施例６゜急性毒性試験：中国科学院上海分院実験動物センターから供給されたマ
ウスについて、予備実験を行ない、体重２１〜２３ｇの
正常雄マウス１００匹を選び、これをアトランダムに１
群１０匹に分は実験に供した。

実験動物を１．５時間断食させた後、所定量の被検試料
を１同経口投与し、死亡の有無を判定した。この結果を
Ｆｉｎｎｅｒｙ法により処理し、ＬＤ６０値を求めた。

この結果、実施例　１で得た乾燥粉末のＬＤａｏ値は３
４．１ｇ／ｋｇ、実施例５で得た混合物のＬ　Ｄ　ｓ　
ｏは５．６ｇ／ｋｇであり、高い安全性が確認された。

なお、死亡した実験動物を解剖した結果でも臓器に明ら
かな異常は認められなかった。

実施例７゜血糖降下作用：体重２．５〜３．５ｋｇの正常家兎（雄雌兼用）を用い
、本発明血糖降下剤の作用を調べた。

実験動物を１６時間断食させた後、耳静脈から採血し、
オルトメチレン法を用いて血漿ブドウ糖の濃度を測定し
た。　測定は、１時間の間をあけ２回行なった。　次い
で、実施例１で得た乾燥粉末を３ｇ／ｋｇの割合で経口
投与した。　投与１．２．４及び６時間後に採血し、血
ｖＩ濃度を測定した。

実施例　１で得た乾燥粉末および通常のお茶の抽出物（
比較化合！ｌ！＋）を投与した場合の結果を第１図に示
す。

この結果から、本発明の血糖降下剤（白玉系の抽出物）
の投与により、投与１時間経過後において約３０％程度
の、２時間経過後においても約２０％程度の血糖値降下
が明らかに認められた。これに対し、普通のお茶の抽出
物の場合は、有意な血糖降下作用が認められなかった。

実施例８゜アロキサン誘発マウス糖尿病に対する作用：最も常用される実験性糖尿病モデルであるアロキサン性
糖尿病をを用い、本発明の血糖降下剤の糖尿病に対する
作用を調べた。

実験には、体重１７〜１９ｇのＩＣＲ系純系マウス（♀
）を用い、アトランダムに３群に分けた。　第１群は無
処置群とし、第２群はアロキサンを４０　ｍ　ｇ　／　
ｋ　ｇ静脈内に投与してコントロール群とした。また、
第３群も第２群と同様にアロキサンを投与するが、投与
前々日から毎日、計５日間実施例　１で得た乾燥粉末を
１日Ｌｏｇ／ｋｇ（白玉系の乾燥重量として〉経口投与
し、本発明の血糖降下剤投与群とした。第３群の乾燥粉
末の最後の投与から４時間後（すなわち、アロキサンの
投与７２時間後）に各群のマウスを処死しく地元前４時
間は断食せしめた）、血糖値を測定した。この結果を第
１表に示す。また膵臓を取り出し、これを８ｏｖｉｎ液
内に固定し、パラフィン包埋して切片とした後、Ｇｏａ
＋ｏｒ　：アルデヒドツクシン法で染色し、アロキサン
により惹起された膵臓中のβ細胞の脱顆粒現象を調べた
。

これらの結果から、本発明の血糖減少剤はアロキサン性
糖尿病マウスの血糖の上昇に対して明らかな抵抗作用を
示すのみならず、組織形態学の面からもβ細胞の脱顆粒
を防ぐことが明かとなった。

（以下余白〉第表実験番号血第１群糖値（Ｂ／１００ｍ１　）第２群　　第３群１　　　　　　　９０．３　　　　１５４．０　　　　
　　８９．８２　　　　　　１３５．０　　　　２９３
．４　　　　　１１９．６実施例９゜血糖降下作用：被験薬剤として、実施例　１で得た乾燥粉末、実施例５
で得た混合物および既存の経口糖尿病治療剤３種を用い
、実施例８と同様にして血糖値を測定した。この結果を
第２表に示す。

（以下余白）第表被験化合物投与量（ｇ／ｋｇ）血中グルコース量のコントロールからの変化量　（％）実施例１で得た乾燥粉末実施例５で得た混合物トルブタミドグリペンクラマイドグリクラザイド０．１５　　　　　　　　　　−３５．３０．１５　　
　　　　　　　　−２８．８０．１　　　　　　　　　
　　　−　０．００．２　　　　　　　　　　　−３２
．２０．２５　　　　　　　　　　−２１．４０．０１
　　　　　　　　　　−１９．１この結果から明らかな
ように、本発明の血糖降下剤は、従来用いられている経
口血糖降下剤と同等若しくはそれ以上の作用を有してい
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の血糖降下剤を投与したときの血糖値
の低下を示す図面である。以上出願人株式％式％（）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）白玉茶からの抽出物を有効成分として含有する血糖降下剤。
（２）白玉茶からの抽出物が、有機化合物分画である請求項第１項記載の血糖降下剤。
（３）白玉茶からの抽出物が、エピカテキン、エピガロカテキン、ガロカテキン及びカフェインの混合物である請求項第１項記載の血糖降下剤。
（４）エピカテキン、エピガロカテキン、ガロカテキン及びカフェインの混合割合が、２０〜３０：３８〜４８：２７〜３７：４５〜５５である請求項第３項記載の血糖降下剤。
（５）次の４成分（Ａ）〜（Ｄ）、（Ａ）エピカテキン１２〜２２重量％（Ｂ）エピガロカテキン２４〜３４重量％（Ｃ）ガロカテキン１６〜２６重量％（Ｄ）カフェイン２８〜３８重量％よりなる混合物を有効成分として含有する血糖降下剤。