JPH024790A

JPH024790A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH024790A
Application number: JP63155940A
Authority: JP
Inventors: Taichi Omoto; 大本　太一; Yuujirou Shinpo; 新甫　勇次郎; Kajiro Nakajima; 中島　嘉次郎; Hiroe Ishiwatari; 石渡　宏衛; Hiroshi Ito; 宏伊東
Original assignee: OTA ISAN KK
Current assignee: OTA ISAN KK
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1990-01-09
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPH0696531B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はニガキ科植物、殊にニガキ［苦木：ニガキ（ｐ
ｉｃｒａｓｍａ　ａｉｌａｎｔｈｏ’１ｄｅｓ　ＰＬＡ
ＮＣＨＯＮ）　］並びニシンジュ［神、１ｉ１ｆ：ニワ
ウルシ（Ａｉｌａｎｔｈｕｓ　ａｌｔｉｓｓｉｍａ　５
ＷＩＮＧＬＥ）　］より得られる粗抽出物並びにインド
ール型アルカロイド化合物で、胃液分泌抑制又は、抗ペ
プシン作用を主効果として成る抗潰瘍剤に関する。

これらの植物は山野に自生する落葉樹で雌雄異株で、互
生した枝に奇数別状複葉がつき、葉の縁には細かい切り
込みがあり、若木と云う名の如く、余水長く舌に苦味が
ある、苦味の本態はクワシンを中心とするジテルペンで
あり、この苦味を利用して苦味健胃剤とするか苦味チン
キの原料としている。又、若木は２０年以上の老木にな
ると、苦味が弱くなり、木部は黄色を呈し、この黄色の
材部よりアルカロイド類が単離されている。使用例とし
ては我が国では若木を、中国では神樹が、健胃若しくは
駆虫作用を目的として用いられている。

ニガキ科植物にはクワシンをはじめニガキラクトンＡ−
Ｎ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　２４３
０１３１９６８）　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈｒｍ、Ｂｕｌｌ
、　１８２５９０１９７０）　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈｒ＋
ｎ、Ｂｕｌｌ、　１９２１３１９７１）（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈｒｍ、Ｂｕｌｌ、　１９２４２６１９７１）　　（Ｔ
ａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ２７５１４７１９
７１）　、ピクラシンＡ−Ｇ　（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ１４２４７３１９７５）等多数の苦味質（Ｆｏ
ｒｔｓｃｈｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｏｒｇ。

Ｎａｔｕｒｓｔ、　４７２２１−２６４１９８５）を含
む他、ニガキへミアセタール（Ｃｈｅｍ、Ｐｈｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ、　２３２１８８１９７５）　、　２−６−ジメ
トキシ−ｐ−ベンゾキノンが含まれる、更に、苦味の殆
どない心材からはニガキノン、メチルニガキノン等のイ
ンドール型アルカロイド（薬理８７１３７１１９６７）
　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈｒｍ、Ｂｕｌｌ、　２４１５３２
−１５３６１９７６）が既に分離されている。その効果
に就いては長い年月による経験的使用層、即ち、健胃的
な用いられ方に加え、薬理作用面では駆虫作用（Ｃｙｃ
ｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｕｓｅｆｕｌ　Ｐｌａｎｔ　Ｐ
ｒｏｄｕｃｔ　ｐ５４５　Ｈｏｋｕｒｙｕｋａｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ　Ｔｏｋｙｏ　１９４９）　、抗真菌作用（生薬
学誌共（４）　３０７−３１４１９８２）　、抗腫瘍作
用（染色体３８１１７９−１１８８１９８６）　、ホス
フォジェステラーゼ阻害作用（Ｃｈｅｍ、Ｐｈｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ、　３２（５）　１８７２−１８７７１９８４）
　、更に、健胃効果に関連する資料としては胃運動の亢
進作用あり（Ｔｏｈｏｋｕ、Ｊ、εｘｐｔ１．Ｍｅｄ、
２９３２１１９３６）　、亢進作用なしく日薬理誌旦６
２１９５５）とするもの、又、胃液分泌には影響を及ぼ
さない（日薬理誌５０１０３１９５４）等々の報告があ
る他は最近に於いても目立った報告はなく、長年に亘り
民間薬として使用されている割には健胃作用を中心とす
る薬効の解明は極めて不充分であると云わねばならない
。

本発明者等は、苦味健胃作用でも特に、苦味質とその薬
効を検討していた所、以外にも、若木並びに神樹中成分
、例えば、クワシン、ピクラシンに代表される苦味質に
比較して極めて苦味が弱いインドール型アルカロイド類
又は、これら植物より得られる粗抽出物が胃液分泌、ペ
プシン排泄能を抑制、更に、実験的急性潰瘍モデル試験
（試験方法は後述）では、これによる潰瘍発生を顕著に
抑制する知見をはじめて見出すことが出来た。

本発明者が抗潰瘍効果を見出したインドール型アルカロ
イド類とは、下記一般式（１）で示される化合物の少な
くとも一つを有効成分として含有する。

金物はニガキノン、であり、Ｒ□とＲ２がＯＣＨ３基で
ある化合物はメチルニガキノン、Ｒ□とＲ２がＯＨ基で
ある化合物はノルニガキノンとしてそれぞれ知られてい
る。

又、粗抽出物！とは、ここに示した植物を低級脂肪族ア
ルコール類、例えば、メタノールで抽出し２得られるエ
キス剤をＱＭ−１とし、このエキス剤を更に、水に溶解
後クロロホルムで分配し、得られるクロロホルム層エキ
ス物がＱＣ−２で、これらは上記、一般式（Ｉ）に示し
た成分を比較的多量に含むものである。又、ＱＣ−２を
得る為に、水とクロロホルムで分配し得られる水層を再
度、酢酸エチルで分配し、得られる酢酸エチル層エキス
物がＱＡ−３で、これらに関する分離は全て公知である
。

式中、Ｒ□とＲ２は同−又は異なって、○Ｈ，ＯＣＲ，
を意味する、で示されるインドール型アルカロイドとし
ては、殊に、ニガキノン、メチルニガキノン、ノルニガ
キノンなる化合物が知られており、何れも文献公知の化
合物である。即ち、Ｒ□がＯＨ，Ｒ２がＯＣＨ，基であ
る化これらの成分並びに粗抽出物は後述する薬理試験か
ら明らかの様に、胃液分泌抑制並びに抗ペプシン作用を
主効果とする抗潰瘍作用を有していた。

現在、使用されている抗潰瘍作用を目的とした薬剤とし
ては、制酸剤、抗コリン剤、抗ペプシン剤、冑粘膜保護
剤更に、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤等があるが、しか
しながら、これらの薬剤は副作用を示すものが多く、例
えば、制酸剤は一時的に胃酸を中和するが、その反作用
として胃酸分泌を逆に先進させると云われているのを始
め、他の薬剤も消化管障害、軽度肝障害、内分泌系異常
。

視調節障害等を示し、殊に、この種の薬剤では右にでる
ものがないと迄で絶賛された、ヒスタミンＨ２ブロッカ
−に代表されるシメチジンでも、その胃液分泌抑制効果
に於いてはその強力さを発揮するが体薬後は逆に以前に
も増して胃液分泌を亢進し、この結果として再発が懸念
され問題視されている。

本発明者が若木並びに神樹より得た、インドール型アル
カロイド類を中心とする薬剤は、作用が顕著で長期間の
連用が可能で且つ、安全性も極めて高い抗潰瘍剤であり
。

潰瘍治療剤としては臨床上極め゛Ｃ意義大きい薬剤であ
る。

更に、本発明の抗潰瘍剤は殊に、インドール型アルカロ
イドを中心とした薬剤に固体若しくは医薬的に受容でき
る賦形剤を加えたものから成っており、投与の為の剤型
としては、通常散剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、薬剤、
顆拉剤、液剤（酒精剤、チンキ剤、流エキス剤、シロッ
プ剤などを含む）などの内服の形の他、原剤として体内
に用いてもよい。

ここで使用される固体又は液体の賦形剤としては、当該
分野で公知のものが使用される。即ち、その幾つかの具
体例を列挙すると、散剤その他の内服用粉末に就いては
、乳糖、澱粉、デキストリン、リン酸力ルシュウム、合
成及び天然ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシュウム、
乾燥水酸化アルミニウム、ステアリン酸マグネシュウム
、乾燥酵母などがあり、液剤における賦形剤としては、
水、グリセリン、単シロップ、プロピレングリコール、
エタノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトール等が用いられる。

この発明で有効成分として用いられるインドール型アル
カロイド類及び粗抽出物は公知の化合物並びに抽出物で
あり、それらの製法は知られているが、例えば、次記方
法で製造することが出来る。

苦木若しくは神樹植物の木部を細切し、低級脂肪族アル
コール類、含水低級脂肪族アルコール類、脂溶性有機溶
媒、アセトン及び含水アセトンで抽出を行ない、その抽
出液を減圧濃縮してＱＭ−１とする。これを一定量の水
、若しくはアンモニア等で弱塩基性とした水に懸濁し、
同量のクロロホルム又はエーテルで分配し得られる。こ
れら有機溶媒層をエキスとし、これをＱＣ−２とする。

更に、水層を酢酸エチルで分配し得られる酢酸エチル層
をエキスとし、これをＱＡ−３とする。又、上記、ＱＣ
−２をシリカゲル、セファデックス等の通常の精製法で
得られる両分をアセトン等を用い再結晶することにより
、ニガキノン、メチルニガキノンを得、更に、ニガキノ
ンを脱メチル化し、ノルニガキノンを得ることが出来る
。

以下、上記方法による粗抽出物及びニガキノン、メチル
ニガキノン、ノルニガキノン製造の参考例並びに薬理実
験の結果を示すが、これらの例は本発明の詳細な説明す
るもので、本発明は、決して、それら記載により限定さ
れるものではない。

展開溶媒クロロホルム−メタノール混液（１０：Ｏ−０
：１０）で流下させ、更に、セファデックスＬＨ−２０
及びローバカラムＲＰ−８等を用い通常の精製法を繰り
返した後、アセトン等により再結晶を行ない、融点：２
２５℃の淡黄色粉末のニガキノン３５６．２■及び融点
：１４６℃の淡黄色粉末のメチルニガキノン２０３．０
ｍｇを得た。

一方、上記、ＱＭ−１を熱湯に溶解後クロロホルムで分
配後生じた水層部を３Ｑの酢酸エチルで１５回同様に分
配し、得られる酢酸エチル層を減圧下で溶媒を除去しＱ
Ａ−３３，８３ｇを得た。更に、この時に残った水層部
を濃縮し水工キス（以下、ＱＨ−４と略称）３４．５ｇ
を得る事が出来た。

例えば、若木を粗切し、その１．５ｋｇを５Ωのメタノ
ールで温度６０’Ｃ１５時間還流抽出する、この操作を
４回繰り返し、溶媒を除去しＱＭ−１５４，９ｇを得、
次に、このＱＭ−１５０ｇを３Ωの熱湯に溶解し、室温
になるのを待ち、３Ｑのクロロホルムで１５回分配し、
得られたクロロホルム層を減圧濃縮しＱＣ−２１４゜０
ｇを得、更に、このＱＣ−２Ｌｏｇをシリカゲル力ラム
グロマトグラフィー、カラム径４．５ａｎ長さ６０ｍ、
１　　　′−／添付グラフにはＱＭ−１、ＱＣ−２、ＱＡ−３中のニガ
キノンとメチルニガキノンの液体クロマトグラフィー分
析結果の一例が（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）及び（Ｄ）として表
されている。尚、（Ａ）はそれぞれの純物質によるクロ
マトグラムを示す。クロマトグラム中の数は液体クロマ
トグラフィーにサンプルを注入後の時間を示すものであ
る。また、液体クロマトグラフィー分析の際の主たる条
件は次の通りであった。：充填剤；ＡｓａｈｉｐｐａｋＯＤＰ−５０（５０μ）、
　　（旭化成）、。

カラムサイズ；６ｍｍ（内径）　Ｘ１５ａｎ　（長さ）
、。

カラム温度；室温、。

移動層；アセトニ１−リル／６％酢酸＝　４５／　５５
．　。

流速；　０．７／分、。

検出器；　ＵＶ２４．ｎｍ、。

で行なった。

尚、ノルニガキノンの製造に就いては上記方法によって
得られたニガキノンを室温下でジアゾメタンエーテルを
用い、脱メチル化させ得ることが出来る。

これら物質はそれぞれの融点、赤外線吸収、紫外線吸収
、薄層クロマトグラフィー、質量分析、並びに核磁気共
鳴（プロトンＮＭＲ）等により物理恒数を測定又は計測
することにより確認された。

例えば、ニガキノン：ＭＳ　ｍ／ｚ；　２６６　（Ｍ”）ＵＶ２．’″’ｎｍ（ｌｏｇε）：　２４６（４，６０
）、　２６２（ｓｈ、４．５０）、　２８６（４，２５
）、　３４０（４，０１）、　３５６（４，０５）、　
３７４．（４，００）又、上記、ニガキからの成分の抽
出及び精製する方法は神棚にも全く同様に適用し同様の
成分を得ることが出来る。

次に本発明に関する薬剤の胃液分泌並びにアスピリン潰
瘍試験に関する抑制並びに改善効果を示す。

４８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｏ−Ｈ）、　７．６５
（１Ｎ、　ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ、９−）１）、　８．０２
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１−Ｈ）、　８．１０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ｌ−Ｈ）、　８．６１（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８１１ｚ、８−Ｈ）、　８．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、２−Ｈ）更に、メチルニガキノンに就いては
：ＭＳ　ｍ／ｚ；　　２８０　（Ｍ　）ＵＶ　λ　ｎｍ（ｌｏｇｉ　）；　　２４０（４，５４
）、　２４８（４，５９）、　２９０（４，０２）、　
３００（３，９９）、　３４９（３，９５）、　３５７
（４，０１）、　３７３（３，９２）Ｉ　ＲｙｋＪ′”
ｃｍ−’　；　１６７０．１６３５．１２７０．１１１
０．１０９０１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ（ＰＰ
ｍ）　；　４．０９．４．４９（各１３ＨＩＳｊＣ４＋
Ｃ，−ＯＣＨ，）、　７．５０（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｏ−Ｈ）、　７．６８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、９
−Ｈ）、　７．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１−Ｈ）
、　８．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、１ｌ−１１）
。

８．６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、８−Ｈ）、　８．８
２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２−１（）以下、省略する
がノルニガキノンに就いても同様番こ同等性が確認され
た。

実験例１　胃液分泌試験体重１８０−２００ｇのトンリュー系雄性ラットを２４
時間絶食しく但し、水は自由に摂取させる）、エーテル
軽麻酔下に開腹し幽門部を結紮しくＧａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ　。

５４３１９４５）　、直ちに、被検薬物を各動物光たり
５　ｍｌ／ｋｇに調整し、十二指腸内に投与した後、腹
部を縫い合わせ、４時間絶食絶水下に放置後、エーテル
軽麻酔下に開腹し胃を取り出し、胃液を採取し、３００
０ｒｐｍで１０分間遠心分離後、胃液量、酸度及びペプ
シン活性を測定した。

酸度はＡｕｔｏｂｕｒｅｔｅ（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）
を用い、　Ｏ，ｌＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，０まで胃液を
滴定する事により得られる測定値より単位時間当たりの
酸排出量を求めた、ペプシン活性はＡｎｓｏｎ法（Ｊ、
Ｇｅｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２２７９１９３８）により
測定し、この値からペプシン排出量を求めた。

尚、被検薬物の調整に当たり、まず、プロピレングリコ
−ルで補助溶解後、２．０％ＣＭＣ、Ｎａで所定の容量
にし、試料を作成した、又、対照としては被検薬物の代
わりに溶媒群のみを処置したものを対照群とした。更に
、比較試験としては現在臨床で使用されているシメチジ
ン製剤（以下、ＣＭと略称；タガメット使用、試験では
製剤中のシメチジンの量で表示）を用い、これとの比較
試験も行なった。

結果は表１に示す如くである。尚、抑制率（％）は下記
の式によって算出した。

この結果から、ＱＭ−１１２５−５００ｍｇの処置で胃
液分泌量、酸排出量、ペプシン排出量に対し用量依存的
な抑制効果が認められ、殊に、中高用量２５０，５００
ｍｇ／ｋｇでは共に、統計学的にも有意な効果であった
。これらの効果はニガキノン、メチルニガキノンを比較
的多量に含む両分、即ち、ＱＣ−２では更に低用量でそ
の有効性が確認された。又、ペプシン排出量に対しては
上記、記載の有効成分を殆ど含有していないＱＡ−３の
画分２５０　ｍｇ／Ｋｇの処置で約７０％の顕著な抑制
効果を示した。

しかし、残る画分ＱＨ−４では、いずれに於いても若干
の効果を示してはいるものの、有為な効果は認められな
かった。

更に、胃液分泌抑制効果を中心とする成分検索の結果、
ＱＣ−２より上記方法にて分離精製された、ニガキノン
の処置群で胃液分泌、酸排出量、ペプシン排出量に顕著
な抑制効果が認められた。尚、これらの効果は比較試料
として現在臨床で使用されているＣＭ（シメチジン製剤
）と比較しても有効用量的には若干劣るもの後述する如
く、毒性、副作用、並びに天然物からの抽出物である事
等を考慮した場合、効果的にも十分対抗できるものであ
った。

次に１表１には記さなかったが、メチルニガキノン、ノ
ルニガキノンに就いても同様の試験を行なった結果、ニ
ガキノンより若干、効果は劣る傾向を示すものの略、類
似した抑制効果が確認された。

実験例２　アスピリン潰瘍試験体重１８０−２００ｇのトンリュー系雄性ラットを２４
時間絶食しく但し、水は自由に摂取させる）、エーテル
軽麻酔下に開腹し幽門部を常法により結紮し、直ちに、
被検薬物を十二指腸内に投与し、５分後に間部等の方法
（Ｊａｐａｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ、　２４３６
３１９７４）に準拠し、２．０％ＣＭＣ，Ｎａに憑濁し
たアスピリン（２０ｍｇ／ｍｌ）を１００　ｍｇ／Ｋｇ
経口投与した。

動物は幽門結紮後７時間絶食純水下に放置後、殺し、胃
を取り出し、常法に従い、ホルマリン固定を行ない胃体
部に発生した損傷の長さ（酎）を１０倍下実体顕微鏡で
測定し、その長さの総和を潰瘍係数とした。

尚、被検薬物は、前記、胃液分泌試験同様にプロピレン
グリコールで補助溶解後、２％ＣＭＣ，Ｎａで愚濁し試
験試料に供した、又、この試験に於いても比較試料とし
てＣＭを用い、これとの比較を行なった。

（表２）結果は表２に示す如くである。尚、抑制率（％）は下記
の式によって算出した。

キ印：対照に比較してＰ　＜　０．０５で有意性ありこ
の結果より、アスピリンで誘発される胃潰瘍に対し、Ｑ
Ｍ−１１２５＋−５００ｍｇ／ｋｇの処置で約３７−５
９％の統計学的にも有意な用量依存的な抑制効果を示し
た。

更に、この効果は先の胃液分泌試験と同様にニガキノン
を中心としたインドール型アルカロイドを比較的多量に
含む画分ＱＣ−２の処置で、更に強力で、例えば、２５
０　ｍｇ／ｋｇの処置で、ＱＭ−１；　５００ｍｇ／ｋ
ｇでの効果を凌ぐ、約６０％の抑制効果が認められた、
又、このＱＣ−２中より上記、精製法で得られるインド
ール型アルカロイド、例えば、ニガキノンの２５０　ｍ
ｇ／ｋｇ処置で、この抑制効果は更に顕著で７３％にま
で増強され、比較試料−として用いたＣ　Ｍ　　６０　
ｍｇ／ｋｇの効果と比較しても略同程度の効果であった
。次に、表２には記さなかったが他のインドール型アル
カロイド、メチルニガキノン並びにノルニガキノンに就
いても同様に試験を行なった結果、上記、ニガキノンに
は若干効果は劣るが両者共に６２゜５−２５０　ｍｇ／
ｋｇの処置で約４７％−７０％の抑制率が認められた。

一方、ＱＡ−３に就いては２５０　ｍｇ／ｋｇの処置で
約４３％の統計学的にも有意な効果を示した、この効果
は先の胃液分泌試験からもわかる如く、胃液分泌抑制効
果のみならず更に、ペプシン排泄能の低下がこの作用に
大きく寄与している事が伺われる。

最後に、ＱＨ−４の効果に就いては若干の抑制は認めら
れるものの５００　ｍｇ／ｋｇと云う用量でも対照に比
較して有意な差を認める事は出来なかった。

この様な胃液分泌並びにアスピリン潰瘍試験での結果よ
り、若木中成分の抗潰瘍作用発現の機序としては胃液分
泌抑制作用と抗ペプシン作用によるものと考えられる、
中でも、胃液分泌抑制作用がその本体である事が判明し
た。殊に、インドール型アルカロイド類の胃液分泌抑制
作用を主効果としてなる抗潰瘍作用は強力で、且つ、後
述する急性毒性試験並びに長期間の連用の結果から、安
全性も高く、効果面でも現在、臨床で使用されているシ
メチジン製剤に匹敵する効果を有している事が確認され
た。

次に、本発明に関する薬剤の安全性をしる目的でＱＭ−
１、ＱＣ−２，ＱＡ−３，ニガキノン、メチルニガキノ
ン及びノルニガキノンの経口投与での急性毒性試験をｄ
ｄｙ−系雄性マウスを用いて行なった結果、それぞれ、
６０００ｍｇ、３０００ｍｇ、３０００ｍｇ、１０００
ｍｇ、１０００ｍｇ、１０００ｍｇで投与後７２時間以
内における死亡例は全く認められなかった。ニガキノン
、メチルニガキノン、ノルニガキノンに就いては静脈内
投与もそれぞれに行ない、３種薬剤とも３００　ｍｇ／
ｋｇの処置でも上記同様に７２時間以内には全く死亡例
を認めることは出来なかった。更に、ＱＭ−１２０００
ｍｇ、ＱＣ−２１０００＋ｎｇ、ＱＡ−３２０００ｍｇ
、ニガキノン　５００ｍｇ、メチルニガキノン　５００
ｍｇ、ノルニガキノン　５００　ｍｇ／ｋｇを２週間連
続投与（経口投与）しても、体重減少、中毒症状、死亡
例も全く認められず、解剖後の主要＋１１ａ器の肉眼的
所見に於いても目立った変化を認める事は出来なかった
。

これらの結果は、本発明に関する薬剤が有効量を考慮す
る時、極めて毒性が低く長期連用にも適した抗潰瘍剤で
ある事を示すものであった。

そして、これまで、若木に認められる健胃作用がクワシ
ン、ピクラシン等々の苦味質に就いて報告されている技
術水準に於いて、既に、若木中に含有されていたニガキ
ノンを含むインドール型アルカロイドに抗潰瘍作用が児
出されたことは、全く予期に反することであった。

次に、人間に対する有効投与量は、これまでの胃液分泌
、アスピリン潰瘍並びに急性毒性試験等から考えて、そ
の有効投与量は患者の年齢、体重、疾患の程度によって
異なるが、通常成人では１日量として、ＱＭ−１で７５
０−３０００ｍｇ殊に、１０００−２０００ｍｇ、ＱＣ
−２で５００−２０００ｍｇ殊に、７５０−１５００ｍ
ｇ、ＱＡ−３で１５００−６０００ｍｇ殊に＋、２００
０−４０００ｍｇ。

ニガキノンで１００−４００ｍｇ殊に、１５０−３００
ｍｇ、メチルニガキノンで１５０−６００ｍｇ殊に、２
００−４ｏｏｍｇ、ノルニガキノンで１５０−６００ｍ
ｇ殊に、２００−４００ｍｇを症状に合わせて１日３−
４回に分けて経口的服用が適当である。

注射剤として用いる場合はニガキノン３０．０−６０゜
０ｍｇ、メチルニガキノン並びにノルニガキノンの場合
は４０．０−８０．０ｍｇを１回量とすることが適当で
ある。

次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれらにより制限されるものではない。

実施例１　錠剤、顆粒剤並びにカプセル剤の製造法ａ）
錠剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン、又はノルニガキノン１
５ｇを細末とし、これを乳糖８３ｇ、微結晶セルロース
２０ｇ、ステアリン酸マグネシュウム７ｇと混合し、こ
の混合物を単発打錠機にて打錠して径７ｍｍ、重量１２
５ｍｇの錠剤を製造した。

本則は１錠中に各成分の何れか一つを１５ｍｇ含有する
。

本則は１回、ニガキノン製剤で３−５錠、メチルニガキ
ノン及びノルニガキノンで４−７錠を１日３−４回服用
する。

ｂ）顆粒剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン、又はノルニガキノン２
５ｇを細末とし、これを乳：＠１２４ｇ、およびステア
リン酸マグネシュウム１ｇを混合し、この混合物を打錠
して直径２０市のスラッグ錠とする。これを粉砕、整粒
。

篩別して２０−５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒を症状に合わせて、１回量、ニガキノンで２２
５−４５０ｍｇにニガキノンとして３７．５−７５．０
ｍｇに相当）、メチルニガキノン及びノルニガキノンで
３゜Ｏ−６０−６Ｏ０メチルニガキノン、ノルニガキノ
ンとして５０−１００ｍｇに相当）で、１日に３−４回
服用する。

Ｃ）カプセル剤製造法上記の顆粒剤もしくは細末としたもの１５０ｍｇをＮｏ
、３のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は症状に合わせて１回、ニガキノン製剤で
３−４カプセル、メチルニガキノン及びノルニガキノン
で４−７カプセルを１日３−４回服用する。

実施例２　注射剤の製造法ニガキノン、メチルニガキノン又はノルニガキノン２５
ｇを６０℃に加温した滅菌生理食塩水５Ｑに溶解し、無
菌的にバイアルにこれら３種薬剤のいずれか一つが２５
ｍｇ含有する様に分配し、密封して注射剤を製造した。

本注射剤は成人患者１日当たり症状にて応じて、ニガキ
ノン製造で１．２−２．４ｍｌ、メチルニガキノン及び
ノルニガキノンで１．６−３．２ｍｌを静脈内に投与す
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ニガキ科植物に含有され、胃液分泌抑制並びに抗
ペプシン作用を有する成分を有効成分として含有する抗
潰瘍剤
（２）ニガキ科植物の含有する有効成分がインドール型
アルカロイドである請求項（１）記載の抗潰瘍剤
（３）ニガキ科植物、殊にニガキ、シンジュ植物の含有
する有効成分がインドール型アルカロイドの少なくとも
一つである請求項（１）−（２）記載の抗潰瘍剤
（４）インドール型アルカロイドが一般式（ I ）▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異なって、ＯＨ、ＯＣ
Ｈ＿３を意味する、で示される化合物である請求項（１
）−（３）記載の抗潰瘍剤
（５）ニガキ科植物を脂溶性有機溶媒（低級脂肪族アル
コール）で抽出し、抽出液を濃縮してＱＭ−１を得、こ
うして得られたＱＭ−１を水若しくは弱塩基性の水に懸
濁し、非水溶剤（クロロホルム）に分配してエキス分Ｑ
Ｃ−２を得、ＱＣ−２を採取した後の水層を酢酸エチル
で分配、酢酸エチル層からＱＡ−３を採取することを特
徴とするＱＭ−１、ＱＣ−２及びＱＡ−３なる粗抽出物
の製造方法
（６）経口投与用に調整した請求項（１）−（７）のい
ずれかに記載の抗潰瘍剤。
（７）注射剤用に調整した請求項（１）−（４）記載の
抗潰瘍剤。