JPH03503900A - 複素環式スルホニルニトロメタン、その製造法および医薬製剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 複素環式スルホニルニトロメタン、その製造法および医薬製剤 技術的分野 本発明は、酵素アルドース還元酵素の抑制因子でありかつ例えば糖尿病またはガ ラクトース血症の一定の末梢効果の治療に有用である新規の複素環式ニトロメタ ン誘導体に関する。また、複素環式ニトロメタン誘導体およびこのような誘導体 の１つを含有する医薬製剤を使用することにより、このような末梢効果の１つ以 上を治療する方法も得られる。更に、本発明は、この新規誘導体を製造しかつ任 意のニトロメタン誘導体を含有する医薬を製造するための新規方法に関する。

ｌ見立！遣 酵素アルドース還元酵素は、ヒトのような温血動物の場合に相応するアルジトー ル、例えばそれぞれソルビトールおよびガラクチトールへのアルドース、例えば グルコースおよびガラクトースの触媒変換に役立つ。アルジトールは、細胞膜に 殆ど浸透せず、−皮形成されると、後代謝によってのみ除去される傾向にある。

その結果として、アルジトールは、アルジトール自体が形成された細胞内に蓄積 されがちで、あり、まｔ；細胞自体の機能を破壊するかまたは損なうのに十分て あろう内部浸透圧の上昇を惹起する。更に、上昇されたアルジトールレベルは、 中間代謝物の異常なレベルを生じ、この中間代謝物は、それ自体により細胞機能 を損ないうるかまたは損傷しうる。酵素アルドース還元酵素は、比較的に低い基 質親和力を有し、かつ一般にアルドースの比較的に高い濃度の存在下に効果的で あるにすぎない。このような高い濃度は、糖尿病（過剰グルコース）およびガラ クトース血症（過剰ガラクトース）の臨床的症状の場合に存在する。その結果と して、アルドース還元酵素抑制因子は、眼、神経および腎臓のような組織への各 ソルビトールまたはガラクチトールの蓄積に部分的に帰因しうるような糖尿病ま たはガラクトース血症の末梢効果の展開の減少または抑制に有用である。このよ うな末梢効果は、例えば水腫斑（ｍａｃｕｌａｒ　ｏｅｄｅｍａ）　、白内障、 網膜疾患、神経病および神経伝達障害（ｉｏ＋ｐａｉｒｅｄ　ｎｅｕｒａｌ　ｃ ｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）を包含する。

多数のアルドース還元酵素抑制因子が発見されかつ臨床的に評価されたけれども 、選択的抑制因子の必要は存続している。本発明は、部分的にこの必要に基づい ておりかつ下記に定義した一定の複素環式ニトロメタン誘導体による酵素アルド ース還元酵素の予想できない抑制の発見に基づいている。構造的に関連した化合 物、Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリンは、びクリテンセン（Ｃｈｒｉｓ ｔｅｎｓｅｎ）によって記載された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、ｌ　９６９．２ ５，１８１−１８９）が、しかし如何なる有゛用な薬理学的性質の指摘はなされ ていない。

発明の關示 本発明によれば、式Ｉ（ローマ数字で示されている他の化学式と一緒に実施例の 次に記載した）の複素環式化合物またはその製薬学的に認容性の塩（但し、化合 物Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリンおよびそのリチウム塩を除外するも のとする）が得られ、式中、環Ｑは、４〜７個の環原子を有する飽和または部分 的に不飽和の複素環式基であり、この場合環を完成している断片は、２〜５個の 原子を有し、その中の１個は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または式ニーＮＲ ａ−の基であり、かつ残りは炭素原子であり；Ｒａは、水素原子、（１〜６Ｃ） アルキル基、（２〜６Ｃ）アルカノイル基、トリフルオルアセチル基、フェニル 基、ベンゾイル基、まｔ；はフェニル（１〜４Ｃ）アルキル基、これらの中の後 者の３個は、場合によっては独立にハロゲン、トリ７ルオルメチル キルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されたｌまは、独立に水素原子、ヒ ドロキシ基、（１〜６Ｇ）アルキル基、（１〜６Ｃ）アルコキシ基、フェニル基 、フェノキシ基およびフェ只ル（１〜４Ｃ）アルキル基から選択され、これらへ 中の後者の３個は、それら自体場合によっては独立にハロゲン、トリフルオルメ チル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択されたｌま たは２（１の置換基を有することができるか、或いは隣接した環炭素原子上に位 置したＲ１、Ｒ２およびＲ３の中の２個は、この炭素原子と一緒になって環Ｑに 融合したベンゼン環を形成し、ベンゼン環それ自体は、場合によっては独立にハ ロゲンおよびＲＩＲ２およびＲ３に対して先に定義したものから選択された１ま たは２個の置換基を有し、但し、環Ｑを完成させる断片が３債の原子ををする場 合には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、水素原子である。

本明細書中で、“アルキル”の用語は、直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキ ル基の双方を包含するが、“プロピル基”のような個々のアルキル基については 、直鎖状（“ノルマルｎ）変形のみに関して詳細され、この場合“イソプロピル “のような任意の分校鎖状異性体が詳細に記載される。同様の規定は、他の一般 的な用語にも適合される。

上記に定義されＩ；式Ｉの一定の化合物が不斉炭素原子を有する１個以上の置換 基により光学活性形またはラセミ形で存在することができる場合には、本発明は 、酵素アルドース還元酵素を抑制する性質を有する任意の光学活性形またはラセ ミ形を包含する。光学活性形の合成は、当業者によく知られた有機化学の標準法 によって、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割によって実 施することができる。同様に、アルドース還元酵素に対する抑制の性質は、標準 の実験室的試験、例えば以下に記載したものを使用することにより評価する二と ができる。

基Ｒａの詳細なものは、例えば： （１〜６Ｃ）アルキルに関して：（１〜４Ｃ）アルキル、メチル、エチル、イソ プロピルおよびプロピル；（２〜６Ｃ）アルカノイルに関して：（２〜４Ｃ）ア ルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；および フェニル（１〜４Ｃ）アルキルに関して＝フェニルメチル、ｌ−フェニルエチル 、２−７二二ルエチルおよび３−フェニルプロビルを包含する。

Ｒａ　カフェニル、ベンゾイル、まｔ；はフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである 場合、或いはＲ１、Ｒ２またはＲ３がフェニル、フェノキシまたはフェニル（１ 〜４Ｃ）アルキルであるかまたは環Ｑに融合したベンゼン環上にある場合に存在 することができる場合による置換基の詳細なものは、例えば： （１〜４Ｃ）アルキルに関して、メチル、エチル、イソプロピルおよびプロピル ； （１〜４Ｃ）アルコキシに関して、メトキシ、エトキシおよびプロホキ油および ハロゲンに関して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

Ｒ１、Ｒ２またはＲ３（または環Ｑに融合しＩ；ベンゼン環上に存在する場合に よる置換基）の詳細なものは、例えば： （１〜６Ｃ）アルキルに関して、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルおよ びブチル； （１〜６．Ｃ）アルコキシに関して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ シおよびｔ−ブトキシ；フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、ｌ−フェニ ルエチルおよび２−フェニルエチルを包含する。

環部分Ｑの詳細なものは、例えばアゼチジン、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ ジン−１−イル、チアシリジノ、ｌ−アザシクロヘプト−１−イル、１，２，３ ．４−テトラヒドロピリジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノを包 含し、これらの幾つかに対してＱの隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２およびＲ３の中 の２個から形成されたベンゼン部分は融合していてもよく、この場合ベンゼン部 分は、上記に定義したように場合によっては置換されている。

本発明による化合物の詳細な群は、Ｘが酸素、硫黄または式−ＮＲａ−の基また は式−ＣＨＲ４−（但し、Ｒ４は水素または（１〜４Ｃ）アルキルである）の基 であり、　Ｒ５およびＲ６が独立に水素であるかまたは任意の環の炭素原子上に 位置した（１〜４Ｃ）アルキルであり、但し、星印（＊）で示したものを除くも のとし、ｎおよびｍが独立に０まＩ；は１，２または３の整数であり、したがっ て−緒になってｎおよびｍが総和で１．２または３であり、（、）が環のメチレ ン基を表わし、かつＲａが上記に定義しｔ；意味の何れかを有するような式■の 化合物；ならびにその製薬学的に認容性の塩を有するが：しかじ、化合物Ｎ−に トロメチルスルホニル）モルホリンおよびそのリチウム塩は除外するものとする 。

（１〜４Ｃ）アルキルである場合のＲ４、Ｒ５またはＲ６の詳細なものは、例え ばメチルまたはエチルである。

本発明による化合物の他の詳細な群は、ＡおよびＢの１つがメチレン、エチレン または直接結合であり、他方カ式＞Ｎ−３０２ＣＨ２Ｎ　０２ノ基であり、Ｒ７ がＡ８よびＢを含有する環中のメチレン上に場合によっては存在する置換基であ り、但し、場合による置換基は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つに対して上記に定 義したものの中の任意のものから選択され、かつＲ８およびＲ９が独立に水素、 ヒドロキシ、（１〜４Ｇ）アルキル、（ｌ〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンか ら選択されているような式■の化合物：ならびにその製薬学的に認容性の塩を有 する。

上記の群の中で、特に好ましい群は、ＡがメチレンでありかつＢが５０＞Ｎ−５ ０２ＣＨ２Ｎ　０２（１）基テア’ｌ、すなわちＲ７、Ｒ８およびＲ９が上記に 定義した意味のラヒドロイソキノリンであるような化合物、ならびにその製薬学 的に認容性の塩を有する。

特に重要な化合物は、実施例中に記載されておりかつその製薬学的に認容性の塩 とともに本発明のもう１つの特徴として得られる。これらの化合物の中で、例２ ．３．１３．１５および１８に記載されたものは、特に重要なものであり、かつ その製薬学的に認容性の塩とともに本発明の別の特徴として得られる。

更に、本発明は、上記に定義したような式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容 性の塩ならびに製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤からなる医薬調剤よりな る。

また、本発明は、Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリンまたはその製薬学的 に認容性の塩ならびに製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤からなる医薬調剤 を包含する。

本発明による医薬調剤は、種々の常用の形であることができる。すなわち、この 医薬調剤は、経口的使用に適当な形（例えば、錠剤、糖衣錠、硬質まＩ；は軟質 カプセル剤、水性まｔ；は油性懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末剤まｌ；は粒剤 、シロラグ剤またはエリキジール剤として）、局所的使用に適当な形（例えば、 クリーム剤、軟膏、ゲル剤まＩ；は水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として ）または腸管外投与に適当な形（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投 与のための滅菌水性または油性溶液として）であることができるかまたは直腸投 与のための生薬であることができる。

本発明による医薬調剤は、当業界でよく知られた常用の製薬学的賦形剤を使用す ることにより常法によって得ることができる。すなわち、経口的使用を意図した 医薬調剤は、例えば１つまたはそれ以上の着色剤、錠剤処方のための適当な製薬 学的に認容性の賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリ ウム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、粒状化剤および崩壊剤、例えばコ ーンスターチまたはアルギン酸：結合剤、例えばゼラチンまたは澱粉：潤滑剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えば エチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および酸化防止剤、例え ばアスコルビン酸を包含する。錠剤処方は、胃腸系統内での活性成分の崩壊およ びその後の吸収を変更するためにか、またはそれぞれ常用のコーティング剤およ び当業界内でよく知られた方法を使用することにより安定性および／または外観 を改警するために未コーティングであることができるかまたはコーティングする ことができる。

経口的使用のための医薬調剤は、活性成分を不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カ ルシウム、燐酸カルシウムまＩ；はカオリンと混合したような硬質ゼラチンカプ セル剤の形であることができるか、或いは活性成分を水または油、例えば落花生 、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合しＩ；ような軟質ゼラチンカプセル剤 であることができる。

水性懸濁液は、一般に微細な粉末状の形の活性成分を、１つまたはそれ以上の懸 濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド ン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチ ンまたは酸化アルキレンと、脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート ）との縮合生成物、または酸化エチレンと、長鎖脂肪アルコール、例えばヘプタ デカエチレンオキシセタノールとの縮合生成物、または酸化エチレンと、脂肪酸 およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオ キシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと、脂肪酸およ びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリ エチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。また、水性懸濁液は、１ つまたはそれ以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベン ゾエート）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、賦香剤、および ／または甘味料（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルターメ）を含 有することができる。

油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油ま− たは椰油）中または鉱物油（例えば、液体パラフィン）中に懸濁させることによ って処方することができる。また、油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パ ラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記したような甘味 料および賦香剤は、味のよい経口的調製剤をえるために添加することができる。

この医薬調剤は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保 存することができる。

水の添加によって水性懸濁液を製造するのに適当な分散可能な粉末剤および粒剤 は、一般に活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上 の保存剤と一緒に含有する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上 記したように例示されている。また、付加的な賦形剤、例えば甘味料、賦香剤お よび着色剤も存在していてもよい。

本発明による医薬調剤は、水中油型乳濁液の形であることもできる。油相は、植 物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン またはこれらの任意の混合物であることができる。

適当な乳化剤は、例え、ば天然に産生ずるゴム、例えばアラビアゴムまたはトラ ガカントゴム、天然に産生ずるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、または 脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されｊ；エステルもしくは部分エステ ル（例えば、ソルビタンモノオレエート）およびこの部分エステルと、酸化エチ レンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであ ることができる。また、乳濁液は、甘味料、賦香剤および保存剤を含有すること かでシロップ剤およびエルキジール剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピ レングリコール、ソルビトール、アスパルターメまたはスフロースト−緒に処方 することができ、かつ鎮痛剤、保存剤、賦香剤および／または着色剤を含有する こともできる。

また、医薬調剤は、上記した１つまたはそれ以上の適当な分散剤または湿潤剤お よび懸濁剤を使用することにより公知方法で処方することができる、滅菌注射可 能な水性または油性懸濁液の形であることができる。滅菌注射可能な調製剤は、 腸管外に認容性の希釈剤または溶剤中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液、例え ば１．３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。

生薬調製剤は、活性成分を、通常の温度で固体であるが直腸の温度で液体になり 、かつそれ故に直腸中で溶融し薬剤を放出する適当な刺激のない賦形剤と混合す ることによって得ることができる。適当な賦形剤は、例えばカカオ脂およびポリ エチレングリコールを包含する。

局所的調製剤、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤および水性または油性溶液また は懸濁液は、一般に活性成分を、当業界でよく知られた常法を使用することによ り常用の局所的に認容性のビヒクルまたは希釈剤と一緒に調製することによって 得ることができる。眼への投与のための局所的調製剤は、一般に例えばｐＨ７， ０〜７．６の範囲内の眼に認容性のｐｉ（で緩衝された軟膏、ゲル剤または滅菌 溶液の形である。

単独投与形を製造するために１つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせた活性成 分の量は、処理される宿主および特殊な投与方法に依存して必要により変動する 。例えば、ヒトへの経口投与を意図した調製剤は、一般に例えば全組成に対して 約５〜約９８重量％の間を変動することができる賦形剤の適当な常用量で配合さ れた活性剤０．５　ｍｇ〜１ｇを含有する。単位用量形は、一般に活性成分約１ ｍｇ〜約５００ｒｒｚ＋を含有する。

適当な製薬学的に認容性の塩は、例えばアルカリ金属（例えば、カリウムまたは ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）お よびアンモニウム塩、ならびに生理的に認容性の陽イオンを生じる有機塩基との 塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよ びモリホリンとの塩を包含する。

本発明による新規化合物は、構造的に類縁の化合物を製造するために既に知られ ている有機化学の標準方法によって得ることができる。このような方法は、本発 明のもう１つの特徴として得られ、かつ一般的な基が前記に定義された意味の幾 つかを有するような次の好ましい方法によって詳説される。

式ｖのスルホンは、（１〜５Ｃ）アルキルニトレート、例えばエチル、プロピル 、イソブチルまたはインアミルニトレートと、強塩基の存在下に反応される。

この方法は、１’Ｌａが（２〜６Ｃ）アルカノイルまたはベンゾイル以外のもの であるような式１の化合物の製造に特に適当である。

特に適当な強塩基は、例えばアルカリ金属（１〜６Ｃ）アルカン、例えばブチル リチウムである。

この反応は、有利に適当な溶剤または希釈剤、例えばエーテル、例えばテトラヒ ドロフランまたは第三ブチルメチルエーテルの存在下に、例えば−８０°ｃ−１ ０℃の範囲内の温度で実施される。

式Ｖの必要とされるスルホンは、当業界でよく知られた標準方法によって、例え ば式■の相応する環式アミンをメタンスルホニルクロリドと、トリエチルアミン またはＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下にトルエンまたは第三 ブチルメチルエーテルのような適当な溶剤または希釈剤中で、例えば−ｌＯ〜３ ０°Ｃの範囲内の温度で反応させることによって得ることができる。

本発明による式Ｉの化合物の場合にＱが多数の反応性置換基を有することができ ることは、評価されるであろう。従って、上記方法を実施する前の幾つかの工程 で常法で１つまたはそれ以上のかかる反応性置換基を保護し、次いでこの保護基 を最終工程で除去することは、必要である。従って、例えばヒドロキシ置換基は 、例えばテトラヒドロピラニル、第三ブチル、アリルまたはベンジル保護基を使 用することにより保護することができる。

適当な保護基、および反応性置換基を保護しかつ脱保護するのに必要とされる方 法は、有機化学の標準の教科書に十分に記載されている。本発明は、前記に定義 したように式Ｉの新規化合物を製造するための上記方法の開発を包含し、この方 法は、存在する幾つかの反応性置換基の１つ（またはそれ以上）が適当な保護基 で保護されているような式Ｖの出発物質を使用し、かつ最終工程として保護基の 適当な除去を実施することによって特徴付けられている。

Ｒａがアルカノイル、トリフルオロアセチルまＩ；はベンゾイルであるような化 合物の場合に上記方法を一般にＲａが水素であるような式Ｉの化合物を用いて実 施し、引続き常法で開始反応生成物をアシル化することは、評価されるであろう 。このような方法およびその反対の方法（すなわち、加水分解および脱−アシル 化）は、本発明の他の特徴として得られる。

その後に、製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、式１の化合物は、非 毒性の陽イオンを有する適当な塩基と反応させることができる。

前記しｔ；ように、式■の化合物は、酵素アルドース還元酵素を抑制する。従っ て、この化合物は、例えば酵素アルドース還元酵素によって触媒される方法によ って体内で形成されるソルビトールのような生産物の過剰量により惹起されるよ うな疾病または症状の治療、例えば糖尿病の末梢側効果の治療に有用である。

酵素アルドース還元酵素を生体内で抑制する性質は、次の標準の実験室的試験で 証明することができる。

すなわち、ストレプトシトシンを投与することによってラットに糖尿病（重大な 糖尿が存在することによって明らかとなる）を惹起させる。次に、この動物に試 験化合物を１．２または５日間毎日投与する。次いで、この動物を最終的投与後 ２〜６時間経てから死亡させ、眼球の水晶体および／または座骨神経を途去する 。標準の後処理方法の後、それぞれの組織内での残留ソルビトール濃度を、ポリ トリメチルシリル誘導体への変換後に気液クロマトグラフィーによって測定する 。次に、生体内でのアルドース還元酵素の抑制を、ラットの投与した糖尿病群か らの組織内での残留ソルビトール濃度と、糖尿病ラットの未投与の群およびラッ トの未投与の標準群の残留ソルビトール濃度とを比較することによって評価する 。

酵素アルドース還元酵素を抑制する性質は、試験管ａ１証明することもできる。

すなわち、部分的に精製されたアルドース還元酵素は、牛の眼球の水晶体から公 知方法で単離される。次に、多価アルコールへのアルドースの還元を触媒しかつ 特に試験化合物によって惹起されたソルビトールへのグルコースの還元のための 試験管内での前記酵素の能力の百分率での抑制率は、標準の分光測光法を使用す ることにより測定される式！の化合物のアルドース還元酵素の抑制の性質を詳説 することにより、式Ｉの化合物は、上記試験管内試験で３３Ｘ１０−８モルのＩ Ｃ５Ｑを有した。同様に、公知の化合物Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリ ンは、上記試験管内試験で８８ＸｌＯ−８モルのＩＣ５０を有する。一般に、式 Ｉの化合物は、明らかな毒性を示すことなく１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の 投与量（一般に経口的）で上記の生体内試験で重要な抑制を示し１、かつ１０− ５モルまたはそれ以下の上記の１皇円試験でのＩＣ５０を有する。

式Ｉの化合物は、第１に、例えば１〜４０ｍｇ／に９の範囲内の日用量で酵素ア ルドース還元酵素の抑制によって伝達される治療または予防効果を得るためにの 場合には、ヒト１人当ｊ；す１５〜８００ｍｇの全日用量を必要に応じて分割し た用量で投与することが考察される。

しかしながら、投与される化合物の正確な量は、勿論、例えば患者の年令および 性別ならびに治療する症状の重さおよび程度により若干変動する。

また、式Ｉの化合物は、例えば眼への局所的投与によって、例えば酵素の抑制が 必要とされるような組織または器官への直接的な局所的投与により局所的に投与 される。投与される化合物の正確な量は、必要により使用される処方゛に依存す る。すなわち、例えば溶液を投与する場合には、０．０１重量％までを含有する 化合物の濃度が一般に使用される。同様に、軟膏を投与する場合には、２重量％ までの化合物の濃度が一般に使用される。式■の化合物の局所的調製剤は、例え ば滴下または眼洗浄局所的調製剤を使用することにより、常法で糖尿病性内陣眼 または網膜疾患の治療および／または抑制が必要とされる、動物、例えばヒトま たはイヌの眼に投与することができる。

また、式Ｉの化合物は、糖尿病まＩ；はガラクトース血症の治療に有用な効果を 有することが知られている１つまたはそれ以上の他の薬剤、例えばトルブタミド （ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈ　ｌｏｒｐｒｏｐａｍ　 １ｄｅ）またはグルベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）のような低血 糖剤と一緒に投与することができる。

本発明を次の非限定の実施例によって詳説するが、別記しない限り、次の条件に よる： （ｉ）全ての蒸発は、真空中で回転蒸発器によって実施された； （■）全ての処理は、室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲内で実施された： （ｉｉｉ）化学製品の純度は、核磁気共鳴スペクトル、質量スペクトル、薄層ク ロマトグラフィー分析および／または微量分析によって評価された； （ｖ）収率は、説明のためだけのものであって必ずしも勤勉な方法の開発によっ て達成できる最大値ではない次の記載は、式１の化合物を製造するための一般的 な方法である： 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＱ）中の式Ｖのメチルスルホニル 誘導体（０，０６１３モル）の溶液を強力な乾燥条件下でアルゴン雰囲気下に約 ０℃で撹拌し、ヘキサン（５０ｍ（２，１，２ｇ当量）中のブチルリチウム１． ６モルの溶液を１０分間に亘って添加した。澄明な溶液を一３０°Ｃに冷却し、 かつインアミルニトレート（８，１９ｍＬ　　８．１６９．０゜０６１３モル） で約１０分間に亘って処理した。この溶液を約−３０℃で４時間撹拌し、次に酢 酸（４，６ｍ（１，使用したブチルリチウムに対して０．０８モル当量）で処理 し、かつ環境温度に昇温させた。溶剤を蒸発させ、残留物をエーテルおよび塩化 メチレンの２：ｌ　ｖ　／　ｖ混合物（ＩＸ１５０ｍ１２．ｌＸ５０ｍｆｆ）と 、水（９０ｍＱ）中の水酸化ナトリウム（４，０９）の溶液との間に分配した。

アルカリ性水相を水浴中で撹拌し、かつ酢酸（７゜５ｍ４）の添加によってｐＨ ５の酸性にした。分離した物質をエーテルおよび塩化メチレンの２：１ｖ／ｖ混 合物（ＩＸｌｏｏｍＬ　　ｌＸ５０ｍ１２）で抽出した。

合わせｔ；有機相を水（４０ｍ１２）で洗浄し、活性炭で処理し、かつ乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、次いで溶剤を蒸発させた。残留物をその１０倍の重量のシリカゲ ル（Ｍｅｒｋ社の製品７７３４）でクロマトグラフィー処理し、塩化メチレンで 溶離しかつ次に適当な溶剤から再結晶させることｌ二よって精製した。

前記方法で、式Ｉの次の化合物が得られた。幾つかの再結晶溶剤は、融点の後の 括弧内に記載しである。

（Ｌｌ）：Σ−にトロメチルスルホニル）ピペリジン、収率１６％本、融点９５ −９６℃（１＋ｌｖ／ｖエタノール：水）：微量分析；実測値：Ｃ，３４，７； Ｈ，５，８、Ｎ、１３．６％、　Ｃ５Ｈ１２Ｎ　２０４Ｓ　　計算値、Ｃ，３４ ，６；Ｈ，５，８、Ｎ、　１３．４％；ｍ／ｅ　２０７　（Ｍ−Ｈ）； （９１λよ）：Ｎ−にトロメチルスルホニル、収率１９％本、融点１１０−１１ ２°Ｃ（エタノール）：微量分析；実測値：Ｃ，３０．９　；Ｈ，５．２　、Ｎ 、１４．５％；　Ｃ　５Ｈ　ＩＱＮ　２０　４Ｓ　　計算値：Ｃ，３０。

９　、Ｈｌ　５．２　ｉＮ，１４．４％；ｍ／ｅ１９３（Ｍ−Ｈ）ｉ （ｆ１３）：２−にトロメチルスルホニル）−１　、２　、３　。

４−テトラヒドロイソキノリン、収率２１％＊＊、融点９１〜９２℃（１：ｌＶ ／Ｖ！タノール：水）：微量分析；実測値：Ｃ，４７．３．Ｈ１４．８．Ｎ，１ １・０％；　Ｃ　ＩＯＨ　１２Ｎ　２０　４Ｓ　　計算値：Ｃ，４６．ｌＨ、４ ．７　；Ｎ，１０．９％；　ｍ／　ｅ　２　７　４　（ＭＡＮ　Ｈ４）”″４ー テトラヒドロキノリン、収率１０％、融点５６〜５８℃（エタノール）；微量分 析；実測値：Ｃ，４７、１　；　Ｈ，４．８　ｉ　Ｎ，Ｉ　Ｏ．７％；　Ｃ　Ｉ ＯＨ　１２Ｎ　２０　４Ｓ計算値：　Ｃ，４　６．９　；　Ｈ，４．７　ｉ　Ｎ ，１　０．９％；　ｍ／　ｅ　２　７　４　（ＭＡＮ　）（＋）”；（ｆ１５） ：Σ−にトロメチルスルホニル）−４−７二二ルピペリジン、収率１３％、融点 １５１−１５２℃（エタノール）：微量分析：実測値：Ｃ，５０．８．Ｈ、５． ８　；Ｎ，９．８％；　Ｃ　１２Ｈ　１６Ｎ　２０　４Ｓ　　計算値：Ｃ，５　 ０．７　、Ｈ，５．７　、Ｎ，９．９％；ｍ／ｅ３０２（　Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ　４ 　）　＋　。

（ｆ１６）：Ｎ−にトロメチルスルボニル）チオモルポリン、収率２０％、融点 １１４〜１１５℃（エタノール）；微量分析；５Ｉ！測値：Ｃ，２６．７　；Ｈ ｌ　４．４　。

Ｎ、１３．２％．　Ｃ　５Ｈ　ＩＱＮ　２０　４５　　計算１ｉ１：Ｃ，２６、 ５；Ｈ，　　４．４５．Ｎ，　　１３．２％　；ｍ／ｅ２２６Ｍ”ン、収率９％ 、融点７５〜７６℃；微量分析；実測値：　Ｃ，２ｊ．６　；　Ｈ，３．７　； 　ＮＳ　ｌ　３．２％；Ｃ４）（８Ｎ　２０　４Ｓ　２　　計算値：Ｃ，２２． ６　；Ｈ，３．８　；Ｎ。

１３、２５％；　ｍ／　ｅ　２　３　０　（ＭＡＮ　Ｈ４）”；（ｆｌ溢−）： ２，６−シメチルーＮ−にトロメチルスルホニル）ピペリジン、収率３０．４％ 、融点７６、５〜７８℃（５０％の水性エタノール）；微量分析；実測値：Ｃ， ４０．８　；Ｈ，６．９　；Ｎ，１１．８％；Ｃ８Ｈ１６Ｎ２０４Ｓ　　計算値 ：Ｃ，４０．７　；Ｈ，６．８　；Ｎ，１１、９％；　ｍ／　ｅ　２　５　４　 （ＭＡＮ　Ｈ４）”；（ｆ１９）：２−メチル−Ｎ−（ニトロメチルスルホニル ）ピペリジン、収率２４．８％で油状物として得られた；＊微量分析；実測値： Ｃ，３８．２　；Ｈ，６．２　；Ｎ、１２．６％．　Ｃ　７Ｈ　１４Ｎ　２０番 Ｓ　計算値：Ｃ，３７。

８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．６％；　ｍ／　ｅ　２　２　３　（Ｍ＋Ｈ）４； （ｆｌｌＯ）：４−ベンジル−Σ−（ニトロメチルスルホニル）ピペリジン、収 率８．９％＊＊＊、融点５７〜５８℃（エタノール）：微量分析；実測値：Ｃ， ５２．３；　Ｈ，６．２　；　Ｎ，９．４％；　Ｃ　１３Ｈ　１８Ｎ　２０　４ ３　　計算値：Ｃ，　５２．３ｉＨ，　６．１　；Ｎ，　９．３９％；ｍ／ｅ２ ９８（Ｍ“）　； ［Ｉ： ＊　　イソアミルニトレートの代わりにプロピルニトレートを使用した。

＊＊　開始リチェーシ冒ン（　Ｉｉｔｈｉａｔｉｏｎ）反応を１０〜１２℃で実 施し、次いでインアミルニトレートの添加前に一３０℃に冷却した。

＊＊＊インアミルニトレートの代わりにイソブチルニトレートを使用した．］ （例１１）：４−（ニトロメチルスルホニル）−ｉフェニルピペラジン、収率１ ６％、融点１４６〜１４７℃（エタノール）；微量分析；実測値：（４６−７； Ｈ，５．６　；　Ｎ，１　４．３％；　Ｃ　ｔｔＨ　１ｓＮ　３０　４Ｓ　　計 算値：ｃ，　４６．３　；Ｈ，　５．３　；Ｎ％１４．７％；ｍ／ｅ　２　８　 ６　（Ｍ＋Ｈ）”； Ｃ注釈二例１１に関して、開始リチェーシ鞘ン（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）ｆｆ応 は、式Ｖの出発メチルスルホニル誘導体の懸濁液上で実施され、この反応混合物 は、次のようにして後処理された二 溶剤を蒸発させ、残留物を一般的な方法の記載と同様にして分配したが、水酸化 ナトリウム溶液の代わりに水を存在させた。有機相を活性炭で処理し、かつ乾燥 しくＭｇＳＯ４）、次に溶剤を蒸発させ、黄色の固体を留とめた。固体をその１ ０倍の重量のシリカゲル（Ｍｅｒｋ社の製品７７３４）で塩化メチレンで溶離す ることによりクロマトグラフィー処理して部分的に精製した。粗製生成物を塩化 メチレン（１５０ｍ（２）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（６０ｍ（１）を 添加し、この混合物を１５分間強力に撹拌しＩ；。生成物の沈澱したナトリウム 塩を濾過によって捕集し、順次に塩化メチレン（３０ｍＱ）で洗浄し、水（２０ ｍＱ）で洗浄し、エーテル（３０ｍ１２）で洗浄し、塩化メチレン（３０ｍＣ） で洗浄し、かつエーテル（２０ｍｆｆ）で洗浄した。生じｌ：無色の固体を熱水 （１００ｍ１２）に溶解し、溶液を酢酸でｐＨ６に調節し、この混合物をエーテ ル（７５ｍ１２）と塩化メチレン（１４５ｍ１２）との混合物で抽出した。有機 相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍ（１ ）で抽出し、活性炭で処理し、かつ乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を蒸発させ、４ −にトロメチルスルホニル）−１−フェニルピペラジン（２，８ｇ、エタノール からの再結晶後）を生じた。］ （例１２）：４−メチル−１−にトロメチルスルホニル）ピペラジン、収率６． ７％；１４５°Ｃで分解（メタノール）；微量分析；実測値：Ｃ１３２，２；　 Ｈ，５，７；Ｎ、１８．５％；　Ｃ６Ｈ１３Ｎ　３０４Ｓ　　計算値：Ｃ１３２ ，３；　Ｈ，５，９；　Ｎ、１８．８％；ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）“： ［注釈：　例１２に関し、続いてアルカリ性水溶液への生成物の抽出およびｐＨ ５〜６の酸性化、塩化メチレンを用いての徹底的な抽出は、生成物を単離するた めに必要とされた。］ 上記例に必要とされる式Ｖの出発メチルスルホニル誘導体は、次のようにして得 られた： 適当な環式アミン（Ｃ１，１０モル）およびトルエン（１５０ｍ＜Ｄ中のトリエ チルアミン（１０，１２９，１３，９ｍＱ、０．１０モル）の溶液をトルエン（ ５０ｍＱ）中の塩化メタンスルホニル（１１，４６ｇ、７゜７４ｍＱ、０．０１ モル）の溶液の流加の間に５−１０℃で約１時間撹拌した。この混合物を環境温 度に昇温させ、１６時間撹拌し、２モルの塩酸（３０ｍＱ）の添加によって酸性 にし、次いで次の方法の１つによって処理した： （ａ）幾つかの場合（以下の製造例１，２．４．５および８〜１０）、２つの澄 明な相が得られた。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤 を蒸発させ、メチルスルホニル誘導体を固体として生じｔ二。

（ｂ）他の場合（以下の製造例３．６および７）、２相のスラリーを得、これを 酢酸エチル（１００ｍ１２）または塩化メチレン（ｌｏＯｍ（１）の添加によっ て澄明な相に変換し、かつこの混合物を約３５°Ｃに加熱した。次いで、有機相 を分離し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させ、メチルスルホニル誘 導体を固体として生じた。

（ｃ）成る場合（製造例３および６）には、２相のスラリーの濾過によって固体 を除去し、メチルスルホニル誘導体の幾つかを固体として生じ、トルエンでの洗 浄後にさらに水で洗浄し、かつ空気乾燥した。残留する物質を濾液中の有機相か ら得、かつ上記（ａ）の方法を使用して洗浄した。

一般に、メチルスルホニル誘導体は、十分に純粋であり、ニトロ化の特殊な精製 法なしに使用することができる。

上記の一般的な方法を使用することにより、次のメチルスルホニル誘導体が得ら れた： （製造例１）：Σ−メチルスルホニルピペリジン、固体として、融点４６〜４８ ℃、収率８９％、ピペリジンから出発； （製造例２）：Ｎ−メチルスルホニルピロリジン、固体として、融点６８〜７０ ’Ｏ，収率６９％、ピロリジンから出発； （製造例３）＝２−メチルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン、固体として、融点１２５〜１２６°Ｃ（エタノ、−ルから再結晶）、収率 ８４％、ｌ、２．３．４−テトラヒドロイソキノリンから出発：（製造例４）： ｌ−メチルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、固体として、 融点７７〜７８℃、収率９９％、１，２，３．４−テトラヒドロキノリンから出 発； ベリジン、固体として、融点１２９〜１３１’Ｏ，収率７４％、４−フェニルピ ペリジンから出発；（製造例６）：Ｎ−メチルスルホニルチオモルホリン、固体 として、融点１２８〜１３１°Ｃ１収率９１％、チオモルホリンから出発； （製造例７）、Ｎ−メチルスルホニルチアゾリジン、固体として、融点７５〜７ ８℃、収率８３％、チアゾリジンから出発： （製造例８）：２，６−シメチルー■−メチルスルホニルピペリジン、固体とし て、融点５９〜６２℃、収率６３．４％、２．６−シメチルビペリジンから出発 ；（製造例９）：２−メチル−に−メチルスルホニルピペリジン、油状物として 、収率９６％、２−メチルピペリジンから出発； （製造例ｔ　Ｏ）：　４−ベンジル−■−メチルスルホニルピペリジン、固体と して、融点９１〜９３℃、収率９２．２％、４−ベンジルピペリジンから出発； （製造例１１）：４−メチルスルホニル−１−７ｘニルピペラジン、固体として 、融点１８１．５〜１８３．５”Ｏ，収率９３．２％、ｌ−フェニルピペラジン から出発［この場合には、２モルの塩酸の代わりに水（１００ｍｆｆ）の添加、 および塩化メチレン（２５０ｍ（２）の添加、引き続く加熱の後処理が必要とさ れ、２つの澄明な相が生じ、この相から（ａ）の記載と同様にして生成物が単離 された］　； （製造例１２）＋４−メチル−１−メチルスルホニルピペラジン、固体として、 融点９４．５〜９５．５℃、収率３３．７％、ｌ−メチルビペラジンから出発。

［この場合には、２モルの塩酸の代わりに２モルのＮａＯＨ（５０ｍｆｆ）の添 加、および塩化メチレン（７０ｍ１２）の添加、引き続く綿栓を通じての濾過の 後処理が必要とされ、２つの澄明な相が生じ、この相から（ａ）の記載と同様に して生成物が単離された］。

例１３〜１８ 例１の記載と同様の方法を使用することにより、式Ｉの次の化合物が得られた： （例１３）：Ｎ−にトロメチルスルホニル）−３，４−デヒドロピペリジン、収 率１４％、＊＊＊融点５６．５−５７．５°Ｃ（１０：６ｖ／ｖエタノール：水 ）：微量分析；実測値：Ｃ，３５，３，Ｈ，５，０；Ｎ、１３．４％；　Ｃ６Ｈ ＩＯＮ　２０４Ｓ　　計算値：Ｃ，３５，０；）（，４，９；Ｎ％　１３．６％ ；ｍ／ｅ２０６ＣＭ）″：（例１４）：Ｎ−にトロメチルスルホニル）ホモピペ リジン、収率２４％、＊＊＊融点１１１．５〜１１２゜５℃（５：ｌｖ／ｖエタ ノール：水）；微量分析；実測値：Ｃ，３８，０：Ｈ，６，３、Ｎ％　１２．４ ％；Ｃ７Ｈ１４Ｎ　２０４３　　計算値：Ｃ，３７，８；Ｈ，６，４、Ｎ、　１ ２．６　％　；　　ｍ／　ｅ　　２　２　２　　（Ｍ＋Ｈ）’″：（例１５）： Ｎ−にトロメチルスルホニル）インドリン、収率１９％、＊＊＊融点８５．５〜 ８６．５℃（エタノール）；微量分析；実測値：Ｃ，４５，０；Ｈ。

４．３　；Ｎ、１１．６％；　Ｃ９ＨＩＯＮ　２０４５　　計算値：Ｃ，４４， ７：Ｈｌ　４．１　；Ｎ、１１．６％；ｍ／ｅ（化学的イオン化）　２６０　（ Ｍ＋ＮＨ番）“；（例１６）：Ｎ−にトロメチルスルホニル）−２−メチルイン ドリン、収率１７％、６０〜８０℃の石油中の酢酸エチル２５％を用いて溶離す るクロマトグラフィー後に油状物として得られＩ；；微量分析；実測値：Ｃ１４ ６，２；Ｈｘ　４．７　；Ｎ、１０．７％；　ＣＩＯＨ１２Ｎ　２０４Ｓ　、１ ／４Ｈ２０計算値：Ｃ，４６，１；Ｈ，４，８；Ｎ、１０．７％；　ｍ／　ｅ　 ２５５　（Ｍ−Ｈ）；（例１７）三笠−（ニトロメチルスルホニル）−３，５− シス−ジメチルモルホリン、収率１４％、１６６〜１６７℃（２回エタノールか ら再結晶させた）；微量分析；実測値：Ｃ１３５，４；　Ｈ，５，６；　Ｎ、１ １．６％、　Ｃ７Ｈ１４Ｎ　２ｏ　４Ｓ　　計算値：Ｃ，３５，３：Ｈ，５゜９ ；Ｎ％　１１．８％；　ｍ／　ｅ　２３７　（Ｍ−Ｈ）；前記例の場合には、ク ロマトグラフィー溶剤として塩化メチレンの代わりにクロロホルムが代用された 。

（例１８）：Σ−（−トロメチルスルホニル）イソインドリン、収率Ｊ０．７％ 、１７９〜１８０℃（エタノール）；微量分析；実測値：　Ｃ，４４，３；　Ｈ ，３，８；ＮＳ　１１．２％；　Ｃ９ＨＩＯＮ　２０４Ｓ　　計算値：Ｃ１４４ ，６；Ｈ，４，１；ＮＳ　１　１．８％　；ｍ／ｅ２４１（ブチルニトレートを 使用しＩ；。］ 上記例に必要とされる式Ｖの出発メチルスルホニル誘導体は、上記の例１−１２ の関連で記載されたように得られた： （製造例１３）二Σ−（メチルスルホニル）−３，４−デヒドロピペリジン、固 体として、融点５６〜５８℃、収率６０．４％、３，４−デヒドロピペリジンか ら出発；（製造例１４）：Ｎ−（メチルスルホニル）−ホモピペリジン、固体と して、融点４４．５〜４６．５℃、収率８３．４％、ホモピペリジンから出発； （製造例１５）：Ｎ−（メチルスルホニル）インドリン、固体として、融点６５ 〜６５８５℃、収率９６％、インドリンから出発； （製造例１６）：２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）インドリン、固体とし て、融点５１〜５２℃（酢酸エチル２５％／６０〜８０℃の石油エーテルを用い て溶離するシリカでのクロマトグラフィー処理後に本例で得られた）、２−メチ ルインドリンから出発；（製造例１７）：シスー３．５−ジメチルーΣ−（メチ ルスルホニル）モルホリン、固体として、融点１５８℃、収率５３％（クロロホ ルムからの１回の再結晶後およびエタノールからの２回の再結晶後）、＞２−異 性体およびトランス−異性体の混合物である３、５−ジメチルモルホリンから出 発； （製造例１８）二Σ−（メチルスルホニル）イソインドリン、固体として、融点 １３１−１３２℃、収率９６％、次のようにして得られた： メタンスルホンアミド（４，８９）を無水ＤＭＦ　（８０ｍ４）中の油（４，Ｏ ｇ、油を除去するために６０〜８０℃の石油で予め洗浄した）中の６０ｗ／ｗ％ 水素化ナトリウム分散液の撹拌した懸濁液に少量ずつ添加した。この混合物を６ ０℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。１．２−ジ（クロロメチル ）ベンゼン（’８．７５ｇ）を１５分間に亘って少量ずつ添加し、この反応混合 物を６０℃に加熱した。後の発熱反応により短時間、温度は８０℃に昇温した。

６０℃で２時間後、この混合物を砕いた氷上に流し込み、沈澱した固体を濾過に よって除去し、かつクロロホルムに溶解した。次に、得られた溶液を乾燥しくＭ ｇ５Ｏ４）、かつ蒸発させ、生成物（９，５９）を固体として留次に、ヒトに治 療的または予防的に使用するための式１の化合物、例えば前記に倒ホした化合物 、またはその非毒性塩（以下、“化合物Ｘ″と呼称する）を含有する代表的な製 薬学的投与形を詳説する：（ａ）錠剤１　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠 剤化合物Ｘ　、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　 ｌ　ＯＯラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、、、、、、、、、、、−、、、、、、、，１ ８２，７５クロスカルメロースナトリウム、、、、、、、、、　　１２．０（Ｃ ｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）トウモロコシ澱粉糊（５ｖ／ｖ％ ペースト）、、　　　２．２５ステアリン酸マグネシウム、、、、、、、、、、 、、、　　　３．０（ｂ）錠剤ｎ　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤化合 物Ｘ、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　　５０ラ クトースＰｈ、Ｅｕｒ−、、、、、、、、、、−−，９，、−２２３，７５クロ スカルメロースナトリウム、、、、、、、、、　　　６．０トウモロコシ澱粉、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　　１５．０ポロビニルピロリドン （５ｖ／ｖ％ペースト）、、２．２５ステアリン酸マグネシウム、、、、、、、 、、、、、、　　　３．０（Ｃ）錠剤ｍ　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠 剤化合物Ｘ　、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　 　　１　、０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、、、、、、、、、、、、、、、、、−０ ９３２５クロスカルメロースナトリウム、、、、、、、、、　　　４．０トウモ ロコシ澱粉糊（５ｖ／ｖ％ペースト）、、　　　０．７５ステアリン酸マグネシ ウム、、、、、、、、、、、、、　　　１．０（ｄ）カプセル剤　　　　　　　 　　ｍｇ／カプセル剤化合物Ｘ　、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、−−、１、０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、４８８．５ステアリン酸マグネシウム、、、、、、、、、、、、、　　 　１．０（ｅ）注射液Ｌ　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍＱ）化合物ｘ、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　　５．Ｏｗ／ｖ％１モルの 水酸化ナトリウム溶液−−−９−１５，０ｗ／ｖ％０．１モルの塩酸（ｐＨを７ ．６に調節するために）ポリエチレングリコール４００　、、、、、　４．５　 ｗ／ｖ％１００％まで注射液用の水 （ｆ）注射液■（ｌ　Ｏｍｇ／ｍ１２）化合物Ｘ　、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、　　１　、Ｏｗ／ｖ％燐酸ナトリウムＢ　Ｐ　、、、 、、、、、、、、、、、、　　　３．６　ｗ／ｖ％０．１モルの水酸化ナトリウ ム溶液１．■５．Ｏｗ／ｖ％１００％まで注射液用の水 （ｇ）注射液ｍ　　（１ｍｇ／ｍＬ　ｐＨ６に緩衝した）化合物Ｘ　、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、　Ｏ、ｌ　ｗ／ｖ％燐酸ナトリウム Ｂ　Ｐ　、−１０１０，−６−、，２，２６ｗ／ｖ％クエン酸、、、、、−、、 、−、−、、、、、、、、、、、、０，３８ｗ／ｖ％ポリエチレングリコール４ ００　、、、、、３−５　ｗ／ｖ％１００％まで注射液用の水 」 上記の調製剤は、製薬学的分野でよく知られた常法によって得ることができる。

表（ａ）〜（Ｃ）は、常法によって、例えばセルロースアセテート７タレートの 被膜を得るために腸被覆することができる。

また、活性成分Ｘは、公知の化合物Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリンま たはその製薬学的に認容性の塩によって代替することができる。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＧＢ　９０１００１６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環Ｑは、４〜７個の環原子を有する飽和または部分的に不飽和の複素環 式基であり、この場合環を完成している断片は、２〜５個の原子を有し、その中 の１個は、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または式：−ＮＲａ−の基であり、か つ残りは炭素原子であり；Ｒａは、水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜 ６Ｃ）アルカノイル基、トリフルオルアセチル基、フェニル基、ベンゾイル基、 またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル基、これらの中の後者の３個は、場合によ っては独立にハロゲン、トリフルオルメチル、（１〜４Ｃ）−アルキルおよび（ １〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を有しており；Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３は、独立に水素原子、ヒドロキシ基、（１〜６Ｃ）アルキル基 、（１〜６Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基およびフェニル（１〜 ４Ｃ）アルキル基から選択され、これらの中の後者の３個は、それら自体場合に よっては独立にハロゲン、トリフルオルメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（ １〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を有することができ るか、或いは隣接した環炭素原子上に位置したＲ１、Ｒ２およびＲ３の中の２個 は、この炭素原子と一緒になって環Ｑに融合したベンゼン環を形成し、ベンゼン 環それ自体は、場合によっては独立にハロゲンおよびＲ１、Ｒ２およびＲ３に対 して先に定義したものから選択された１または２個の置換基を有し、但し、環Ｑ を完成させる断片が３個の原子を有する場合には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少な くとも１個は、水素原子である］で示される複素環式化合物；またはその製薬学 的に認容性の塩；しかし、化合物Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）モルホリンお よびそのリチウム塩は除外するものとする。 ２．Ｒａが水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、アセ チル基、プロビオニル基、ブチリル基、トリフルオロアセチル基、フエニル基、 ベンゾイル基、フェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル 基および３−フェニルプロピル基であり、後ろから６個の基が場合によっては独 立に弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロ ピル、プロピル、メトキシ、エトキシおよびプロポキシから選択された１または ２個の置換基を有し、かつＲ１、Ｒ２またはＲ３が独立に水素原子、ヒドロキシ 基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基 、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ差、ｔ−ブトキシ基、フェニル基、フェ ノキシ基、フェニルメチル基、１−フェニルエチル基および２−フェニルエチル 基から選択されたものであり、これらの中の後ろから５個の基が、それ自体場合 によっては独立に弗素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメチル、メチル、エチ ル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、エトキシおよびプロポキシから選択さ れた１または２個の置換基を有することができるか、或いは隣接した環炭素原子 上に位置したＲ１、Ｒ２およびＲ３の２個が、この炭素原子と一緒になって環Ｑ に融合したベンゼン環を形成し、ベンゼン環それ自体が、場合によっては独立に 弗素、塩素、臭素、沃素ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３に関して先に定義された ものから選択された１または２個の置換基を有し、但し、断片が環を完成させる 場合には、Ｑは３個の原子を有し、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１ 個は水素原子である、請求項１記載の化合物。 ３．環部分Ｑがアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ビベラジン−１−イル、 チアゾリジノ、１−アザシクロヘプト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒド ロピリジン−１−イル、モルホリノおよびチオモルホリノであり、これらの幾つ かに対してＱの隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２およびＲ３の中の２個から形成され たベンゼン部分が激合していてもよく、この場合Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの 部分が請求項１または２に記載の定義された意味の幾つかを有する場合による置 換基である、請求項１または２に記載の化合物。 ４式ＩＩ： ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または 式−ＮＲａ−の基または式−ＣＨＲ４−（但し、Ｒ４は水素原子または（１〜４ Ｃ）アルキル基である）の基であり、Ｒ５およびＲ６は独立に水素原子であるか または任意の環炭素原子上に位置した（１〜４Ｃ）アルキル基であり、但し、星 印（＊）で示したものを除くものとし、ｎおよびｍは独立に０または１、２また は３の整数であり、したがって一緒になってｎおよびｍが総和で１、２または３ であり、（．）は環状メチレン基を表わし、かつＲａは上記に定義した意味の何 れかを有する］で示される化合物；またはその製薬学的に認容性の塩；しかし、 化合物Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）モルホリンおよびそのリチウム塩は除外 するものとする。 ５．Ｒ４が水素原子、メチル基またはエチル基であり、かつＲ５およびＲ６が独 立に任意の環炭素原子上に位置したメチル基またはエチル基であり、但し、星印 （＊）で示したものを除くものとする、請求項４記載の化合物。 ６式ＩＩＩ： ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ＡおよびＢの１つはメチレン 基、エチレン基または直接結合であり、他方は式＞Ｎ−ＳＯ２ＣＨ２ＮＯ２の基 であり、Ｒ７はＡおよびＢを含有する環中のメチレン基上に場合によっては存在 する置換基であり、但し、場合による置換基は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つに 対して請求項１または２に定義したものの中の任意のものから選択され、かつＲ ８およびＲ９は独立に水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ） アルコキシおよびハロゲンから選択されている］で示される化合物；またはその 製薬学的に認容性の塩。 ７．Ａがメチレン基でありかつＢが式＞Ｎ−ＳＯ２ＣＨ２ＮＯ２の基である、請 求項６記載の化合物。 ８．Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）ピロリジン、２−（ニトロメチルスルホニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロインキノリン、Ｎ−（ニトロメチルスルホ ニル）−３，４−デヒドロピペリジン、Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）インド リンおよびＮ−（ニトロメチルスルホニル）イソインドリンから選択された化合 物；またはその製薬学的に認容性の塩。 ９．医薬調剤において、請求項１記載の化合物から選択された活性成分、化合物 Ｎ−（ニトロメチルスルホニル）モルホリン、およびこのような化合物の製薬学 的に認容性の塩を製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する医薬 調剤。 １０．請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する 方法において、ａ）式Ｖ： Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および環Ｑは前記の意味の何れかを表わす］で示され るスルホンを、（１〜５Ｃ）アルキルニトレートと、強塩基の存在下に反応させ るか、または ｂ）ヒドロキシ置換基を有する式Ｉの化合物に関して、式Ｉの相応する化合物を 脱保護し、但し、この場合にはヒドロキシ置換基は脱保護されておらず、その後 にＲａがアルカノイル基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基であるよ うな化合物に関して、Ｒａが水素原子であるような相応する化合物を適当なアシ ル化剤と反応させ；かつ製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、式Ｉの 化合物を非毒性の陽イオンを有する適当な塩基と反応させることを特徴とする、 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。 １１．アルドース還元酵素の抑制因子として使用するためのＮ−（ニトロメチル スルホニル）モルホリン、またはその塩。