EA013076B1 - Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств - Google Patents

Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств Download PDF

Info

Publication number
EA013076B1
EA013076B1 EA200700982A EA200700982A EA013076B1 EA 013076 B1 EA013076 B1 EA 013076B1 EA 200700982 A EA200700982 A EA 200700982A EA 200700982 A EA200700982 A EA 200700982A EA 013076 B1 EA013076 B1 EA 013076B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
hydroxy
methyl
compounds
dihydrobenzofuran
Prior art date
Application number
EA200700982A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700982A1 (ru
Inventor
Штефан Ярох
Хартмут Ревинкель
Хайке Шэкке
Норберт Шмес
Вернер Скубалла
Маттиас Шнайдер
Ян Хюбнер
Орлин Петроф
Кристиан Динтер
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102005020331A external-priority patent/DE102005020331A1/de
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA200700982A1 publication Critical patent/EA200700982A1/ru
Publication of EA013076B1 publication Critical patent/EA013076B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (IIa) или (IIb)и их применению в качестве лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к производным хинолина и изохинолина, замещенным в 5-ом положении, способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.
Из предшествующего уровня техники ^003/082827 известны противовоспалительные средства общей формулы
где 0-радикал содержит производные хинолина и изохинолина. Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием. Кроме того, эти соединения обладают улучшенной селективностью по сравнению с другими стероидными рецепторами.
Сейчас совершенно неожиданно было обнаружено, что соединения формул (11а) и (11Ь) обладают высокой активностью и уменьшенными побочными действиями и предпочтительно пригодны для местного введения.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям общих формул (11а) и (11Ь)
в которых К1 и К2, независимо друг от друга, могут представлять собой атом водорода, С1-3алкильную группу, атом галогена, С1-3-алкоксигруппу или гидроксигруппу, а также их рацематы или отдельно представленные стереоизомеры и необязательно их физиологи чески совместимые соли или их пролекарства.
Термин «атом галогена» или «галоген» означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными являются атом фтора, хлора или брома.
С1-С3-алкильные группы и С1-С5-алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную или н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную или 3-метилбутильную группу.
Предпочтительной является метильная или этильная группа.
Радикалы К1 и К2 предпочтительно представляют собой водород, С1-3-алкил, галоген или гидрокси. Особенно предпочтительными являются водород, метил, хлор и гидрокси.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общих формул 11а и 11Ь, в которых К1 и К2, независимо друг от друга, предпочтительно представляют собой водород, С1-3-алкил, галоген или гидрокси.
Особенно предпочтительными являются соединения формул 11а и 11Ь, в которых К1 и К2, независимо друг от друга, представляют собой водород, метил, хлор или гидрокси.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения общей формулы 11а.
Термин местное охватывает любое возможное введение соединений в соответствии с изобретением, которое обеспечивает возможность прямого проникновения активного вещества в участок действия.
Соединения общих формул (11а) и (11Ь) в соответствии с изобретением могут находиться в виде различных стереоизомеров вследствие наличия ассиметрических центров. Объектом настоящего изобрете ния являются рацематы, а также отдельно представленные стереоизомеры.
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются отдельно представленные стереоизомеры, то есть (+)-энантиомеры и (-)-энантиомеры, в особенности из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 11 и 12.
Соединения в соответствии с изобретением, если они содержат гидрокси группу в α-положении по отношению к атому азота хинолинила или изохинолинила, также отличаются наличием кето-енольной таутомерии. В соответствии с изобретением, обе формы охватываются изобретением, даже если, например, в экспериментальной части упоминается только одна из двух таутомерных форм.
В частности, объектами настоящего изобретения являются:
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2 метилхинолин,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-1метилизохинолин),
- 1 013076
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1 (2Н)-он,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6диметилхинолин,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6хлор-2-метилхинолин,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,
5- [4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,
6- фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2метилизохинол-1(2Н)-он, а также их отдельные энантиомеры:
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]2-метилхинолин),
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-
1- метилизохинолин,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]2,6-диметилхинолин,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]6-хлор-2-метилхинолин,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,
2(К)-5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] хинолин-2[1Н]-он,
2(К)-6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
2(К)-8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
2(К)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-
2- метилхинол-1(2Н)-он,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]2-метилхинолин),
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-
1- метилизохинолин),
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]2,6-диметилхинолин,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]6-хлор-2-метилхинолин,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,
2(§)-5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,
2(§)-6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
2(§)-8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
2(§)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-
2- метилизохинол-1 (2Н)-он.
- 2 013076
Более предпочтительными являются 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин и его отдельно представленные энантиомеры 2(Я)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2метилхинолин и 2-(8)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин.
Способ получения соединений из ^098/54159, \УО00/32584 и \УО02/10143 также может использоваться для получения соединений в соответствии с изобретением. Для связывания хинолиновой или изохинолиновой группы, которая является отличительным признаком соединений в соответствии с изобретением, можно осуществлять следующие этапы способа:
Указанные в заглавии соединения (ГГа) и (ГГЬ) могут быть синтезированы, например, путем восстановительного аминирования соединения формулы (ГГГ) с 5-аминохинолинами или 5аминоизохинолинами, при этом в качестве восстановителей используют, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в присутствии кислоты.
Синтез альдегида осуществляют, например, используя в качестве исходного вещества соединение (IV) (^00032584) путем расщепления простого метилового эфира, аллилирования полученного фенола (V) , перегруппировки аллилового простого эфира (VI) до (VII), дигидроксилирования и гликольного расщепления двойной связи с образованием лактола (УШ), восстановления лактола до диола (ГХ), замыкания цикла до дигидробензофурана (X), восстановления сложного эфира до спирта (ХГ), которое завершается окислением до альдегида (ГГГ).
Вышеописанные сложные эфира предпочтительно представляют собой этиловые сложные эфиры, но также могут представлять собой сложные эфиры типа -С00Я3, где Я3 означает С1-С5-алкил.
Особым объектом изобретения является получение соединений общих формул (ГГа) и (ГГЬ), путем взаимодействия альдегида (ГГГ) в условиях восстановительного аминирования, необязательно в две стадии, с производным 5-аминохинолина или производным 5-аминоизохинолина
где Я1 и Я2 имеют значения, указанные для соединений формул 11а и 1ГЬ в п.1 формулы изобретения.
Другим объектом изобретения является получение альдегида (ГГГ), который может быть получен путем восстановления соединения общей формулы Х-используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата, где Я3 означает С1 -С5-алкил, в соответствии с методами, известными специалисту в дан
- 3 013076 ной области, с образованием спирта (XI) и последующего окисления также в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, с образованием альдегида, или путем редуцированного восстановления, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, сложного эфира X непосредственно до альдегида.
Другим объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы X, которое может быть получено путем алкилирования Фриделя-Крафта 5-фтор-2,3-дигидробензофурана и последующего разделения энантиомеров.
Альтернативный способ получения соединений формул 11а и ПЬ осуществляют следующим образом:
Изобутен подвергают реакции с применением катализаторов на основе кислот Льюиса, например Т1С14, Τί(ΟΚ3)4, Т1С12(ОК3)2, ΤίΒτ2(ΟΚ3)2, РбС14, Рб(ОК3)4, РбС12(ОК3)2, РбВт2(ОК3)2, /пСИ ΖηΒτ2, А1С1з, А1Вг3, А1Е1С12, А1Ме2С1, солей Си, например, Си(ОТГ)2, СиС12, СиВг2, УЬ(ОТГ)3. харальных катализаторов, таких как, например, (В1КЮЬ)2ИС12, (В1ИАР)2Т1С12, (В1ИОЬ)2Р6С12, (В1ИАР)2Р6С12, (В1ХОЬ)2Т1Вг2, (ΒΙИАР)2Т1Вт2, (В1ИОЬ)2РбВг2, (В1ИАР)2РбВг2, предпочтительно РеС13, где К3 означает С1-С5-алкил, с трифторэтилпируватом с образованием этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпент-4-еновой кислоты XII. Затем продукт этой реакции подвергают взаимодействию на дополнительной стадии реакции с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном, получая соединение формулы (X). Восстановление сложного эфира до спирта (XI) и последующее окисление до альдегида (III) или восстановление сложного эфира (X) до альдегида (III) в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, разрабатывается с альдегидами прямых предшественников для соединений общих формул Па и ПЬ, которые затем могут быть получены путем взаимодействия альдегида (III) с соответствующим хинолинамином или изохинолинамином в условиях восстановительного аминирования, как было описано ранее в уровне техники. На стадии сложного эфира (XII) или сложного эфира (X) можно осуществлять разделение энантиомеров. Также пригодным для разделения энантиомеров является спирт (XI). Последующее раздельное введение хиральных сложных эфиров приводит к энантиомерно чистым соединениям общих формул Па и ПЬ.
Другим объектом изобретения является способ получения соединений общей формулы XII, в которой К3 означает С1 -С5-алкил, путем реакции изобутена с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом и разделением продукта реакции на энантиомеры.
Подходящими растворителями для реакции изобутена с трифторэтилпируватом являются, например, СН2С12, тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир.
Отдельным объектом изобретения является применение хиральних катализаторов на основе кислот Льюиса для способа в соответствии с изобретением.
Один из вариантов осуществления изобретения предусматривает разделение энантиомеров на любой стадии синтеза с помощью колоночной хроматографии на хиральной фазе. Разделение на стадии соединения формулы Па или ПЬ составляет конкретный вариант осуществления изобретения. Разделение энантиомеров на стадии сложного эфира XII или X составляет другой важный вариант осуществления изобретения.
Другой вариант осуществления изобретения предусматривает разделение подходящих рацемических промежуточных стадий синтеза с помощью хиральных адъювантов. Рацемические промежуточные стадии можно превращать или с хиральными адъювантами, например, основаниями, в диастереомерные соли, или с хиральными адъювантами в диастереомеры, которые затем подвергают разделению диастереомеров. После этого хиральный вспомогательный реагент снова расщепляют и он может быть восстановлен.
Подходящие хиральные вспомогательные реагенты известны специалисту в данной области техники и приведены, например, в книге I. 8еубеп-Реппе СЫта1 АихШапек апб Ыдапбк ίη АхуттеШс 8уп111е818, АПеу Уег1ад, Иете Уогк (1995).
Подходящими промежуточными стадиями для разделения рацемических промежуточных стадий являются, например, следующие:
а) Все предшественники, имеющие по меньшей мере одну спиртовую функциональную группу; в связи с этим хиральные кислоты пригодны в качестве вспомогательных реагентов.
б) Предшественники альдегида, такие как, например, альдегид (II), который получают после восстановления сложного эфира до спирта (XI) и последующего окисления до альдегида (III) или восстановления сложного эфира (X) до альдегида (III); другие предшественники сложных эфиров дополнительно необязательно также могут быть превращены в альдегиды для разделения энантиомеров.
В связи с этим вспомогательными реагентами являются хиральные диолы, которые затем образуют диастереомерные кетали, которые могут быть разделены и снова отщеплены.
в) Все кислоты, которые необязательно могут быть получены из предшественников сложных эфиров путем расщепления существующей сложноэфирной функциональной группы или путем окисления соединений низших стадий окисления согласно способам, которые хорошо известны специалисту в данной области техники;
При этом в качестве вспомогательных реагентов можно применять хиральные спирты или хираль
- 4 013076 ные амины.
г) Все предшественники, которые содержат сложноэфирную функциональную группу, могут быть превращены путем переэтерификации в диастереомерные сложные эфиры и затем могут быть подвергнуты обработке, как описано в в).
Если соединения в соответствии с изобретением представлены в виде рацемических смесей, то они могут быть разделены на чистые, оптически активные формы в соответствии со способами разделения рацематов, которые известны специалисту в данной области техники. Например, рацемические смеси могут быть разделены на чистые изомеры с помощью хроматографии на уравновешенном оптически активном веществе-носителе (СШКАЕРАК АО®). Подходящими предшественниками являются соединения общих формул III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X и XI.
Также представляется возможным эстерифицировать свободную гидроксигруппу в рацемическом соединении общих формул (На) и (НЬ) или подходящем предшественнике с оптически активной кислотой и разделять получаемые диастереоизомерные сложные эфиры путем фракционированной кристаллизации или путем хроматографии и омылять разделенные сложные эфиры в каждом случае на оптически чистые изомеры. В качестве оптически активной кислоты можно использовать, например, миндальную кислоту, камфорсульфоновую кислоту или винную кислоту. Вспомогательный реагент необязательно может быть восстановлен, как известно специалисту в данной области.
Таким образом, особым объектом изобретения является способ, как описано выше в одной из двух альтернатив, который характеризуется тем, что разделение диастереомеров осуществляют на любой подходящей стадии путем эстерификации спиртовой функциональной группы с хиральной кислотой, разделения диастереомеров и омыления с или без восстановления хирального вспомогательного реагента.
Если соединения общих формул (На) и (НЬ) представлены в виде солей, то они могут быть, например, в виде гидрохлорида, сульфата, нитрата, фосфата, пивалата, малеата, фумарата, тартрата, бензоата, мезилата, цитрата или сукцината.
Пролекарства определяются как соединения, которые необязательно только незначительно изменены по сравнению с заявляемыми соединениями, которые подпадают или не подпадают под объем эквивалентов пунктов формулы изобретения, и расщепляются до заявленных соединений при метаболизме в организме или при контакте с организмом. Пролекарства подвергаются по меньшей мере одной стадии биопревращения для высвобождения заявленных соединений, которые затем проявляют их фармакологическое действие.
Связывание предлагаемых в изобретении соединений с глюкокортикоидным рецептором (СН) и другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидным рецептором (МН), прогестероновым рецептором (РН) и андрогенным рецептором (АН)) проверяют с помощью полученных рекомбинантным путем рецепторов. Исследования связывания проводят с экстрактами из клеток 819, которые инфицировали бакуловирусами, содержащими кодирующие последовательности для соответствующего рецептора стероидного гормона. В сопоставлении со сравнительным веществом [3Н]-дексаметазоном, вещества проявляют от высокого до очень высокого сродства СН.
Кроме того, хинолины и изохинолины формул (На) и (НЬ), которые описаны в настоящем изобретении, проявляют высокую селективность к глюкокортикоидному рецептору.
Важным молекулярным механизмом, лежащим в основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов, принято считать опосредуемое СН-рецептором подавление транскрипции цитокинов, молекул адгезии, ферментов и иных провоспалительных факторов. Подобное подавление транскрипции обусловлено взаимодействием СН-рецептора с другими факторами транскрипции, например, АР-1 и ΝΡкаппа-В (обзорную информацию по этому можно найти у Са1о А.С.В. и \Уабс Е., ВюАккаук, 18, 1996, сс. 371-378).
Соединения общих формул (На) и (НЬ) в соответствии с изобретением ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина Ш-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с использованием имеющихся в продаже наборов для ЕЫ8А-анализа. (Эффективность дексаметазона = 100%); пример 1, Κ'.’50 = 5,9 нмоль (74% эффективности); пример 10, Κ.’50 = 21 нмоль (86% эффективности); пример 11, Κ.’50 = 8,5 нмоль (61% эффективности); преднизолон, Κ.'50 =13 нмоль (96% эффективности).
Противовоспалительное действие соединений общих формул (На) и (НЬ) исследовали в эксперименте на животных проведением опыта с вызванным кротоновым маслом воспалением у крыс и/или мышей (I. Ехр. Мсб.. 182, 1995, сс. 99-108). Для этого кротоновое масло в этанольном растворе локально наносили на уши животных. Одновременно с обработкой кротоновым маслом локально вводили тестируемые вещества. Через 16-24 ч измеряли массу ушей, которая служила мерой воспалительного отека, а также определяли пероксидазную активность, которая служила мерой притока гранулоцитов, и эластазную активность, которая служила мерой притока нейтрофильных гранулоцитов. В этом опыте соединения общих формул (На) и (НЬ) ингибируют после их локального введения в организм три вышеуказанных параметра воспаления.
Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий при глюкокортикоидной терапии является так называемый стероидный диабет (см. На!/ ИЛ., С1исосог11соЛс: [ттипо1ощ5с11с Сгииб
- 5 013076
1адсп, Р11агшако1ощс ипб ТНсгар1СГ1сН111П1сп. (Глюкокортикоиды: иммунологические основания, фармакология и терапевтические указания). изд-во \У15кеп5с11аП|с11с Усг1адкдскс11ксйай тЬН, Штутгарт. 1998). Причиной стероидного диабета является стимуляция глюконеогенеза в печени, обусловленная индукцией ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся в результате разложения белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента можно определять фотометрически в культуре клеток обработанных клеток гепатомы крыс. Клетки обрабатывали тестируемыми веществами в течение 24 ч и после этого измеряли активность ТАТ. В этом тесте соединения общих формул (11а) и (11Ь) индуцируют тризоинаминотрансферазу в незначительной степени (эффективность дексаметазона = 100%); пример 1, ЕС50 = 3,7 нмоль (93% эффективности); пример 10, ЕС50 = 10 нмоль (92% эффективности); пример 11, ЕС50 = 4,0 нмоль (86% эффективности); преднизолон, ЕС50 = 2,6 нмоль (103% эффективности).
Другим нежелательным действием, которое часто возникает при местном лечении, является индукция атрофии кожи, что приводит к потере толщины, эластичности кожи и в конечном итоге механического сопротивления кожи. Потенциальные возможности вещества вызывать атрофию кожи могут быть определены на крысах. Животных подвергали ежедневному местному введению в течение 18 дней эффективными дозами тестируемых веществ. Путем изменения толщины складок кожи можно наблюдать за уменьшением толщины кожи в течение времени лечения.
По сравнению с пропионатом клобетазола, который, при концентрации 0,01% (достигается максимальное противовоспалительное действие), приводит к уменьшению толщины кожи на 65%, уменьшение только на 41% можно определить в примере 1 при концентрации 0,1% (достигается максимальное противовоспалительное действие).
Это преимущество также можно наблюдать относительно веществ из заявки \УО 03/082827; например, эутомер из примера 36, уже в концентрации 0,06% (максимальное противовоспалительное действие), индуцирует уменьшение толщины кожи на 60%.
Предлагаемые в изобретении соединения общих формул (11а) и (11Ь) благодаря их противовоспалительному действию, а также дополнительному противоаллергическому, иммунодепрессивному и антипролиферативному действию могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и человека, в особенности для местного введения:
В этом случае, термин заболевание относится к следующим показаниям:
(ί) заболевания легких, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, прежде всего бронхиальная астма, бронхит различного происхождения, респираторный дистресс-синдром взрослых (ΑΚΌ8), острый респираторный дистресс-синдром, бронхоэктаз, все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит, все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, например лучевой пневмонит, саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;
(ίί) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматический артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, болезнь Бехчета, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей других происхождений, симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах), травматические артриты, витилиго, коллагенозы любого происхождения, например, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Стилла, синдром Фелти, саркоидоз и гранулематоз, ревматизм мягких тканей;
(ΐϊί) аллергии или псевдоаллергические заболевания, которые сопровождаются воспалительными и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например, отек Квинке, сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и иные аналогичные аллергены, анафилактический шок, крапивница, аллергический и раздражающий контактный дерматит, аллергическое заболевание сосудов, аллергический васкулит;
(ίν) воспаления стенок сосудов (васкулиты):
- 6 013076 нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема;
узелковый полиартериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит;
(ν) кожные болезни, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (прежде всего у детей), все формы экземы, такие как, например, атопический дерматит (прежде всего у детей), сыпь любого происхождения или дерматозы;
псориаз или парапсориатическая группа, красный волосяной лишай, эритематозные заболевания, вызванные различными патогенными факторами, например, облучением, химикатами, ожогами и т.д., пузырчатые дерматозы, такие как аутоиммунная обыкновенная пузырчатка, пузырчатый пемфигоид, заболевания лихеноидного характера, кожный зуд (например, аллергического происхождения), себорейная экзема, группа розацеа, многоформная экссудативная эритема, баланит, вульвит, проявления заболеваний сосудов, выпадение волос, например, круговидное облысение, кожная лимфома;
(νί) заболевания почек, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все формы нефрита, например, гломерулонефрит;
(νίί) заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый распад печеночных клеток, острый гепатит различного происхождения, например, вирусный, токсический, лекарственный, хронический агрессивный и/или хронический персистирующий гепатит;
(νίίί) желудочно-кишечные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
региональный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, неспецифические язвенные колиты другого происхождения, например, глютеновая болезнь;
(ίχ) проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
экзема заднего прохода, трещины, геморроидальные узлы, идиопатический проктит;
(х) глазные болезни, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергические кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия;
(χί) оториноларингологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенной насморк, наружный отит, обусловленный например, контактным дерматитом, инфекцией и т.д., средний отит;
(χίί) неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- 7 013076 отек головного мозга, прежде всего обусловленный опухолью отек головного мозга, рассеянный склероз, острый энцефаломиелит, менингит, различные формы судорожных припадков, например молниеносные кивательные судороги, острая травма спинного мозга, удар;
(хш) гематологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например, ходжкинские и не-ходжкинские лимфомы, тромбоцитемии, эритроцитозы, приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения;
(χίν) онкологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например, карциномы или саркомы, острый лимфолейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематозы, лимфосаркомы, обширное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронха и предстательной железы;
(χν) эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит Де Кервена, тиреоидит Хашимото, базедова болезнь, гранулематозный тиреоидит, хронический лимфоматозный тиреоидит;
(χνί) трансплантация органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина;
(χνίί) состояния тяжелого шока, например анафилактический шок, синдром системной воспалительной реакции (81КБ);
(χνίίί) заместительная терапия при врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например, врожденном адреногенитальном синдроме, приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например, болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечников, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях, метастазах и т.д., врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например, врожденном гипопитуитаризме, приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях и т.д.;
(χίχ) рвота, обусловленная воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например рвота, обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТз-антагонистом;
(хх) боли воспалительного происхождения, например люмбаго;
(χχί) другие различные стадии заболевания, включая диабет I типа (инсулинзависимый диабет), остеоартрит, синдром Гийена-Барре, рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, артериосклероз, реперфузионное повреждение, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, полиорганная недостаточность, вторичная по отношению к травме, острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкоферезом и переливанием гранулоцитов.
Предпочтительным является местное введение соединений или их смесей в соответствии с изобретением для лечения заболеваний, указанных в абзацах (ί), (ίί), (ίίί), (ν), (νίίί), (ίχ), (χ), (χί), (χν), (χχ) и (χχί).
Изобретение также относится к комбинированным терапиям или комбинированным композициям, в которых агонист глюкокортикоидного рецептора (СК) формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит агонист СК формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно (необязательно в одной и той же композиции) или подряд вместе с одним или несколькими лекарственными средствами для лечения вышеперечисленных патологических состояний. Например, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, ХОЗЛ (хрони
- 8 013076 ческого обструктивного заболевания легких), астмы или аллергического ринита, агонист СЯ согласно настоящему изобретению можно комбинировать с одним или несколькими лекарственными средствами для лечения такого состояния. Если такую комбинацию агониста СЯ формулы (Г) или его фармацевтически приемлемой соли вводят путем ингаляции, то лекарственное средство для комбинированного введения может быть выбрано из следующих средств: ингибитор ΡΌΕ4, включая ингибитор изоформы ΡΌΕ4Ό, селективный агонист β2 адренорецептора, такой как, например, метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтеролмезилат, пирбутерол или индакатерол; антагонист мускаринового рецептора (например, М1, М2 или М3 антагонист, такой как, например, более селективный М3 антагонист), такой как, например, ипратропий бромид, тиотропий бромид, окситропий бромид, пирензепин или телензепин; модулятор действия хемокинового рецептора (такой как, например, антагонист рецептора ССЯ1) или ингибитор действия р38 киназы.
Помимо этого предлагаемые в изобретении общих формул (ГГа) и (ГГЬ) можно также применять для лечения и профилактики других, не перечисленных выше патологических состояний, при которых на сегодняшний день используют искусственные глюкокортикоиды (информацию по этом вопросу см. у На1х Н.1. 61исосогйсо1бе: Гттиио1од15сйе 6гииб1адеи, Р11аппако1още ииб ТНегар1ег1сЫ11П1еп, изд-во ХУйзеизскаГНске Vе^1ад5де5е115сйай тЬН, Штутгарт, 1998).
Все рассмотренные выше показания (ί)-(χχ) подробно описаны у На1х Н.Т, 61исосогйсо1бе: Гттиио1од15сйе 6гииб1адеи, Рйагтако1од1е ииб Ткегар1епскШшеи, изд-во У155еи5сйаПюйе Vе^1ад5де5е115сйай тЬН, Штутгарт, 1998.
Дозировка, в которой предлагаемые в изобретении соединения необходимо применять для достижения терапевтического эффекта при указанных выше патологических состояниях, является переменной величиной и зависит, например, от эффективности конкретного соединения общих формул (ГГа) и (ГГЬ), хозяина, метода введения лекарственного средства в организм, типа и тяжести подлежащих лечению состояний, а также от того, применяется ли предлагаемое в изобретении соединение в качестве профилактического или лечебного средства.
Изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства.
Объектами настоящего изобретения являются также следующие:
(ί) применение одного из предлагаемых в изобретении соединений общих формул (ГГа) и (ГГЬ) или их смеси для получения лекарственного средства для лечения заболевания;
(ίί) способ и метод лечения заболевания, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в подобном лекарственном средстве, вводят предлагаемое в изобретении соединение в количестве, эффективном для подавления болезни;
(ίίί) фармацевтическая композиция для лечения заболевания, содержащая одно из предлагаемых в изобретении соединений или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель.
В частности, объектом настоящего изобретения является применение соединений в соответствии с изобретением для лечения воспалительных заболеваний.
При лечении животных удовлетворительных результатов в целом можно ожидать при применении предлагаемого в изобретении соединения в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В организм более крупных млекопитающих, например, человека, предлагаемое в изобретении соединение рекомендуется вводить в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В предпочтительном варианте доза предлагаемого в изобретении соединения должна составлять от 10 мкг до 30 мг на кг веса тела, более предпочтительно от 10 мкг до 10 мг на кг веса тела. Такую дозу целесообразно вводить в организм в течение суток несколькими меньшими дозами.
Фармацевтические препараты на основе предлагаемых в изобретении новых соединений приготавливают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с широко используемыми в галенике носителями, наполнителями, влияющими на распад лекарственной формы веществами, связующими, влагоудерживающими средствами, скользящими веществами, абсорбентами, разбавителями, улучшающими вкус веществами, красителями и т.д. и перевода в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на книгу ЯеттдХои'з Р11аппасеиНса1 8с1еисе, 15-е изд., изд-во Маск РиЬЕзЫид Сотраиу, Восточная Пенсильвания, 1980. Особенно предпочтительными являются добавки, которые пригодны для местного введения.
Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
Для парентерального применения можно использовать составы для инъекций.
Для внутрисуставной инъекции можно использовать приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции можно использовать водные и масляные растворы для инъекций или суспензии либо соответствующие депо-препараты.
Для ректального применения предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в
- 9 013076 терапевтических целях как системно, так и локально в составе суппозиториев, капсул, растворов (вводимых, например, с помощью клизм) и мазей.
Для введения предлагаемых в изобретении новых соединений в легкие можно использовать аэрозоли и средства для ингаляции.
Для локального применения на глазах, наружном слуховом проходе, среднем ухе, полостях носа и околоносовых пазухах предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в составе соответствующих фармацевтических препаратов в виде капель, мазей и настоек.
Для местного применения можно использовать препараты в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, порошков, эмульсий, растворов и суспензий. Для достижения достаточного фармакологического действия содержание соединений общих формул (11а) и (11Ь) в таких лекарственных формах должно составлять от 0,01 до 20%.
В объем изобретения включены также предлагаемые в нем соединения общих формул (11а) и (11Ь) в качестве терапевтических действующих веществ. Помимо этого в объем изобретения включены предлагаемые в нем соединения общих формул (11а) и (11Ь) в качестве терапевтических действующих веществ в сочетании с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит одно из фармацевтически активных предлагаемых в изобретении соединений или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Нижеприведенные примеры используются для более подробного пояснения изобретения, но никоим образом его не ограничивают. Синтез важных предшественников, который не описан в объеме этих экспериментов, уже описан в предшествующем уровне техники и может быть найден, например, в АО 98/54159 и АО 02/10143, АО 03/082280 или АО 03/082827.
Экспериментальная часть
Пример 1. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин
Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты
Раствор этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (АО 00/32584) (10,83 г, 30,74 ммоль) в дихлорметане (200 мл) смешивали с 1М раствором трибромид бора-хлороформ (60 мл), который при этом охлаждали на ледяной бане, и его перемешивали в течение 3 ч при 2-4°С. Партию выливали в лед и насыщенный раствор №1НС'О3. и его перемешивали в течение 30 мин, при этом охлаждали на льду. Органическую фазу отделяли и водную фазу еще два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные, органические экстракты промывали насыщенным раствором ЫаС1, высушивали (Па28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При колоночной хроматографии остатка (силикагель) с гексаном-этилацетатом получали 5,36 г продукта. При экстрагировании водной фазы с этилацетатом получали снова 4,0 г продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,22 (1, 3Н), 1,41 (з, 3Н), 1,47 (8, 3Н), 2,52 (б, 1Н), 2,87 (б, 1Н), 3,55 (Ьг., 1Н), 3,76 (бя, 1Н), 4,11 (бф 1Н), 5,01 (з, 1Н), 6,59 (бб, 1Н), 6,77 (δ, 1Н), 6,90 (бб, 1Н).
Этиловый эфир 4-(2-аллилокси-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты
Карбонат калия (4,15 г, 30 ммоль) и аллилбромид (2,16 мл, 25 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (5,36 г, 15,84 ммоль) в ДМФА (50 мл), который при этом охлаждали на льду. Через 2 ч при 2°С и через 2 ч при комнатной температуре, партию вливали в смесь воды со льдом и экстрагировали гексаном-простым эфиром 2:1. Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаномэтилацетатом получали 5,7 г продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,18 (1, 3Н), 1,39 (з, 3Н), 1,45 (з, 3Н), 2,54 (б, 1Н), 2,91 (б, 1Н), 3,48 (Ьг., 1Н), 3,65 (бя, 1Н), 4,09 (бд, 1Н), 4,55 (б1, 2Н), 5,31 (бд, 1Н), 5,45 (бд, 1Н), 6,09 (бб1, 1Н), 6,76 (бб, 1Н), 6,84 (δ, 1Н), 6,91 (бб, 1Н).
Этиловый эфир 4-(3-аллил-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты
Этиловый эфир 4-(2-аллилокси-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (5,65 г, 14,93 ммоль) нагревали под воздействием микроволн в течение 10 мин до 230°С. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом. Получали 3,31 г продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,23 (1, 3Н), 1,40 (з, 3Н), 1,45 (з, 3Н), 2,60 (б, 1Н), 2,78 (б, 1Н), 3,37 (б, 2Н), 3,49 (Ьг., 1Н), 3,83 (бд, 1Н), 4,14 (бд, 1Н), 5,09 (Ьг., 1Н), 5,23 (бд, 1Н), 5,26 (бд, 1Н), 5,99 (бб1, 1Н), 6,72 (бб, 1Н), 6,83 (бб, 1Н).
- 10 013076
Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериаловой кислоты
Этиловый эфир 4-(3-аллил-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (4,9 г, 12,95 ммоль) в ацетоне (214 мл) и воде (32 мл) смешивали с оксидомгидратом Ν-метилморфолина (1,75 г, 12,95 ммоль) и 0,4 мл раствора тетроксида осмия (2,5 вес.% в третбутаноле), который при этом охлаждали на льду. Через 30 мин при 2°С и 16 ч при комнатной температуре, партию смешивали с другими 0,3 мл раствора тетроксида осмия и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Для осуществления обычной обработки ацетон отгоняли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в этилацетате (200 мл) и воде (150 мл) и фазы разделяли. Водную фазу еще два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором №С1, высушивали Ща2804) и концентрировали путем упаривания. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 5,27 г этилового эфира
4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты. Его (5,2 г, 12,6 ммоль) перемешивали с перйодатом натрия (5,39, 25,2 ммоль) в ТГФ (75 мл) и воде (12,5 мл) в течение 24 ч в атмосфере азота. Партию концентрировали путем упаривания и водный остаток три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1, высушивали Ща2804) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 4,3 г этилового эфира 4-(5-фтор-2-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2- трифторметил-валериановой кислоты. 4,1 г (10,78 ммоль) этого вещества растворяли в метаноле (150 мл), раствор смешивали порциями с борогидридом натрия (586 мг, 15 ммоль) и его перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Значение рН устанавливали равным 7,5 с помощью уксусной кислоты, и реакционную смесь концентрировали путем упаривания. Остаток ресуспендировали в этилацетате (200 мл) и насыщенном растворе Ν;·ιΗ003 (75 мл), фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, высушивали Ща2804) и концентрировали путем упаривания в вакууме, таким образом накапливали 4,01 г продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,23 (ΐ, 3Н), 1,40 (δ, 3Н), 1,47 (δ, 3Н), 2,59 (б, 1Н), 2,76-2,92 (т, 2Н), 2,91 (б, 1Н), 3,85 (бя, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 4,05 (бф 1Н), 6,67 (бб, 1Н), 6,81 (бб, 1Н).
Этиловый эфир 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты
Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметил-валериановой кислоты (3,90 г, 10,2 ммоль) растворяли с трифенилфосфином (3,14 г, 12 ммоль) и триэтиламином (2,1 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), смешивали с четыреххлористым углеродом (2 мл) и перемешивали в течение 3 дней в атмосфере азота при комнатной температуре. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, и остаток ресуспендировали в этилацетате (150 мл) и воде (75 мл). Этилацетатную фазу отделяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали Ща2804) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 3,31 г продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭСР,); δ = 1,21 (ΐ, 3Н), 1,35 (δ, 3Н), 1,40 (δ, 3Н), 2,43 (б, 1Н), 2,74 (б, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,56 (Ьг., 1Н), 3,73 (бф 1Н), 4,13 (бф 1Н), 4,58 (ΐ, 2Н), 6,68 (бб, 1Н), 6,77 (бт, 1Н).
4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-трифторметил-1,2-пентадиол
Раствор этилового эфира 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметил-валериановой кислоты (3,2 г, 8,78 ммоль) в простом эфире (150 мл) смешивали с литийалюминийгидридом (683 мг, 18 ммоль), который при этом охлаждали на льду и его перемешивали в течение 1 ч при 2°С и в течение 6 ч при комнатной температуре. Партию охлаждали до 3°С, к ней по каплям добавляли насыщенный раствор НаНСО3 (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 3°С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Бесцветный осадок отсасывали и промывали простым эфиром. Объединенные фильтраты концентрировали путем упаривания и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом. Накапливали 2,65 г продукта в виде бесцветного, кристаллического твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,39 (δ, 3Н), 1,47 (δ, 3Н), 2,21 (б, 1Н), 2,46 (б, 1Н), 2,89 (Ьг., 1Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 3,41 (бт, 1Н), 3,49 (б, 1Н), 4,57 (ΐ, 2Н), 6,80 (б, 2Н).
4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпептаналь
Комплекс пиридинтриоксид серы (3,82 г, 24 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 4-(5фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-трифторметил-1,2-пентадиола (2,61 г, 8,1 ммоль), диметилсульфоксида (28,6 мл) и триэтиламина (5,6 мл, 40 ммоль) в дихлорметане (85 мл). Партию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, смешивали с насыщенным раствором Ν^Ο (50 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и разводили простым эфиром (250 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1, высушивали Ща2804) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При колоночной хроматографии остатка на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 2,19 г продук
- 11 013076 та.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,35 (к, 3Н), 1,42 (к, 3Н), 2,20 (б, 1Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 3,28 (б, 1Н), 3,62 (к, 1Н), 4,59 (т, 2Н), 6,63 (бб, 1Н), 6,81 (бт, 1Н), 9,08 (к, 1Н).
2-Метил-5-нитрохинолин
2-Метилхинолин (108,3 мл, 0,80 моль) по каплям добавляли к 65% азотной кислоте (61 мл, 0,88 моль) при внутренней температуре 0-10°С (охлаждение сухим льдом) в течение 45 мин. Через 1 ч осажденный нитрат отсасывали и порциями вводили при внутренней температуре 0-6°С в концентрированной серной кислоте (240 мл). Через 30 мин к смеси добавляли нитрат калия (6 г, 60 ммоль) и ее перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Партию медленно вливали на лед/воду и значение рН устанавливали равным 1,5 с помощью 40% ЫаОН (~ 500 мл). Осадок отсасывали, фильтрат подщелачивали с помощью 25% водного раствора аммиака (рН 10) и фильтровали. Остаток на фильтре растворяли в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении выкристаллизовывался 8-нитроизомер. Маточный раствор концентрировали путем упаривания и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом, таким образом накапливали 53 г 2-метил-5-нитрохинолина.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 2,79 (к, 3Н), 7,52 (б, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,88 (б, 1Н).
-Амино-2-метилхинолин
2-Метил-5-нитрохинолин (25 г, 132,85 ммоль) и палладий на угле (2,5 г) в 8 мл ледяной уксусной кислоты перемешивали в течение 5% ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Катализатор отсасывали и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали путем упаривания. При колоночной хроматографии остатка на силикагеле с дихлорметаном-ацетоном получали 10,6 г продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 2,72 (к, 3Н), 4,15 (Ьг., 2Н), 6,76 (бб, 1Н), 7,23 (б, 1Н), 7,43-7,50 (т, 2Н), 8,06 (б, 1Н).
5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]2-метилхинолин
Смесь, которая состояла из 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналя (320 мг, 1 ммоль) и 5-амино-2-метилхинолина (190 мг, 1,2 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл), перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, разводили 10 мл толуола и нагревали в течение 4 ч в водоотделителе. Партию концентрировали путем упаривания, таким образом уксусную кислоту азеотропно удаляли с толуолом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом: 274 мг продукта накапливали в виде бесцветных кристаллов.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,34 (к, 3Н), 1,54 (к, 3Н), 2,27 (б, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 2,76 (к, 3Н), 2,94 (т, 1Н), 3,29 (б, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,85 (к, 1Н), 6,28 (бт, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,61 (бб, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,51 (ΐ, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,90 (б, 1Н), 8,18 (б,1Н).
5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2метилхинолин
5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]2-метилхинолин (266 мг, 0,58 ммоль) и бикарбонат натрия (250 мг) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. К смеси четырьмя порциями добавляли борогидрид натрия (152 мг, 4 ммоль) в течение 24 ч. После завершения реакции (наблюдение с помощью ТЬС) партию смешивали с насыщенным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и концентрировали путем упаривания. Остаток ресуспендировали в этилацетате (30 мл) и воде (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (Ыа28О4) и концентрировали путем упаривания. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 200 мг продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,43 (к, 3Н), 1,54 (к, 3Н), 2,29 (б, 1Н), 2,68 (б, 1Н), 2,71 (к, 3Н), 2,923,19 (т, 3Н), 3,34 (бб, 1Н), 4,26 (Ьг., 1Н), 4,52 (т, 2Н), 6,09 (бт, 1Н), 6,81 (бт, 1Н), 6,87 (бт, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,39-7,47 (т, 2Н), 7,89 (б, 1Н).
Энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку типа СЫга1рак АО 20 μ и элюант гексан (0,1% диэтиламин) - этанол в (+)- и (-)-изомеры. (-)-Энантиомер ([а]с(ТГФ) -43,2°, с = 1,45) элюировался перед (+)-энантиомером (([а]с(ТГФ) +42,8°, с = 1,53).
Пример 2.
5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]'-1метилизохинолин
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-1-метилизохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-1-метилизохинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13); δ = 1,43 (к, 3Н), 1,55 (к, 3Н), 2,29 (б, 1Н), 2,69 (б, 1Н), 2,90 (к, 3Н), 2,90
- 12 013076
3,20 (т, 4Н), 3,33 (Ьг., 1Н), 4,35 (Ьг., 1Н), 4,53 (т, 2Н), 6,26 (ά, 1Н), 6,80 (бт, 1Н), 6,88 (бт, 1Н), 7,29 (1, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,48 (б, 2Н), 8,32 (б, 1Н).
При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫта1рак АО 20 ц, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([а]с(МеОН) +29,8°, с = 0,54) и затем (-)-энантиомер ([аЬ(МеОН) -29,4°, с = 0,55).
Пример 3.
5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-аминоизохинол-2(1Н)-оном в 5-[4-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]изохинол-1(2Н)-он, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, [О]6-ДМСО); δ = 1,33 (8, 3Н), 1,52 (8, 3Н), 1,98 (б, 1Н), 2,78 (б, 1Н), 2,84-3,10 (т, 4Н), 4,49 (1, 1Н), 4,80 (1, 1Н), 6,03 (8, 1Н), 6,21 (б, 1Н), 6,41 (б, 1Н), 6,80-6,87 (т, 2Н), 7,12-7,17 (т, 2Н), 7,47 (б, 1Н), 11,21 (Ьг. б, 1Н).
При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫта1рак А8 20μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([а]с(МеОН) +29,9°, с = 0,92) и затем (-)-энантиомер ([а]с(МеОН) -28,4°, с = 0,94).
Пример 4. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6-диметилхинолин
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-2,6-диметилхинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-2,6-диметилхинолин, который восстанавливали с цианоборогидридом натрия до продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,34 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н), 2,22 (б, 1Н), 2,31 (8, 3Н), 2,45 (б, 1Н), 2,662,76 (т, 1Н), 2,74 (8, 3Н), 2,83-3,00 (т, 2Н), 3,10 (б, 1Н), 3,52 (Ьг. 1Н), 4,20 (μ, 1Н), 4,29 (8, 1Н), 4,38 (μ, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,77 (бт, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,68 (б, 1Н), 7,94 (б, 1Н).
При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫта1ее1 О1 5μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([а]с(МеОН) +55,8°, с = 0,94) и затем (-)-энантиомер ([аЬ(МеОН) -52,1°, с = 0,99).
Пример 5. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-6-хлор-2-метилхинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-6-хлор-2-метилхинолин, который восстанавливали с цианоборогидридом натрия до продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13)^ = 1,34 (8, 3Н), 1,57 (8, 3Н), 2,22 (б, 1Н), 2,53 (б, 1Н), 2,75 (8, 3Н), 2,722,83 (т, 1Н), 2,89-3,02 (т, 2Н), 3,16 (бб, 1Н), 4,04 (8, 1Н), 4,30 (μ, 1Н), 4,42 (μ, 1Н), 6,51 (бт, 1Н), 6,73 (бб, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,96 (б, 1Н).
При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫта1ее1 О1 20 μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([а]с(МеОН) +41,7°, с = 0,88) и затем (-)-энантиомер С[а]о(МеОН) -39,8°, с = 0,99).
Пример 6. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-аминоизохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]изохинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,43 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 2,30 (б, 1Н), 2,71 (б, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 3,17 (бб, 1Н), 3,35 (бб, 1Н), 4,35 (Ьг.1, 1Н), 4,49 (μ, 1Н), 4,55 (μ, 1Н), 6,27 (т, 1Н), 6,78 (бт, 1Н), 6,88 (бт, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,40 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 9,13 (8, 1Н).
Пример 7. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин
Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметил-пентаналь превращали с 5-аминохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ = 1,43 (8, 3Н), 1,54 (8, 3Н), 2,31 (б, 1Н), 2,68 (б, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,17 (бб, 1Н), 3,35 (бб, 1Н), 4,32 (Ьг.1, 1Н), 4,52 (т, 2Н), 6,15 (б, 1Н), 6,80 (бт, 1Н), 6,88 (бб, 1Н), 7,31 (бб, 1Н), 7,45 (1, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 8,86 (бб, 1Н).
Пример 8. 5-[4-(2,3-Дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентил
- 13 013076 амино] хинолин-2[1Н]-он
Аналогично примеру 1, соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 250 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 124 мг 5-аминохинолин-2[1Н]-она. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): δ = 1,38 (δ, 3Н), 1,60 (δ, 3Н), 2,74-2,88 (т, 1Н), 2,94-3,05 (т, 4Н), 3,05-3,17 (т, 1Н), 4,50 (ΐ, 2Н), 5,83 (ά, 1Н), 6,52 (ά, 1Н), 6,62-6,72 (т, 2Н), 6,83 (άά, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н)
Пример 9. 6-Фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламило]-2-метилхинолин
Аналогично примеру 1 соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 250 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 138 мг 5-амино-6-фтор-2-метилхинолина. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.
Ή-ЯМР (СО3ОО): δ = 1,36 (δ, 3Н), 1,57 (δ, 3Н), 2,01 (ά, 1Н), 2,72 (δ, 3Н), 2,74-2,84 (т, 1Н), 2,92 (ά, 1Н), 2,94-3,08 (т, 1Н), 3,23 (ά, 1Н), 3,31 (ά, 1Н), 4,34-4,53 (т, 2Н), 6,62 (ά, 1Н), 6,75 (άά, 1Н), 7,34-7,49 (т, 3Н), 8,19 (ά, 1Н)
Пример 10. 8-Фтор-5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин
Аналогично примеру 1 соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 45 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 25 мг 5амино-8-фтор-2-метилхинолина. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ): δ = 1,38 (δ, 3Н), 1,62 (δ, 3Н), 2,01 (ά, 1Н), 2,53 (άΐ, 1Н), 2,73 (δ, 3Н), 2,84-3,22 (т, 4Н), 4,44 (άΐ, 2Н), 5,90 (άά, 1Н), 6,66 (άά, 1Н), 6,82 (άά, 1Н), 7,14 (άά, 1Н), 7,40 (ά, 1Н), 8,21 (άά, 1Н).
Пример 11. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино] -2-метилизохинол-1(2Н)-он
Аналогично примеру 1 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-2-метилизохинол-1(2Н)-оном в соответствующий имин. После взаимодействия с борогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.
Ή-ЯМР (СОС13): δ = 1,40 (δ, 3Н), 1,55 (δ, 3Н), 2,25 (ά, 1Н), 2,65 (ά, 1Н), 2,95-3,30 (т, 4Н), 3,60 (δ, 3Н), 4,00 (Ьг., 1Н), 4,50 (μ, 1Н), 4,55 (μ, 1Н), 6,25 (ά, 1Н), 6,30 (ά, 1Н), 6,80 (йт, 1Н), 6,90 (йт, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 7,25 (ΐ, 1Н), 7,85 (ά, 1Н).
Разделение на энантиомеры осуществляли на хиральной колонке (СЫга1рак АО-Н 5 μ, элюанты гексан/этанол). Углы вращения для энантиомеров составляли: [а]с = +31,5 ± 0,2 (с = 1 метанол) и [а]с = -32,4 ±0,1 (с = 0,99 метанол)
Пример 12. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин
а) Этиловый эфир 2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пент-4-еновой кислоты
3,2 г хлорида железа (III) суспендировали в 1000 мл дихлорметана и охлаждали до -10°С. Добавляли 100 г трифторэтилпирувата и смесь перемешивали в течение одного часа. Около 140 г изобутена конденсировали приблизительно до -50°С, в то время как подвергали охлаждению и смесь перемешивали в течение пяти часов при температуре от -40 до -50°С, и продолжали перемешивать в течение ночи. После осуществления обычной водной обработки, водные фазы объединяли и промывали дихлорметаном, органические фазы объединяли, смешивали с активированным углем, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали путем упаривания. Для дополнительной очистки продукт ресуспендировали в смеси циклогексана (100 мл)/метанола (120 мл) и фазы разделяли. Метанольную фазу, содержащую продукт, концентрировали путем упаривания.
Выход: 118,0 г = 89% теории
Ή-ЯМР (600 МГц, СЭС13): δ = 1,35 (ΐ, 3Н), 1,79 (δ, 3Н), 2,59 (ά, 1Н), 2,76 (ά, 1Н), 3,87 (δ, 1Н), 4,325 (άμ, 1Н), 4,365 (άμ, 1Н), 4,82 (δ, 1Н), 4,92 (δ, 1Н).
Разделение энантиомеров:
200 мг сложного эфира, который получали в 12а), растворяли в 2 мл гексана и разделяли на 5 см установке РгосЬгот (СЫта1рак АО) при противодавлении 2 бар; элюант: гексан/0,1% трифторуксусная кислота. Получали две фракции.
Энантиомер I (элюировался первым при использовании указанных методов ВЭЖХ; СЫта1рак А3250-0,46 мм: 7,58 мин/СЫта1рак ΑΟ-Π-5μ: 6,8 мин): [α]ο = -6,1° ± 0,2° (с = 0,944; СНС13)
Энантиомер II (элюировался при использовании указанных методов ВЭЖХ в виде второго соединения; СЫта1рак Αδ250-4,6μ: 9,17 мин/СЫта1рак ΑΌ-Π-5μ.: 8,2 мин):
[α]ο = 5,9° ± 0,5° (с = 1,072; СНС13)
б) Этиловый эфир 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты
- 14 013076
Вносили 18,32 г 5-фтор-2,3-дигидробензофурана и охлаждали до 0°С. При интенсивном перемешивании одной порцией добавляли 11,77 г хлорида алюминия (III). Температуру поддерживали и теперь медленно по каплям добавляли 10,00 г соединения, полученного в примере 12а. Партии позволяли возвратиться до комнатной температуры, и продолжали перемешивать приблизительно в течение 7 ч. Добавляли по 50 мл этилацетата и воды и перемешивали в течение 15 мин. После добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты фазы разделяли и органическую фазу абсорбционно осаждали с раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали путем упаривания.
После перегонки выпуклой трубки при 85°С/1 мбар и последующей кристаллизации неочищенного продукта (дно) из этанола (100 моль)/воды (80 мл), получали 13,1 г = 81% от теории продукта реакции. Дополнительно, восстанавливали 8,51 г 5-фтор-2,3-дигидробензофурана (дистиллят) в виде бесцветной жидкости.
Точка плавления: 72,4°С 111-ЯМР (600 МГц, СОС13): δ = 1,21 (1, 3Н), 1,35 (8, 3Н), 1,40 (δ, 3Н), 2,43 (б, 1Н), 2,745 (б, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 3,56 (8Ьг, 1Н), 3,73 (бц, 1Н), 4,125 (бц, 1Н), 4,58 (1, 2Н), 6,68 (бб, 1Н), 6,77 (бт, 1Н). Сложный эфир, который получали таким образом, затем дополнительно можно подвергать реакции в качестве рацемата или же в виде чистого энантиомера, как описано, например, в νθ 03/082827, для получения соединений общих формул Па и ПЬ.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (Па) или (ПЬ) в которых К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-3-алкильную группу, атом галогена, С1-3-алкоксигруппу или гидроксигруппу, а также их рацематы или отдельно представленные стереоизомеры и их физиологически совместимые соли.
  2. 2. Соединения общей формулы (Па) или (ПЬ) по п.1, в которых К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом хлора, метильную группу или гидроксигруппу.
  3. 3. Соединение по п.1, а именно
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2метилхинолин,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-1метилизохинолин,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6диметилхинолин,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6хлор-2-метилхинолин,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,
    5- [4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,
    6- фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,
    8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин или
    5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2метилизохинол-1(2Н)-он.
  4. 4. (+)-Энантиомеры соединений по п.3.
  5. 5. (-)-Энантиомеры соединений по п.3.
  6. 6. Способ получения соединений общих формул Па и ПЬ, который характеризуется тем, что изобу- 15 013076 тен подвергают реакции с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы XII где Я3 означает С1-С5-алкил, которое затем подвергают, если это является желательным, разделению энантиомеров и после этого подвергают реакции в качестве хирального соединения или в качестве рацемата с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном в реакции алкилирования Фриделя-Крафта, получая соединения общей формулы X которые, если это является желательным, могут быть подвергнуты разделению энантиомеров, а затем соединение общей формулы X, в виде хирального соединения или в виде рацемата, или восстанавливается с образованием спирта XI и затем окисляется с образованием альдегида (III) или соединение X восстанавливается непосредственно до альдегида III, при этом таким образом полученный альдегид (III) затем подвергают реакции с получением соединений общей формулы Па или ПЬ путем взаимодействия в условиях восстановительного аминирования, необязательно в две стадии, с производным 5-аминохинолина или с производным 5-аминоизохинолина, где Я1 и Я2 имеют значения, указанные в п.1.
  7. 7. Способ по п.6, в котором разделение энантиомеров осуществляют на любой подходящей стадии с помощью колоночной хроматографии на хиральной фазе.
  8. 8. Способ по п.6, в котором подходящую рацемическую промежуточную стадию синтеза превращают с помощью хирального адъюванта или в диастереомерные соли, или в диастереомеры, затем осуществляют разделение диастереомеров и хиральный вспомогательный реагент снова отщепляют.
  9. 9. Способ по п.7, в котором осуществляют разделение энантиомеров на стадии, где соединения - это соединения общих формул III, X или XI.
  10. 10. Способ по.8, в котором хиральные адъюванты представляют собой хиральные основания, хиральные диолы, хиральные спирты или хиральные кислоты.
  11. 11. Способ получения соединений общих формул Па и ПЬ, в котором альдегид (III)
    - 16 013076 в хиральной или рацемической форме подвергают реакции в условиях восстановительного амини- или с производным 5-аминоизохинолина, где Н1 и Н2 имеют значения, указанные в п.1.
  12. 12. Способ получения соединений общих формул На и НЬ по п.11, в котором соединение общей формулы III получают или путем восстановления соединения общей формулы X, используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата где Н3 означает С1-С5-алкил, получая спирт XI и последующего окисления, получая альдегид (III), или путем восстановления соединения X, используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата непосредственно до альдегида III
  13. 13. Способ получения соединений общих формул На и НЬ по п.12, в котором соединение общей формулы X получают с помощью соединения общей формулы XII в которой Н3 означает С1-С5-алкил, которое можно подвергать, если это является желательным, разделению энантиомеров, затем подвергать реакции в виде хирального соединения или в виде рацемата с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном в реакции алкилирования Фриделя-Крафта, получая соединения общей формулы X которые, если это является желательным, можно подвергать разделению энантиомеров.
    - 17 013076
  14. 14. Способ получения соединений общих формул 11а и 1ГЬ по п.13, в котором соединение общей формулы ХГГ получают путем реакции изобутена с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы ХГГ (XIII в которой К3 означает С|-С5-алкил. которое, если это является желательным, подвергают разделению энантиомеров.
  15. 15. Способ по п.6 или 14, в котором катализатор на основе кислоты Льюиса является хиральным.
  16. 16. Способ по п.6 или 11, в котором соединение общей формулы ХГГ по п. 6 или соединение общей формулы ГГГ по п.11 используются хиральным образом.
  17. 17. Способ по меньшей мере по одному из пп.12-14, в котором получаемые промежуточные продукты в каждом случае подвергают разделению энантиомеров или, после реакции с хиральными адъювантами, разделению диастереомеров.
  18. 18. Соединение формулы ГГГ
    Е (III) в хиральной или рацемической форме.
  19. 19. Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственных средств.
  20. 20. Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.
  21. 21. Применение по п.19 или 20 для получения лекарственных средств, которые вводят местно.
  22. 22. Фармацевтические препараты, которые содержат по меньшей мере одно соединение по пп.1-5 или их смеси, а также фармацевтически совместимые наполнители.
  23. 23. Способ лечения воспалительных заболеваний, в котором соединения общей формулы ГГа или ГГЬ или их смеси вводят местно.
EA200700982A 2004-11-12 2005-11-11 Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств EA013076B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004055633A DE102004055633A1 (de) 2004-11-12 2004-11-12 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A DE102005020331A1 (de) 2005-04-26 2005-04-26 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2005/012531 WO2006050998A1 (de) 2004-11-12 2005-11-11 5-substituierte chinolin- und isochinolin-derivate; ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700982A1 EA200700982A1 (ru) 2007-10-26
EA013076B1 true EA013076B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=35613753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700982A EA013076B1 (ru) 2004-11-12 2005-11-11 Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1844039B1 (ru)
JP (1) JP4460608B2 (ru)
KR (1) KR101168462B1 (ru)
CN (1) CN101124220B (ru)
AR (1) AR051767A1 (ru)
AU (1) AU2005303926B2 (ru)
BR (1) BRPI0517797A (ru)
CA (1) CA2586689C (ru)
CY (1) CY1110520T1 (ru)
DE (2) DE102004055633A1 (ru)
DK (1) DK1844039T3 (ru)
EA (1) EA013076B1 (ru)
ES (1) ES2329599T3 (ru)
GT (1) GT200500330A (ru)
HK (1) HK1112243A1 (ru)
HR (1) HRP20090509T1 (ru)
IL (1) IL182933A (ru)
ME (2) MEP13608A (ru)
MX (1) MX2007005736A (ru)
MY (1) MY141780A (ru)
NO (1) NO332405B1 (ru)
NZ (1) NZ555064A (ru)
PA (1) PA8652701A1 (ru)
PE (1) PE20061052A1 (ru)
PL (1) PL1844039T3 (ru)
PT (1) PT1844039E (ru)
RS (2) RS51161B (ru)
SI (1) SI1844039T1 (ru)
TW (1) TWI311559B (ru)
UY (1) UY29213A1 (ru)
WO (1) WO2006050998A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
KR20090033865A (ko) * 2006-07-07 2009-04-06 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 안구 건조를 치료하기 위한 해리된 글루코코르티코이드 수용체 작동제 및 면역억제제를 포함하는 조성물
AU2007284175A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Bausch & Lomb Incorporated Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated' glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
CN101522187A (zh) * 2006-08-07 2009-09-02 博士伦公司 用于治疗、减轻、改善或缓解后段眼病的组合物和方法
WO2008027796A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating or preventing glaucoma or progression thereof
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
CA2666685A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Bausch & Lomb, Incorporated Synthesis of selected stereoisomers of certain substituted alcohols
JP5725539B2 (ja) * 2007-04-18 2015-05-27 インテンディス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非ステロイド抗炎症剤及びその中間体の製造方法
EP1982976A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-22 Intendis GmbH Process for the manufacture of non-steroidal anti-inflammatory agents and intermediates thereof
EP2016935A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-21 Intendis GmbH Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
US20090087443A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
CN101842080A (zh) * 2007-11-01 2010-09-22 博士伦公司 非水的水混溶性物质作为药物递送的载体
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
CN101983961B (zh) * 2010-11-24 2012-05-09 浙江启明生化科技有限公司 5-氨基-2-甲基喹啉的制备方法
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
WO2017137375A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bayer Animal Health Gmbh Mapracorat for use in the treatment of canine dermatitis
CN111646908B (zh) * 2017-01-16 2023-03-10 宜昌尚诺德生物医药科技有限公司 一种制备芳胺化合物的方法
CA3123490A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Akribes Biomedical Gmbh Selective glucocorticoid receptor modifiers for treating impaired skin wound healing

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2115647C1 (ru) * 1990-12-22 1998-07-20 Берингер Ингельгейм КГ Производные 3,4-дигидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU97103767A (ru) * 1997-03-13 1999-03-10 Пермская государственная фармацевтическая академия 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, проявляющий антимикробную активность
RU2132330C1 (ru) * 1993-01-28 1999-06-27 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
RU2220142C2 (ru) * 1999-01-19 2003-12-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства
WO2004063163A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004075864A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2005090343A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2127271C1 (ru) * 1997-03-13 1999-03-10 Пермская государственная фармацевтическая академия 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающий антимикробной активностью

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2115647C1 (ru) * 1990-12-22 1998-07-20 Берингер Ингельгейм КГ Производные 3,4-дигидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2132330C1 (ru) * 1993-01-28 1999-06-27 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Производные хинолина, способ их получения и противовоспалительное средство
RU97103767A (ru) * 1997-03-13 1999-03-10 Пермская государственная фармацевтическая академия 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, проявляющий антимикробную активность
RU2220142C2 (ru) * 1999-01-19 2003-12-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
WO2004063163A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004075864A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2005090343A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
JP4460608B2 (ja) 2010-05-12
AU2005303926A1 (en) 2006-05-18
PL1844039T3 (pl) 2009-12-31
IL182933A (en) 2011-10-31
PE20061052A1 (es) 2006-11-08
CN101124220B (zh) 2012-04-25
PT1844039E (pt) 2009-10-19
HK1112243A1 (en) 2008-08-29
DK1844039T3 (da) 2009-11-09
CA2586689C (en) 2012-04-17
AU2005303926B2 (en) 2011-05-19
ME00155B (me) 2010-10-10
CY1110520T1 (el) 2015-04-29
UY29213A1 (es) 2006-05-31
TWI311559B (en) 2009-07-01
EP1844039B1 (de) 2009-07-15
MY141780A (en) 2010-06-30
IL182933A0 (en) 2007-09-20
WO2006050998A1 (de) 2006-05-18
PA8652701A1 (es) 2006-07-03
AR051767A1 (es) 2007-02-07
BRPI0517797A (pt) 2008-10-21
EA200700982A1 (ru) 2007-10-26
KR101168462B1 (ko) 2012-07-27
DE102004055633A1 (de) 2006-05-18
NO20072963L (no) 2007-08-03
RS51161B (sr) 2010-10-31
NO332405B1 (no) 2012-09-10
TW200640913A (en) 2006-12-01
SI1844039T1 (sl) 2009-12-31
MX2007005736A (es) 2007-09-07
EP1844039A1 (de) 2007-10-17
ES2329599T3 (es) 2009-11-27
MEP13608A (en) 2010-06-10
CN101124220A (zh) 2008-02-13
KR20070084192A (ko) 2007-08-24
CA2586689A1 (en) 2006-05-18
NZ555064A (en) 2009-09-25
GT200500330A (es) 2006-09-21
HRP20090509T1 (hr) 2009-11-30
DE502005007725D1 (de) 2009-08-27
JP2008519803A (ja) 2008-06-12
RS20070205A (en) 2008-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
US7417056B2 (en) 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
USRE47047E1 (en) 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
UA78304C2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, use thereof as anti-inflammatory agents and pharmaceutical preparation based thereon
TWI408127B (zh) 苄胺，其製備方法，及其作為抗發炎劑之用途
JP2008524300A (ja) 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用
MXPA06003999A (es) Pentanoles transpuestos, un metodo para prepararlos y su uso como antiinflamatorios.
US20100016338A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
EP2149558A1 (en) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
KR20060121894A (ko) 1-(퀴놀린 아미노) 및 1-(이소퀴놀린 아미노)-치환펜탄-2-올, 이들의 제조 방법, 및 소염제로서의 이들의용도
US20080227820A1 (en) Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005017301A1 (de) Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU