JPS6075442A - １，４−ベンゾキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１，４−ベンゾキノン誘導体に関する
。

本発明の化合物は、文献未載の新規化合物であって、一
般式 〔式中Ｒが水素原子である場合ｎは９であり、Ｒが水酸
基である場合ｎは７又は１１である。〕で表わされる１
、４−ベンゾキノン誘導体、一般叱 ０ 〔式中ｌとｍとの合計は１４である〕 で表わされ、融点が６９．５〜７０．５℃である１、４
−ベンゾキノン誘導体及び式 で表わされ、融点が８８〜９０℃である１、４−ベンゾ
キノン誘導体である。

本発明の化合物は、優れたアラキドン酸５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を有し、アラキドン酸５−リポキシゲナ
ーゼ阻害剤として有用である。

喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性亢進、気管支平滑筋収縮、分泌亢進等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作家法、心
理療法などの多革的治療法が行なわれているが、未だ充
分な治療効果を奏する方法は確立されていない。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると百われている。

即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵
素活性を高め、ＡＴＰを気管支拡張作用のあるＣ−ＡＭ
Ｐに変化させる。キサンチン剤はＣ−ＡＭＰを気管支拡
張作用のないｉ　−Ａ　Ｍ　Ｐ　化変化させるホスホジ
ェステラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させ
る。抗ヒスタミン剤はヒスタミンＨ０受容体において、
ヒスタミンと拮抗することにより、８− 血管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽減す
る。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細胞からの化学
伝達物質の遊離を抑制することによって喘息発作を抑え
る。しかしながらこれ等各種抗喘息薬は各々一長一短が
あり、いずれも尚充分な治療効果を奏し得ない現状であ
る。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラキド
ン酸誘導体として、喘息の主要な病因物質と考えられて
いた遅反応アナフィラキシ−物質（ＳＩＯｖ／Ｒｅａｃ
ｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌ
ａｘｉｓ　以下ｒｓＲ５−ＡＪと略す）が発見されるに
至った〔化学と生物、Ｖｏ１２０．Ｎｏ、１１．６９６
−６９８　（１９８２）、代謝、　Ｖｏｌ１８．Ｎｏ、
４　、　（１９８１）８０７−８１７、Ｂ、　Ｓａｍｕ
ｅｌｓｓｏｎ　ａｔ　ａｌ　、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ　＋１７．７８５（１９７９）、Ｒ，ＣＭｕｒ
ｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ　、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、７６．４２７
５（１９７９）参照〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である４− 血管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支
平滑筋収縮による気管支収縮などがみられるＣ　Ａ、Ｃ
，Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、、Ｂｒ、Ｊ　、
　Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ、。

７７．８９１（１９８２）、Ｍ、Ｃ，Ｈｏ１ｒｏｙｄｅ
　ｅｔ　ａｌ、＋Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　、　
１１　、５７８　（１９８１）、Ｚ、Ｍａｒｏｍｅｔａ
ｌ、、Ａｍ、Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ　Ｐｉｓ、、　１
２６　、４４９（１９８２’）参照〕。

本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそのための
抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきたが、その過程に
おいて上記５Ｒ８−Ａがアラキドン酸から合成され、そ
の生合成に５−リポキシゲナーゼが関与しており、該５
−リポキシゲナーゼの活性を阻害することによって５Ｒ
８−Ａの生成が抑制され、これに起因して喘息の治療が
可能となるとの着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を有する物質につき研究を進めた。その結果、上
記一般式（Ｉ）、（ＩＤ及び面で表わされるある種の１
，４−ベンゾキノン誘導体が、所望の５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤どし
て有用であり、その利用によればアラキドン酸からの５
Ｒ５−Ａの生成が抑制され、該５Ｒ５−Ａの生成に起因
する各種の疾患例えば喘息、炎症、アレルギー等の予防
及び治療剤として有用であることを見い出した。

さらに本発明の化合物は、低毒性であり、また生体膜安
定化作用、ミトコンドリアの電子伝達作用、ホスホジエ
スラーゼ阻害作用、降圧作用、心肥大の阻止作用、脳循
環改善作用、脳虚血防護作用、アドレナリン様作用遮断
効果、免疫促進作用、細菌感染防御作用等を有し、組織
代謝賦活剤、降圧剤、心不全治療剤、脳循環改善剤、鎮
痛剤、抗潰瘍剤、利尿剤、免疫調整剤、抗血栓剤、細菌
感染防御増進剤として高血圧、脳卒中、心不全、免疫不
全等の予防及び治療に有用であることを見い出した。

本発明の化合物は、例えば以下の方法に従い製造される
。

まず上記一般式（Ｉ）の化合物〔Ｒが水素原子、ｎ＝９
である化合物（即ち５−メトキシ−８−（シス−１０−
ペンタデセニル）−１，４−ベンゾキノン、以下「化合
物Ａ」とい・５）及びＲが水酸基、ｎ＝＝７である化合
物（即ち５−メトキシ−２−ヒドロキシ−８−（シス−
８−トリデセニル）−１゜４−ベンゾキノン、以下「化
合物Ｂ」という）〕は、下記に示す操作により日本産、
中国産等容国産のヤブコウジ〔Ａｒｄｉｓｉａ　ｊａｐ
ｏｎｉｃａ　（Ｔｈｕｎｂ、）Ｂｌｕｍｅ　ｌヤブコウ
ジ科植物〕から抽出単離される。

即ちヤブコウジの葉、茎、根、実（好ましくは茎、根）
をメタノール、エタノール、インプロパツール等の低級
アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル［、ｎ
−ヘキサン、７− シクロヘキサン、ｎ−へブタン等の脂肪族炭化水素類等
の溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧下に濃縮して第一
次抽出物とする。該第−次抽出物から一般式（Ｉ）の化
合物を採取する方法としては、特に限定されず理化学的
性状を利用した公知の各種方法をいずれも採用できる。

例えば不純物との溶解度の差、通常の吸着剤、例えば活
性炭、ＸＡＤ−２，シリカゲル、イオン交換樹脂、セフ
ァデックス等に対する吸着親和力の差、二液相間の分配
率の差等を利用する方法やこれらの方法を組み合わせる
ことにより実施できる。より具体的には、上記第一次抽
出物から溶媒分配法により、例えば必要に応じ第一次抽
出物を水溶性有機溶媒と水、例えばメタノール−水（１
：４ｖ／ｖ）に溶解し、次いでｎ−ヘキサン、ベンゼン
、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム等の溶
媒を用いて抽出し、次いでこの抽出液を減圧濃縮した後
カラムクロマトグラフィーに付す。担体としては通常８
− の分離手段で用いられるものがいずれも使用可能である
が、例えばシリカゲル、活性アルミナ、硝酸銀シリカゲ
ル、リン酸カ□ルシウム、活性炭、フロリジル、マグネ
シア、スチレン系ポリマー樹脂、ダウエクス（ＤＯＷＥ
Ｘ　）イオン交換樹脂、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ）イオン交換樹脂、セルロースイオン交換体等の
イオン交換樹脂、ゲル濾適用担体等を例示できる。溶出
液としては適当な溶媒、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン
、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、アセ
トン、メタノール、エタノール、水、酢酸水溶液、塩酸
水溶液等を単独で、あるいはこれらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。カラムクロマトグラフィーで精製後、
必要に応じて沈殿法、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、
高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー
、液滴向流分配クロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー、蒸留、ゲル濾過等の分離精製手段を利用するこ
とができる。

また得られた第一次抽出物を溶媒分配法に付すことなく
、すぐにカラムクロマトグラフィーに付して分離精製し
てもよい。

融点が６９．５〜７０．５℃である一般式（ＩＤの化合
物（以下「化合物Ｃ」という）及び融点が８８〜９０℃
である式面の化合物（以下「化合物Ｄ」という）は、下
記に示す操作により日本産、中国産等容国産のモクタチ
バナ（Ａｒｄｉｓｉａ　５ｉｅｌ）ｏｌｄｖｉ　Ｍｉｑ
、。

ヤブコウジ科植物）から抽出単離される。即ちモクタチ
バナの葉、枝、材、樹皮、根、根皮、実、種子（好まし
くは葉）を、例えば上記ヤブコウジの抽出に使用される
溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧下に濃縮して第一次
抽出物とする。次に第一次抽出物を、上記ヤブコウジの
溶媒分配法で使用される溶媒と同じ溶媒を用いて抽出し
、この抽出液を減圧下に濃縮して第二次抽出物とする。

次いで該抽出物をカラムクロマトグラフィーに付す。

担体及び溶出液としては、上記ヤブコウジ抽出の際に例
示された担体及び溶出液をいずれも使用することができ
る。カラムクロマトグラフィーで精製後、必要に応じて
上記ヤブコウジ抽出の際に例性基を有する化合物は、薬
理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯か
る塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエ
チラート等のアルカリ金属アルコラード、アンモニア、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン等のアミン類等
が挙げられる。

本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を用いて調製さ１１− れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、
乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤
、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠
剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分身で
公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム
、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩１２
− 壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が
例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とするこ
とができる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の
崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等
張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化インステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類等を挙げることができる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。

また本発明の化合物を噴霧剤の形態にする際には、分散
剤及び噴射剤としてこの分野で公知のものを広く使用で
き、分散剤としては例えば大豆レシチン、卵黄レシチン
等のレシチン類、オレイン酸、リノール酸、リルン酸等
の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモノオ
レート等のソルビタン類等が例示できる。また噴射剤と
して例えばフレオン１１、フレオン１２、フレオン１１
４等の通常不燃性液化ガスを例示できる。

本発明の化合物の医薬製剤中に含有されるべき量として
は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医
薬製剤中１〜７０重量％、好ましくは１〜８０重量％で
ある。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカブ１５− セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合に
は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の前液と
混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋
肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。又噴蕗剤は口又は鼻より噴霧
して気管支へ投与される。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である本発明の化合物の
量は１日当り体重Ｉ　Ｋｙ当り約０．００５〜１０ｍｙ
、好ましくは０．１〜１　ｍｙ　とするのがよい。

以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げる。

実施例１゜ 日本産植物ヤブコウジの乾燥根茎２．１９Ｋｙヲｌタノ
ール１０１で室温で８日間、８回抽出した。

１６− この抽出液を減圧上濃縮して得られた第一次抽出物１４
５ｙにメタノール−水（１：４ｖ／ｖ）２１を加え、ｎ
−ヘキサン１１で８回抽出を行った。ｎ−へキサン抽出
液を減圧上濃縮して、９．３ｙの第二次抽出物を得た。

第二次抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分画し、化合物Ａを含む分画を再度シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０、溶出液
：クロロホルム）で精製する。得られた粗化合物Ａを高
速液体カラムクロマトグラフィー（充填剤：２ｏ％硝酸
銀シリカゲル、Ｂ　ｍｍφＸ　４３　Ｑ　Ｑ　ｍｍ、溶
出液：ヘキサンー酢酸エチル（８５：　１５ｖ／ｖ）、
流速２．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器ＵＶ２９０ｎｍ）で精
製し、つづいてエタノール−水（１：　４ｖ／ｖ　）で
再結晶して５７．５ｍｙの化合物Ａを得る。

黄色結晶 ｍｐ、８９．５〜４１．６℃ ＴＲＶＣＨＣ１３：　！２（１１６０９Ｒ７Ｆ％　１４
Ｑ１１　１１Ｆ１／１１６２５．１６０５，１４６０，
１８２５゜１２２０，１１８０，１０５５．　９００゜
８８５　、　Ｃｍ−１ １，２０〜１．４０（１６Ｈ，ｍ） ２．０１（４Ｈ，ｍ） ２．４８　（２Ｈ、ｄｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ。

１、４　Ｈｚ　） ８．８２（８Ｈ，Ｓ） ５．８５（２Ｈ，ｍ） ５．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）６．４８（ＩＨ
，ｄｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ。

１、４　Ｈｚ　） ２８．０，２８．８，２９．８，２９．６２９．８　、
８２．１　、５６．２　、１０７．８１８０．０．１８
８．１，１４７．９，１５９．８１８２．２　、１８７
．６ ＵＶ　λＥｔＯＨ；　２６６ｎｍ（’　ｇ＝１１，００
０）ｍａｘ ８６２　ｎｍ　（ε＝　７５０） 質量分析値（Ｃ２□Ｈ３４０３） 実測値　ｍ／ｚ　：　８４６．２４９７理論値　ｍ／Ｚ
　：　８４６．２５０７実測値（％’＞　７６．１１　
９．９５理論値（％）７６．２６　９．８９ 実施例２゜ 前記実施例１でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に於いて引き続きクロロホルム−メタノール（２０：　
ｌ　ｖ／ｖ）で溶出される化合物Ｂを含む分画を得、再
度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、シ
リカゲル６０、溶出液：クロロホルム）で精製する。得
られた粗化合物Ｂを高速液体カラムクロマトグラフィー
（充填剤；Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ−２（メルク社
）、８ｍｍφＸ８００ｍｍ、溶出液；メタノール−水−
酢酸（７５：２５：１９− ０．０６　Ｖ／Ｖ　）流速；　４　ｍｌ／ｒｎｉｎ　、
検出器ＵＶ２８０ｎｍ）でＩＩＪし、つづいてエタノー
ル−水（４：　ＩＶ／Ｖ）で再結晶して９８　ｍｆ７の
化合物Ｂを得る。

橙黄色板状晶 ｍ、ｐ、６２〜６４℃ ＩＲνＫＢｒ　；　８Ｂ６０，２９４０，２８６０，１
６６０，１６８５゜ｍａｘ １６００、１４６５．１４４５．１８８５．１８５８゜
１８００．１２０５，１１１５，１０８２，１０４０゜
１０１５、　９７０．　９１５．　８８８．　７６０゜
６００、　５６５．　Ｃｍ−” １．２０〜１．４０１’１２Ｈ，ｍ） １．４５（２Ｈ，ｍ） ２．０１（４Ｈ，ｍ） ２．４８（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）８．８５（
８Ｈ，ｓ　） ５．８４（２Ｈ，ｍ） ５．８８（ＩＨ，Ｓ） ２０− ７．２２（ＩＨ，ｓ） ＣＭＲ（５０ＭＨｚδＣＣＤＣ１ ３１）Ｉ）　）　１Ｂ、９，２２．８，２２．６，２６
．９２７．２　、２８．０　、２９．１６　、２９．２
４２９．５，２９．７，８１．９，５６．６１０２．２
　、１１９．８　、１２９．８　、１５１．５１６１．
２　、１８１．６　、１８２．８ｕｖ　Ｊ　ＥｔＯＨ。

ｍａｘ　＋　２８７ｎｍ　（ε＝１７，７００）４２０
ｎｍ（ｅ＝　５００） 質量分析値（Ｃ２０Ｈ３００４） 実測値　ｍ／ｚ：　８８４．２１２８ 理論値　ｍ／ｚ　：　８Ｂ４．２１４８元素分析値 理論値（％）　７１．８２　９．０４ 実施例８゜ 日本産植物モクタチバナの乾燥葉１．２８Ｋｙをメタノ
ール１０ノで室温で８日間、８回抽出した。

この抽出液を減圧上濃縮して得られた第一次抽出物１８
８ｙにメタノール−水（１：　４Ｖ／ｖ’）２１を加え
、ｎ−へキサン２１で８回分配を行った。ｎ−へキサン
層を除去した後、さらにベンゼン２１で８回抽出を行っ
た。ベンゼン抽出液を減圧上濃縮して８’１．８ｆ；！
の第二次抽出物を得た。第二次抽出物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０、溶
出液；ベンゼン−酢酸エチル（８：１ｖ／ｖ））で分画
し、化合物Ｃを含む分画を再び、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社、シリカゲル６０、溶出液；
クロロホルム）で精製する。エタノール−水（４：１ｖ
／ｖ）で再結晶して、８０ｍｙの化合物Ｃを得る。

橙黄色板状結晶 ｍｐ、６９．５〜７０．５℃ １５９８、１４６２．１４４２．１８８２．１８５５゜
１Ｂ１０，１２００，１１１５，１０６０．　９１５゜
８８５、　７６０．　６８５．　６００．５６５．ｃｍ
−１Ｐ　Ｍ　Ｒａ　ＣＤＣ１３（４００Ａ（Ｈｚ）　：
　０．８８　（８Ｈ、ｔ、　Ｊ−６，４Ｈｚ　）１．２
０〜１．４０（２０Ｈ，ｍ） １．４５Ｃ２Ｈ，ｍ） ２．００（４Ｈ，ｍ） ８．８６（８Ｈ，ｓ） ５．８４（２Ｈ，■１） ５．８５（ＩＨ，Ｓ） ７．２６（ＩＨ，ｓ） ９９ｍ ２９．４．　２９．６，２９．９，８２．０５６．７，
１０２．４，１１９．６，１８０．０７１Ｂ０．１８，
１５１．８，１６１．６，１８１．８１８８．１ ＵＶλ”ｔＯＨ：　２８５ｒ＋ｍ　（ｇ＝２５　、２０
０　）ｄＸ ４２Ｑｎｍ（ε二　６００） 質量分析値（Ｃ２４Ｈ３８ｏ４） 実測値　ｍ／ｚ　：　８９０．２７７７理論値　ｍ／ｚ
　：　８９０．２７７８−２８＝ 実測値（％）　７Ｂ、７８　９．９０ 理論値（％）７８．８０　９．８１ 実施例４゜ 前記実施例８でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に於いて引き続き溶出する化合物りを含む分画を再びシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、シリカ
ゲル１００、溶出液；クロロホルム）で精製する。得ら
れた粗化合物りを分取薄層クロマトグラフィー（メルク
社、シリカゲル６０Ｆ２１１４　＋展開溶媒；クロロホ
ルム）に掛け、ついでベンゼン−ヘキサン（４！　ｌｖ
／ｖ）で再結して１６８．８ｍｙの化合物りを得る。

橙黄色粉末結晶 ｍ、ｐ、８８〜９０℃ ＫＢｒ　。

ＩＲν、　８Ｂ７０，２９５０，２８６０，１６６０．
１６８０゜ａＸ １６００．１４６５，１４４５，１８８５．１８５５゜
１２９０．１２１０．１１Ｂ０．　９９０．　９２０゜
２４− ８４０、　７６０．　６８５．　６４０．　６００゜６
５ １．４４（４Ｈ，ｍ） １．９８（８Ｈ，ｓ） ２．００（４Ｈ，ｍ） ２．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）２．４５（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）８．８６（８Ｈ，Ｓ） ４．０９（８Ｈ，Ｓ） ５．８８（２Ｈ，ｍ） ５．８４（ＩＨ，Ｓ） ７．１９（２Ｈ，ｂｓ） ２８．１．　２８．８．　２９，４．　２９．６２９．
８．　５６．７．　６１．５，１０２．９１１９．１，
１１９゜６，１２２．９，１８０．１１５１．１，１５
１．８，１５７．６，１６１．６１８１．８，１８８．
１，１８８．８，１８４．５４２０ｎｍ　（ε＝　８０
０） 質量分析値（ｃａｔ　Ｈ４２０８） 実測値　ｍ／ｚ　：　５４２．２８７８理論値　ｍ／ｚ
　：　５４２．２８７８実測値（％）　６８．６８　７
．７４ 理論値（％）６７．６１　７．８０ ■細胞の調製 ハートレー系モルモット（体重５００ｙ〜６５０ｙ）に
２％カゼインを体重の８１５０の客員で腹腔内投与し、
投与後１４時間後に放血死させ、８　Ｕ／ｍｌｌのヘパ
リンを含むダルベツコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（→５０
　ｍｌで腹腔内を洗浄して浸潤細胞を採取する。

細胞を２回ダルベツコＰＢＳ（ハ）で洗浄後、１　ｍＭ
ＣａＣＡ！　２．５．５ｍＭグルコースを含むダルベツ
コＰＢＳ（へ）に２．５Ｘ１０７個／ｍｌになるように
懸濁する。

■酵素反応 上記細胞懸濁液０．２ｍｌに１０　Ｍインドメサシンを
加え、８０℃、２分間インキュベーション後、それぞれ
の濃度の供試化合物を加え、さらに２分間インキュベー
ションする。その後１０μＭ　１ｏｎｏｐｈｏｒｅＡ　
２８１８７　（Ｃａｌｂｏｃｈｅｍ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、
製）、続いて１０μｙ　１４Ｃ−アラキドン酸（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ社［）を加え、反応を開始する。８公役０．
２Ｍクエン酸０．１　ｍｌを加え反応を停止させ、さら
に１．２　ｍｌの酢酸エチルを加えて５分間振盪する。

有機層と水層を分離するためｓ　ｏ　ｏ　ｏ　ｒｐｍで
５分間遠心する。上層の有機層１ｍｌを硫酸ナトリウム
を充填したミ二カラムに通して脱水する。脱水した有機
層を窒素気流下で乾固させる。その残液をｅ　ｏ　ｍｚ
の酢酸エチルに溶解後その全量をＴＬＣプレート（Ｍｅ
ｒｃｋ　１１８４５）に適用する。プレートはエチルエ
ーテル：石油工２７− −チル：酢酸（５０：５０：ｌｖ／ｖ）の溶媒で展開し
、Ｘ線フィルムＣＬＫＢ製Ｕｌｔｒａｆ’ｉ１ｍ　３Ｈ
）を用いて各代謝産物の位置を確認する。各両分をかき
とり、シンチレーションバイアルに入れ、シンチレーシ
ョン（Ａ　ＣＳ　−Ｕ　、　Ａｍｅｒｓｈａｍ社ｉ！！
　＞　５ｎＩｌを加え、液体シンチレーションカウンタ
ーで放射能を測定する。酵素活性はアラキドン酸の代謝
産物〔６−ヒトロキシエイコサテトラエノインク酸（５
−ＨＥＴＥ））への生成抑制率（％）で示す。なおこの
反応系でのノルジヒトログアイアレンチン酸（ＮＤＧＡ
）のＩＣ５゜は１〜２μＭである。結果を表−１に表す
。

表−１ ２８− 製剤例　１ 化合物Ａ　２０　ｍｙ デンプン　１８０　ｍ？ マグネシウムステアレート　ｉｏｍｙ 計　２００　ｍｙ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ 化合物Ｂ　１０ｍｙ デンプン　１２７ｍｆ；１ マグネシウムステアレート　ｔｓｍｙ 計　２００　ｍｙ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　８ 化合物Ｄ　１０ｍｙ デンプン　１２７ｍｙ マグネシウムステアレート　１８ｍｙ 乳　糖　４５　ｍ９ 計　２００　ｍｆｉ！ 常法により一錠中、上記組成物の錠剤を製造した０

【図面の簡単な説明】

第１図、第４図、第７図及び第１０図は、それぞれ化合
物Ａ１化合物Ｂ１化合物Ｃ１化合物りについてのＩＲス
ペクトル図である。第２図、第５図、第８図及び第１１
図は、それぞれ化合物Ａ１化合物Ｂ、化合物Ｃ１化合物
りについてのＰＭＲスペクトル図である。また第８図、
第６図、第９図及び第１２図は、それぞれ化合物Ａ、化
合物Ｂ、化合物Ｃ１化合物りについてのＣＭＲスペクト
ル図である。 （以上） ８１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒが水素原子である場合ｎは９であり、Ｒが水酸
   基である場合ｎは７である。〕で表わされる１、４−ベ
   ンゾキノン誘導体、一般式 〔式中ｌとｍとの合計は１４である〕 で表わされ、融点が６９．５〜７０．５℃である１、４
   −ベンゾキノン誘導体及び式 ％式％ で表わされ、融点が８８〜９０℃である１、４−ベンゾ
   キノン誘導体。