JP3041049B2 - シス（＋）３−［４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリンの製法及び中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中Arは、任意に置換された五−八員環のヘテロアリ
ール、或いは任意に置換されたベンゼン環が縮合した任
意に置換されたヘテロアリール環（このヘテロアリール
環には、窒素、酸素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子が
１−４個含まれている）である〕 の化合物と、医薬品として可能な塩、及びそのためのプ
ロドラッグ（以降、“活性化合物”とする）に関する。
さらに詳述するならば、本発明は式Ｉの化合物を製造す
る際の有用な中間体である、式 の化合物の製法、及びその製造に有用な中間体に関す
る。

国際特許出願PCT/US第93/09171（第′171出願）（本
出願の譲受人に譲渡されたもので、参考のためにここに
記載した）の中で公表されているこれらの活性化合物
は、ロイコトリエンの生成を阻害、及び／或いはロイコ
トリエン受容体をブロックし、哺乳動物における喘息、
関節炎、乾癬、潰瘍、心筋梗塞、及びその関連症状の予
防或いは治療に有効である。

米国特許番号第4,661,596号は、式 （式中点線は任意に二重結合を表しており、R^aは２−ピ
リジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノキサ
リニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
オキサゾリル、２−ベンゾキサゾリル、１−アルキル−
２−イミダゾリルまたは１−アルキル−２−ベンゾイミ
ダゾリルで、R^bはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルキルまたはパーフルオロアルキルである） で表される二置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンまた
はテトラリンに関するものである。

米国特許番号第5,059,609号は、置換テトラリン、ク
ロマン、及びその関連化合物に関するものである。

これら特許の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害
し、ロイコトリエンD4の効果と拮抗することにより、喘
息の予防及び治療に有効であるとされている。

本発明は、上記式IIの化合物の製法、及びその際の有
用な中間体に関する。さらに詳述するならば本発明は、 ａ）式 の化合物を、Ｌ−セレクトリド（Ｌ−Selectride商標
名）またはNaBH₄、及びCeCl₃と処理して、式 の化合物とし、さらに式IV Bの化合物を（Ｒ）−樟脳ス
ルホン酸［（Ｒ）−CSA］と処理して式 の化合物とすること、 ｂ）１）ｉ）式IV Aの化合物を塩基、好ましくはNa₂CO₃
と処理して再び式IV Bの化合物とし、 ii）ｉ）の工程で得られた式IV Bの化合物をジトル
イル−Ｌ−酒石酸［Ｌ−DTTA］と処理して式 の化合物とすること、或いは ２）式IV Aの化合物を熱したアセトンと処理して式 の化合物を単離すること、及び ｃ）式III B或いはIII Cの化合物を塩基と処理して式 の化合物とし、さらに式III Dの化合物を貴金属触媒、
好ましくはPd（OH）_２を用いてH₂と処理して式IIの化合
物とすること、 以上の各工程を含む、式IIの化合物の製法に関する。

さらに本発明は、 からなる群より選ばれる化合物を含む。

式IIの化合物の製法及びそこに用いられるいくつかの
出発原料を、次の反応機構において例示する。

以下の考察中で引用している全ての論文、本、特許及
び特許出願書は、参考のためにここに記載する。

式中Arは上記定義の通りとする。

化合物１は、水素還元剤と処理することによって化合
物２へと転化させる。好ましい還元剤には、CeCl₃/NaBH
₄、及びＬ−セレクトリドがある。還元剤としてCeCl₃/N
aBH₄を用いる場合、還元はアルコール、エーテルまたは
それらの混合物のような溶媒中で行われる。この還元剤
を用いる時には、温度或いは圧力はかけない。唯一の条
件は、溶媒が反応体とも反応生成物とも反応しないこと
である。好ましい溶媒は、メタノールとTHFとの混合液
である。還元剤としてＬ−セレクトリドを用いる場合、
還元は不活性雰囲気中、約０℃未満で行うのが好まし
い。この還元は、乾燥窒素またはアルゴンのような不活
性雰囲気中、約−70から約−80℃の温度で行うのが好ま
しい。最も好ましい還元剤はＬ−セレクトリドで、これ
を窒素雰囲気下、約−70℃未満の温度で用いる。化合物
１は、既知の出発原料から、技術的に既知の方法を用い
て造られる。

化合物３は、化合物２を（Ｒ）−しょうのうスルホン
酸と処理することによって造られる。反応は、エーテ
ル、エステルまたはアルコールのような極性溶媒中、約
−20から約＋50℃の温度で行われる。反応は、酢酸エチ
ル中、室温で行うのが好ましい。化合物２は、先の工程
で反応混合物から単離する必要はなく、その反応混合物
に対して直接この反応を行ってもよい。

化合物３から化合物５の製造は、まず化合物３をエス
テルまたはエーテルのような極性溶媒と水との混合液
中、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属、
或いはカルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩のような
無機塩と処理して、化合物２を再生させることによって
行う。反応は、水と酢酸エチルとの混合溶媒中で行うの
が好ましい。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムであ
る。さらに化合物２を酢酸エチル中、Ｌ−DTTAと処理し
て化合物５とする。反応は、約０から約78℃で行うこと
が可能であるが、室温が好ましい。化合物２は先の工程
の反応混合物から単離する必要はなく、その反応混合物
に対して直接この反応を行ってもよい。

先に化合物３を化合物２へ転化したのと同条件下で、
化合物５を化合物６へ転化する。化合物６は反応混合物
から単離する必要はなく、この反応混合物を直接水素化
分解工程に用いてもよい。

また化合物３は、次の方法を用いて化合物６へ転化さ
せることもできる。化合物３を、熱したアセトン中で分
割させると化合物４が得られる。分割剤は、アセトンと
水との比が約85:15から99:1のアセトン水溶液が好まし
い。アセトンと水との比は93:7が好ましい。化合物３
は、約50から55℃で熱したアセトン水溶液中に溶解し、
この溶液を冷やすと、溶解性の低い望みの化合物４が結
晶化する。さらに、先に化合物５を化合物６へ転化する
時に記したのと同条件下、化合物４を塩基で処理して化
合物６へ転化する。この反応混合物は、前以て化合物６
を単離することなく、直接次の工程に用いてもよい。

化合物６は、貴金属水添分解触媒の存在下、水素で還
元することにより化合物７へ転化する。水添分解触媒は
Pd（OH）_２が好ましい。反応は、低級アルカノール、エ
ーテルまたはエステルのような溶媒の存在下、水素の圧
力を約１から7kg/cm²（約15から100 psi）として室温で
行うのが好ましい。還元は、メタノールと酢酸エチルと
の混合溶媒中、圧力を約3 kg/cm²（約40 psi）として行
うのが最も好ましい。溶媒はメタノールから成るのが最
も好ましい。

化合物７は、下記の実施例９及び10、或いは第171特
許中の実施例18に記載の方法によって、化合物１へ転化
することができる。

人を含めた哺乳動物において、喘息、関節炎、乾癬、
及び胃腸潰瘍の予防或いは治療に式Ｉの化合物を用いる
場合、この化合物は、５−リポキシゲナーゼを阻害し、
及び／或いはロイコトリエン受容体をブロックする量、
すなわち約0.5−50mg/kg/日を一日量とし、これが一
回、或いは分割されて投与される。個々のケースにおい
て、担当する医師の裁量でより広い投与限度量が求めら
れることもあろうが、より好ましい投与量の範囲は２−
20 mg/kg/日である。投与方法は、通常経口投与が好ま
しいが、特殊な場合においては、例えば経口吸収の部位
が病に冒されていたり、患者が呑み込むことができない
場合には、非経口投与（例えば筋肉内、静脈内、皮内投
与）が好ましいこともある。

本発明の活性化合物は、従来の無毒で医薬品として使
用可能なキャリヤー、補助剤及び賦形剤を含む投与単位
の配合物として、経口、局所、非経口投与、吸入スプレ
ーによる投与または直腸からの投与が可能である。ここ
で用いる非経口と言う言葉には、皮下注射、静脈内注
射、筋内注射、胸骨内注射または注入技術が含まれるも
のとする。

活性成分を含む医薬品組成物は、経口投与に適した剤
形、例えば錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性または
油性の懸濁液、飛散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質
または軟質のカプセル、或いはシロップまたはエリキシ
ル剤にすることが可能である。経口投与向けの組成物
は、技術的に既知の医薬品組成物製造法に従って調製す
ることが可能で、このような組成物には、医薬品として
上品かつ口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、
矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤から成る群より選んだ薬
剤が一種以上含まれていてもよい。錠剤には、活性成分
が、錠剤の製造に適した無毒性で医薬品として使用可能
な賦形剤との混合物として含まれている。これらの賦形
剤は、不活性稀釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナ
トリウムのような）、造粒及び崩壊剤（例えばコーンス
ターチまたはアルギン酸のような）、結合剤（例えば澱
粉、ゼラチンまたはアカシアのような）、及び滑剤（ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクの
ような）であってもよい。錠剤は、コーティングされて
いなくてもよいし、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ
ることによって、より長時間作用が持続するようにさせ
るため、既知の技術でコーティングされていてもよい。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリンのような、時間を遅延させる物質を用い
ることができる。これらは、例えば米国特許番号第4,25
6,108号、4,166,452号、及び4,265,874号中に記載の方
法を用いてコーティングすることが可能である。

経口投与向けの硬質カプセルは、活性成分を不活性な
固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
またはカオリンと混合したゼラチンカプセルのことを指
していてもよく、一方軟質カプセルは、活性成分を水、
或いは油性基材、例えばピーナッツ油、流動パラフィン
またはオリーブ油と混合したゼラチンカプセルのことを
指していてもよい。

水性の懸濁液には、活性物質が、水性の懸濁液の製造
に適した賦形剤と混合されて含まれている。このような
賦形剤は、沈殿防止剤（例えばカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）、分散助剤ま
たは湿潤剤〔天然のホスファチド（例えばレシチン）、
酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばステア
リン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンと長鎖脂肪
族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール）、或いは脂肪酸とヘキシトールと
から誘導された部分エステルと酸化エチレンとの縮合生
成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール
のような）でもよい〕である。また水性の懸濁液は、一
種以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
またはｎ−プロピル）、一種以上の着色剤、一種以上の
矯味矯臭剤、及び一種以上の甘味剤（スクロースまたは
サッカリンのような）を含んでいてもよい。

油性の懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻
油またはヤシ油のような植物油中に、或いは流動パラフ
ィンのような鉱油中に活性成分を懸濁させることによっ
て製造することも可能である。油性の懸濁液には、例え
ば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのよう
な増粘剤が含まれていてもよい、口当たりの良い経口製
剤を提供するため、前述のような甘味剤、及び矯味矯臭
剤を加えても構わない。これらの組成物は、アスコルビ
ン酸のような酸化防止剤を加えることによって、保存が
可能となる。

水を加えることで、水性の懸濁液を調製するのに適し
た飛散性散剤及び顆粒は、分散助剤または湿潤剤、沈殿
防止剤、及び一種以上の保存剤との混合物として活性成
分を提供する。適当な分散助剤または湿潤剤、及び沈殿
防止剤の例については、既に上で触れた。さらに賦形
剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤が含まれてい
てもよい。

また本発明の医薬品組成物は、水中油形乳剤としても
可能である。この油層は、植物油、例えばオリーブ油ま
たは落花生油；流動パラフィンのような鉱油、或いはこ
れらの混合物が可能である。適当な乳化剤は、天然ゴム
（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム）、天然ホス
ファチド（例えば大豆及びレシチンのような）、脂肪酸
とヘキシトール無水物とから誘導したエステルまたは部
分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び
前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物（例え
ばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でも
よい。また乳剤には甘味剤及び矯味矯臭剤が含まれてい
てもよい。

シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロースと配合されていてもよい。またこのような配合
物には、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤が含ま
れていてもよい。この医薬品組成物は、無菌の注射可能
な水性または油性の懸濁液としても可能である。この懸
濁液は、上述の適当な分散助剤または湿潤剤及び沈殿防
止剤を用いて、既知の方法に従って配合することができ
る。また無菌の注射可能な製剤は、例えば1,3−ブタン
ジオール溶液のように、無毒で非経口に可能な稀釈剤ま
たは溶媒中に、無菌の注射可能な溶液または懸濁液とし
たものであってもよい。使用可能な賦形剤及び溶媒に
は、水、リンゲル液及び等張性食塩水が含まれていても
よい。さらに無菌の不揮発性油は、溶媒として、或いは
沈殿防止基材として用いるのにも便利である。この用途
に関しては、合成のモノまたはジグリセリドを含む、い
くつかの無刺激性不揮発性油が使用可能である。さらに
オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において
用いられることが判っている。

本発明の活性化合物は、薬剤を直腸から投与するため
の坐剤として投与してもよい。これらの組成物は、薬剤
を適当な非刺激性賦形剤（この賦形剤は、通常温度では
固体であるが、直腸温度では液体で、そのために直腸で
溶けて薬剤を放出すると考えられる）と混合して調製す
ることが可能である。このような物質には、カカオ脂及
びポリエチレングリコールが含まれる。

局所使用には、本発明の活性化合物を含むクリーム、
軟膏、ゼリー、溶液、或いは懸濁液等が用いられる。

吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、加圧
容器またはネブライザから、エアゾールスプレーとして
投与するのが便利である。吸入に好ましい組成物はカー
トリッジとして配合することが可能な粉末で、この粉末
組成物は、適当な装置を使うことで先のカートリッジか
ら吸入され得る。加圧エアゾールを用いる場合、その投
与単位は、計測量を送出するためのバルブを付けること
によって測定が可能となる。

キャリヤー物質と組み合わせてある投与形態とするこ
とができる活性成分の量は、その受容者、及び個々の投
与方法によって様々に変わるであろう。上記症状の治療
における投与水準量は、体重１キログラムに対して一日
に約0.05 mgから約140 mg（患者に対し、一日に約2.5 m
gから約7 g）が有効である。例えば炎症の場合、体重１
キログラムに対して一日に約0.01 mgから約50 mg（患者
に対し、一日に約0.5 mgから約3.5 g）の化合物を投与
することによって効果的に治療することができる。

本発明を以下の実施例により例示するが、発明はその
詳細に限定されるものではない。

実施例１ ３−［４−オキソ−６−ベンジルオキシクロマン−３−
イリデンメチル］−４−メトキシニトロベンゼン ２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（319.98
g,1.77モル）及びピロリジン（147.19 mL,1.77モル）
を含むメタノール（6.9 L）溶液に、６−ベンジルオキ
シクロマン−４−オン（448.96 g,1.77モル）を懸濁さ
せ、これを24時間、50℃まで加熱した。反応混合物を18
時間放置して22℃まで温度を下げた。濾過して黄色い固
体生成物を単離した。収率（乾燥重量）657.55 g（89
％）．融点＝156−157℃.¹³C NMRδ181.7,162.7,156.1,
153.7,140.9,136.6,133.1,130.9,128.6,128.1,127.6,12
6.8,126.0,125.6,124.1,121.8,119.4,110.7,109.6,70.
6,67.6,56.5; 実施例２ ３−［４−オキソ−６−ベンジルオキシクロマン−３−
イルメチル］−４−メトキシアニリン 実施例１の表題化合物（35.41 g,85ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（THF）（1.5 L）に溶解し、５％Pt/C
（7.08g,50％水湿性）の存在下、3.5 kg/cm²（50psi）
で４時間水素添加した。セライト（商標）を通して反応
混合物を濾過した。減圧蒸留によって反応混合物の容量
を140 mLまで減らし、さらに210 mLのイソプロピルエー
テル（IPE）を反応器に加えた。減圧蒸留によって210 m
Lの溶媒を除去し、210 mLのIPEを反応器に加えた。減圧
蒸留によってさらにもう140mLの溶媒を除去し、500 mL
のIPEを反応器に加えた。生成物が結晶化し始めたら加
熱を止めた。反応混合物を、16時間放置して24℃まで冷
やした。減圧濾過によって、わずかに灰色がかった白色
の固体生成物を収集し、乾燥させて27.42 g（83％）を
得た。¹³ C NMR［（CD₃）₂SO］δ193.6,156.1,153.0,149.2,14
2.5,137.4,128.9,128.3,128.0,126.9,125.4,120.6,119.
5,117.4,113.4,112.5,109.6,70.1,56.0,45.8,27.4,23.
2. 実施例３ シス（±）−３−［４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキ
シクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリン
（Ｒ）−樟脳スルホン酸塩 A.実施例２の表題化合物（400 g,1.02モル）をテトラヒ
ドロフラン（7L）／メタノール（2.4 L）に溶かし、こ
の溶液に塩化セリウム（III）七水和物（766.2g,2.05ミ
リモル）を加えた。反応混合物を−70℃未満まで冷や
し、水素化ホウ素ナトリウム（38.88 g,1.02モル）を４
回に分けて５分間隔で加えた。1.5時間でTLC上還元が完
了したら、反応混合物をさらに18時間撹拌した。この
間、反応温度は23℃まで上がった。残留の水素化ホウ素
を死活させるためにアセトン（600mL）を加え、反応混
合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、さらに
酢酸エチル800 mLを用いて２回共沸した。酢酸エチル
（4 L）、飽和塩化アンモニウム（2550 mL）、及びセラ
イト（50 g）を加え、反応混合物を15分間撹拌した。セ
ライトを通して混合物を濾過して液層を分離し、酢酸エ
チル層を水（2550 mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで処理し、減圧下で留去して容量を4 Lとし
た。（Ｒ）−樟脳スルホン酸（214.98 g,0.925モル）を
加えると、15分以内に固体が沈澱した。得られた混合物
を一晩撹拌して濾過した。沈澱物をアセトン（1.8 L）
で洗浄し、減圧下で乾燥した。白色固体を収率516 g（8
0％）で単離した。この物質には約15％のトランス異性
体が含まれていた。トランス異性体の除去は、メタノー
ル（2.5 L）中に18時間スラリーとすることによって達
成した。残渣を濾過して乾燥すると、表題の化合物が白
色固体（382.8 g,74％）として得られた。

B.表題の化合物は以下の方法によっても製造された。実
施例２の表題化合物（3.0 g,7.71ミリモル）をTHF（50
mL）に溶かし、約−70℃以下まで冷やした。温度を約−
70℃以下に保ちながら、Ｌ−セレクトリド（商標）（１
モル溶液,11 mL,11ミリモル）を滴下して加えた。反応
混合物を45分間撹拌してトリメチルアミンＮ−オキシド
二水和物（3.7 g,33ミリモル）を加え、冷却浴を外し
た。20℃まで温度が上昇したら、反応混合物を５時間加
熱還流し、さらに23℃で18時間撹拌した。塩化アンモニ
ウム水溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離した後、塩
化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで処理して溶媒を留去すると、オイル（4.5 g）
が得られた。このオイルをメタノール（6 mL）及び酢酸
エチル（54 mL）に溶かした。この溶液に、（Ｒ）−樟
脳スルホン酸（1.7 g,7.32ミリモル）を加え、沈澱物が
析出するまで３時間撹拌した。濾過して沈澱物を回収し
て乾燥すると、表題化合物が、約５％未満のトランス異
性体を含む白色固体として3.68 g（77％）を得られた。

実施例４ シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
クロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリン 実施例３の表題化合物（9 g）を酢酸エチル（90 mL）
中に懸濁させ、30 mLの炭酸ナトリウム水溶液で二回処
理した。有機層を水（30 mL）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去すると、表題化合
物が濃い黄色のオイルとして得られた。¹³C NMR［（C
D₃）₂SO］δ152.2,149.4,148.3,142.4,137.9,128.8,12
8.5,128.1,128.0,126.6,117.5,117.0,116.5,116.3,112.
9,112.5,70.1,64.9,64.6,56.2,38.9,27.7. 実施例５ シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
クロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリン ジトルイル−Ｌ−酒石酸塩 A.実施例３の表題化合物（40 g,64ミリモル）を酢酸エ
チル（400 mL）に懸濁させ、この懸濁液を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液700 mLと共に二回撹拌した。このア
ニリンの遊離塩基を含む酢酸エチル溶液を水（162 mL）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理した。減圧下で溶媒
を留去して、容量を251 mLまで減らし、得られた溶液を
ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸（24.28 g,62.8ミリモ
ル）と処理した。すぐに沈澱物が析出するが、さらにこ
の混合物を18時間撹拌してから濾過した。この沈澱物
（36.9 g）を、酢酸エチルを用いて二回（各550 mL、15
0 mL）スラリーとし、減圧下乾燥すると、表題化合物が
白色固体（20.8 g,理論値の84％）として得られた。こ
の生成物にはもはやトランス異性体は含まれておらず、
その光学収率（enantiomeric purity）は約98.4％であ
った。

B.表題化合物は以下のようにしても合成される。実施例
３の表題化合物（20 g,32ミリモル）を酢酸エチル（200
mL）中に懸濁させ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液323 mLと共に二回撹拌した。このアニリンの遊離塩
基を含む酢酸エチル溶液を水（81 mL）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、
容量を125 mLまで減らし、得られた溶液をジ−ｐ−トル
イル−Ｌ−酒石酸（7.44 g,19.2ミリモル）と処理し
た。すぐに沈澱物が析出するが、この混合物をさらに18
時間撹拌した。この沈澱物（10.59 g）を、酢酸エチル
（52 mL）中にスラリーとし、減圧下乾燥して白色固体
（8.65 g,理論値の82％）を得た。この生成物のトラン
ス異性体含量は約0.2％で、光学収率は約98.6％であっ
た。

C.別法として、実施例３の表題化合物を酢酸エチルに溶
かし、これを上記セクションＡ及びＢに示されているの
と同様に、ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸で処理すると
本実施例の表題化合物が得られた。

実施例６ シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
クロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリン 実施例５の表題化合物（88 mg）を酢酸エチル中に懸
濁させ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2 mLで二
回処理した。有機層を分離して水（2 mL）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで処理した。減圧下で溶媒を留去する
と、濃いオイルが得られた。［α］_Ｄ＝＋128.9（ｃ＝
0.35,CH₃OH）． 実施例７ シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
クロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリン
（Ｒ）−樟脳スルホン酸塩 実施例３の表題化合物（13.4 g）を、アセトン（405
mL）と水（54 mL）で50℃で溶かした。45分後、完全な
溶液になったら周囲温度まで下げ、さらに18時間撹拌し
た。減圧濾過によって、表題化合物を白色固体（3.15
g,23％）として単離した。［α］_Ｄ＝＋36.4（ｃ＝0.4
5,CH₃OH）． 実施例８ シス（＋）３−［4,6−ジヒドロキシクロマン−３−イ
ルメチル］−４−メトキシアニリン A.酢酸エチル（770 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（250 mL）との混合液に、実施例４或いは５の化合物
（77 g,99ミリモル）を懸濁させ、これを15分間激しく
撹拌した。層を分離して、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（250 mL）、さらに水（250 mL）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで処理した。減圧下で溶媒を留去し
て、容量を390 mLまで減らした。混合物にメタノール
（390 mL）とPd（OH）_２（11.62 g,50％水湿性）を加
え、この内容物を2.8 kg/cm²（40 psi）で２時間水素添
加した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液か
ら減圧下で溶媒を除去すると、粗生成物が薄いピンク色
の固体（25.8 g,86％）として得られた。この固体を、
メタノール（12 mL）／ジクロロメタン（129 mL）中で
１時間スラリーとし、濾過して減圧乾燥すると、表題化
合物が灰色がかった固体として22.57 g（88％）得られ
た。融点＝195−196℃，［α］_Ｄ＝＋122.3（ｃ＝0.81,
THF）．解析.C₁₇H₁₉NO₄の計算値:C,67,76;H,6.36;N,4.6
5.実測値:C,67.65;H,6.37;N,4.63. B.別法として、実施例６の表題化合物をメタノールに溶
かし、セクションＡに記載の条件でPd（OH）_２存在下に
H₂と処理すると、本実施例の表題生成物が得られた。

実施例９ シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）メトキシクロマン−３−イルメチ
ル］−４−メトキシアニリン 実施例８の表題化合物（25 g,83ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド（DMF）（125 mL）に溶かし、ここへカ
リウムｔ−ブトキシド（9.775 g,87ミリモル）を一気に
加えた。反応混合物を１時間撹拌して、塩化７−クロロ
キノリン−２−イルメチル（17.6g,83ミリモル）のDMF
（125 mL）溶液を２時間以上かけて滴下し、この反応混
合物を、さらに18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチ
ル（300 mL）と水（1250 mL）とを加え、これを15分間
撹拌して、セライトを通して濾過した。層を分離し、水
層を酢酸エチル（300 mL）で再抽出した。合わせた有機
層を、500mLの水で二回、500 mLの炭酸ナトリウム水溶
液（20％溶液）で二回、さらにブライン（500 mL）で一
回洗浄し、硫酸マグネシウムで処理した。減圧下で溶媒
を留去し、薄い黄色の固体残渣（38.2 g,96％）を得
た。この残渣を、メタノール（79 mL）及びイソプロピ
ルエーテル（711 mL）中で18時間再びパルプ（repulpe
d）した。濾過後乾燥して、表題の化合物を白色固体と
して回収した。収率31.2 g（79％）.¹³C NMR（CDCl₃）
δ159.5,152.0,150.3,149.0,147.8,140.4,136.7,135.5,
128.9,128.2,127.9,127.4,125.9,124.2,119.3,118.5,11
7.5,117.1,116.0,114.2,112.2,71.5,65.4,64.5,56.3,4
0.3,27.0. 実施例10 シス（＋）３−［４−ヒドロキシ−６−（5,6−ジフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）メトキシクロマン−
３−イルメチル］−４−メトキシアニリン 実施例８の表題化合物4 g,13.2ミルモル）のDMF（20
mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（1.56 g,14ミル
モル）を23℃で一気に加えた。内容物を１時間撹拌し
た。塩化5,6−ジフルオロベンゾチアゾール２−イルメ
チル（“塩化物”）（2.92 g,13.2ミリモル）のDMF（20
mL）溶液を１時間以上かけて加え、反応混合物をさら
に18時間撹拌した。カリウムｔ−ブトキシド（298 mg,
2.6ミリモル）を再び一気に加え、内容物を１時間撹拌
した。さらに塩化物（583 mg,2.6ミリモル）を一気に加
え、内容物を１時間撹拌した。この反応混合物に酢酸エ
チル（50mL）と水とを加えて15分間撹拌し、セライトを
通して濾過した。層を分離して、水層を酢酸エチル（50
mL）で再抽出した。有機層を合わせて、50 mLの水で二
回、50 mLの炭酸ナトリウム水溶液（20％溶液）で二
回、さらにブレイン（50 mL）で一回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムと処理した。減圧下で溶媒を留去して、容量を
20 mLまで減らした。この抽出物にヘキサン（60 mL）を
滴下して加えると、沈澱物が析出した。混合物を18時間
撹拌した。濾過によって沈澱物を回収して乾燥すると、
淡褐色の固体（5.84 g,91％）が得られた。この沈澱物
をイソプロパノール（29 mL）中で18時間再びパルプ
し、濾過によって回収して乾燥すると、表題化合物が淡
黄色の固体として4.51 g（70％）得られた。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−38569（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−157969（ＪＰ，Ａ) 米国特許4719308（ＵＳ，Ａ) 米国特許4987231（ＵＳ，Ａ) 国際公開94／8996（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中YHは（Ｒ）−樟脳スルホン酸またはジトルイル−
   Ｌ−酒石酸である） の化合物を塩基と処理して、式 の化合物を製造し、さらに式III Dの化合物を貴金属触
   媒の存在下で水素と処理して、式 の化合物を製造する方法。
2. 【請求項２】前記触媒がPd（OH）_２である請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】YHがジトルイル−Ｌ−酒石酸である請求項
   １に記載の方法。
4. 【請求項４】YHが（Ｒ）−樟脳スルホン酸である請求項
   １に記載の方法。
5. 【請求項５】式 の化合物を、 ａ）YHがジトルイル−Ｌ−酒石酸の時は、 ｉ）塩基と処理して、式 の化合物を製造し、さらに ii）式IV Bの化合物をジトルイル−Ｌ−酒石酸と処理す
   ること；或いは ｂ）YHが（Ｒ）−樟脳スルホン酸の時は、熱したアセト
   ン水溶液と処理してこれを冷やし、濾過して生成物をア
   セトンから回収すること、これらにより、式III Aの化
   合物を製造する請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】式 の化合物を、NaBH/CeCl₃及びＬ−セレクトリド（商標
   名）から選んだ還元剤と処理して式IV Bの化合物を製造
   し、さらに式IV Bの化合物を（Ｒ）−樟脳スルホン酸と
   処理して、式IV Aの化合物を製造する請求項５に記載の
   方法。
7. 【請求項７】前記還元剤がＬ−セレクトリド（商標名）
   である請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】ａ）式 の化合物を、Ｌ−セレクトリド（商標名）及びNaBH₄/Ce
   Cl₃から選んだ還元剤と処理し、さらに得られた生成物
   を（Ｒ）−樟脳スルホン酸と処理して、式 の化合物を製造すること、 ｂ）式IV Aの化合物を ｉ）YHがジトルイル−Ｌ−酒石酸の時は、 １）塩基と処理して、式 の化合物を製造し、さらに ２）式IV Bの化合物をジトルイル−Ｌ−酒石酸と処理し
   て、式 を製造すること；或いは ii）YHが（Ｒ）−樟脳スルホン酸の時は、熱したアセト
   ンで処理して、この熱したアセトン溶液を冷やし、濾過
   後、式 の化合物を得ること、これらによって、式 （式中YHはジトルイル−Ｌ−酒石酸または（Ｒ）−樟脳
   スルホン酸である） の化合物を製造すること、及び ｃ）式III Aの化合物（式中YHは上記定義の通りであ
   る）を塩基と処理して式III Dの化合物を製造し、さら
   に式III Dの化合物を貴金属触媒の存在下、水素添加し
   て式 の化合物を製造すること、 を含む式IIの化合物の製造方法。
9. 【請求項９】前記触媒がPd（OH）_２である請求項８に記
   載の方法。
10. 【請求項１０】式 （式中YHは（Ｒ）−樟脳スルホン酸またはジトルイル−
    Ｌ−酒石酸、或いは存在しない）の化合物と、それらの
    ラセミ体及び（＋）体（ただしYHがジトルイル−Ｌ−酒
    石酸の場合、式III Aの化合物は（＋）体である）。
11. 【請求項１１】YHがジトルイル−Ｌ−酒石酸である請求
    項10に記載の化合物。
12. 【請求項１２】YHが（Ｒ）−樟脳スルホン酸で、（＋）
    体である請求項10に記載の化合物。
13. 【請求項１３】YHが（Ｒ）−樟脳スルホン酸で、ラセミ
    体である請求項10に記載の化合物。
14. 【請求項１４】YHが存在せず、（＋）体である請求項10
    に記載の化合物。
15. 【請求項１５】YHが存在せず、ラセミ体である請求項10
    に記載の化合物。