JPH01272582A - 消化器系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬、殊に消化器系疾患治療剤に関する。更
に詳しくは２本発明は、下記化学構造式（Ｉ）で示され
るインドールアルカロイドを有効成分とする消化器系疾
患治療剤に関する。

（式中　Ｒ１とＲ２は、一方がエチル基で他方が水素原
子を意味する。） （従来の技術） 上記化学構造式（Ｉ）で示される化合物の中。

１５位と１６位が夫々ＳおよびＲ立体配置であってＲ１
とＲ２が夫々エチル基および水素原子である化合物（化
合物Ａ）およびＲ１とＲ２が夫々水素原子およびエチル
基である化合物（化合物Ｂ）は。

今回本発明者等がキョウチクトウ科植物であるＥｒｖａ
ｔａｍｉａ　ｄｉｖａｒｉｃａｔａより単離した化合物
であるが。

これらは別のキョウチクトウ科植物であるＥ、　ｏｒｉ
ｅｎｔａｒｉｓの成分として従来報告［テトラヘドロン
　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　）　、Δ６２４．　ｐｐ２１４９−２１５１゜１９７
１　］されていたエルバタミン（ｅｒｖａｔａｍｉｎｅ
　）および２０−エビエルバタミン（ｅｐｉ　−２０−
ｅｒｖａｔａｍｉｎｅ　）と夫々同一の化合物であるこ
とが判明した。

キョウチクトウ科植物からは、従来多数のインドールア
ルカロイドが単離され、生理活性を有する化合物も数多
く知られている。Ｅ、　ｄｉｖａｒｉｃａｔａは和名を
ヤエサンユウカ（サンユウカ）と言い。

インドや中国雲南南部地方に自生する植物で中国南部２
台湾、沖縄などでも栽培されている。

この植物は、別名狗牙花（クガカ）とも呼ばれ。

情熱解毒の作用があるとされ、根と葉は古くから民間薬
として内服及び外用薬として梗用されている。

また、エルバタミンおよび２０−エビエルバタミンは、
ナトリウムチャンネル遮断作用があることが報告［ブリ
ティッシュ　ジャーナル　オプファーマコロジ−（Ｂｒ
１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　）　。

１９８０、７１．４１−４９　］されているが、この作
用は。

ｍ→抗不整脈剤等の循環器系疾患の治療系としての利用
可能性を示すにとどまるものである。

（解決しようとする課題およびその解決手段）本発明者
等は、上記（１）に包含される化合物Ｂ（２０−エビエ
ルバタミン）の薬理活性を検討したところ、この化合物
が水浸拘束ストレス潰瘍の抑制、塩酸−エタノール潰瘍
の抑制等の作用を有し、且つ低毒性であることを知り本
発明を完成した。

つぎに２本発明の有効成分について、その薬理作用を実
験方法と共に説明する。

（１）　　水浸拘束ストレス潰瘍に対する作用実験方法
： 高木らの方法［高木敬次部ら、　Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、。

１８、９　（１９６８）　］に準じ、　　ＩＣＲ系雄性
マウス（体重４０ｇ前後）を°拘束金網ケージに入れ、
水温２３℃の水槽中に胸骨下縁まで浸し７時間放置した
。

その後動物を深麻酔で殺し、胃を摘出した。胃を大筒側
に沿って切り開き、腺胃部に発生した潰瘍の面積を計測
し、その総和を潰瘍係数（ｍｍ２）とした。試験化合物
は水浸の１時間前に経口投与した。

実験結果： 水浸拘束ストレス潰瘍に対する本発明の有効成分の作用
を表１に示す。

表１ 対　　照　　群　　−５８，６±１．９−本発明の有効
成分　０．５　　　　５　　　４．４±１．２　　４８
．８対　　照　　群　　−５５，６±１．１−本発明の
有効成分　　１．５　　　　５　　　１．２±０．７　
　７８．６本発明の有効成分は０．５および１．５　ｍ
ｇＡｇで有意にマウスの水浸拘束ストレス潰瘍を抑制し
た。

（２）塩酸−エタノール潰瘍に対する作用実験方法： ＩＣＲ系雄マウス（体重４０ｇ前後）を用〜・、２４時
間絶食および１８時間絶水、１匹当り０．２　ｒｎｌの
０．１５Ｎ塩駿−６０％エタノール溶液を経口投与した
。３０分後マウスを深麻酔により殺し、胃を摘出した。

胃を大筒側に沿って切り開き、腺胃部に発生した潰瘍の
面積を計測し、その総和を潰瘍係数（ｍｍ２）とした。

薬物は塩酸−エタノール溶液投与の１時間前に経口投与
した。

実験結果： 塩酸−エタノール潰瘍に対する本発明の有効成分の作用
を表２に示す。

表２ 対　　照　　群　　−５３５，６±８．６−本発明の有
効成分　０．５　　　　５　　１０．５±３．５　　７
０．５１．５　　５　６．４±４．７　８２．０本発明
の有効成分は０．５および１．５■／ｋｇで有意にマウ
スの塩酸−エタノール潰瘍を抑制した。

（効果） 以上の薬理実験の結果本発明の有効成分は。

抗潰瘍作用を有することが明らかである。これらの作用
は胃酸分泌抑制に基づくものではなく。

したがって９本発明の有効成分は防御型の胃潰瘍、胃炎
などの治療および予防に有効な消化器系疾患治療剤であ
る。

本発明の医薬の臨床的応用としては、自体公知の薬学的
に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成分［
たとえば２錠剤、カプセル。

散剤、顆粒剤、丸剤コとして、主として経口的に投与す
ることができる。投与量は、投与対象。

投与ルート、症状などによっても異なるが２通常成人当
り１０〜１００１１１ｇであり、これを１日、２〜３回
に分けて経口投与する。

つぎに、処方例を示す。

（錠剤） 化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　３Ｑｍｇ乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０４■
コーンスターチ　　　　　　　　　　５７ＴＩ］ｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　４ｒｒｒｇカルボ
キシメチルセルロースカルシウム　　　　　４０］ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　１ｍｇ計　　　　　
　　　　　　　　　　２００”１ｇ化合物Ｂ５０ｇ、乳
糖１０４ｇ及びコーンスターチ５７′ｇを均一に混合し
、この混合物にヒドロキシプロピルセルロース１０％（
ｗ／　ｖ　）　水溶ｉ４０　ｍｌを加え、湿式造粒法に
より顆粒を調製した。この顆粒にカルボキシメチルセル
ロースカルシウム４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１
ｇを加　（えて混合したのちこれを圧縮打錠して錠剤（
１錠２００　ｆｆ１ｇ　）とした。

処方例　２ （カプセル剤） 化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　３００１１ｇ結
晶セルロース　　　　　　　　　　４０ＬＩ１ｇ結晶乳
糖　　　　　　　　　　　　１２９［１１ｇ計　　　　
　　　　　　　　　　　２００■上記各成分の１，００
０倍量をとり、常法により混合したのちゼラチンカプセ
ルに充填しカプセル剤（１カプセル２００　ｒｒ＠）と
した。

つぎに２本発明の有効成分の製造例を説明する。

製造例 ：１）　　中国ハイナン島（Ｈａｉｎａｎ　１ｓｌａｎ
ｄ　）で採取したＥｒｖａｔａｍｉａ　ｄｉｖａｒｉｃ
ａｔａの全草乾燥粉末９　ｋｇを９５％エタノールで抽
出した（３時間、５回）。エタノール抽出液を減圧濃縮
してガム状物質を得。

これを５％クエン酸にとかしたのち一過した。

冷却したＰ液を２８％アンモニアでｐＨ５，７および９
に調整し、クロロホルムで別々に抽出した。

夫々のクロロホルム抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、濃縮して粗製のアルカロイド分画Ｉ、　Ｉ
Ｉおよび■を夫々得た。アルカロイド分画Ｉ（ｐＨ５）
をメチレンクロライド−メタノール（容量比３ニア）で
充填したセファデックス　ＬＨ−２０カラムで精製し、
同溶媒で溶出した。フラクション４および５を濃縮して
アルカロイド抽出物を得た。

（２）　　この抽出物５ｇを蒸留水３００　ｍＺに懸濁
させた後、ベンゼン３００　ｍｌで４回分配抽出を行う
。ベンゼン層を３００　ｍｌの蒸留水で１回洗浄した後
濃縮し残渣３．５ｇを得た。残渣を以下の分取薄層りロ
マトグラフィーにかけ分離を行った。

第１次分取落層クロマトグラフィー 上記で得られた残渣３．５ｇを少量のメタノールに溶解
し、シリカゲルプレート（２０ｘ　２０ｃｍ、層厚０．
５ｒｒｒｎ　）　８０枚にチャージし、溶媒留去した後
展開溶媒、メタノール酢酸エチル混液（１：１）におい
て１時間展開した。風乾の後化合物Ｂを含む部位をかき
取る。かき取ったシリカゲルを適量のメタノールにて抽
出し、濃縮した残渣に蒸留水を加え懸濁した後等量の酢
酸エチルで３回抽出、濃縮して残渣７４４　ｒｎｇを得
た。

第２次分取落層クロマトグラフィー 第１次分取薄層クロマトグラフィーで得た化合物Ｂ画分
７４４１１１ｇのうち約半量の３５０　ｆｆ１ｇにライ
てシリカゲルプレート（２０Ｘ　２０　ｃｍ、層厚０．
５　ｍｍ　）５０枚にチャージし、第１次分取落層クロ
マトグラフィーと同条件において展開、かき取り。

抽出操作を行い、残渣１５６　ｆｆ１ｇを得た。

高速液体クロマトグラフィー 第２次分取落層クロマトグラフィーで得た化合物Ｂ画分
を高速液体クロマトグラフィーを用いて不純物を取り除
き純度の高い化合物Ｂを得た。

分取条件：カラム、　ＯＤＳ　６ｒｒｒｎＸ２５０ｒ＋
ｔｎ、　２０ｍｍＸ２５０ｒｒｒｎ展開溶媒、　９０％
アセトニトリル 流速＋　　１．０ｍＺ／ｍｉｎ　〜１０．Ｏｍｔ／ｍｉ
ｎ温度、５５℃ 以上の条件下における分取により白色粉末として化合物
ＢＢ１０８ｆｆ１を得た。この化合物Ｂの理化学的性状
はつぎの通りである。

融点　：１８０〜１８５℃ 呈色反応 陽性：硫酸反応、ドラーゲンドルフ反応、ニンヒドリン
反応 溶解性 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル
、ベンゼン、ヘキサン 難溶ト水 質量分析スペクトル ｎ）／ｅ　　３５４　（Ｍ”）、　３２２，２９５，２
２４，２１０，１８２，１３０赤外吸収スペクトル ｙ　ｍａｘ　（ＣＤＣｌ、　）　：　３４５０．２９３
０．１７３０．１６５０゜１４６０、１３３０．１２４
０ 紫外線吸収スペクトル λｍａｘ　（メタノール）　：　　３１０　（ｌｏｇｇ
＝４．３１　）ｔ２３５　（４，０８）　。

２０７　（４，１６） 比旋光度 ［αコ２゜ｊ：　　−４４＠（Ｃ＝１．０．　　メタノ
ール）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．２７℃）δ
ｐｐｍ’Ｈ−ＮＭＲ：　０．８８（３Ｈ，ｔ）、　１．
３６（２Ｈ，ｍ）、　１．５８（ＩＨ，ｔ）。

１．８６（ＩＨ，ｍ）、　２．０８（ＩＨ，ｄ）、　２
．３１（３Ｈ，ｓ）。

２．５０（ＩＨ，ｍ）、　２．５８（２Ｈ，ｍ）、　２
．６４（ＩＨ，ｍ）。

２．８０（ＩＨ，ｄ）、　３．６２（３Ｈ，ｓ）、　７
．１３（ＩＨ，ｔ）。

７．３３（ＩＨ，ｔ）ｔ　７．４０（ＩＨ，ｄ）、　７
．５５（ＩＨ，ｄ）。

９．１４（ＩＨ，３） １３Ｃ−ＮＭＲ：　　１１．６５．　２４．１７．　３
２．０６．　３６．５１．　３６．８８゜３９．３１．
　４６．４８．　４９．５７．　５２．６５．　５７．
７５゜６０．９９．１１２．５７．１１９．７７、１２
０．４０．１２０．８２゜１２６．７０．１２７．６７
、１３３．０１．１３６．９９゜１７５．８１．１９４
．４４ 以上の理化学的性状及び’Ｈ−ＮＭＲのＮＯＥ差スペク
トルにより化合物Ｂは、下記構造式で表わされるインド
ール系アルカロイドであ乞ことが判明した。

特許出願人　山之内製薬株式会社 シャンハイインスチテユート オプ　マチリア　メディカ ア力デミア　クニカ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記化学構造式で示されるインドールアルカロイド
   を有効成分とする消化器系疾患治療剤▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は、一方がエチル基で他方が水
   素原子を意味する。） ２）下式で示される２０−エピエルバタミンを有効成分
   とする消化器系疾患治療剤 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３）下式で示されるエルバタミンを有効成分とする消化
   器系疾患治療剤 ▲数式、化学式、表等があります▼