JPH06192086A

JPH06192086A - 糖尿病治療剤

Info

Publication number: JPH06192086A
Application number: JP4353730A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Arai; 一郎新井; Shigefumi Takeda; 茂文竹田; Yukinobu Iketani; 幸信池谷; Tsutomu Oyama; 力尾山
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-12-15
Filing date: 1992-12-15
Publication date: 1994-07-12

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、糖尿病治療剤に関する。【構成】本発明は、ショウガ科のウコン(curcuma arom
atica salisb.)の抽出成分である(4S,5S)-(+)-ゲルマ
クロン 4,5-エポキシドを有効成分とする糖尿病治療剤
に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病治療剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】糖尿病は、代謝病の代表的疾
患であり、インスリンの絶対的、相対的不足等により引
き起こされる。

【０００３】従来、治療薬としてインスリン、経口血糖
降下剤等の薬剤が使われているが、インスリンは注射剤
としてのみ有効であり、また経口血糖降下剤は糖尿病昏
睡および若年型糖尿病に対しては無効であるという制限
を強いられている。そこで、糖尿病に対する優れた薬剤
の開発がさらに望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の生
薬について、耐糖能改善作用に関する研究を行つた結
果、シヨウガ科のウコン(Curcuma aromatica)の抽出成
分である(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシド
[(4S,5S)-(+)-germacrone 4,5-epoxide]に優れた耐糖
能改善作用のあることを見い出し、本発明を完成するに
至つた。

【０００５】すなわち、本発明は下記式で表される(4S,
5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシドを有効成分とす
る糖尿病治療剤である。

【０００６】次に、(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エ
ポキシドの抽出方法を具体例を挙げて説明する。

【０００７】具体例1 ショウガ科のハルウコン(Curcuma aromatica Salis
b.)の乾燥根33kgを115lのn-ヘキサンで1.5時間還流抽出
した。濾過後、抽出残渣を115lのn-ヘキサンで1時間還
流抽出した。2回の抽出液を合併し、減圧濃縮し、n-ヘ
キサン抽出エキス219.24gを得た。n-ヘキサン抽出エキ
スをシリカゲル1kgを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、n-ヘキサン2l、n-ヘキサン:アセトン(98:2)2
l、n-ヘキサン:アセトン(95:5)2lで溶出後、n-ヘキサ
ン:アセトン(93:7)2lで溶出した。n-ヘキサン:アセトン
(93:7)で溶出したフラクションを減圧濃縮し、99.93gの
残留物を得た。この残留物を再度、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。n-ヘキサン:酢酸エチル(9
5:5)0.4lで溶出した後、n-ヘキサン:酢酸エチル(90:10)
1lで溶出し、n-ヘキサン:酢酸エチル(90:10)で溶出した
フラクションを減圧濃縮することにより残留物44.53gを
得た。さらにこの残留物をシリゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。n-ヘキサン:酢酸エチル(85:15)300ml
で溶出後、n-ヘキサン:酢酸エチル(85:15)900mlで溶出
し、n-ヘキサン:酢酸エチル(85:15)で溶出したフラクシ
ョンを減圧濃縮して得られた残留物をn-ヘキサンから結
晶化し、無色プリズム晶8.839gを得た。本プリズム晶の
性状は下記に示した通りで、(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン
4,5-エポキシドの文献値[M.Yoshihara,H.Shibuya,E.K
itano,K.Yanagi and I.Kitagawa,Chem.Pharm.Bull.3
2,2053(1984)]に一致した。 (4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシド性状:無色プリズム晶融点:54〜55℃ 比旋光度:[α]_D 25 +353°(c=1.805,メタノール) 赤外線吸収スペクトル ν KBr max cm^-1:1674,166
0,844 紫外線吸収スペクトル λ MeOH max nm(log ε):2
40(3.65),312(2.76) マススペクトル m/z(%):234(M⁺,18),176(31),167(77),
121(55),68(100) 元素分析 C₁₅H₂₂O₂ 計算値:C 76.88;H 9.46 実測値:C 76.79;H 9.33 円二色性スペクトル [θ]²⁷(nm):-143000(225),+15200
(252),+15000(308) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ in CD₂Cl₂):1.00
(3H,brs),1.12(1H,td,J=12.7,6.6Hz),1.70(3H,s),1.80
(3H,s),1.82(3H,s),2.01(1H,dd,J=13.9,10.6Hz),2.10(1
H,dd,J=12.7,6.5Hz),2.22(1H,brs),2.31(1H,brs),2.39
(1H,dd,J=10.6,2.0Hz),2.82(1H,d,J=13.9Hz),2.99(1H,b
rs),3.42(1H,brs) 5.20(1H,brd,J=8.7Hz)

【０００８】次に、本発明が優れた耐糖能改善作用を有
し、糖尿病治療剤として有用であることについて実験例
を挙げて説明する。

【０００９】実験例1 具体例で得た(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシ
ド100mg/kgを1%Tween80水溶液に懸濁し、24時間絶食さ
せた6週令ICR系雄性マウス(10匹)に経口投与した。30分
後に眼静脈より血液20μlを採取した後、直ちにグルコ
ース2g/kgを経口負荷し、さらに30、60、120、および18
0分後に同様にして採血した。各血液から得られた血漿
中のグルコース濃度を測定した。対照群として(4S,5S)-
(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシドを投与しないもの(1
0匹)を用いた。その結果を第1表に示す。

【００１０】第1表

【００１１】この結果より、(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン
4,5-エポキシドはグルコース負荷後の血糖上昇を著名
に抑制しており、優れた耐糖能改善作用を有することが
明らかである。

【００１２】(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシ
ドの経口投与での急性毒性試験をICR系雄性マウス(6週
令)を用いて行つたところ、LD₅₀は1000mg/kg、最少致死
量は500mg/kgであった。これに比べ耐糖能改善作用は非
常に少ないことから、(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-
エポキシドは、極めて毒性が低く、糖尿病治療剤の有効
成分として非常に優れた物質であることが確認された。

【００１３】(4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキシ
ドの投与量および製剤化について説明する。

【００１４】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００１５】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として5mg〜500mgを、1
日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００１６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００１７】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００１８】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００１９】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００２０】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００２１】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００２２】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００２３】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００２４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として1日0.5mg〜100m
gまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

【００２５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００２６】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００２７】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。 [製剤例1]

【００２８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００２９】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００３０】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g

【００３１】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【００３２】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００３３】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 145g

【００３４】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００３５】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００３６】[製剤例4]

【００３７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００３８】この顆粒剤1gには、具体例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００３９】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 具体例1で得られた化合物 10g 計 131.5g

【００４０】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００４１】この顆粒剤1gには、具体例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００４２】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g

【００４３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【００４４】このカプセル剤1カプセルには、具体例1で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。

【００４５】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 具体例1で得た化合物 1g 全量 100g

【００４６】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者尾山力茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (4S,5S)-(+)-ゲルマクロン 4,5-エポキ
シド[(4S,5S)-(+)-germacrone 4,5-epoxide]を有効成
分とする糖尿病治療剤。