JPH04139179A - キサントン類を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に
関するものである。

［従来の技術および課題１ 近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身請
臓器に広く存在することが明らかになってきた。

この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。

そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、生薬遺志、セネガ根
、それらの基原植物であるイトヒメハギ、セネガおよび
ヒロハセネガまたはその他同属植物から下記式工 （式中、Ｒ１およびルは水酸基、メトキシル基またはア
セトキシル基、Ｒ２およびＲ４は水素原子またはメトキ
シル基、Ｒ３および馬は水素原子または水酸基、メトキ
シル基またはアセトキシル基を示す。

ただし、Ｒ工、Ｒ３、Ｒ５が水酸基、Ｒ２、へがメトキ
シル基、Ｒ４が水素原子の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がメ
トキシル基、也が水素原子、班が水素原子、ルが水酸基
の場合、Ｒ１がアセトキシル基、Ｒ３、もがアセトキシ
ル基、馬が水素原子、Ｒ２、へがメトキシル基の場合を
除く。）で表されるキサントン類がアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有することを見いだし、本発明を完成さ
せた。

すなわち、本発明は下記式■ （式中、Ｒ□および融は水酸基、メトキシル基またはア
セトキシル基、Ｒ２およびへは水素原子またはメトキシ
ル基、Ｒ３および馬は水素原子または水酸基、メトキシ
ル基またはアセトキシル基を示す。

ただし、Ｒ□、Ｒ３、均が水酸基、Ｒ２、へがメトキシ
ル基の場合、Ｒｏ、Ｒ２、Ｒ３がメトキシル基、班が水
素原子、へが水酸基の場合、Ｒ１がアセトキシル基、Ｒ
３、融がアセトキシル基、Ｒ２、狗がメトキシル基の場
合を除く。）で表されるキサントン類（以下、式の化合
物という）を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻
害剤である。

式の化合物は去痰、溶血、抗潰瘍作用を有することで知
られる遠志、すなわちイトヒメハギ（Ｐｏｌｙｇａｌａ
　ｔｅｎｕｉｆｏｌｉａ　Ｗｉｌｌｄ、）の乾燥根およ
びセネガ根すなわちセネガ（Ｐｏｌｙｇａｌａ　ｓｅｎ
ｅｇａ　ＬＩＮＮＡＥＵＳ）の乾燥根、それらの基原植
物であるイトヒメハギ、セネガおよびヒロハセネガまた
はその他同属植物から下記の様にして単離することがで
きる。

すなわち遠志、セネガ根、それらの基原植物であるイト
ヒメハギ、セネガおよびヒロハセネガまたはその他同属
植物をメタノール、エタノール、クロロホルム、エーテ
ル等の有機溶媒もしくは水を用いて室温から使用する溶
媒の沸点の範囲の温度で抽出する。得られた抽出物を水
とベンゼン、ｎ−ヘキサン等の水不溶性溶媒とで分配す
るが、または酢酸エチル等の適当な溶媒に溶解して可溶
部と不溶部に分けた後、シリカゲル、アルミナ、セライ
ト、ポリアミド等の担体を用いなカラムクロマトグラフ
ィーに１回またはそれ以上付すことによって得ることが
できる。

溶出に用いる溶媒の具体例としてはベンゼン、酢酸エチ
ル、エタノール、メタノール、アセトン、ｎ−ヘキサン
、水等が挙げられる。

また、場合によっては水、メタノール、エタノール、ア
セトン、ジクロロメタン、エーテル等の溶媒を用いて再
結晶することによって精製してもよい。

以下に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１ 遺志４．８ｋｇをメタノール２０１で３時間還流を３回
、抽出を３回行った。メタノール抽出液を合併し、減圧
下に溶媒を留去し、エキス１０８４．８ｇを得た。

このメタノール抽出エキスを水４．５１に溶解し、エー
テル３１で３回抽出した。エーテル抽出液を合併し、減
圧下に溶媒を留去し、エキス１６８．１ｇを得た。本エ
ーテルエキスをシリカゲル［メルク社製キーゼルゲル６
０（７０−２３０メツシユ）、以下同じ１１ｋｇを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンとア
セトンの混合溶媒で溶出した。ｎ−ヘキサン：アセトン
（７５：２５）１．５１で溶出した画分を合併し、減圧
下に溶媒を留去し、残留物７．４３６ｇを得た。この残
留物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（径５
ｃｍ、長さ２０ｃｍ）に付した。クロロホルム：メタノ
ール（９８：２）２００ｍｌで溶出した画分を減圧濃縮
することにより得られた残留物１．８１０ｇをさらにシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（径４ｃｍ、長さ１
７ｃｍ）に付した。クロロホルムで溶出した画分を減圧
濃縮することにより得られた残留物５７８ｍｇを分取薄
層クロマトグラフィー（プレート：メルク社製キーゼル
ゲル６０Ｆ２５４、以下同じ）に付し精製した。クロロ
ホルム：メタノール（３０：１）で展開し、Ｒｆ（ｉ！
！０．９１の画分をクロロホルム：メタノール（４：１
）で抽出し、溶媒を留去することにより得られた残留物
をエタノールから結晶化し、黄色針状晶１５ｍｇを得た
。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［Ｓ、
Ｇｈｏｓａｌ　ａｎｄ　Ｒ，に、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ。

Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｉ、２０３５（１９７
３）］記載の理化学的性質に一致することがら、上記式
１で表される１、ヒドロキシ−３，６，７−）リメトキ
シキサントンであると同定した。

融点　２２０−２２１℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３０
２（Ｍ”　、１００）、２８７（１５）、２７３（１２
）、２５９（２４）、２３１（ｌｌ）ハイマススペクト
ルＣｔ６Ｈ１４０６（Ｍ”）計算値：３０２．０７９０ 実測値：３０２．０８０４ 赤外線吸収スペクトルμ’ｃｍ”： ３４２０．１６６６．１６０８．１５８２紫外線吸収ス
ペクトル　λＥｔＯＨｎｒｎ２０４．２（４３２）、２
３９．４（４，２２）、２５６．２（４，３９）、３０
８．２（４，０４）。

３５９．６（３，８５） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．０
０（３Ｈ，ｓ）。

６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２−４Ｈｚ）、６．３７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）＋６．８３（ＩＨ，ｓ）、７
．５２（ＩＨ，ｓ）、１２．９８（ＩＨ，ｓ）具体例２ 具体例１で得た１−ヒドロキシ−３，６，７−トリメト
キシキサントン１９ｍｇを無水ピリジン０．４ｍｌと無
水酢酸０．２５ｍ１の混合溶媒に溶解し、−夜装置した
。反応混合物をエーテルで希釈し、３％塩酸、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄後、減圧
乾燥した。得られた残留物を塩化メチレンとエタノール
の混合溶媒から結晶化し、無色針状晶１７ｍｇを得た。

本結晶は、以下のような理化学的性質を示すことがら、
上記式１で表される１−アセトキシ−３，６，７−トリ
メトキシキサントンであると同定した。

融点　２１４−２１６℃ マススペクトル（Ｅｌ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３４
４（Ｍ　＋、１７）、３０２（１００）、２８７（１３
）、２７３（１４）、２５９（１６）ハイマススペクト
ル　０１８Ｈ１６０７（Ｍ”）計算値：３４４．０８９
６ 実測値：３４４．０８９６ 赤外線吸収スペクトル、ＫＢｒｃｍ−１：１７５６，１
６２８，１６１４．１５９８プロトン核磁気共鳴スペク
トル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： ２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９
７（３Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）。

６．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝２．２Ｈｚ）、６．８０（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）。

６．８５（ＩＨ，ｓ）、７．５８（ＬＨ，ｓ）具体例３ 具体例１の分取薄層クロマトグラフィーにおいて上値ｏ
、ｓｏの両分をクロロホルム：メタノール（４：１）で
抽出し、抽出液を減圧乾燥することにより得られた残留
物をメタノールから結晶化し、無色針状晶１５２ｍｇを
得た。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［
Ｒ，に、Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ、Ｆ、Ｚｙｍａｌｋｏｗｓ
ｋｉａｎｄ　Ａ、Ｗ、Ｆｒａｈｍ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、３ｉ。

１８３７（１９７８月記載の理化学的性質に一致するこ
とから、上記式■で表される１、２，３．７−チトラメ
トキシキサントンであると同定した。

融点　１３０−１３１℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３１
６（Ｍ”、３８）、３０１（１００）、２７３（２３）
、２５８（１５）、１５１（１５）。

元素分析　Ｃ１７Ｈ１６０６ 計算値：Ｃ，６４，５５；Ｈ，５，１０実測値：Ｃ，６
４，７４；Ｈ，５，１０赤外線吸収スペクトルシ■’ａ
ｍ・ｌ：１６５６．１６１８．１６００ 紫外線吸収スペクトル　λＥｔＯＨｎ、。

２４４．４（４，５０）、２５６．８（４，５０）、２
８０．８（４，０４）、３１１．８（４，０７）。

３５３．４（３，８１） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９
８（３Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）。

７．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ）。

７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　９．２Ｈｚ）、７．６８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．９Ｈｚ）具体例４ 具体例１におけるエーテルエキスを３回シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し精製した際の３回目のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーでのクロロホルム：メ
タノール（９９：ｌＸ２５０ｍ１）溶出部全減圧濃縮し
た。得られた残留物（８３８ｍｇ）を分取薄層クロマト
グラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（３０：
１）で展開した。ＲｆＭｏ、４５の画分をクロロホルム
：メタノール（４：１）で抽出し、溶媒を留去すること
により得られた残留物をエタノールから結晶化し、黄色
針状晶１０ｍｇを得た。本結晶の理化学的性質は以下の
様であり、文献 と、２４３（１９６７月記載の理化学的性質に一致する
ことから、上記式１で表される１、７−シヒドロキシキ
サントンであると同定した。

融点　２３８−２３９℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：２２
８（Ｍ”、１００）、２００（１６）、１７２（４，３
）、１１５（８，２）、６３（５，７）ハイマススペク
トル　ＣＣ１３Ｈ８０４（＋）計算値：２２８．０４２
３ 実測値：２２８．０４２０ 赤外線吸収スペクトルν：Ｃｍ−１： ３３０４．１６３８，１６０６，１５８２紫外線吸収ス
ペクトル　λ弘１ｍ ２３６．０（４，３１）、２６０．６（４，４０）、２
８７．６（３，６７）。

３８５．０（３，７１） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：６．７６（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．５．ＩＨｚ）、６．９９（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ　＝　８．５．ＩＨｚ）。

７．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．２．９Ｈｚ）、７
．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）。

７．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６９（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

９．０２（ＩＨ，ｓ）、１２．７２（ＬＨ，ｓ）具体例
５ 具体例１におけるエーテルエキスのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーでｎ−ヘキサン：アセトン（７０：３
０）１．５７で溶出した画分を合併し減圧下に溶媒を留
去し、残留物７．８７９ｇを得た。この残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（径４ｃｍ、長さ２０ｃ
ｍ）に付し、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で溶
出した。クロロホルムで溶出した画分より減圧下で溶媒
を留去し、得られた残留物６２７ｍｇヲ分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（３０
：１）で展開した。Ｒｆ＊　０．８０の画分をクロロホ
ルム：メタノール（４：１）で抽出し、溶媒を留去する
ことにより得られた残留物を再度分取薄層クロマトグラ
フィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）
で展開し、旧値０．３０の画分をクロロホルム：メタノ
ール（４：１）で抽出し、抽出液から溶媒を留去するこ
とにより得られた残留物をジクロロメタンとエタノール
の混合溶媒から結晶化し、黄色プリズム晶２８ｍｇを得
た。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献 ［Ｔ、Ｒ，Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ、Ｂ　、Ｒ，Ｐａ
ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ、Ｕ、Ｒ。

Ｒａｏ、　ａｎｄ　Ｎ、Ｍｕｔｈｕｋｕｍａｒａｓｗａ
ｍｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ。

２３．２４３（１９６７月記載の理化学的性質に一致す
ることから、上記式１で表される１、７−シメトキシキ
サントンであると同定した。

融点　１５０−１５１℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：２５
６（Ｍ”、１００）、２４１（２７）、２２８（１３）
、２２７（８２）、２１０（６４）。

元素分析Ｃ１５Ｈ１２０４ 計算値：Ｃ，７０，３０；Ｈ，４，７２実測値：Ｃ，６
９，９０；Ｈ，４，７６赤外線吸収スペクトル、ＫＢｒ
　ｃｍ−１：１６６０．１６１６，１６００ 紫外線吸収スペクトル　λＥｔＯＨｒＬｒｎ２３７．２
（４，４１）、２４３．８（４，４２）、２５４．８（
４，４９）、２８２．６（３，７６）。

３６６．４（３，８４） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ３．０９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）、６．７
７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ）。

７．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ）、７
．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）。

７．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．１．３．１Ｈｚ）
、７．３５（ＩＨ、ｄ、Ｊ　＝　９．１　Ｈｚ）。

７．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝８．４Ｈｚ）具体例６ 具体例５におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でクロロホルム：メタノール（５０：１）で溶出した画
分を減圧濃縮した。得られた残留物２９７７ｍｇを分取
薄層クロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサン：アセト
ン（３：２）で展開した。ＲｆＭｏ、６５の両分をクロ
ロホルム：メタノール（４：１）で抽出し、抽出液から
溶媒を留去して得られた残留物をアセトンとエタノール
の混合溶媒から結晶化し、黄色針状晶１２ｍｇを得た。

本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［Ｊ、Ｅ
、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｐ、Ｇｕｐｔａ、　ａｎｄＪ、Ｒ
，Ｌｅｗｉｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４．１５０
７（１９６９月記載の理化学的性質に一致することから
、上記式１で表される１、７−シヒドロキシー３−メト
キシキサントンであると同定した。

融点　２７３−２７５°Ｃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：２５
８（Ｍ＋、１００）、２２９（７８）、２２８（２２）
、２０１（１２）、１１５（９，９）。

ハイマススペクトルＣ１４Ｈ１００５ 計算値：２５８．０５２８ 実測値：２５８．０５２６ 赤外線吸収スペクトルνＫＢｒｃ−１：３３６８．１６
５８，１６１０．１５４８紫外線吸収スペクトル　λ”
ｍａｗ　−１ｏｇε）：２３７．４（４，２７）、２５
９．６（４，４０）、３０６．０（３，９７）、３７３
．０（３，６３）プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８（３Ｈ
，ｓ）、６．３７（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．１Ｈｚ）。

６．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．１Ｈｚ）、７．３２
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．０，３．０Ｈｚ）。

７．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．４９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

１０．０５（ＩＨ，ｓ）、１２．８５（ＩＨ，ｓ）具体
例７ 具体例６で得た１、７−シヒドロキシー３−メトキシキ
サントン８ｍｇを無水ピリジン０．４ｍｌに溶解した溶
液に無水酢酸０．２ｍｌを加え、室温で一夜放置した。

反応混合物をエーテルで希釈し、１規定塩酸、次いで５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗った後、減
圧濃縮した。残留物をエーテルとアセトンの混合溶媒か
ら結晶化し、無色針状晶８ｍｇを得た。本結晶の理化学
的性質は以下の様であることから、本結晶が１，７−ジ
アセドキシー３−メトキシキサントンであると決定した
。

融点　１９９−２００℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３４
２（Ｍ”、２．３）、３０１（６，３）、３００（３４
）、２５８（１００）、２２９（２６）ハイマススペク
トルＣ□８Ｈ□４０７ 計算値：３４２．０７３９ 実測値：３４２．０７４０ 赤外線吸収スペクトル、ＫＢｒｃｍ４　：１７６４．１
６５０，１６２６，１５９８プロトン核磁気共鳴スペク
トル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、３．９
２（３Ｈ，ｓ）。

６．５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．５Ｈｚ）、６．８１
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．５Ｈｚ）。

７．４０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．０，２．４Ｈｚ）
。

７．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　９．０，０．９Ｈｚ）
。

７．９１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　２．４，０．９Ｈｚ）
具体例８ 具体例１におけるエーテルエキスのシリカゲルクロマト
グラフィーでｎ−ヘキサン：アセトン（６０：４０）１
１．　ｎ−ヘキサン：アセトン（５０：５０）１１で溶
出した両分を合併し、減圧濃縮した。得られた残留物４
．４１５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（径
４ｃｍ；長さ２３ｃｍ）に付し、クロロホルムとメタノ
ールの混合溶媒で溶出した。クロロホルムで溶出した画
分を減圧濃縮して得られた残留物３１９ｍｇを分取薄層
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール
（３０：１）テ展開シタ。Ｒｆ（ｉａｏ、７８）画分を
クロロホルム：メタノール（４：１）で抽出し、抽出液
から溶媒を留去して得られた残留物をエタノールから析
出させ白色粉末４６ｍｇを得た。本白色粉末の理化学的
性質は以下の様であり、文献 ［Ｈ，Ｉｔｏ、Ｈ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｔ、Ｋｉｔａ
、Ｙ、Ｍａｔｓｕｋｉ、Ｅ、Ｔａｃｈｉｋａｗａ、ａｎ
ｄ　　Ｔ、Ｆｕｊｉｔａ、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、ｉ、１６１４（１９７７月記載の理化学的性質に一
致することから、上記式Ｉで表される１、２，３，６，
７−ペンタメトキシキサントンであると同定した。

融点　１８１−１８２℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３４
６（Ｍ”、３４）、３３２（２１）、３３１（１００）
、３０３（１５）、２８８（１３）。

元素分析Ｃ，８Ｈ，８０７ 計算値：Ｃ，６２，４２；Ｈ，５，２４実測値：Ｃ，６
２，５４；Ｈ，５，２４赤外線吸収スペクトル、ＫＢｒ
ｃｍ−１：１６４４．１６２２ 紫外線吸収スペクトル　λ”ｍｍ　””ｌｏｇε）：２
０５．８（４，４５）、２４９．２（４，４８）、２７
３．６（４，０２）、３１３．０（４，１８）。

３５７（ｓｈ３．５９） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．９
８（３Ｈ，ｓ）、４．００（３Ｈ，ｓ）。

４．０３（３Ｈ，ｓ）、６．７０（ＩＨ，ｓ）、６．８
２（ＬＨ，ｓ）、７．６５（ＬＨ，ｓ）具体例９ 具体例８におけるシリカゲルカラムロマドグラフィーに
おいて、クロロホルム：メタノール（９９：１）で溶出
した画分を減圧濃縮した。得られた残留物６４２ｍｇを
分取薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼン：エーテ
ル（１：１）で展開した。柑値０．５５の画分をクロロ
ホルム：メタノール（４：１）で抽出し、抽出液から溶
媒を留去して得られた残留物をジクロロメタンとメタノ
ールの混合溶媒で結晶化し、黄色針状晶４２ｍｇを得た
。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［Ｓ、
Ｇｈｏｓａｌ、に、Ｂｉｓｗａｓ、　ａｎｄ　Ｒ，Ｋ。

１５９７］記載の理化学的性質に一致することがら、上
記式１で表される１、６−シヒドロキシー３．５．７−
　）リメトキシキサントンであると同定した。

融点　２３５−２３７℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３１
８（Ｍ”、１００）、３０３（１４）、２８９（１３）
、２７５（１５）、２５７（２０）。

元素分析Ｃ１６Ｈ１４０□ 計算値：Ｃ，６０，３８；Ｈ，４，４３実測値：Ｃ，６
０，２３；Ｈ，４，３７赤外線吸収スペクトルシＫＢｒ
ｃｍ−ｓ　。

３２５６．１６６２，１５９６ 紫外線吸収スペクトル　λ型側（１ｏｇε）２０７．６
（４，３８）、２３９（ｓｈ４．４５）、２５５．２（
４，５３）、２７９（ｓｈ３．９７）。

３１５．８（４，１７）、３６３．４（４，０９）プロ
トン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　　ピリジン−ｄ５）：３．７６（３
Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１３（３Ｈ，ｓ
）。

６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

７．６４（ＬＨ，ｓ）、１３．８０（ＩＨ，ｓ）具体例
１０ 具体例９で得た１、６−シヒドロキシー３．５，７−　
）リメトキシキサントン８ｍｇを乾燥アセトン２ｍｌに
溶解し、ジメチル硫酸０．０５ｍ１と炭酸カリウム１０
０ｍｇを加え、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を
エーテルで希釈後、水洗し、減圧濃縮した。得られた残
留物を分取薄層クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン：アセトン（７：３）で展開した。紫外線照射下吸収
を示す画分をとり、クロロホルム：メタノール（４：１
）で抽出した。抽出液から溶媒を留去して得られた残留
物をアセトンから結晶化し、無色針状晶４．５ｍｇを得
た。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［Ｓ
、Ｇｈｏｓａｌ、に、Ｂｉｓｗａｓ、　ａｎｄＫ、Ｃｈ
ａｕｄｈｕｒｉ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ。

１．１９７７．１５９７］記載の理化学的性質に一致す
ることから、上記式１で表される１、３，５，６，７−
ペンタメトキシキサントンであると同定した。

融点　１７４−１７５℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３４
６（Ｍ”、１００）、３３１（４９）、３１７（４１）
、３１５（２９）、３００（２５）。

ハイマススペクトルＣ□８Ｈ□８０７ 計算値：３４６．１０５２ 実測値：３４６．１０５２ 赤外線吸収スペクトル、ＫＢｒ、ｍ−１：１６４４．１
６２２，１５９８ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： ３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９５（６Ｈ，ｓ）、４．０
３（３Ｈ，ｓ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）。

６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　３．３Ｈｚ）、６．５８
（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．３Ｈｚ）。

７．４９（ＬＨ，ｓ） 具体例１１ 具体例９における分取薄層クロマトグラフィーにおいて
、■値０．６３の画分をクロロホルム：メタノール（４
：１）で抽出した。抽出液から溶媒を留去して得られた
残留物をエタノールから結晶化し、淡黄色針状晶１５ｍ
ｇを得た。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、文
献 理化学的性質に一致することから、上記式Ｉで表される
１、６−シヒドロキシー３，７−シメトキシキサントン
であると同定した。

融点　２６２−２６４℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：２８
８（Ｍ”、１００）、２７３（２４）、２５９（２８）
、２５８（１９）、２４５（４４）。

ハイマススペクトル０□５Ｈ１２０６ 計算値：２８８．０６３４ 実測値：２８８．０６３８ 赤外線吸収スペクトルｖＫＢｒ　ｃｍ−１：３２６８，
１６５８．１６００ 紫外線吸収スペクトル　λ宮カ（ｌｏｇε）２３４．４
（４，３９）、２５４．６（４，３８）、３１１．６（
４，００）、３６４．０（４，０５）プロトン核磁気共
鳴スペクトル （δｈ　ピリジン−ｄ５）＝ ３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、６．５
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

６．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１９（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．７８（ＩＨ，ｓ）。

１３．８４（ＩＨ，ｓ） 具体例１２ 具体例１におけるエーテルエキスのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーでｎ−ヘキサン：アセトン（６０：４
０）１１．　ｎ−ヘキサン：アセトン（５０：５０）１
１で溶出した画分を合併し、減圧濃縮した。得られた残
留物４．４１５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（径４ｃｍ；長さ２３ｃｍ）に付し、クロロホルムと
メタノールの混合溶媒で溶出した。クロロホルム：メタ
ノール（９６：４）で溶出した画分を減圧濃縮した。得
られた残留物１７５２ｍｇをさらにシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（径３ｃｍ；長さ２２ｃｍ）に付し、
ｎ−ヘキサンとアセトンの混合溶媒で溶出した。ｎ−ヘ
キサン：アセトン（７：３）で溶出した両分を減圧濃縮
して得られた残留物５８２ｍｇを分取薄層クロマトグラ
フィーに付した。ｎ−ヘキサン：アセトン（３：２）で
展開し、Ｒｆ（ｉ：０．８０の画分をクロロホルム：メ
タノール（４：１）で抽出した。抽出液から溶媒を留去
して得られた残留物をジクロロメタンとエタノールの混
合溶媒から結晶化し、黄色針状晶３１ｍｇを得た。本結
晶の理化学的性質は以下の様であり、文献［Ｈ３−Ｆ、
Ｓｕｎ、Ｂ、−Ｌ、Ｈｕ、Ｓ、−Ｆ、Ｆａｎ、　ａｎｄ
　Ｊ、−Ｙ、Ｄｉｎｇ、ＡｃｔａＢｏｔａｎｉｃａ　５
ｉｎｉｃａ、２５，４６０（１９８３月記載の理化学的
性質に一致することから、上記式Ｉで表される１、７−
シヒドロキシー２，３−ジメトキシキサントンであると
同定した。

融点　２４５−２４７℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：２８
８（Ｍ＋、８３）、２７３（１００）、２５９（１５）
、２４５（９４）、２０２（３４）。

元素分析０１５Ｈ□２０６ 計算値：Ｃ，６２，５０；Ｈ，４，２０実測値：Ｃ，６
２，４５；Ｈ，４，１７赤外線吸収スペクトルツＫＢｒ
　ｃｍ−１：３４２４．１６４８，１６１４．１５９０
紫外線吸収スペクトル　λ”ｍａｔ　”−”ｇε）２４
１．０（４，３７）、２６２．６（４，３７）、３０１
．０（４，０５）、３７７．２（３，６２）プロトン核
磁気共鳴スペクトル （δｈ　ピリジン−ｄ５）： ３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、６．５
９（ＩＨ，ｓ）、６．５９（ＬＨ，ｂｒｓ）。

７．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８．９Ｈｚ）、７．５８
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．９，３．０Ｈｚ）。

８．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝３．０Ｈｚ）、１３．４３
（ＩＨ，ｓ）具体例１３ 具体例１２における３回目のシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで、ｎ−ヘキサン：アセトン（１：１）で溶
出した画分を減圧濃縮した。得られた残留物３３５ｍｇ
を分取薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム：
メタノール（３０：１）で展開した。聞直０．５の両分
をクロロホルム：メタノール（４：１）で抽出し、抽出
液から溶媒を留去して得られた残留物をジクロロメタン
とエタノールの混合溶媒から結晶化し、無色針状晶８５
ｍｇを得た。本結晶の理化学的性質は以下の様であり、
文献 ［Ｈ，Ｉｔｏ、Ｈ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｔ、Ｋｉｔａ
、Ｙ、Ｍａｔｓｕｋｉ、Ｅ、Ｔａｃｈｉｋａｗａ、ａｎ
ｄ　　Ｔ、Ｆｕｊｉｔａ、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１６，１６１４（１９７７月言己載の理化学的性質
に一致することから、上記式■で表される６−ヒドロキ
シ−１，２，３，７−チトラメトキシキサントンである
と同定した。

融点　２３０−２３２℃ マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）　　ｍ／ｚ（％）：３３
２（Ｍ”、２９）、３１８（１９）、３１７（１００）
、２８９（２３）、２７４（２７）。

元素分析Ｃ１□Ｈ１６０７ 計算値：Ｃ，６１，４４；Ｈ，４，８５実測値：Ｃ，６
１，３９；Ｈ，４，７７赤外線吸収スペクトル、ＩＧｌ
ｒ　ｃｍ−１：３１００．１６３８，１６１６．１５９
０紫外線吸収スペクトル　２１１ｍ（ｌｏｇε）：２０
６．２（４，４５）、２４２．８（４，３９）、２７４
．６（３，９６）、３１５．８（４，０７）。

３５３．８（ｓｈ　３．８８） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）： ３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．９
９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（３Ｈ，ｓ）。

６．７１（ＩＨ，ｓ）、６．９０（ＬＨ，ｓ）、７．６
７（ＩＨ，ｓ）次に、式の化合物がアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用を有することを実験例を挙げて説明する。

実験例 ６週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエ
ーテル麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２
０℃にて保存した。

水晶体は０．５ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリド
を含む１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，０
）ニテホモジナイズして、１００，０ＯＯＸＧで３゜分
間遠心した。その上清をアルドースリダクターゼ活性阻
害の検体とした。また、以上の操作はすべて４℃で行い
、検体は一２０℃で保存した。

アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Ｄｕ
ｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、３２，９９−１０５（１９８４）参照］
により行った。すなわち、１２５ｍＭ硫酸リチウム、６
２．５μＭＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドフォスフェート）、および基質として１
２５ｍＭグルコースを含むように調製した２５ｍＭリン
酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，０）８００μｍに、上記
の検体１００μｍおよび上記具体例で得た化合物をそれ
ぞれＤＭＳＯ（ジメチルスルフオキシド）に１．ＯＸｌ
ｏ−５Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液１
００ｆ１１をそれぞれ加え、３０℃にて３０分間反応さ
せた。次に、１．５規定塩酸０．５ｍｌを加えて反応を
停止させ、４０ｍＭイミダゾールを含む４規定水酸化ナ
トリウム０．５ｍｌを添加することにより、前記の反応
によって生じたＮＡＤＰ（酸化型ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドフォスフェート）を蛍光物質に変換し
て、３０分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、
室温で分光光度計Ｆ−４０００（株式会社日立製作所製
）を用いて励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍの
条件で測定した。

また、具体例で得た化合物の溶解液を加えるかわりにＤ
ＭＳＯを加える以外は上記と同様にして反応させて測定
した蛍光強度をコントロール値とした。

アルドースリダクターゼはＮＡＤＰＨを補酵素として、
ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオ
ールに変換する酵素であり、この反応に伴ってＮＡＤＰ
ＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤＰが少なければ
、アルドースリダクターゼが阻害されていることになる
。

その結果を、阻害率（％）として、第１表に示す。

第１表 次に、具体例で得た化合物の経口投与での急性毒性試験
をＩＣＲ系雄性マウスを用いて行ったところ上記具体例
で得た化合物はＩｇ／ｋｇの経口投与で死亡例はなかっ
た。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、半割等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５〜５００ｍｇを、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチンζ
　ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８ｏ０［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．５〜１００ｍｇまでの静
注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための半割等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

製剤例１ ■コーンスターチ　　　　　　　　４４ｇ■結晶セルロ
ース　　　　　　　　４０ｇ■カルボキシメチルセル ロースカルシウム　　　　　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　　　０．５ｇ■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　０．５ｇ具体例１で得た化合物
　　　　　１ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

製剤例２ ■結晶セルロース　　　　　　　８４．５ｇ■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５ｇ 具体例２で得た化合物　　　　　１０ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００ｍｇの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日５〜２５錠を数回にわけて服用
する。

製剤例３ ■結晶セルロース　　　　　　　４９．５ｇ■１０％ヒ
ドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　　　３５ｇ■カルボキシメ
チル セルロースカルシウム　　　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　　　０．５ｇ具体例３で
得た化合物　　　　　１ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日５〜２０錠を数回にわけて服用
する。

製剤例４ ■コーンスターチ　　　　　　　　８４ｇ■ステアリン
酸マグネシウム　　　０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　　　０．５ｇ具体例４で
得た化合物　　　　　１０ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合物１００ｍｇ
が含有されており、成人１日１〜５ｇを数回にわけて服
用する。

製剤例５ ■結晶セルロース　　　　　　　　５５ｇ■１０％ヒド
ロキシプロピル セルロースエタノール溶液　　　３５ｇ具体例２で得た
化合物　　　　　１０ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例２で得た化合物１００ｍｇ
が含有されており、成人１日１〜４ｇを数回にわけて服
用する。

製剤例６ ■コーンスターチ　　　　　　　　８９．５ｇ■軽質無
水ケイ酸　　　　　　　　０．５ｇ具体例２で得た化合
物　　　　　１ 計　　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例２で得た化合物
２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜２ｏカプセル
を数回にわけて服用する。

製剤例７ ■注射用蒸留水　　　　　　　　８９．５ｇ■犬豆油　
　　　　　　　　　　　５ｇ■犬豆リン脂質　　　　　
　　　　２．５ｇ■グリセリン　　　　　　　　　　２
ｇ具体例５で得た化合物　　　　　　１ 全量　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中、Ｒ＿１およびＲ＿６は水酸基、メトキシル基ま
   たはアセトキシル基、Ｒ＿２およびＲ＿４は水素原子ま
   たはメトキシル基、Ｒ＿３およびＲ＿５は水素原子また
   は水酸基、メトキシル基またはアセトキシル基を示す。 ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿５が水酸基、Ｒ＿２、Ｒ
   ＿６がメトキシル基、Ｒ＿４が水素原子の場合、Ｒ＿１
   、Ｒ＿２、Ｒ＿３がメトキシル基、Ｒ＿４が水素原子、
   Ｒ＿５が水素原子、Ｒ＿６が水酸基の場合、Ｒ＿１がア
   セトキシル基、Ｒ＿３、Ｒ＿５がアセトキシル基、Ｒ＿
   ４が水素原子、Ｒ＿２、Ｒ＿６がメトキシル基の場合を
   除く。）で表されるキサントン類を有効成分とするアル
   ドースリダクターゼ阻害剤。