TWI408127B - 苄胺，其製備方法，及其作為抗發炎劑之用途 - Google Patents

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Description

苄胺，其製備方法，及其作為抗發炎劑之用途
本發明係關於式I化合物、其製備方法及其作為抗發炎劑之用途。本專利申請案主張2006年7月14日申請之歐洲專利申請案第EP 06014665.1號之巴黎公約的優先權。
自DE 100 38 639及WO 02/10143之先前技術，已知以下通式之抗發炎劑： 其中Ar基團包含酞、硫代酞、苯幷噁嗪酮或酞嗪酮。實驗中，此等化合物展示抗發炎與不當代謝作用之間作用的分離，且其優於先前所述之非類固醇糖皮質激素或顯示至少代用的優良作用。
在結構上與彼等描述於本專利申請案中之化合物相似的化合物揭示於WO 2005/035518中。歸因於製造方法，此等化合物始終含有以下基團： 其中a與b之間或b與c之間的鍵可為不飽和鍵(換言之其含有－CH2 －CH(CH3 )2 、－CH＝C(CH3 )2 或－CH2 －C(CH3 )＝CH2 基團)。本申請案中尤其不主張該組成之化合物。
對於本申請案可能相關的其他參考文獻引用如下：G.Bartoli等人，"Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides：a facile catalytic enantioselective synthesis of anti－beta－aminoalcohols",Organic Letters，第6卷，第13號，2004，第2173－2176頁；WO 00/10977 A1(Scripps Research Inst)US 2005/131226 A1(Rehwinkel等人)
儘管所有嘗試，與其他類固醇受體相比先前技術化合物對糖皮質激素受體(GR)之選擇性仍需提高。
因此本發明之目標為製備可用化合物，與其他類固醇受體相比其對糖皮質激素受體(GR)之選擇性提高。此目標已藉由根據申請專利範圍之化合物實現。
因此本發明係關於通式I之立體異構體： 其中：R1 及R2 彼此獨立地意謂氫原子、羥基、鹵素原子、視情況經取代之(C1 －C10 )烷基、視情況經取代之(C1 －C10 )烷氧基、(C1 －C10 )烷硫基、(C1 －C5 )全氟烷基、氰基、硝基，或R1 與R2 一起意謂選自以下各基團之基團：－O－(CH2 )p －O－、－O－(CH2 )p －CH2 －、－O－CH＝CH－、－(CH2 )p＋2 －、－NH－(CH2 )p＋1 、－N(C1 －C3 －烷基)－(CH2 )p＋1 及－NH－N＝CH－，其中p＝1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵結，或NR7 R8 ，其中R7 及R8 彼此獨立地意謂氫、C1 －C5 烷基或(CO)－(C1 －C5 )烷基；R3 意謂氫原子、羥基、鹵素原子、氰基，或視情況經取代之(C1 －C10 )烷基、(C1 －C10 )烷氧基、(C1 －C10 )烷硫基或(C1 －C5 )全氟烷基；R4 意謂單環或雙環、芳族、部分芳族或非芳族環系統，其視情況含有1－4個氮原子、1－2個氧原子及/或1－2個硫原子且視情況在一或多個位置經選自基團羰基、鹵素、羥基或(C1 －C5 )烷基之基團取代，(C1 －C5 )烷基可視情況經1－3個羥基、1－3個(C1 －C5 )烷氧基、1－3個COOR6 基團、1－3個COOH基團、1－3個(C1 －C5 )烷氧基、1－3個(C1 －C5 )烷硫基、1－3個(C1 －C5 )全氟烷基、1－3個氰基及/或1－3個硝基取代，或兩個取代基一起形成選自以下基團之基團：－O－(CH2 )p －O－、－O－(CH2 )p －CH2 －、－O－CH＝CH－、－(CH2 )p＋2 －、－NH－(CH2 )p＋1 －、－N(C1 －C3 －烷基)－(CH2 )p＋1 －及－NH－N＝CH－，其中p＝1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵結，NR7 R8 ，其中R7 及R8 可彼此獨立地為氫、C1 －C5 烷基或(CO)－C1 －C5 烷基，(CO)NR11 R12 ，其中R11 及R12 彼此獨立地意謂氫或C1 －C5 烷基或(C1 －C5 －伸烷基)－O－(CO)－(C1 －C5 )烷基；R5 意謂部分或完全氟化之C1 －C3 烷基；R6 意謂選自以下之基團：－(C1 －C10 )烷基，其可視情況經部分或完全鹵化，－(C2 －C10 )烯基，－(C2 －C10 )炔基，－(C1 －C8 )烷基(C3 －C7 )環烷基，－(C2 －C8 )烯基(C3 －C7 )環烷基，－(C1 －C8 )烷基雜環基，－(C2 －C8 )烯基雜環基，－R9 ，－(C1 －C8 )烷基－R9 ，－(C2 －C8 )烯基－R9 ，－(C2 －C8 )炔基－R9 ，－CH2 －S－(C1 －C10 )－烷基，－CH2 －S－R9 ，－CH2 －SO2 －R9 ，－(CH2 )n －R9 ，－CH2 －SO2 －(C1 －C10 )烷基，－(CH2 )n －CN，－(CH2 )n －Hal，其中Hal意謂F、Cl或I，－CH2 －O－(C1 －C10 )烷基，－(CH2 )n －NR7 R8 ，其中R7 、R8 具有上文所指示之含義，－CH2 －O－R9 ，其例外情況為－CH2 －CH(CH3 )2 、－CH＝C(CH3 )2 或－CH2 －C(CH3 )＝CH2 ，其中：R9 意謂芳基，其可視情況經1－3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 －C5 烷氧基取代，或雜芳基，其中雜芳基可含有1－3個雜原子，其可視情況經1－3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 －C5 烷氧基取代；n意謂選自1、2、3、4、5之整數。
R1 、R2 或R3 中之至少一者不同於氫之通式I化合物為本發明之較佳實施例。此外，R4 不同於未取代形式之苯基或萘基之通式I化合物為本發明之另一較佳實施例。
本發明之一特定態樣為通式I化合物，其中R1 及R2 與鄰近環碳原子鍵結且一起具有以下含義：－O－(CH2 )p －O－、－O－(CH2 )p －CH2 －、－O－CH＝CH－、－(CH2 )p＋2 －、－NH－(CH2 )p＋1 －、－N(C1 －C3 －烷基)－(CH2 )p＋1 －或－NH－N＝CH－(其中p＝1或2)且因此形成稠合環系統。
術語"部分芳族環系統"係指含有芳族環及非芳族環之雙環系統，諸如苯幷噁嗪酮或二氫吲哚酮。
通式I化合物中R4 意謂視情況經取代之酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、硫代酞基、苯幷噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹酮基、異喹酮基、吲唑基、苯幷噻唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、喏啉基、酞嗪基、1,7－啶基或1,8－啶基、吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯幷咪唑、香豆素基、異香豆素基、吡唑幷嘧啶基或吲哚基，其經由任何位置鍵聯。若此等雜環系統經取代，則其為本發明之另一標的。若其經1至3個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其若其經甲基、氯或氟取代，則其為本發明之另一標的。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經1－3個選自基團羰基、C1 －C3 烷基、氯或氟之基團取代。較佳R4 中僅存在一個羰基。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經1－3個選自基團羰基、C1 －C3 烷基、氯或氟之基團取代。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經羰基、甲基或氟取代一或兩次。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代一或兩次。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、2－甲基喹啉－5－基、喹啉－5－基、2－甲基－酞嗪－1－酮－基、2－甲基－2H－酞嗪－1－酮－基、7－氟－2－甲基－喹唑啉。
本發明之另一標的為通式I化合物，其中R4 意謂2－甲基喹啉－5－基、喹啉－5－基、2－甲基－酞嗪－1－酮－基、2－甲基－2H－酞嗪－1－酮－基、7－氟－2－甲基－喹唑啉。
一組通式I化合物為其中R4 為含有一或多個氮原子之雜環之化合物，該雜環諸如吡啶、嘧啶、吲哚嗪、吲哚或異吲哚、吡唑、咪唑、三唑、喹啉、異喹啉、啉、酞嗪或喹唑啉。另一組通式I化合物為其中R4 為諸如香豆滿(苯幷呋喃)或烷之含氧雜環的化合物。另一組通式I化合物為其中R4 為含有兩個或兩個以上不同雜原子之諸如噻唑、異噻唑、噁唑或苯幷噻唑之雜環的化合物。
R4 具有香豆素基或異香豆素基、尤其異香豆素基，其視情況可經0至3個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其經甲基、氯或氟取代之式I化合物為本發明之另一標的。
R4 可在一或多個位置經選自基團羰基、鹵素、羥基、(C1 －C5 )烷基、(C1 －C5 )烷氧基、(C1 －C5 )烷硫基、(C1 －C5 )全氟烷基、氰基、硝基、NR7 R8 COOR9 (CO)NR7 R8 或(C1 －C5 －伸烷基)－O－(CO)－(C1 －C5 )烷基之基團取代，較佳經選自基團C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基之基團取代；較佳經甲基、氯或氟取代。取代基可相同或不同。
基團R4 之取代基羰基經定義使得羰基碳原子為環碳原子，其氧原子為雙鍵氧原子。
基團R4 未經取代、經1或數個來自基團C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基之相同或不同基團取代，較佳未經取代或經1或數個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其經1或多個來自基團甲基、氯或氟之相同或不同基團取代，尤其經甲基、氯或氟取代之通式I化合物為本發明之一標的。
通用請求項1之基團R4 之氮原子(諸如在吲唑、喹諾酮、異喹諾酮及酞嗪中)亦可視情況經C1 －C3 烷基烷基化。
R4 意謂經由任何位置鍵聯之諸如呋喃或噻吩之單環5或6員雜環系統的通式I化合物為本發明之另一標的。
R4 意謂經取代之苯環或經取代之萘環之通式I化合物為本發明之另一標的。
作為R4 中所含之環的取代基，與R1 及R2 所揭示相同的取代基為適當的。
R5 意謂三氟甲基或五氟乙基之如請求項1化合物為本發明之特殊標的。
苯基經1－3個選自基團羰基、C1 －C3 烷氧基、羥基及鹵素，尤其羰基、甲氧基、羥基、氟、氯或溴之相同或不同取代基取代且其中：R4 意謂二氫異吲哚酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、吲唑基、香豆素基、異香豆素基，其可經0－2個選自基團羰基、C1 －C3 烷基及鹵素，尤其甲基及氟之取代基取代；且R5 意謂CF3 或C2 F5 ，尤其CF3 之通式I化合物為本發明之較佳標的。
最佳實施例為彼等實施例，其中：I)R1 、R2 、R3 中之至少一者選自甲氧基、羥基、氟基、氯基、甲基；或R1 與R2 一起意謂基團-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-(連同其鍵結之苯基一起形成五員環)；II)R4 選自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代1或2次；III)R5 為-CF3 ；IV)R6 選自：苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫基甲基、(咪唑-2-基)-硫基甲基、(咪唑-2-基)-磺醯基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫基甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫基甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫基甲基、嘧啶-2-基-硫基甲基、2-丙基硫基甲基、氰基甲基、甲基硫基甲基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、乙氧基甲基；及I-IV之所有子組合。
此外，本發明係關於通式I化合物用於製備藥劑之用途以及其用於製備用以治療發炎疾病之藥劑的用途。
除非另外說明，否則術語"烷基"係指直鏈或支鏈衍生物。例如，術語丙基包含正丙基及異丙基，術語丁基包含正丁基、異丁基及第三丁基。
C1 -C5 烷基可為直鏈或支鏈烷基且代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或正戊基或2,2－二甲基丙基、2－甲基丁基或3－甲基丁基。甲基或乙基較佳。其可視情況經1－3個羥基、1－3個C1 －C5 烷氧基及/或1－3個COOR6 基團取代。較佳為羥基。
R1 、R2 、R3 及R4 中之C1 －C5 烷氧基可為直鏈或支鏈烷氧基且代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或正戊氧基、2,2－二甲基丙氧基、2－甲基丁氧基或3－甲基丁氧基。甲氧基或乙氧基較佳。
C1 －C5 烷硫基可為直鏈或支鏈烷硫基且代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基或正戊硫基、2,2－二甲基丙硫基、2－甲基丁硫基或3－甲基丁硫基。甲硫基或乙硫基較佳。
對於部分或完全鹵化之C1 －C10 烷基而言，包括以下部分或完全鹵化之基團(例如)：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1－二氟乙基、1,2－二氟乙基、1,1,1－三氟乙基、四氟乙基及五氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、1,1－二氯乙基、1,2－二氯乙基、1,1,1－三氯乙基、1,1,1－三氯丙基、氯丙基、溴甲基、二溴甲基、溴乙基、1,1－二溴乙基、1,2－二溴乙基、溴丙基、溴丁基及溴戊基、碘甲基、二碘甲基、碘乙基、1,1－二碘乙基、1,2－二碘乙基、碘丙基、碘丁基及碘戊基；較佳實施例為：氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1,1－三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基。
對於部分或完全氟化之C1 －C3 烷基而言，考慮以下部分或完全氟化之基團：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1－二氟乙基、1,2－二氟乙基、1,1,1－三氟乙基、四氟乙基及五氟乙基。後者中三氟甲基或五氟乙基較佳。
術語鹵素原子或鹵素意謂氟、氯、溴或碘原子。較佳為氟、氯或溴原子。
NR7 R8 基團包括(例如)NH2 、N(H)CH3 、N(CH3 )2 、N(H)(CO)CH3 、N(CH3 )(CO)CH3 、N[(CO)CH3 ]2 、N(H)CO2 CH3 、N(CH3 )CO2 CH3 或N(CO2 CH3 )2 。
由於不對稱中心之存在，因此根據本發明之通式I化合物可具有若干立體異構體。本發明之標的為所有可能的非對映異構體，既為外消旋物亦為鏡像異構純形式。
根據本發明之化合物亦可以與生理上相容陰離子所形成之鹽形式存在，例如以鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或丁二酸鹽形式存在。
可以下文描述之各種方法(a－d)製備化合物。
可在使用LDA或(L)－脯胺酸或(D)－脯胺酸催化作用下在α位置以氮雜二羧酸酯使通式(II)之酮胺化。式(III)之肼基酮可與R6 －Met型之格林納(Grignard)有機鋰試劑或有機銦試劑反應以得到(IV)型之肼基醇。催化氫化使肼基羧酸酯(IV)還原為(V)型之胺，其可為在銅或鈀催化作用下芳基鹵素R4 Hal芳族胺化之基質。
在上文提供之式中，COBbz具有含義羧苄基。
使用醇化鈦或有機酸作為試劑，(VI)型之苯甲醛可與R4 －NH2 型之胺縮合成(VII)型之亞胺。藉由使用如NbCl3 或SmI2 之金屬鹽(低價過渡金屬鹽)，使(VII)型之亞胺與(VIII)型之酮在交叉頻哪醇偶合(Tetrahedron.Lett.1992,33,1285－8；J.Am.Chem.Soc 1956,78,2268；Tetrahedron 1964,20,2163)中反應得到式(I)之苄基－1－胺－2－醇。
在－80至－100℃之低溫下以鋰化環氧化物(IX)處理b)中所述之(VII)型之亞胺以得到(X)型之化合物。環氧化物(X)可由R6' －Met'型之親核試劑打開以製造化合物(I＊ )。可能的親核試劑為在如BF3 或AlMe3 之路易斯酸(Lewis acid)、AlCl3 、氰化物、胺、醇及硫醇存在下之銅酸烷酯、銅酸乙烯酯、硫醇、烯丙基矽烷、乙烯基矽烷、乙烯基錫烷、格林納化合物。可藉由使用式(IX)之鏡像異構純環氧化物鏡像異構選擇性地進行該上述方法以得到式(X)及(I＊ )之鏡像異構純化合物。
熟習此項技術者應清楚藉由使用此合成途徑僅可合成如請求項1中所定義之基團R6 的子基團。此等化合物要求亞甲基(－CH2 －)作為基團R6 中之第一要素。可能之各種可能基團於申請專利範圍中定義為－CH2 －R6' 。
在氰化物催化作用下使α－酮膦酸酯(XI)縮合成α－酮磷酸酯(XII)。在鈦酸酯及乙酸存在下使α－酮－磷酸酯(XII)裂解成α－羥基酮且縮合成亞胺。藉由硼氫化鈉或催化氫化還原亞胺以製造化合物(I)。
本發明之另一目標為通式V、VII、X及XII之化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有如上所述之含義及用於製造通式I化合物之用途。
通式V、VII、X及XII化合物之取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 通常具有如上所述與通式I之取代基相同的含義。應理解R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 並不全部存在於式V、VII、X及XII之每一者中。式XII(例如)不含R4 ，式V(例如)既不含R5 亦不含R6 。式I之說明中所提供之定義須理解為基團R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 中僅某些取代基存在於通式V、VII、X及XII之化合物中。
通式VII或X之化合物中R4 意謂視情況經取代之酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、硫代酞基、苯幷噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯幷噻唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、1,7－啶基或1,8－啶基、吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯幷咪唑、香豆素基、異香豆素基、吡唑幷嘧啶基或吲哚基，其經由任何位置鍵聯。若此等雜環系統經取代，則其為本發明之另一標的。若其經1至3個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其若其經甲基、氯或氟取代，則其為本發明之另一標的。
本發明之另一標為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經1－3個選自基團羰基、C1 －C3 －烷基、氯或氟之基團取代。R4 中較佳僅存在一個羰基。
本發明之另一標的為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經1－3個選自基團羰基、C1 －C3 烷基、氯或氟之基團取代。
本發明之另一標的為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可視情況獨立地經羰基、甲基或氟取代一或兩次。
本發明之另一標的為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂喹啉－5－基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代一或兩次。
本發明之另一標的為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂苯基、萘基、2－甲基喹啉－5－基、喹啉－5－基、2－甲基－酞嗪－1－酮－基、2－甲基－2H－酞嗪－1－酮－基、7－氟－2－甲基－喹唑啉。
本發明之另一標的為通式VII或X之化合物，其中R4 意謂2－甲基喹啉－5－基、喹啉－5－基、2－甲基－酞嗪－1－酮－基、2－甲基－2H－酞嗪－1－酮－基、7－氟－2－甲基－喹唑啉。
一組通式I化合物為其中R4 為含有一或多個氮原子之雜環之化合物，該雜環諸如吡啶、嘧啶、吲哚嗪、吲哚或異吲哚、吡唑、咪唑、三唑、喹啉、異喹啉、啉、酞嗪或喹唑啉。另一組通式VII或X之化合物為其中R4 為諸如香豆滿(苯幷呋喃)或烷之含氧雜環的化合物。另一組通式VII或X之化合物為其中R4 為含有兩個或兩個以上不同雜原子之諸如噻唑、異噻唑、噁唑或苯幷噻唑之雜環的化合物。
R4 具有香豆素基或異香豆素基、尤其異香豆素基，其視情況可經0至3個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其經甲基、氯或氟取代之式VII或X化合物為本發明之另一標的。
通式VII或X化合物中R4 可在一或多個位置經選自基團羰基、鹵素、羥基、(C1 －C5 )烷基、(C1 －C5 )烷氧基、(C1 －C5 )烷硫基、(C1 －C5 )全氟烷基、氰基、硝基、NR7 R8 COOR9 (CO)NR7 R8 或(C1 －C5 －伸烷基)－O－(CO)－(C1 －C5 )烷基之基團取代，較佳經選自基團C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基之基團取代；較佳經甲基、氯或氟取代。取代基可相同或不同。
式VII或X化合物中基團R4 之取代基羰基經定義使得羰基碳原子為環碳原子，其氧原子為雙鍵氧原子。
基團R4 未經取代、經1或數個來自基團C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基、羥基、鹵素或羰基之相同或不同基團取代，較佳未經取代或經1或數個來自基團C1 －C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同基團取代，尤其經1或多個來自基團甲基、氯或氟之相同或不同基團取代，尤其經甲基、氯或氟取代之通式VII或X化合物為本發明之一標的。
通用申請專利範圍之式VII或X之基團R4 的氮原子(諸如在吲唑、喹諾酮、異喹諾酮及酞嗪中)亦可視情況經C1 －C3 烷基烷基化。
R4 意謂經由任何位置鍵聯之諸如呋喃或噻吩之單環5或6員雜環系統的通式VII或X化合物為本發明之另一標的。
R4 意謂經取代之苯環或經取代之萘環之通式VII或X化合物為本發明之另一標的。
作為R4 中所含之環的取代基，與R1 及R2 所揭示相同的取代基為適當的。
尤其較佳為通式V、VII、X及XII之化合物，其中：I)R1 、R2 、R3 中之至少一者選自甲氧基、羥基、氟基、氯基、甲基；或R1 與R2 一起意謂基團-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-(連同其鍵結之苯基一起形成五員環)；II)R4 選自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代1或2次；III)R5 為-CF3 ；IV)R6 選自：苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫基甲基、(咪唑-2-基)-硫基甲基、(咪唑-2-基)-磺醯基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫基甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫基甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫基甲基、嘧啶-2-基-硫基甲基、2-丙基硫基甲基、氰基甲基、甲基硫基甲基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、羥基甲基、乙氧基甲基；及I-IV之所有子組合。
若根據本發明之各種化合物以消旋混合物形式存在，則其可根據熟習此項技術者所熟知之外消旋物分離方法分離成純光學活性形式。例如，可藉由甚至光學活性載體材料(CHIRALPAK AD® )層析將消旋混合物分離成純異構體。亦可能以光學活性酸使通式I外消旋化合物之游離羥基酯化 且分離藉由分步結晶或層析獲得之非對映異構體酯且在各種情況下使所分離酯皂化成光學純異構體。作為光學活性酸，可使用(例如)扁桃酸、樟腦磺酸或酒石酸。
藉助於重組產生之受體檢查物質與糖皮質激素受體(GR)及其他甾類激素受體(礦物質皮質激素受體(MR)、孕激素受體(PR)及雄激素受體(AR))之結合。將已經重組桿狀病毒感染之編碼GR的Sf9細胞之細胞溶質製劑用於結合研究。與參比物質[3 H]-地塞米松(dexamethasone)相比，該物質對GR展示高至極高親和力。
作為糖皮質激素抗發炎作用之分子機制，考慮GR介導之細胞激素、黏著分子、酶及其他前發炎性因子之轉錄的抑制作用。此抑制作用藉由GR與其他轉錄因子，例如AP-1及NF-κ-B之交互作用產生(對於綜述參見Cato A.C.B.，及Wade,E.,BioEssays 18,371-378,1996)。
根據本發明之通式I化合物抑制由脂多醣(LPS)觸發之細胞激素IL-8分泌成人類單核細胞細胞株THP-1。藉助於市售ELISA套組測定上清液中細胞激素之濃度。
在動物實驗中藉由巴豆油誘導之大鼠及小鼠發炎測試來測試通式I化合物之抗發炎作用(J.Exp.Med.(1995),182,99-108)。為此目的，將巴豆油乙醇溶液局部施用至動物耳部。亦同時或在施用巴豆油前2小時，局部或全身施用測試物質。16-24小時後，量測耳重作為炎性水腫之指標，過氧化物酶活性作為粒細胞侵染之指標，且彈性蛋白酶活性作為嗜中性粒細胞侵染之指標。在此測試中，通式I化合物在局部投與及全身投與後抑制上述3個發炎參數。
糖皮質激素療法之最常見的不當作用之一為所謂的"類固醇糖尿病"[參看Hatz,H.J.,Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien[Glucocorticoids：Immunological Bases,Pharmacology and Therapy Guidelines],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998]。此之原因為在此方面負責之酶的誘導及由蛋白質降解(糖皮質激素之分解代謝作用)產生之游離胺基酸刺激肝臟葡糖新生。肝臟中分解代謝之關鍵酶為酪胺酸胺基轉移酶(TAT)。可藉由測光法自肝臟組織勻漿測定此酶之活性且表示糖皮質激素不當代謝作用之充分量測。為量測TAT誘導，投與測試物質8小時後處死動物，移除肝臟且量測組織勻漿中TAT之活性。在此測試中，通式I化合物以具有抗發炎作用之劑量誘導極少或不誘導酪胺酸胺基轉移酶。
由於抗發炎及另外抗過敏、免疫抑制及抗增生作用，根據本發明之通式I化合物可用作用以治療或預防下列哺乳動物及人類病理病狀之藥劑：在該情況下術語"疾病"代表下列適應症：(i)伴有發炎、過敏及/或增生過程之肺病：－任何起源之慢性、阻塞性肺病，主要為支氣管哮喘；－不同起源之支氣管炎；－所有形式之限制性肺病，主要為過敏性肺泡炎；－所有形式之肺水腫，主要為中毒性肺水腫；－類肉瘤病及肉芽腫，尤其為伯克氏症(Boeck's disease)；(ii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之風濕性疾病/自體免疫疾病/關節疾病：－所有形式之風濕性疾病，尤其類風濕性關節炎、急性風濕熱、風濕性多肌痛；－反應性關節炎；－其他起源之發炎性軟組織疾病；－退化關節疾病(關節病)情況下之關節炎症狀；－外傷性關節炎；－任何起源之膠原性疾病，例如全身紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、修格聯氏症候群(Sjgren's syndrome)、史提爾氏症候群(Still's syndrome)、費爾提氏症候群(Felty's syndrome)；(iii)伴有發炎及/或增生過程之過敏症：－所有形式之過敏反應，例如昆克水腫(Quincke's edema)，枯草熱，蟲咬，對藥劑、血液衍生物、顯影劑等之過敏反應，過敏性休克，蕁痲疹，接觸性皮炎；(iv)血管發炎(血管炎)；－結節性全身動脈炎、顳動脈炎、結節性紅斑；(v)伴有發炎、過敏及/或增生過程之皮膚病；－異位性皮膚炎(主要於兒童中)；－牛皮癬；－毛髮紅糠疹；－因不同傷害，例如輻射、化學、燒傷等觸發之紅斑疾病；－大皰皮膚病；－苔蘚樣群之疾病；－搔癢症(例如過敏起源)；－皮脂溢性濕疹；－紅斑痤瘡；－尋常天疱瘡；－滲出性多形紅斑；－龜頭炎；－外陰炎；－諸如斑形脫髮之毛髮損失；－皮膚T細胞淋巴瘤；(vi)伴有發炎、過敏及/或增生過程之腎病：－腎病症候群；－所有腎炎；(vii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之肝病：－急性肝細胞分解；－不同起源之急性肝炎，例如病毒、中毒性、藥劑誘導之急性肝炎；－慢性侵襲性肝炎及/或慢性間歇式肝炎；(viii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之胃腸病：－侷限性回腸炎(克隆氏病(Crohn's disease))；－潰瘍性結腸炎；－胃炎；－逆流性食管炎；－其他起源之潰瘍性結腸炎，例如原生口瘡；(ix)伴有發炎、過敏及/或增生過程之直腸疾病：－肛門濕疹；－龜裂；－痔；－特發性直腸炎；(x)伴有發炎、過敏及/或增生過程之眼疾：－過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎；－結膜炎；－瞼炎；－視神經炎；－脈絡膜炎；－交感性眼炎；(xi)伴有發炎、過敏及/或增生過程之耳鼻喉區疾病：－過敏性鼻炎、枯草熱；－外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等所引起之外耳炎；－中耳炎；(xii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之神經學疾病：－腦水腫，主要為腫瘤誘導之腦水腫；－多發性硬化症；－急性腦脊髓炎；－腦膜炎；－各種形式之驚厥，例如幼兒點頭狀痙攣；(xiii)伴有發炎、過敏及/或增生過程之血液學疾病：－後天性溶血性貧血；－特發性血小板減少；(xiv)伴有發炎、過敏及/或增生過程之腫瘤疾病：－急性淋巴細胞性白血病；－惡性淋巴瘤；－淋巴腺肉芽腫病；－淋巴肉瘤；－大範圍轉移，主要於乳房、支氣管及前列腺癌中；(xv)伴有發炎、過敏及/或增生過程之內分泌疾病：－內分泌眼眶病；－甲狀腺中毒性危機；－奎汶氏甲狀腺炎(De Quervain's thyroiditis)；－橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；－巴塞杜氏病(Basedow's disease)；(xvi)器官及組織移植、移植物對抗宿主疾病；(xvii)嚴重休克病狀，例如過敏性休克、全身發炎性反應症候群(SIRS)；(xviii)以下疾病之代替療法：－先天性原發性腎上腺不足，例如先天性腎上腺生殖症候群；－後天性原發性腎上腺不足，例如阿狄森氏病(Addison's disease)、自身免疫腎上腺炎、感染後腫瘤、轉移等。－先天性繼發性腎上腺不足，例如先天性垂體機能減退；－後天性繼發性腎上腺不足，例如感染後腫瘤等；(xix)伴有發炎、過敏及/或增生過程之嘔吐：－例如，在細胞生長抑制劑誘導之嘔吐中組合5－HT3拮抗劑；(xx)發炎起源之疼痛，例如腰痛。
此外，本發明之通式I化合物可用於治療及預防其他上文未提及之目前使用合成糖皮質激素之病理病況(關於此方面，參見Hatz,H.J.,Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998)。
所有先前提及之適應症(i)至(xx)更詳細地描述於Hatz,H.J.,Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998中。
對於上述病理病狀之治療作用，適當劑量可變且視(例如)通式I化合物之活性強度、宿主、投藥類型及待治療病狀之類型及嚴重程度以及作為預防劑或治療劑之用途而定。
另外，本發明提供：(i)根據本發明之式I化合物之一者或其混合物用於製備用以治療疾病之藥劑的用途；(ii)一種治療疾病之方法，該方法包含投與一定量之根據本發明之化合物，其中該量抑制該疾病且其中化合物的量提供給需要該藥劑之患者；(iii)一種用於治療疾病之醫藥組合物，該治療包含根據本發明化合物之一者或其混合物及至少一種醫藥佐劑及/或媒劑。
一般而言，當日劑量包含每公斤體重1 μg至100,000 μg範圍之根據本發明之化合物範圍時，在動物中可預期令人滿意的結果。在例如人類之較大哺乳動物之情況下，推薦日劑量在每公斤體重1 μg至100,000 μg範圍內。較佳劑量為每公斤體重10至30,000 μg，且更佳為每公斤體重10至10,000 μg劑量。例如，此劑量適當地每日投與數次。對於治療急性休克(例如過敏性休克)，可給予顯著高於上述劑量之個別劑量。
以在此項技術中已知之方式藉由以通常用於草藥之媒劑、填充劑、影響分解之物質、黏結劑、潤濕劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、調味矯味劑、著色劑等處理活性成份進行基於新穎化合物之醫藥製劑的調配且轉化為期望投藥型式。在該情況下，參考Remington's Pharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing Company,East Pennsylvania(1980)。
對於口服投藥，錠劑、包衣錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、口含劑、懸浮液、乳液或溶液為尤其適當的。
對於非經腸投藥，注射及輸注製劑係可能的。
對於關節內注射，可使用相應製備之晶體懸浮液。
對於肌內注射，可使用水性及油性注射溶液或懸浮液及相應儲槽式製劑。
對於經直腸投藥，該等新穎化合物可以栓劑、膠囊、溶液(例如以灌腸劑形式)及軟膏劑之形式全身及局部治療使用。
對於肺部投與新穎化合物，後者可以氣溶膠及吸入劑形式使用。
對於局部施用至眼、外耳通道、中耳、鼻腔及鼻旁竇，該等新穎化合物可以相應醫藥製劑形式用作滴劑、軟膏劑及酊劑。
對於局部施用，凝膠、軟膏劑、脂肪軟膏劑、乳膏、糊漿、散劑、乳及酊劑形式之調配物係可能的。通式I化合物在此等製劑中之劑量應為0.01%－20%以取得足夠藥理作用。
本發明亦包含根據本發明之通式I化合物作為治療活性成份。
另外，根據本發明之通式I化合物作為治療活性成份連同醫藥學上相容且可接受之佐劑及媒劑一起屬於本發明之一部分。
本發明亦包含一種醫藥組合物，其含有根據本發明醫藥學上活性化合物中之一種或其混合物或其醫藥學上相容鹽及醫藥學上相容鹽或醫藥學上相容佐劑及媒劑。
根據本發明之通式(I)化合物亦可視情況與其他活性成份組合調配及/或投藥。
因此本發明亦係關於組合療法或組合之組合物，其中通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或含有通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物與一或多種用於治療上述病理病狀中之一種的藥劑一起同時投藥(視情況在同一組合物中)或依序投藥。例如，為治療類風濕性關節炎、骨關節炎、COPD(慢性阻塞性肺部疾病)、哮喘或過敏性鼻炎，本發明之通式(I)化合物可與一或多種治療該病狀之藥劑組合。當該組合藉由吸入投藥時，待組合之藥劑可選自下列列表：－包括PDE4D同功異型物之抑制劑之PDE4抑制劑；－選擇性β.sub2.腎上腺素受體促效劑，諸如異丙喘寧(metaproterenol)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧昔普那林(orcipresnaline)、比托特羅甲磺酸鹽(bitolterol mesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或吲達卡特羅(indacaterol)；－蕈毒鹼受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，諸如選擇性更高之M3拮抗劑)，諸如溴化異丙托銨(ipratropium bromide)、溴化噻托銨(tiotropium bromide)、溴化氧托銨(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)；－趨化因子受體功能之調節劑(諸如CCR1受體拮抗劑)；或－p38激酶功能抑制劑。
對於本發明之另一目標，該與通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合係用於治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎且可與亦可藉由吸入或經口投與之黃嘌呤(諸如胺茶鹼或thyeophylline)組合以吸入或經口方式投與。
 實驗部分
由下列決不意欲限制本發明之實例來說明本申請案中所描述之本發明之各種態樣。
實例1
α－苄基－β－[(苯基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 N－{苯基[2－(三氟甲基)氧基]甲基}苯胺將於35 ml THF中之0.63 ml(7.4 mmol)1,1,1－三氟環氧基丙烷冷卻至－104℃且經3小時添加於己烷中之5.1 ml 1.6 M正丁基鋰溶液，而溫度不超過－99℃。添加完成10分鐘後，經0.5小時添加於10 ml THF中之2.0 g(11 mmol)N－亞苄基苯胺，而溫度不超過－99℃。在－100℃ 10分鐘後，添加7.4 ml乙醚且使反應混合物經1小時升溫至20℃。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應終止。分離各相且將水層以乙醚萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中30至40%丙酮)得到1.8 g所需環氧化物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.58(m,1H),3.06(d,1H),3.77(s,3H),4.42(d,1H),5.06(d,1H),6.56(d,2H),6.71(t,1H),7.09－7.56(m,5H),7.89(d,2H)。
在5℃向於3 ml苯中之0.49 g(3.9 mmol)氯化鋁添加於3 ml苯中之0.9 mg(3.1 mmol)N－{苯基[2－(三氟甲基)氧基]甲基}苯胺。在25℃將反應混合物攪拌2小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液及冰中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中25%乙酸乙酯)得到250 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝3.59(d,1H),3.76(d,1H),4.77(br,1H),4.96(s,1H),6.65(d,2H),6.75(t,1H),7.10－7.20(m,4H),7.30－7.42(m,6H),7.46(d,2H)。
實例2
α－丙基－β－[(苯基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 在－30℃向於4 ml THF中之175 mg(0.92 mmol)碘化銅(I)添加4 ml於乙醚中之3 M溴化乙基鎂。在－30℃ 30分鐘後，添加於3 ml THF中之0.9 g(3.1 mmol)N－{苯基[2－(三氟甲基)氧基]甲基}苯胺。在－30℃將反應混合物攪拌4小時，且隨後傾入飽和氯化銨溶液中。將該等相分離且將水層以乙酸乙酯萃取2次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中5%至30%乙酸乙酯)得到335 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝0.86(t,3H),1.44－1.53(m,3H),1.70(ddd,1H),4.65(d,1H),4.72(d,1K),6.58(d,2H),6.68(t,1H),7.07(d,2H),7.26－7.57(m,5H)。
實例3
α－氯甲基－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 {[3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 向於39 ml甲苯中之1.17 g(7.4 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1 g(7.4 mmol)3－甲氧基苯甲醛添加1 ml乙酸。在回流條件下經3小時加熱混合物而水存入Dean Stark裝置中。蒸發溶劑且使殘餘物與小份甲苯共沸2次。獲得2.1 g產物[(3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺。將於17 ml THF中之0.31 ml(3.6 mmol)1,1,1－三氟環氧基丙烷冷卻至－104℃，且經3小時添加於己烷中之1.59 ml 2.5 M正丁基鋰溶液，而溫度不超過－99℃。完成添加10分鐘後，經0.5小時添加於5 ml THF中之1.5 g(5.4 mmol)[(3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺，而溫度不超過－99℃。在－100℃ 0.5小時後，添加4 ml乙醚且使反應混合物經1小時升溫至20℃。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應終止。分離各相且將水層以乙醚萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中30至40%丙酮)得到800 mg所需環氧化物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.64(m,1H),2.72(s,3H),3.13(d,1H),3.77(s,3H),5.14(d,1H),5.20(d,1H),6.38(d,1H),6.84(d,1H),6.90(s,1H),6.95(d,1H),7.26－7.29(m,2H),7.35(t,1H),7.41(d,1H),8.19(d,1H)。
在5℃向於4 ml苯中之128 mg(0.96 mmol)氯化鋁添加於2 ml苯中之310 mg(0.8 mmol){[3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。在25℃下將反應混合物攪拌3且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中0%至35%丙酮)得到140 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.13(dq,1H),3.68(d,1H),3.73(s,3H),5.12(s,1H),6.49(d,1H),6.85(d,1H),7.18－7.24(m,4H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),8.42(d,1H)。
實例4
α－溴甲基－3－甲氧基－β－[(萘－1－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 {(3－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧 基]甲基}萘－1－胺 類似於實例3，自於甲苯中之5.0 g(34.9 mmol)1－胺基萘及4.24 ml(34.9 mmol)3－甲氧基苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例3，在－100℃向於THF中之2.11 g(8.1 mmol)[(3－甲氧基苯基)亞甲基]萘－1－胺添加0.63 ml(7.4 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中5%乙酸乙酯)得到1.29 g黃色油狀物{[3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}萘－5－胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.68(m,1H),3.14(d,1H),3.77(s,3H),5.22(s,2H),6.40(d,1H),6.84(d,1H),6.94(s,1H),6.99(d,1H),7.16－7.28(m,3H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.95(d,1H)。
在－30℃向於2 ml THF中之30 mg(0.16 mmol)碘化銅(I)添加0.71 ml於乙醚中之3 M溴化乙基鎂。在－30℃ 30分鐘後，添加於0.5 ml THF中之200 mg(0.54 mmol){[3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}萘－5－胺。在0℃將反應混合物攪拌2小時，在25℃攪拌14小時且隨後傾入飽和氯化銨溶液中。將該等相分離且將水層以乙酸乙酯萃取2次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中5%乙酸乙酯)得到50 mg標題化合物及4 mg α－氯甲基－3－甲氧基－β－[(萘－1－基)胺基]－β－(三氟甲基)苯乙醇(實例6)。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝3.57(d,1H),3.77(d,1H),3.78(s,3H),5.15(s,1H),5.55(br,1H),6.52(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.14(m,2H),7.28(m,2H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.98(d,1H)。
實例5
α－溴甲基－3－羥基－β－[(萘－1－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 在氬下向－20℃於2 ml二氯甲烷中之20 mg(0.04 mmol)α－溴甲基－3－甲氧基－β－[(萘－1－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇添加0.44 ml三溴化硼於二氯甲烷中之1 M溶液。在介於0℃與25℃之間的溫度範圍中將反應混合物攪拌16小時。在0℃將反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合。以乙酸乙酯稀釋後，使該批次到達室溫，攪拌10分鐘且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl溶液洗滌所組合有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠製備性薄層層析(在己烷中33%乙酸乙酯)來純化殘餘物。分離出6.5 mg所需化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝3.56(d,1H),3.77(d,1H),4.98(br,1H),5.14(s,1H),6.48(d,1H),6.78(d,1H),7.02(s,1H),7.14－7.30(m,4H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.96(d,1H)。
實例6
α－氯甲基－3－甲氧基－β－[(萘－1－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 其在實例4中作為副產物分離。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝3.76(s,3H),3.80(d,1H),4.87(d,1H),5.35(s,1H),6.54(d,1H),6.86(d,1H),7.09(s,1H),7.10(d,1H),7.16－7.28(m,3H),7.50(m,2H),7.85(d,1H),8.07(d,1H)。
實例7
1－(2－甲氧基苯基－1－[(萘－1－基)胺基]－2－(三氟甲基)戊－2－醇 {[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}萘－1－胺 類似於實例3，自於甲苯中之1－胺基萘及2－甲氧基苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例3，在－100℃向於THF中之2.11 g(8.1 mmol)[(2－甲氧基苯基)亞甲基]萘－1－胺添加0.63 ml(7.4 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至20%乙酸乙酯)得到438 mg黃色油狀物{[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}萘－5－胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.40(m,1H),3.08(d,1H),3.95(s,3H),5.23(d,1H),5.78(d,1H),6.33(d,1H),6.82(t,1H),6.92－7.05(m,2H),7.20(m,2H),7.28(m,1H),7.50(m,2H),7.84(d,1H),7.98(d,1H)。
在－30℃向於2 ml THF中之30 mg(0.16 mmol)碘化銅(I)添加0.71 ml於乙醚中之3 M溴化乙基鎂。在－30℃ 30分鐘後，添加於0.5 ml THF中之200 mg(0.54 mmol){[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}萘－5－胺。將反應混合物攪拌2小時，同時升溫至－10℃，且隨後傾入飽和氯化銨溶液中。將該等相分離且將水層以乙酸乙酯萃取2次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%至50%乙酸乙酯)得到12 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝0.84(t,1H),1.44(m,1H),1.61(m,2H),1.83(ddd,1H),3.98(s,3H),5.37(s,1H),5.67(br,1H),6.39(m,1H),6.91(t,1H),6.95(d,1H),7.18(m,2H),7.26(d,1H),7.40(d,1H),7.49(m,2H),7.76(d,1H),7.91(d,1H)。
實例8
α－氯甲基－3,5－二氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 {[3,5－二氟－2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺向於38 ml甲苯中之2.0 g(12.6 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及2.2 g(12.6 mmol)3,5－二氟－2－甲氧基苯甲醛添加0.1 ml乙酸及5 g分子篩。在回流條件下將混合物加熱5小時且冷卻後經由矽藻土路徑過濾。蒸發溶劑且使殘餘物與小份甲苯共沸2次。獲得3.43 g黃色固體狀[(3,5－二氟－2－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺。將於40 ml THF及10 ml己烷中之1.93 ml(22.3 mmol)1,1,1－三氟環氧基丙烷冷卻至－100℃且經2小時添加14 ml於己烷中之1,6 M正丁基鋰溶液，同時溫度不超過－96℃。完成添加10分鐘後，經1.5小時添加於50 ml THF中之3.44 g(11.2 mmol)[(3,5－二氟－2－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺，同時溫度不超過－95℃。在－100℃ 1小時後，使反應混合物經2小時升溫至0℃。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應終止。分離各相且將水層以乙醚萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中5%至20%異丙醇)得到1.68 g所需環氧化物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.48(m,1H),2.75(s,3H),3.17(d,1H),4.07(s,3H),5.08(d,1H),5.68(d,1H),6.31(d,1H),6.73(dd,1H),6.83(ddd,1H),7.31(d,1H),7.40(t,1H),7.46(d,1H),8.20(d,1H)。
在5℃向於3 ml苯中之94 mg(0.74 mmol)氯化鋁添加於2 ml苯中之250 mg(0.59 mmol){[3,5－二氟－2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。在25℃下將反應混合物攪拌3小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中20%至50%丙酮)得到53 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.70(d,1H),3.81(d,1H),4.04(s,3H),5.50(d,1H),5.55(d,1H),6.44(d,1H),6.85(ddd,1H),7.06(dd,1H),7.30(d,1H),7.41(t,1H),7.44(d,1H),8.13(d,1H)。
實例9
α－氯甲基－2,4－二氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 {[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺向於38 ml甲苯中之2.0 g(12.6 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及2.18 g(13.6 mmol)2,3－二氟－3－甲氧基苯甲醛添加36 μl乙酸及5 g分子篩。在回流條件下將混合物加熱4小時且冷卻後經由矽藻土路徑過濾。蒸發溶劑且使殘餘物與小份甲苯共沸2次。獲得3.74 g黃色固體狀[(2,4－二氟－3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺。將於35 ml THF及10 ml己烷中之2.06 ml 1,1,1－三氟環氧基丙烷冷卻至－100℃，且經2小時添加15 ml於己烷中之1.6 M正丁基鋰溶液，同時溫度不超過－95℃。完成添加10分鐘後，經1小時添加於45 ml THF中之3.74 g(12 mmol)[1－(2,4－二氟－3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺，同時溫度不超過－95℃。在－100℃ 1小時後，添加11 ml乙醚且使反應混合物經1小時升溫至－10℃。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應終止。分離各相且將水層以乙醚萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10至50%乙酸乙酯)得到3.66 g黃色固體狀{[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－喹啉－5－胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.60(m,1H),2.74(s,3H),3.20(d,1H),4.06(s,3H),5.03(d,1H),5.60(d,1H),6.36(d,1H),6.81(dd,1H),6.89(dd,1H),7.30(d,1H),7.40(t,1H)7.45(d,1H),8.18(d,1H)。
在5℃向於3 ml苯中之98 mg(0.74 mmol)氯化鋁添加於2 ml苯中之261 mg{(2,4－二氟－3－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧基]甲基}－(2－甲基喹啉－5－基)胺。在25℃下將反應混合物攪拌16小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%丙酮)得到184 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),3.76(d,1H),3.85(d,1H),4.02(s,3H),5.42(d,1H),5.56(s,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(dd,1H),7.27(d,1H),7.39(t,1H),7.43(d,1H),8.13(d,1H)。
實例10
α－氯甲基－2,4－二氟－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 在氬下向0℃於4.9二氯甲烷中之50 mg(0.11 mmol)α－氯甲基－2,4－二氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇添加2.1 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液。在介於0℃與25℃之間的溫度範圍中將反應混合物攪拌16小時。在0℃將反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合。以乙酸乙酯稀釋後，使該批次到達室溫，攪拌10分鐘且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl溶液洗滌所組合有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。將溶劑部分蒸發且使剩餘殘餘物穿過矽膠短路徑(乙酸乙酯100%)。分離出43 mg所需化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.25(d,1H),3.72(d,1H),5.45(s,1H),6.53(d,1H),6.85(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.41(t,1H),8.39(d,1H)。
實例11
α－氯甲基－4－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 {[4－氟－3－甲氧基苯基])[2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之2.0 g(12.6 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1.95 g(13.6 mmol)4－氟－3－甲氧基苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃向於THF中之3.49 g[(4－氟－3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加2.04 ml鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至20%異丙醇)得到3.59 g黃色固體狀{(4－氟－3－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧基}甲基]喹啉－5－基胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.63(m,1H),2.77(s,3H),3.16(d,1H),3.84(s,3H),5.14(d,1H),5.17(d,1H),6.34(d,1H),6.92(ddd,1H),6.96(dd,1H),7.06(dd,1H),7.29(d,1H),7.35(t,1H),7.42(d,1H),8.18(d,1H)。
在5℃向於3 ml苯中之98 mg(0.74 mmol)氯化鋁添加於2 ml苯中之250 mg(0.62 mmol){[4－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－(2－甲基喹啉－5－基)胺。在25℃下將反應混合物攪拌16小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%丙酮)得到125 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.69(s,3H),3.49(d,1H),3.79(d,1H),3.87(s,3H),5.09(d,1H),5.78(d,1H),6.43(d,1H),7.06(dd,1H),7.10(m,2H),7.21(d,1H),7.36(t,1H),7.38(d,1H),8.29(d,1H)。
實例12
α－氯甲基－4－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 在氬下向－20℃於5.1二氯甲烷中之50 mg(0.11 mmol)α－氯甲基－4－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇添加1.9 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液。在介於－20℃與25℃之間的溫度範圍中將反應混合物攪拌16小時。在0℃將反應混合物與飽和碳酸氫鈉溶液混合。以乙酸乙酯稀釋後，使該批次到達室溫，攪拌15分鐘且以乙酸乙酯萃取兩次。以飽和NaCl溶液洗滌所組合有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且藉由矽膠製備性薄層層析(在己烷中50%丙酮)來純化殘餘物。分離出19 mg所需化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.67(s,3H),3.14(d,1H),3.70(d,1H),5.06(s,1H),6.48(d,1H),7.00(dd,1H),7.08(m,1H),7.20(d,2H),7.36(d,1H),7.37(t,1H),8.42(d,1H)。
實例13
α－氯甲基－4－氯－2－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 {[4－氯－2－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之0.84 g(5.3 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1.0 g(5.0 mmol)4－氯－2－氟－3－甲氧基苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之1.35 g[(4－氯－2－氟－3－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加至0.71 ml鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%乙酸乙酯)得到1.11 g黃色固體狀{[4－氯－2－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基}甲基]喹啉－5－基胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.63(m,1H),2.74(s,3H),3.21(d,1H),4.02(s,3H),5.04(d,1H),5.61(d,1H),6.34(d,1H),6.91(dd,1H),7.07(d,1H),7.29(d,1H),7.40(t,1H),7.46(d,1H),8.17(d,1H)。
向5℃於2.8 ml苯中之90 mg(0.68 mmol)氯化鋁添加於2 ml苯中之250 mg(0.57 mmol){(4－氯－2－氟－3－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧基]甲基}－(2－甲基喹啉－5－基)胺。在25℃下將反應混合物攪拌4小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%丙酮)得到115 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),3.81(s,2H),3.98(s,3H),5.45(d,1H),5.56(d,1H),6.46(d,1H),7.12(dd,1H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.40(t,1H),7.44(d,1H),8.13(d,1H)。
實例14
α－溴甲基－3,5－二氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 向5℃於2.3 ml苯中之151 mg(0.57 mmol)溴化鋁添加於2 ml苯中之200 mg(0.47 mmol){[3,5－二氟－2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。在25℃下將反應混合物攪拌3小時且隨後傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。劇烈攪拌混合物，分離各相，以乙酸乙酯將水層萃取兩次。以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中20%至50%丙酮)得到44 mg呈單一非對映異構體形式之所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.75(s,3H),3.63(d,1H),3.72(d,1H),4.07(s,3H),5.51(d,1H),5.56(d,1H),6.42(d,1H),6.83(ddd,1H),7.04(d,1H),7.28(d,1H),7.42(t,1H),7.46(d,1H),8.15(d,1H)。
實例15
α－溴甲基－2,6－二氟－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 {(2,6－二氟苯基)[2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之胺基－2－甲基喹啉及2,6－二氟苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例9，向於THF中之3.08 g(10.9 mmol)[(2,6－二氟苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加－100℃之1.88 ml(21.8 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%乙酸乙酯)得到3.1 g棕色固體狀{[2,6－二氟苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}喹啉－5－胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),2.86(m,1H),3.21(d,1H),5.05(d,1H),5.17(d,1H),5.87(d,1H),6.64(dd,1H),6.90(d,1H),6.92(d,1H),7.26(m,2H),7.46(m,2H),8.12(d,1H)。
類似於實例14，使250 mg(0.63 mmol){[2,4－二氟苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與203 mg(0.76 mmol)溴化鋁在苯中反應。3小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中10至50%丙酮)得到141 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.75(s,3H),3.85(d,1H),3.96(d,1H),5.60(d,1H),5.71(d,1H),6.63(d,1H),6.88(dd,1H),6.93(m,2H),7.26(m,2H),7.46(t,1H),7.51(d,1H)8.15(d,1H)。
實例16
α－溴甲基－4－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例13，使250 mg(0.62 mmol){[4－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與197 mg(0.74 mmol)溴化鋁在苯中反應。3小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中10至50%丙酮)得到112 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.71(s,3H),3.37(d,1H),3.66(d,1H),3.88(s,3H),5.11(d,1H),5.77(d,1H),6.44(d,1H),7.06(dd,1H),7.13(m,1H),7.24(d,1H),7.27(m,1H),7.36(t,1H),7.42(d,1H),8.33(d,1H)。
實例17
α－溴甲基－2,4－二氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 類似於實例14，使261 mg(0.63 mmol){[2,4－二氟苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與197 mg(0.76 mmol)溴化鋁在苯中反應。3小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中5至20%異丙醇)得到121 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.67(s,2H),4.02(s,3H),5.45(d,1H),5.58(d,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(m,1H),7.27(d,1H),7.42(t,1H),7.43(d,1H)8.17(d,1H)。
實例18
α－溴甲基－4－氯－2－氟－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 類似於實例14，使250 mg(0.57 mmol){[4－氯－2－氟苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與181 mg(0.68 mmol)溴化鋁在苯中反應。3小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中10至50%異丙醇)得到129 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.67(s,2H),4.02(s,3H),5.45(d,1H),5.58(d,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(m,1H),7.27(d,1H),7.42(t,1H),7.43(d,1H)8.17(d,1H)。
實例19
α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 {[2－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}喹啉－5－胺 類似於實例9，自2.0 g(12.6 mmol)5－胺基喹啉及1.95 g(13.6 mmol)2－氟－2－甲氧基苯甲醛起始在甲苯中製備相應亞胺，使其在－100℃與鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷反應。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝2.92(m,1H),3.29(d,1H),3.85(s,3H),5.64(d,1H),6.53(d,1H),6.59(d,1H,NH),7.07－7.23(m,3H),7.31(d,1H),7.45(t,1H),7.49(d,1H),8.76(dm,1H),8.83(dd,1H)。
使[(2－氟－3－甲氧基苯基)－2－(2－三氟甲基－氧基)乙基]喹啉－5－基－胺(97 mg，0.25 mmol)溶解於DMF(0.5 mL)中。添加碳酸銫(161 mg，0.5 mmol)，接著添加乙硫醇(75 μL，1 mmol)。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌90分鐘。將反應混合物分溶於乙醚與水之間。以水且隨後以鹽水將有機相洗滌2次且蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，經玻璃棉栓塞過濾以移除殘餘NaCl且再次蒸發。將粗產物溶解於二氯甲烷中且使用庚烷－乙酸乙酯(10→90%乙酸乙酯)梯度矽石管柱急驟層析以得到非晶形固體狀標題產物(60 mg，53%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝1.09(t,3H),2.47(dd,1H),2.93(d,1H),3.82(s,3H),5.43(d,1H),6.39(d,1H,NH),6.47(d,1H),7.04－7.12(m,3H,incl.OH),7.24(d,1H),7.30(m,1H),7.45(t,1H),7.50(dd,1H),8.55(d,1H),8.83(dd,1H)。
19 F－NMR(dmso－d6 )；－72.8,－137.8。
實例20
2－氟－α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將{[2－(2－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}喹啉－5－胺(100 mg，0.25 mmol)溶解於DMF(0.5 mL)中。添加碳酸銫(136 mg，0.4 mmol)接著添加1H－咪唑－2－硫醇(98 mg，0.5 mmol)。將混合物攪拌90 min且隨後分溶於乙酸乙酯與水之間。以水、接著以鹽水洗滌有機相且隨後蒸發。使用SiO2 及庚烷－乙酸乙酯(10→90%乙酸乙酯)之梯度急驟層析得到稍微不純標題產物(113 mg)。使部分材料(75 mg)經受製備性HPLC(RP C－18管柱，梯度：CH3 CN/水，0.1%三氟乙酸)接著經受冷凍乾燥以得到呈單一非對映異構體形式之純、非晶形標題化合物二－三氟乙酸鹽(77 mg，55%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ，添加D2 O)；δ＝3.42(d,1H),3.72(d,1H),3.81(s,3H),5.40(s,1H),6.62(d,1H),7.07(s,1H),7.09(m,1H),7.26(m,2H),7.38(d,1H),7.46(s,2H),7.75(t,1H),7.85(d,1H),9.08(dd,1H),9.20(m,1H)。
19 F－NMR(DMSO－d6 ，添加D2 O)；δ＝－73.2,－74.1,－138.5。
實例21
α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－(苯基胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將N－{苯基[2－(三氟甲基)氧基]甲基}苯胺(73 mg，0.25 mmol)溶解於DMF(0.5 mL)中。添加碳酸銫(135 mg，0.4 mmol)及1H－咪唑－2－硫醇(100 mg，0.5 mmol)，在環境溫度下將混合物攪拌90 min且隨後分溶於乙酸乙酯與水之間。以水接著以鹽水洗滌有機相，且隨後蒸發以得到白色非晶型粉末狀純標題化合物(非對映異構體混合物，比率1：3.3)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝3.19(d,1H),3.49(d,0.77H),3.82(d,0.23H),4.86(d,1H),5.95(d,0.77H,NH),6.14(d,0.23H,NH),6.48(t,1H),6.59－6.67(m,2H),6.88－7.02(m,3H),7.04－7.31(m,4H),7.49(t,1H),8.48(d,1H),8.43(s,0.77H),8.54(s,0.23H),12.44(s,1H)。
19 F－NMR(DMSO－d6 ，添加D2 O)；δ＝－72.2,－72.5。
實例22
α－{[(咪唑－2－基)磺醯基]甲基}－β－[(苯基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－(苯基胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇(非對映異構體混合物，1：3.3)(50 mg，0.13 mmol)溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.4 mL)，接著添加間氯過苯甲酸(74%，70 mg，0.3 mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌1 h且隨後添加二甲基硫(100 μL)。持續攪拌數分鐘且隨後分離各相。以水將有機相洗滌兩次，以鹽水洗滌一次且隨後蒸發。急驟層析(SiO2 ，庚烷－乙酸乙酯梯度)得到淺黃色固體狀純標題化合物(45 mg，83%，非對映異構體比率1：3.3)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝3.41(d,0.77H),3.68(d,0.23H),3,88(d,0.77H),4.41(d,0.23H),5.09(d,0.23H),5.29(d,0.77H),6.08(d,0.8H,NH),2.09(d,0.2H,NH),6.46－6.55(m,1H),6.64(t,2H),7.00(m,3H),7.16－7.64(m,6H),13.81(s,1H)。
19 F－NMR(DMSO－d6 )；δ＝－71.5,－71.7。
實例23
α－[(乙基磺醯基)甲基]－2－氟－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇(36 mg，0.08 mmol)溶解於乙酸乙酯(15 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 mL)接著添加間氯過苯甲酸(74%，51 mg，0.22 mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌2.5 h且添加二甲基硫(100 μL)。持續攪拌20分鐘且隨後分離各相。以水將有機相洗滌2次，以鹽水洗滌一次且隨後蒸發。急驟層析(SiO2 ，庚烷－乙酸乙酯梯度)及自二噁烷冷凍乾燥比率得到呈單一非對映異構體形式之標題化合物(15 mg，39%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝1.24(t,3H),3.72(s,2H),3.83(s,3H),5.52(d,1H),6.36(d,1H),6.79(d,1H),7.06－7.16(m,2H),7.21(dd,1H),7.28(d,1H),7.46(t,1H),7.55(dd,1H),7.62(s,1H),8.68(d,1H),8.86(dd,1H)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )，添加D2 O)δ＝δ＝1.19(t,3H),3.29(m,2H),3.67(s,2H),3.83(s,3H),5.53(s,1H),6.37(d,1H),7.03－7.21(m,3H),7.27(d,1H),7.44(t,1H),7.52(dd,1H),8.62(d,1H),8.80(dd,1H)。
19 F－NMR(DMSO－d6 ，添加D2 O)；δ＝－73.7,－138.0。
實例24
2－氟－α－[[(咪唑－2－基)磺醯基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將2－氟－α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇二－三氟乙酸鹽(52 mg，0.07 mmol)溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 mL)且將混合物冷卻至0℃。添加間氯過苯甲酸(74%，35 mg，0.15 mmol)且將混合物在0℃攪拌1 h且隨後添加二甲基硫(100 μL)。移除冷卻水浴且再持續攪拌10分鐘。添加乙酸乙酯且分離各相。以水將有機相洗滌2次，以鹽水洗滌一次且隨後蒸發。急驟層析(SiO2 ，庚烷－乙酸乙酯梯度)及自二噁烷冷凍乾燥比率得到呈單一非對映異構體形式之標題化合物(24 mg，63%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝3.83(s,3H),3.86(d,1H),4.27(d,1H),5.45(d,1H),6.37(d,1H),6.40(d,1H,NH),7.03－7.14(m,2H),7.15－7.59(7H),8.71(d,1H),8.85(dd,1H),13.74(s,1H，咪唑NH)。
19 F－NMR(DMSO－d6 )；δ＝－74.6,－137.9。
實例25
α－[(乙基磺醯基)甲基]－β－(苯基胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(苯基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇(46 mg，0.13 mmol，非對映異構體混合物，比率1：5)溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 mL)接著添加間氯過苯甲酸(74%，70 mg，0.3 mmol)。在環境溫度下攪拌70 min後，添加額外間氯過苯甲酸(10 mg)且將混合物再攪拌10 min。添加二甲基硫(100 μL)且持續攪拌5 min。分離各相且以水將有機相洗滌2次，以鹽水洗滌一次且隨後蒸發。急驟層析(SiO2 ，庚烷－乙酸乙酯梯度)得到非對映異構體混合物形式之標題化合物(19 mg，38%，非對映異構體比率1：5)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )；δ＝1.03(t,0.5H),1.12(t,2.5H),3.01－3.22(m,3H),3.64(d,0.84H),4.01(d,0.16H),5.12(d,0.16H),5.22(d,0.84H),6.07(d,0.16H),6.13(d,0.84H),6.46－6.56(m,1H),6.58－6.68(m,2H),6.96－7.05(m,3H),7.20－7.37(m,3H),7.49(d,0.3H),7.57(d,1.7H)。
19 F－NMR(DMSO－d6 )；δ＝－70.9,－71.7。
實例26
2,4－二氟－α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將200 mg(0.47 mmmol){[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－喹啉－5－胺(實例9)溶解於2.0 ml DMF中。添加307 mg(0.94 mmol)碳酸銫接著添加189 mg(1.89 mmol)2－巰基咪唑。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌4小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以水及鹽水洗滌有機相且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%至50%丙酮)得到132 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.71(s,3H),3.24(d,1H),3.43(d,1H),4.00(s,3H),5.30(d,1H),5.95(d,1H),6.32(d,1H),6.80(t,1H),6.99(s,2H),7.20(dd,1H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.38(d,1H),8.21(d,1H)。
實例27
2,4－二氟－α－{[(咪唑－2－基)磺醯基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將30 mg(0.06 mmol)2,4－二氟－α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇溶解於6 ml乙酸乙酯中且添加1.5 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，接著添加32 mg(0.14 mmol)間氯過苯甲酸。在環境溫度下將兩相混合物劇烈攪拌1小時。以水稀釋反應，分離各相且以水及鹽水洗滌有機層。蒸發後，藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯/己烷/甲醇4：4：1)純化殘餘物以得到3 mg非晶形固體狀所需碸。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.67(s,3H),3.93(d,1H),3.93(s,3H),5.50(s,1H),6.30(d,1H),6.93(dd,1H),7.28(s,1H),7.38(t,1H),7.42(d,1H),7.52(dd,1H),7.88(d,1H),7.94(s,1H),8.65(d,1H)。
實例28
2,4－二氟－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 將200 mg(0.47 mmmol){[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(實例9)溶解於2.0 ml DMF中。添加307 mg(0.94 mmol)碳酸銫接著添加190 mg(1.89 mmol)3－巰基－1,2,4－三唑。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌4小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以水及鹽水洗滌有機相且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中10%至50%丙酮)得到66 mg呈一種單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(DMSO d6 )；δ＝2.57(s,3H),3.35(d,1H),3.67(d,1H),3.81(s,3H),5.31(d,1H),6.29(d,1H),6.33(d,1H),7.06(dd,1H),7.14(d,1H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),8.38(s,1H),8.45(d,1H)。
實例29
2,4－二氟－3－甲氧基－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 將50 mg(0.09 mmol)2,4－二氟－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇溶解於10 ml乙酸乙酯中且添加2.5 ml飽和碳酸氫鈉水溶液接著添加53 mg(0.24 mmol)間氯過苯甲酸。在環境溫度下將兩相混合物劇烈攪拌1小時。以水稀釋反應，分離各相且以水及鹽水洗滌有機層。蒸發後，藉由矽膠製備性薄層層析(於二氯甲烷中10%甲醇)純化殘餘物以得到6 mg非晶形固體狀所需碸。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.66(s,3H),3.86(d,1H),3.92(s,3H),3.95(d,1H),5.51(s,1H),6.36(d,1H),6.92(dd,1H),7.24(d,1H),7.37(t,1H),7.41(d,1H),7.45(dd,1H),8.00(s,1H),8.66(d,1H)。
實例30
α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 {(2－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基－喹啉－5－胺 向於33 ml甲苯中之1.74 g(11 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1.33 ml(11 mmol)2－甲氧基苯甲醛添加50 μl乙酸及2 g分子篩。在回流條件下將混合物加熱2小時且冷卻後經由矽藻土路徑過濾。蒸發溶劑且使殘餘物與小份甲苯共沸2次。獲得3.6 g黃色油狀物[1－(2－甲氧基苯基)次甲基]－(2－甲基喹啉－5－基)胺。將於38 ml THF及11 ml己烷中之2.25 ml(26 mmol)1,1,1－三氟環氧基丙烷冷卻至－100℃且經1小時添加15 ml於己烷中之1.6 M正丁基鋰溶液，同時溫度不超過－95℃。完成添加10分鐘後，經1小時添加於49 ml THF中之3.6 g(11 mmol)粗[1－(2－甲氧基苯基)次甲基]－(2－甲基喹啉－5－基)胺，同時溫度不超過－95℃。在－100℃ 1小時後，添加12 ml乙醚且使反應混合物經1小時升溫至－10℃。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應終止。分離各相且將水層以乙醚萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中0至30%丙酮)得到4.27 g非對映異構體混合物形式之{(2－甲氧基苯基)[2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.38(m,1H),2.74(s,3H),3.09(d,1H),3.95(s,3H),5.15(d,1H),5.74(d,1H),6.31(d,1H),6.84(t,1H),6.94(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.29(t,1H),7.36(t,1H),7.40(d,1H),8.23(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.03(m,1H),3.12(d,1H),3.89(s,3H),4.79(d,1H),5.65(d,1H),6.56(d,1H),6.93(d,1H),6.96(t,1H),7.23(d,1H),7.27－7.45(m,3H),7.53(d,1H),8.05(d,1H)。
將260 mg(0.67 mmmol)[2－(2－甲氧基苯基)－2－(2－三氟甲基氧基)乙基]－(2－甲基喹啉－5－基)胺溶解於2.8 ml DMF中。添加436 mg(1.34 mmol)碳酸銫接著添加268 mg(2.68 mmol)2－巰基咪唑。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌1.5小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以水及鹽水洗滌有機相且蒸發。矽膠急驟層析(於己烷中0至65%丙酮)得到286 mg呈非對映異構體混合物形式之標題化合物，其可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)加以分離。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.56(s,3H),3.22(s,2H),3.89(s,3H),5.40(d,1H),6.21(d,1H),6.37(d,1H),6.83(t,1H),7.00(s,2H),7.01－7.08(m,2H),7.21(t,1H),7.30(m,2H),7.55(d,1H),8.40(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),3.20(d,1H),3.34(d,1H),3.97(s,3H),5.46(d,1H),6.26(d,1H),6.87(t,1H),6.89(d,1H),6.95(s,2H),7.20－7.33(m,4H),7.54(d,1H),8.30(s,1H)。
實例31
α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－30℃以4.3 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於22 ml二氯甲烷中之266 mg(0.54 mmol)β－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－α－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇。21小時後在室溫下之典型處理及矽膠層析(乙酸乙酯100%)得到78 mg及16 mg兩種非對映異構體。
非對映異構體1：1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.35(s,2H),5.44(s,1H),6.41(d,1H),6.72(t,1H),6.79(d,1H)6.93(s,2H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.32(t,1H),7.34(d,1H),7.41,(d,1H),8.41(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.72(t,1H),6.78(d,1H),6.92(s,2H),7.04(t,1H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.33(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H)。
實例32
3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例30，在431 mg碳酸銫存在下使257 mg(0.66 mmol){[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與3－巰基－1,2,4－三唑在DMF中反應。1.5小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中0－75%丙酮)得到293 mg呈2種非對映異構體混合物形式之標題化合物。可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化主要非對映異構體。
1 H－NMR(DMSO d6 )；δ＝2.56(s,3H),3.22(d,1H),3.49(d,1H),3.86(s,3H),5.48(d,1H),6.30(d,1H),6.33(d,1H),6.84(t,1H),7.00(d,1H),7.07(d,1H),7.21－7.35(m,4H),7.56(d,1H),8.46(d,1H)。
實例33
3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－30℃以4.4 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於22 ml二氯甲烷中之271 mg(0.55 mmol)3－甲氧基－α－[(喹啉－5－基)胺基)－β－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於二氯甲烷中10%甲醇)得到14 mg主要非對映異構體。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.70(s,3H),3.57(d,1H),3.66(d,1H),5.53(s,1H),6.49(d,1H),6.78(t,1H),6.85(d,1H),7.12(t,1H),7.22(d,1H),7.37(t,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),8.24(s,1H),8.46(d,1H)。
實例34
3－甲氧基－α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例30，在443 mg碳酸銫存在下使264 mg(0.68 mmol){[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與310 mg(2.7 mmol)2－巰基－1－甲基吲唑在DMF中反應。1.5小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中0－65%丙酮)得到294 mg呈2種非對映異構體混合物形式之標題化合物，其可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.18(d,1H),3.33(d,1H),3.48(s,3H),3.99(s,3H),5.45(d,1H),6.23(d,1H),6.26(d,1H),6.79(s,1H),6.87－6.93(m,2H),6.91(s,1H),7.21－7.27(m,2H),7.33(m,2H),7.56(d,1H),8.30(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(DMSO6 )；δ＝2.62(s,3H),3.57(d,1H),3.46(s,3H),3.82(d,1H),3.94(s,3H),5.48(d,1H),6.16(d,1H),6.32(d,1H),6.81(s,1H),6.80－6.93(m,2H),7.01－7.11(m,2H),7.21－7.33(m,3H),7.56(d,1H),8.31(s,1H),8.45(d,1H)。
實例35
3－羥基－α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－30℃以4.4 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於22 ml二氯甲烷中之271 mg(0.55 mmol)3－甲氧基－α－[(喹啉－5－基)胺基)－β－{[(1－甲基吲唑－2－基)硫基]甲基}－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下5小時後之典型處理定量得到呈2種非對映異構體之混合物形式之標題化合物，其可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化。
非對映異構體1：1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.67(s,3H),3.40(s,2H),3.53(s,3H),5.46(s,1H),6.44(d,1H),6.75(t,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H),7.01(s,1H),7.08(t,1H),7.17(d,1H),7.34(t,1H),7.35(d,1H),7.45(d,1H),8.42(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.64(s,3H),3.56(s,3H),3.62(d,1H),3.70(d,1H),5.46(s,1H),6.50(d,1H),6.71(t,1H),6.78(d,1H),6.83(s,1H),6.95(s,1H),7.05(t,1H),7.18(d,1H),7.31(t,1H),7.32(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H)。
實例36
α－{[(咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 {[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之1.08 g(6.8 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1.02 g(6.8 mmol)4－甲醯基－1,3－苯幷二氧雜環戊烯起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之1.9 g[(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加至1.14 ml(13.2 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%丙酮)得到2.32 g呈2種非對映異構體混合物形式之{[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),2.79(m,1H),3.17(d,1H),5.09(d,1H),5.44(d,1H),5.97(s,1H),6.03(s,1H),6.49(d,1H),6.77(m,3H),7.27(d,1H),7.41(t,1H),7.44(d,1H),8.18(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.09(m,1H),3.16(d,1H),4.85(d,1H),5.34(d,1H),5.98(s,1H),5.99(s,1H),6.61(d,1H),6.78(m,2H),7.04(d,1H),7.24(d,1H),7.40(t,1H),7.47(d,1H),8.05(d,1H)。
類似於實例30，在329 mg碳酸銫存在下使203 mg(0.50 mmol){[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基}甲基]－2－甲基喹啉－5－胺與202 mg(2.0 mmol)2－巰基吲唑於DMF中反應。1.5小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中0－50%丙酮)得到294 mg呈2種非對映異構體混合物形式之標題化合物。可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化主要非對映異構體。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.43(s,2H),5.16(d,1H),5.89(s,1H),5.98(s,1H),5.99(d,1H),6.42(t,1H),6.73(d,1H),6.76(t,1H),7.00(s,2H),7.02(d,1H),7.25(d,1H),7.39(m,2H),8.26(d,1H)。
實例37
2,4－二氟－α－{[(嘧啶－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例30，在307 mg碳酸銫存在下使200 mg(0.47 mmol){[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與211 mg(1.9 mmol)2－巰基嘧啶於DMF中反應。4小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中0－50%丙酮)得到179 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.69(d,1H),3.80(d,1H),3.86(s,3H),5.41(s,1H),6.40(d,1H),6.88(dd,1H),7.06(t,1H),7.22(d,1H),7.35－7.40(m,3H),8.39－8.42(m,3H)。
實例38
2,4－二氟－α－{[(嘧啶－2－基)硫基]甲基}－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 類似於實例10，在－30℃以4.4 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於5 ml二氯甲烷中之59 mg 2,4－二氟－α－{[(嘧啶－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中10－50%丙酮)得到44 mg所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.69(d,1H),3.78(d,1H),5.38(s,1H),6.41(d,1H),6.80(dd,1H),7.06(t,1H),7.10(dd,1H),7.21(d,1H),7.35(d,1H),7.37(t,1H),8.39(d,1H),7.41(d,2H)。
實例39
α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 類似於實例30，在334 mg碳酸銫存在下使206 mg(0.51 mmol){[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與234 mg(2.1 mmol)2－巰基－1－甲基吲唑於DMF中反應。1.5小時後之典型處理得到230 mg呈2種非對映異構體之混合物形式的粗標題化合物。可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化主要非對映異構體。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.42(s,2H),3.54(s,3H),5.13(d,1H),5.92(s,1H),6.00(s,1H),6.01(d,1H),6.39(t,1H),6.72(d,1H),6.76(t,1H),6.84(s,1H),6.94(s,1H),7.02(d,1H),7.25(d,1H),7.38(m,2H),8.25(d,1H)。
實例40
2,4－二氟－3－甲氧基－α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例30，使200 mg(0.47 mmol){[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與215 mg(1.9 mmol)2－巰基－1－甲基吲唑在307 mg碳酸銫存在下於DMF中反應。4小時後典型處理及矽膠層析(於己烷中0－50%丙酮)得到132 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.38(d,1H),3.50(d,1H),3.57(s,1H),3.92(s,3H),5.34(s,1H),6.38(d,1H),6.88(dd,1H),6.89(s,1H),7.04(s,1H),7.24(d,1H),7.35(dd,1H),7.36(t,1H),7.38(d,1H),8.42(d,1H)。
實例41
2,4－二氟－3－羥基－α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－10℃以0.7 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於3.5 ml二氯甲烷中之39 mg 2,4－二氟－α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)得到4 mg所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.66(s,3H),3.35(d,1H),3.45(d,1H),3.58(s,1H),5.30(s,1H),6.38(d,1H),6.80(dd,1H),6.89(s,1H),7.04(s,1H),7.05(dd,1H),7.23(d,1H),7.37(d,1H),7.38(t,1H),8.41(d,1H)。
實例42
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－{[(1,2,4－三唑－3－基)硫基]甲基}－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 類似於實例30，使209 mg(0.52 mmol){[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與210 mg(2.1 mmol)3－巰基－1,2,4－三唑在338 mg碳酸銫存在下於DMF中反應。1.5小時後之典型處理得到250 mg呈2種非對映異構體之混合物形式的粗標題化合物。可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)純化主要非對映異構體。
1 H－NMR(DMSO d6 )；δ＝2.57(s,3H),3.35(d,1H),3.69(d,1H),5.16(d,1H),5.78(s,1H),6.06(s,1H),6.24(d,1H),6.40(d,1H),6.72(t,1H),6.77(d,1H),7.10(d,1H),7.12(d,1H),7.34(t,1H),7.35(d,1H),8.39(s,1H),8.42(d,1H)。
實例43
α－{[(1－甲基咪唑－2－基)硫基]甲基}－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基)－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 {[苯幷－2,3－二氫呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之1.05 g(6.6 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及0.98 g(6.6 mmol)7－甲醯基苯幷－2,3－二氫呋喃起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之1.85 g(6.4 mmol)[(苯幷－2,3－二氫呋喃－7－基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加至1.11 ml(13.2 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%丙酮)得到2.37 g呈2種非對映異構體之混合物形式的{[苯幷－2,3－二氫呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.70(m,1H),2.72(s,3H),3.12(d,1H),3.24(m,2H),4.63(ddd,1H),4.69(ddd,1H),5.21(d,1H),5.50(d,1H),6.48(m,1H),6.76(t,1H),7.00(d,1H),7.14(d,1H),7.26(d,1H),7.41(m,2H),8.18(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.08(m,1H),3.12(d,1H),3.22(m,1H),4.58－4.72(m,2H),5.06(d,1H),5.36(d,1H),6.62(d,1H),6.85(t,1H),7.16(d,1H),7.24－7.29(m,2H),7.46(t,1H),7.48(d,1H),8.06(d,1H)。
類似於實例30，使204 mg(0.51 mmol){[1,3－苯幷－2,3－二氫－7－基][2－(三氟甲基)氧基}甲基]－2－甲基喹啉－5－胺與232 mg(2.0 mmol)2－巰基－1甲基吲唑在332 mg碳酸銫存在下於DMF中反應。1.5小時後之典型處理得到220 mg呈2種非對映異構體之混合物形式的粗標題化合物。可藉由矽膠製備性薄層層析(乙酸乙酯)分離非對映異構體。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.23(t,2H),3.51(s,3H),4.60(ddd,1H),4.68(ddd,1H),5.18(d,1H),6.17(d,1H),6.37(d,1H),6.76(t,1H),6.82(s,1H),6.93(s,1H),7.09(d,1H),7.24(d,1H),7.30(d,1H),7.36(m,2H),8.28(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.71(s,3H),3.28(t,2H),3.58(s,2H),3.59(s,3H),4.66(ddd,1H),4.71(ddd,1H),5.22(br,1H),5.90(br,1H),6.26(m,1H),6.76(t,1H),6.84(s,1H),6.95(s,1H),7.10(d,1H),7.23(d,1H),7.32(m,2H)7.38(d,1H),8.30(d,1H)。
實例44
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－苯基－α－(三氟甲基)苯乙醇 在3 ml DMF中將484 mg(2 mmol)(苯基側氧基甲基)膦酸二乙酯及2,2,2－三氟苯乙酮連同14 mg(0.22 mmol)氰化鉀一起攪拌3小時(Demir等人，J.Org.Chem.2005,70,10584－87)。直接矽膠層析純化(於己烷中33%乙酸乙酯)得到580 mg磷酸(1－苯甲醯基－2,2,2－三氟－1－苯基乙基)二乙酯。在10 ml二乙胺及1 ml水中將250 mg(0.6 mmol)磷酸酯攪拌18小時。蒸發及矽膠急驟層析(於己烷中33%乙酸乙酯)得到80毫克3,3,3－三氟－2－羥基－1,2－二苯基丙－1－酮。使80 mg(0.29 mmol)3,3,3－三氟－2－羥基－1,2－二苯基丙－1－酮、0.2 ml正鈦酸四(第三丁酯)及45 mg(0.29 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉於3 ml甲苯及0.1 ml乙酸中回流18小時。冷卻後將反應混合物傾入水中且在攪拌15分鐘及以乙酸乙酯稀釋後經由矽藻土路徑過濾。分離各相且以乙酸乙酯將水層萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發以得到90 mg粗β－[(2－甲基喹啉－5－基)亞胺基]－α－苯基－α－(三氟甲基)苯乙醇。以2份向於2 ml甲醇及0.5 ml THF中之30 mg粗亞胺添加20 mg硼氫化鈉。將混合物攪拌2小時，隨後藉由添加丙酮及飽和氯化銨溶液終止且以乙酸乙酯稀釋。分離各相且將水層以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水洗滌所組合有機相、經硫酸鈉乾燥且隨後蒸發。矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%乙酸乙酯)得到2 mg標題化合物及8 mg起始材料。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),5.08(br,1H),5.24(d,1H),6.33(d,1H),7.07(d,1H),7.31－7.45(m,8H),7.56(d,2H),7.75(m,3H)。
實例45
α－[(乙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 將100 mg(0.26 mmmol){[2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(實例29)溶解於1 ml DMF中。添加168 mg(0.51 mmol)碳酸銫接著添加0.26 ml於DMF中之1 M乙硫醇溶液。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌4小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以水及鹽水洗滌有機相且蒸發。藉由矽膠製備性薄層層析(3個20×20 cm平板，於己烷中50%丙酮)純化粗產物。獲得51 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.08(t,3H),2.40(dq,2H),2.64(s,3H),2.80(d,1H),2.82(d,1H),3.95(s,3H),5.52(s,1H),6.39(d,1H),6.86(t,1H),7.00(d,1H),7.15(d,1H),7.24(t,1H),7.31(t,1H),7.33(d,1H),7.51(d,1H),8.39(d,1H)。
實例46
2,4－二氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 將100 mg(0.24 mmol){[2,4－二氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺溶解於2 ml DMF中。添加碳酸銫(161 mg，0.5 mmol)接著添加0.26 ml於DMF中之1 M乙硫醇溶液。在環境溫度下將混合物劇烈攪拌2小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以水、且接著以鹽水洗滌有機相且蒸發。藉由矽膠製備性薄層層析(5個20×20 cm平板，於己烷中50%丙酮)純化粗產物。獲得50 mg呈單一非對映異構體形式之標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(t,3H),2.42(dq,2H),2.73(s,3H),2.85(d,1H),3.06(d,1H),4.03(s,3H),5.24(d,1H),5.81(d,1H),6.35(d,1H),6.82(dd,1H),7.12(dd,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
實例47
2,4－二氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇
類似於實例10，在－20℃以0.8 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於1.6 ml二氯甲烷中之40 mg(0.08 mmol)2,4－二氟－α－[乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中50%丙酮)得到26 mg所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(t,3H),2.39(dq,2H),2.74(s,3H),2.82(d,1H),3.06(d,1H),5.20(d,1H),5.82(d,1H),6.35(d,1H),6.79(dd,1H),6.89(dd,1H),7.29(d,1H),7.31(t,1H),7.37(d,1H),8.17(d,1H)。
實例48
2－氯－3－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 {[2－氯－3－氟－4－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 將於20 ml THF中之1 g(6.2 mmol)3－氯－2－氟苯甲醚冷卻至－70℃且添加2.7 ml於己烷中之2.5 M正丁基鋰溶液。在－70℃ 1小時後，在－70℃添加於7 ml THF中之3.93 ml DMF且在－70℃將混合物再攪拌1小時。添加15 ml 1 M HCl水溶液且使反應經18小時升溫至環境溫度。將反應混合物分溶於乙醚與水之間。以乙醚萃取水相，以鹽水洗滌所組合有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由矽膠層析純化粗產物以得到0.25 g 2－氯－3－氟－4－甲氧基苯甲醛。類似於實例9，自於甲苯中之411 mg(2.6 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及490 mg(2.6 mmol)2－氯－3－氟－4－甲氧基苯甲醛起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之800 mg(2.4 mmol)[(2－氯－3－氟－4－甲氧基苯基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加至0.42 ml(4.8 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中0%至50%丙酮)得到796 mg及100 mg兩種非對映異構體{[2－氯－3－氟－4－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。
非對映異構體1：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.29(m,1H),2.74(s,3H),3.16(d,1H),3.85(s,3H),5.18(d,1H),5.71(d,1H),6.20(d,1H),6.76(dd,1H),7.00(d,1H),7.31(d,1H),7.36(t,1H),7.43(d,1H),8.22(d,1H)。
非對映異構體2：1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.00(m,1H),3.16(d,1H),3.89(s,3H),4.63(d,1H),5.63(d,1H),6.87(dd,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.40(m,2H),8.05(d,1H)。
類似於實例45，在148 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.23 mmol){[2－氯－3－氟－4－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(非對映異構體1)與0.22 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。18小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到47 mg粗標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.09(t,3H),2.42(dq,2H),2.65(s,3H),2.84(d,1H),2.91(d,1H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
實例49
2－氯－3－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－30℃以2 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於8 ml二氯甲烷中之100 mg(0.20 mmol)2－氯－3－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中50%丙酮)得到26 mg所需產物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.08(t,3H),2.41(dq,2H),2.65(s,3H),2.82(d,1H),2.90(d,1H),5.38(s,1H),6.37(d,1H),6.79(dd,1H),7.20(d,1H),7.34(dd,1H),7.35(d,1H),7.37(t,1H),,8.38(d,1H)。
實例50
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫苯幷呋喃－7－乙醇 類似於實例45，在162 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.25 mmol){[苯幷－2,3－二氫呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(實例43)與0.24 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。18小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到50 mg標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.12(t,3H),2.45(dq,2H),2.64(s,3H),2.78(d,1H),2.96(d,1H),3.17(t,2H),4.52(ddd,1H),4.62(ddd,1H),5.25(s,1H),6.49(d,1H),6.75(t,1H),7.09(d,1H),7.17(d,1H),7.29(d,1H),7.32(m,2H),8.39(d,1H)。
實例51
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 類似於實例45，在148 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.25 mmol){[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(實例36)與0.24 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。18小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到41 mg標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.16(t,3H),2.52(q,2H),2.65(s,3H),2.76(d,1H),3.00(d,1H),5.25(s,1H),5.82(s,1H),5.98(s,1H),6.50(d,1H),6.71(d,1H),6.77(t,1H),7.08(d,1H),7.20(d,1H),7.34(d,1H),7.37(t,1H),8.38(d,1H)。
實例52
5－{[1－(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基)－3－(乙基硫基)－2－羥基－2－(三氟甲基)－丙－1－基]胺基}－2－甲基酞嗪－1－酮 5－({[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮 類似於實例9，自於甲苯中之1.2 g(6.8 mmol)5－胺基－2－甲基酞嗪－1－酮及1.03 g(6.8 mmol)4－甲醯基－1,3－苯幷二氧雜環戊烯起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之2.07 g(6.7 mmol)5－([(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基)亞甲基]胺基}－2－甲基酞嗪－1－酮添加至1.16 ml(13.5 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中0%至50%丙酮)得到2.0 g呈單一非對映異構體形式之5－({[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.78(m,1H),3.18(d,1H),3.83(s,3H),5.15(d,1H),5.37(d,1H),5.97(s,1H),6.04(s,1H),6.76(d,1H),6.80(m,2H),6.83(d,1H),7.48(t,1H),7.79(d,1H),8.24(s,1H)。
類似於實例45，在155 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.24 mmol)5－({[1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮與0.24 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。18小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到47 mg標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.15(t,3H),2.55(q,2H),2.73(d,1H),2.99(d,1H),3.75(s,3H),5.22(s,1H),5.87(s,1H),6.00(s,1H),6.72(d,1H),6.79(t,1H),6.90(d,1H),7.1(d,1H),7.46(t,1H),7.51(d,1H),8.45(s,1H)。
實例53
4－氯－2－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例45，在148 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.25 mmol){[4－氯－2－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－(2－甲基喹啉－5－基)胺(實例13)與0.24 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。2小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到54 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(t,3H),2.45(dq,2H),2.73(s,3H),2.86(d,1H),3.07(d,1H),4.00(s,3H),5.26(d,1H),5.83(d,1H),6.33(d,1H),7.07(d,1H),7.12(dd,1H),7.28(d,1H),7.37(t,1H),7.41(d,1H),8.17(d,1H)。
實例54
4－氯－2－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－20℃以0.87 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於1.7 ml二氯甲烷中之44 mg(0.087 mmol)4－氯－2－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中50%丙酮)得到30 mg所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.14(t,3H),2.41(dq,2H),2.73(s,3H),2.82(d,1H),3.05(d,1H),5.21(d,1H),5.83(d,1H),6.33(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(d,1H),7.29(d,1H),7.32(t,1H),7.38(d,1H),8.20(d,1H)。
實例55
4－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例45，在160 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.25 mmol){[4－氟－3－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－(2－甲基喹啉－5－基)胺(實例11)與0.27 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。2小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到53 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.17(t,3H),2.47(q,2H),2.73(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),3.85(s,3H),4.85(d,1H),5.92(d,1H),6.36(d,1H),7.01(m,2H),7.09(d,1H),7.28(d,1H),7.34(t,1H),7.39(d,1H),8.22(d,1H)。
實例56
4－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例10，在－20℃以0.9 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於1.7 ml二氯甲烷中之42 mg(0.09 mmol)4－氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中50%丙酮)得到28 mg所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(t,3H),2.44(dq,2H),2.64(s,3H),2.87(d,1H),2.95(d,1H),4.76(d,1H),5.78(d,1H),6.26(d,1H),6.92(ddd,1H),7.04(dd,1H),7.10(dd,1H),7.15(d,1H),7.22(t,1H),7.27(d,1H),8.07(d,1H)。
實例57
3,5－二氟－α－[(乙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 類似於實例45，在148 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.25 mmol){[3,5－二氟－2－甲氧基苯基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺(實例14)與0.25 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。2小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到49 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(t,3H),2.39(dq,2H),2.75(s,3H),2.89(d,1H),3.02(d,1H),4.03(s,3H),5.40(d,1H),5.76(d,1H),6.34(d,1H),6.81(ddd,1H),6.96(dd,1H),7.29(d,1H),7.39(t,1H),7.41(d,1H),8.18(d,1H)。
實例58
3,5－二氟－α－[(乙基硫基)甲基]－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 類似於實例10，在－20℃以0.82 ml於二氯甲烷中之1 M三溴化硼溶液處理於1.6 ml二氯甲烷中之40 mg(0.20 mmol)3,5－二氟－α－[(乙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇。在室溫下22小時後之典型處理及矽膠層析(於己烷中50%丙酮)得到29 mg所需產物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(t,3H),2.31(q,2H),2.36(q,1H),2.81(s,3H),3.11(s,2H),5.62(d,1H),5.82(d,1H),6.61(d,1H),6.69(ddd,1H),6.94(d,1H),7.33(m,1H),7.39(d,1H),7.47(t,1H),8.29(d,1H)。
實例59
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－乙醇 {[2,2－二甲基苯幷－2,3－二氫呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺 類似於實例9，自於甲苯中之0.9 g(5.7 mmol)5－胺基－2－甲基喹啉及1.0 g(5.7 mmol)7－甲醯基－2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之1.72 g(5.44 mmol)[(2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷－呋喃－7－基)亞甲基]－2－甲基喹啉－5－胺添加至0.94 ml(10.9 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%乙酸乙酯)得到1.07 g呈單一非對映異構體形式之{[2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.47(s,3H),1.54(s,3H),2.72(s,3H),2.78(m,1H),3.02(s,2H),3.11(d,1H),5.26(d,1H),5.45(d,1H),6.51(m,1H),6.74(t,1H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.23(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
類似於實例45，在152 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.23 mmol){[2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷－呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}－2－甲基喹啉－5－胺與0.26 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。2小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中50%丙酮)後得到53 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.14(t,3H),1.43(s,3H),1.58(s,3H),2.42(dq,2H),2.72(s,3H),2.94(d,1H),3.00(s,2H),3.07(d,1H),5.15(d,1H),5.92(d,1H),6.48(d,1H),6.75(t,1H),7.04(d,1H),7.16(d,1H),7.25(d,1H),7.37(m,2H),8.21(d,1H)。
實例60
5－{[1－(2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基)－3－(乙基硫基)－2－羥基－2－(三氟甲基)丙－1－基]胺基}－2－甲基酞嗪－1－酮 5－({[2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧 基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮 類似於實例9，自於甲苯中之0.99 g(5.7 mmol)5－胺基－2－甲基酞嗪－1－酮及1.0 g(5.7 mmol)7－甲醯基－2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃起始製備相應亞胺。類似於實例9，在－100℃將於THF中之1.95 g(5.7 mmol)5－{[(2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基)亞甲基]胺基}－2－甲基酞嗪－1－酮添加至1.01 ml(11.7 mmol)鋰化1,1,1－三氟環氧基丙烷。典型處理及矽膠層析純化(於己烷中10%至50%乙酸乙酯)得到0.68 g呈單一非對映異構體形式之5－({[2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.47(s,3H),1.53(s,3H),2.72(s,3H),2.78(m,1H),3.01(s,2H),3.11(d,1H),3.82(s,3H),5.36(d,1H),5.41(d,1H),6.79(t,1H),6.88(d,1H),7.02(d,1H),7.11(d,1H),7.48(t,1H),7.75(d,1H),8.21(s,1H)。
類似於實例45，在146 mg碳酸銫存在下使100 mg(0.22 mmol)5－({[2,3－二氫－2,2－二甲基苯幷呋喃－7－基][2－(三氟甲基)氧基]甲基}胺基)－2－甲基酞嗪－1－酮與0.25 ml 1 M乙硫醇溶液在DMF中反應。2小時後典型處理、矽膠製備性薄層層析(於己烷中10%異丙醇)後得到20 mg標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(t,3H),1.47(s,3H),1.57(s,3H),2.40(dq,2H),2.91(d,1H),3.02(s,2H),3.04(d,1H),3.82(s,3H),5.06(d,1H),6.03(d,1H),6.78(d,1H),6.79(t,1H),7.07(d,1H),7.14(d,1H),7.40(t,1H),7.67(d,1H),8.27(d,1H)。
類似於上述實例，可經由胺基三氟甲基氧自相應胺及芳族醛合成下列實例，該胺基三氟甲基氧係在最後一個步驟在鹼催化作用下經如甲醇、水、乙醇、硫代甲醇、硫代乙醇、異丙硫醇、二乙胺或腈之親核試劑打開。
實例61
α－[(異丙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.58(m,1H),2.81(s,3H),2.85(d,1H),3.05(d,1H),4.03(s,3H),5.49(d,1H),5.95(d,1H),6.37(d,1H),6.91(dd,1H),6.97(d,1H),7.29(m,2H),7.42(m,3H),8.31(d,1H)。
實例62
4－氯－3－氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),5.42(s,1H),6.36(d,1H),6.98(dd,1H),7.21(d,1H),7.35(m,2H),7.43(d,1H),8.39(d,1H)。
實例63
4－氯－3－氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),5.45(s,1H),6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H)。
實例64
4－氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(d,3H),1.19(d,3H),2.71(s,3H),2.75(m,1H),2.83(d,1H),2.97(d,1H),3.85(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.34(dd,1H),6.70(dd,1H),7.07(d,1H),7.09(dd,1H),7.27(d,1H),7.35(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H)。
實例65
4－氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－3－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.18(d,3H),1.20(d,3H),2.47(d,1H),2.65(s,3H),2.80(m,1H),2.93(d,1H),4.97(s,1H),6.42(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(ddd,1H),7.18(d,1H),7.23(dd,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H)。
實例66
2,4－二氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(d,3H),1.16(d,3H),2.72(m,1H),2.73(s,3H),2.81(d,1H),3.07(d,1H),4.03(s,3H),5.22(d,1H),5.80(d,1H),6.32(d,1H),6.82(dd,1H),7.10(ddd,1H),7.27(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
實例67
2,4－二氟－3－羥基－α－[(異丙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.14(d,6H),2.67(m,1H),2.73(s,3H),2.80(d,1H),3.07(d,1H),5.19(d,1H),5.79(d,1H),6.34(d,1H),6.79(dd,1H),6.88(ddd,1H),7.29(d,1H),7.35(m,2H),8.22(d,1H).
實例68
3,5－二氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.14(d,6H),2.64(m,1H),2.82(s,3H),2.84(d,1H),3.02(d,1H),4.11(d,3H),5.38(d,1H),5.83(d,1H),6.36(d,1H),6.82(ddd,1H),6.96(ddd,1H),7.33(d,1H),7.44(t,1H),7.62(m,1H),8.29(d,1H)。
實例69
3,5－二氟－2－羥基－α－[(異丙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(d,6H),2.60(m,1H),2.80(s,3H),2.96(d,1H),3.04(d,1H),5.42(d,1H),5.90(d,1H),6.55(d,1H),6.78(ddd,1H),6.94(dd,1H),7.33(d,1H),7.42(t,1H),7.50(m,1H),8.34(d,1H)。
實例70
4－氯－2－氟－α－[(異丙基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(d,6H),2.73(m,1H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.08(d,1H),3.99(s,3H),5.25(d,1H),5.81(d,1H),6.31(dd,1H),7.10(m,2H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
實例71
4－氯－2－氟－3－羥基－α－[(異丙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－a－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(d,6H),2.70(m,1H),2.78(s,3H),2.79(d,1H),3.05(d,1H),5.24(d,1H),5.86(d,1H),6.35(d,1H),6.94(dd,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.50(d,1H),8.17(d,1H)。
實例72
α－[(異丙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫苯幷呋喃－7－乙醇
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(d,6H),2.63(s,3H),2.73(m,1H),2.80(d,1H),2.95(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例73
α－[(異丙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.15(d,6H),2.63(s,3H),2.73(d,1H),2.80(m,1H),2.98(d,1H),5.21(s,1H),5.83(s,1H),6.00(s,1H),6.48(d,1H),6.72(m,2H),7.07(d,1H),7.23(d,1H),7.34(d,1H),7.39(t,1H),8.39(d,1H)。
實例74
2,6－二氟－α－(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(t,3H),2.49(q,2H),2.72(s,3H),3.04(d,1H),3.08(d,1H),5.44(d,1H),5.82(d,1H),6.45(dd,1H),6.78(dd,1H),6.96(t,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
實例75
3－羥基－4－(2－甲氧基苯基)－4－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－3－(三氟甲基)丁腈 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.71(s,3H),2.83(d,1H),2.89(d,1H),4.00(s,3H),5.41(d,1H),5.94(br,1H),6.53(d,1H),6.97(d,2H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.42(m,3H),8.30(d,1H)。
實例76
3－羥基－4－(2,3－二氫苯幷呋喃－7－基)－4－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－3－(三氟甲基)丁腈 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.72(s,3H),2.81(d,1H),2.96(d,1H),3.24(ddd,2H),4.61(ddd,1H),4.75(ddd,1H),5.16(d,1H),5.87(d,1H),6.67(d,1H),6.88(t,1H),7.19(m,2H),7.28(d,1H),7.43(t,1H),7.49(d,1H),8.22(d,1H)。
實例77
4－(4－氯－3－氟－2－甲氧基苯基－4－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－3－(三氟甲基)－7－基－3－羥基丁腈 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),2.77(d,1H),2.96(d,1H),3.84(s,3H),5.43(d,1H),5.88(d,1H),6.30(d,1H),6.86(t,1H),7.29(d,1H),7.40(m,3H),8.39(d,1H)。
實例78
4－(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－基)－4－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－3－(三氟甲基)－3－羥基丁腈 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.97(d,1H),5.19(d,1H),5.73(d,1H),5.94(s,1H),6.08(s,1H),6.58(d,1H),6.84(m,2H),6.99(d,1H),7.25(d,1H),7.40(t,1H),7.49(d,1H),8.39(d,1H)。
實例79
2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例80
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫苯幷呋喃－7－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.04(s,3H),2.74(s,3H),2.91(d,1H),3.08(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例81
4－氯－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.94(s,3H),2.75(d,1H),2.76(s,3H),3.10(d,1H),3.85(s,3H),5.36(d,1H),5.93(d,1H),6.27(dd,1H),6.82(dd,1H),7.28(m,2H),7.41(m,2H),8.22(d,1H)。
實例82
α－[(二甲基胺基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.02(br,6H),2.42(d,1H),2.67(d,1H),2.73(s,3H),4.00(s,3H),5.34(d,1H),5.95(d,1H),6.31(dd,1H),6.86(t,1H),7.23(m,2H),7.33(m,2H),7.50(d,1H),8.24(d,1H)。
實例83
2－氯－α－[(二甲基胺基)甲基]－3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.02(br,6H),2.42(d,1H),2.67(d,1H),2.73(s,3H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
實例84
2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(乙氧基甲基)－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例85
2－氯－3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
實例86
α－[(甲基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－4－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例87
4－氟－α－[(甲基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.10(s,3H),2.72(s,3H),2.91(s,2H),3.85(s,3H),4.89(d,1H),5.92(d,1H),6.37(d,1H),7.06(m,3H),7.28(d,1H),7.37(t,1H),7.40(d,1H),8.22(d,1H)。
實例88
4－氟－3－羥基－α－[(甲基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.07(s,3H),2.67(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.78(d,1H),6.28(d,1H),6.93(m,1H),7.05(dd,1H),7.11(d,1H),7.19(d,1H),7.27(m,2H),8.22(d,1H)。
實例89
2,4－二氟－α－[(甲基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.06(s,3H),2.74(s,3H),2.86(d,1H),3.04(d,1H),4.02(s,3H),5.26(d,1H),5.85(d,1H),6.35(d,1H),6.83(ddd,1H),7.11(ddd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H)。
實例90
2,4－二氟－3－羥基－α－[(甲基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.04(d,1H),5.22(d,1H),5.84(d,1H),6.36(d,1H),6.79(dd,1H),6.89(ddd,1H),7.28(d,1H),7.30(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H)。
實例91
3,5－二氟－α－[(甲基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),4.12(s,3H),5.42(d,1H),5.75(d,1H),6.34(d,1H),6.81(ddd,1H),6.97(dd,1H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.15(d,1H)。
實例92
3,5－二氟－2－羥基－α－[(甲基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.99(s,3H),2.80(s,3H),3.09(s,2H),5.62(d,1H),5.82(d,1H),6.59(d,1H),6.70(ddd,1H),6.94(d,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),7.44(t,1H),8.15(d,1H)。
實例93
2－{(3,5－二氟－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.64(s,3H),3.52(d,1H),3.75(d,1H),4.05(s,3H),5.58(s,1H),6.51(d,1H),6.90(ddd,1H),7.19(d,1H),7.21(dd,1H),7.33(d,1H),7.39(t,1H),8.35(d,1H)。
實例94
4－氯－2－氟－α－[(甲基硫基)甲基]－3－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.08(s,3H),2.74(s,3H),2.88(d,1H),3.04(d,1H),3.99(s,3H),5.28(d,1H),5.88(d,1H),6.34(d,1H),7.08(d,1H),7.13(dd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H)。
實例95
4－氯－2－氟－3－羥基－α－[(甲基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.03(d,1H),5.23(d,1H),5.85(d,1H),6.34(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(d,1H),7.28(d,1H),7.35(t,1H),7.38(d,1H),8.20(d,1H)。
實例96
4－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.97(s,3H),2.72(s,3H),2.86(d,1H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.41(d,1H),5.87(d,1H),6.29(dd,1H),6.60(ddd,1H),6.66(dd,1H),7.27(d,1H),7.37(m,2H),8.18(d,1H)。
實例97
5－{[1－(4－氟－2－甲氧基苯基)－3,3,3－三氟－2－羥基－2－([甲基硫基]甲基)丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.96(s,3H),2.81(d,1H),2.94(d,1H),3.82(s,3H),3.98(s,3H),5.32(d,1H),5.99(d,1H),6.57(d,1H),6.60(dd,1H),6.66(dd,1H),7.38(m,2H),7.66(d,1H),8.25(s,1H)。
實例98
4－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(乙基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.10(t,3H),2.33(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),2.99(d,1H),3.99(s,3H),5.39(d,1H),5.87(d,1H),6.28(d,1H),6.60(ddd,1H),6.67(dd,1H),7.29(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
實例99
2－{(4－氟－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.63(s,3H),3.58(d,1H),3.67(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.34(d,1H),6.59(ddd,1H),6.79(dd,1H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.33(t,1H),7.52(dd,1H),8.35(d,1H)。
實例100
4－氟－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.95(s,3H),2.84(s,3H),3.12(s,1H),5.54(d,1H),5.86(d,1H),6.45(ddd,1H),6.51(dd,1H),6.72(d,1H),7.33(dd,1H),7.38(d,1H),7.45(d,1H),7.52(t,1H),8.35(d,1H)。
實例101
5－{[1－(4－氟－2－羥基苯基)－3,3,3－三氟－2－羥基－2－([甲基硫基]甲基)丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.98(s,3H),2.62(d,1H),2.98(d,1H),3.84(s,3H),5.17(d,1H),5.85(d,1H),6.64(m,2H),6.77(d,1H),7.03(d,1H),7.40(t,1H),7.71(d,1H),8.28(s,1H)。
實例102
2－{(4－氯－3－氟－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.70(s,3H),3.82(d,1H),3.90(d,1H),4.12(d,3H),5.46(d,1H),6.06(d,1H),6.36(dd,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.21(dd,1H),7.36(m,2H),8.11(d,1H)。
實例103
4－氯－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.16(d,3H),5.39(d,1H),5.83(d,1H),6.33(dd,1H),7.00(dd,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
實例104
4－氯－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(乙基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(t,3H),2.41(dq,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.02(d,1H),4.18(d,3H),5.39(d,1H),5.80(d,1H),6.31(dd,1H),7.01(dd,1H),7.16(d,1H),7.29(d,1H),7.38(m,2H),8.17(d,1H)。
實例105
4－氯－3－氟－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.00(s,3H),2.80(s,3H),3.05(d,1H),3.11(d,1H),5.59(br,1H),5.91(br,1H),6.63(d,1H),6.74(dd,1H),7.11(d,1H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.42(t,1H),8.30(d,1H)。
實例106
4－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.11(t,3H),2.44(dq,2H),2.66(s,3H),2.83(d,1H),2.99(d,1H),5.45(s,1H),6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H)。
實例107
4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.08(s,3H),2.77(s,3H),2.91(s,2H),3.77(s,3H),4.90(d,1H),6.03(d,1H),6.41(d,1H),6.86(d,2H),7.27(d,1H),7.37(m,3H),7.47(d,1H),8.32(d,1H)。
實例108
4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.08(s,3H),2.45(d,1H),2.64(s,3H),2.90(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.34(m,2H),7.40(d,2H),8.40(d,1H)。
實例109
α－[(乙基硫基)甲基]－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.15(t,3H),2.45(q,2H),2.76(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),3.77(s,3H),4.86(d,1H),6.02(d,1H),6.40(d,1H),6.86(d,2H),7.12(d,1H),7.38(m,3H),7.46(d,1H),8.34(d,1H)。
實例110
α－[(乙基硫基)甲基]－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.17(t,3H),2.44(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),4.99(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.33(m,2H),7.41(d,2H),8.39(d,1H)。
實例111
3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.10(s,3H),2.74(s,3H),2.91(s,2H),3.86(s,3H),4.87(d,1H),5.91(d,1H),6.35(d,1H),6.91(dd,1H),7.18(d,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.34(t,1H),7.47(d,1H),8.32(d,1H)。
實例112
3－氟－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.07(s,3H),2.72(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.84(d,1H),6.30(d,1H),6.94(dd,1H),7.07(d,1H),7.15(d,1H),7.29(m,3H),8.21(d,1H)。
實例113
α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.18(t,3H),2.47(q,2H),2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.95(d,1H),3.86(s,3H),4.84(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.92(dd,1H),7.21(dd,1H),7.27(m,2H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),8.23(d,1H)。
實例114
α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.06(d,1H),7.16(d,1H),7.34(m,3H),8.23(d,1H)。
實例115
3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.03(s,3H),2.76(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.90(d,1H),6.40(d,1H),6.63(dd,1H),6.65(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),7.46(d,1H),8.32(d,1H)。
實例116
2－氟－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.98(s,3H),2.70(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),5.16(d,1H),5.85(d,1H),6.34(dd,1H),6.52(d,1H),6.63(d,1H),7.17(dd,1H),7.30(m,3H),8.24(d,1H)。
實例117
α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.13(t,3H),2.40(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),3.06(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.86(d,1H),6.37(d,1H),6.62(dd,1H),6.64(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.39(d,1H),7.42(d,1H),8.22(d,1H)。
實例118
α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(t,3H),2.44(dq,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.14(d,1H),7.17(dd,1H),7.32(m,3H),8.23(d,1H)。
實例119
3－氯－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.11(s,3H),2.59(s,3H),2.80(d,1H),3.02(d,1H),3.84(s,3H),5.18(d,1H),6.16(d,1H),6.50(d,1H),7.05(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.33(t,1H),7.60(dd,1H),7.71(d,1H),8.37(d,1H)。
實例120
3－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.18(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),3.88(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.89(d,1H),7.28(d,1H),7.30(d,1H),7.34(t,1H),7.42(d,1H),7.50(s,1H),8.25(d,1H)。
實例121
3－氯－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.84(d,1H),7.19(d,1H),7.35(m,3H),7.56(d,1H),8.40(d,1H)。
實例122
3－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－4－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.71(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.84(d,1H),6.32(d,1H),6.94(d,1H),7.22(dd,1H),7.28(d,1H),7.32(t,1H),7.36(d,1H),7.45(d,1H),8.20(d,1H)。
實例123
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)1,3－苯幷二氧雜環戊烯－5－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.10(s,3H),2.73(s,3H),2.94(s,2H),4.85(d,1H),5.88(d,1H),5.91(s,1H),5.95(s,1H),6.41(d,1H),6.77(d,1H),6.93(d,1H),6.95(s,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),8.21(d,1H)。
實例124
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－1,3－苯幷二氧雜環戊烯－5－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.18(t,3H),2.48(q,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.81(d,1H),5.88(d,1H),5.92(s,1H),5.95(s,1H),6.39(d,1H),6.77(d,1H),6.92(d,1H),6.94(s,1H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),8.21(d,1H)。
實例125
2－氟－β－[(7－氟－2－甲基喹唑啉－5－基)胺基]－4－甲氧基－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.99(s,3H),2.81(d,1H),2.82(s,3H),3.02(d,1H),3.79(s,3H),5.12(d,1H),6.08(d,1H),6.49(d,1H),6.67(m,2H),6.82(d,1H),7.36(dd,1H),9.35(s,1H)。
實例126
α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－β－[(7－氟－2－甲基喹唑啉－5－基)胺基]－4－甲氧基－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.79(s,3H),5.10(d,1H),6.08(d,1H),6.43(d,1H),6.68(m,2H),6.81(d,1H),7.36(dd,1H),9.34(s,1H)。
實例127
2－氟－β－[(7－氟－2－甲基喹唑啉－5－基)胺基]－4－羥基－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.14(s,3H),2.74(d,1H),2.78(s,3H),2.97(d,1H),5.34(S,1H),6.29(dd,1H),6.59(dd,1H),6.64(dd,1H),6.76(dd,1H),7.57(dd,1H),9.52(s,1H)。
實例128
α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－β－[(7－氟－2－甲基喹唑啉－5－基)胺基]－4－羥基－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.15(t,3H),2.49(dq,2H),2.69(d,1H),2.72(s,3H),2.92(d,1H),5.26(s,1H),6.23(d,1H),6.53(d,1H),6.59(d,1H),6.69(d,1H),7.52(dd,1H),9.47(s,1H)。
實例129
5－{[1－(4－氟－2－甲氧基苯基)－3,3,3－三氟－2－羥基－2－(羥基甲基)丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝3.57(d,1H),3.69(d,1H),3.77(s,3H),3.95(s,3H),5.47(s,1H),6.63(dd,1H),6.73(d,1H),6.81(dd,1H),7.43(t,1H),7.47(d,1H),7.57(dd,1H),8.42(s,1H)。
實例130
5－{[2－([二甲基胺基]甲基)－1－(4－氟－2－甲氧基苯基)－3,3,3－三氟－2－羥基－丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.22(s,6H),2.59(d,1H),2.65(d,1H),3.77(s,3H),3.97(s,3H),5.32(s,1H),6.65(m,2H),6.84(dd,1H),7.42(t,1H),7.46(d,1H),7.54(dd,1H),8.42(s,1H)。
實例131
2,5－二氟－α－(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；6＝1.19(t,3H),2.55(q,2H),2.70(s,3H),2.79(d,1H),3.01(d,1H),5.47(s,1H),6.50(d,1H),7.09(m,1H),7.18(ddd,1H),7.29(d,1H),7.41(d,1H),7.43(t,1H),7.51(ddd,1H),8.46(d,1H)。
實例132
5－{[1－(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－5－基)－3,3,3－三氟－2－羥基－2－([甲基硫基]甲基)丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.12(s,3H),2.90(s,2H),3.84(s,3H),4.61(s,1H),4.77(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.08(d,1H),6.65(d,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.36(t,1H),7.66(d,1H),8.28(s,1H)。
實例133
5－{[1－(1,3－苯幷二氧雜環戊烯－5－基)－2－([乙基硫基]甲基)－3,3,3－三氟－2－羥基丙基]胺基}－2－甲基－2H－酞嗪－1－酮 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.19(t,3H),2.48(q,2H),2.87(d,1H),2.95(d,1H),3.84(s,3H),4.46(s,1H),4.73(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.00(d,1H),6.67(d,1H),6.79(d,1H),6.92(d,1H),6.93(s,1H),7.38(t,1H),7.69(d,1H),8.28(s,1H)。
實例134
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫苯幷呋喃－5－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.09(s,3H),2.73(s,3H),2.93(s,2H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.87(br,1H),5.93(br,1H),6.41(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.40(d,1H),8.22(d,1H)。
實例135
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)－2,3－二氫苯幷呋喃－5－乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.17(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.89(d,1H),2.96(d,1H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.83(s,1H),5.95(br,1H),6.40(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.42(d,1H),8.25(d,1H)。
實例136
4－氯－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.04(s,3H),2.64(s,3H),2.75(d,1H),2.81(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.35(d,1H),6.86(dd,1H),7.03(d,1H),7.17(d,1H),7.34(m,2H),7.49(d,1H),8.38(d,1H)。
實例137
4－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.11(t,3H),2.44(q,2H),2.64(s,3H),2.80(s,2H),3.96(s,3H),5.47(s,1H),6.35(d,1H),6.87(dd,1H),7.04(d,1H),7.17(d,1H),7.35(m,2H),7.50(d,1H),8.38(d,1H)。
實例138
2－{(4－氯－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),3.96(s,3H),5.50(s,1H),6.33(d,1H),6.86(d,1H),7.03(d,1H),7.15(d,1H),7.34(m,2H),7.50(d,1H),8.34(d,1H)。
實例139
4－氯－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.02(s,3H),2.66(s,3H),2.85(d,1H),2.94(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.73(d,1H),6.82(s,1H),7.19(d,1H),7.34(m,2H),7.40(t,1H),8.39(d,1H)。
實例140
4－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.14(t,3H),2.45(dq,2H),2.69(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),5.45(s,1H),6.54(d,1H),6.74(dd,1H),6.85(d,1H),7.23(d,1H),7.40(m,3H),8.43(d,1H)。
實例141
3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.14(s,3H),2.70(s,3H),3.18(d,1H),3.27(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.72(d,1H),6.96(ddd,1H),7.03(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.48(d,1H)。
實例142
α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.17(t,3H),2.56(dq,2H),2.70(s,3H),3.21(d,1H),3.29(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.73(d,1H),6.96(ddd,1H),7.04(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.49(d,1H)。
實例143
3－氟－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.02(s,3H),2.75(s,3H),3.08(s,2H),5.52(br,1H),5.92(br,1H),6.59(d,1H),6.78(ddd,1H),7.01(dd,1H),7.21(d,1H),7.38(m,2H),7.40(t,1H),8.26(d,1H)。
實例144
α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－2－羥基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.07(t,3H),2.39(dq,2H),2.63(s,3H),2.87(d,1H),2.93(d,1H),5.50(s,1H),6.49(d,1H),6.70(ddd,1H),6.95(dd,1H),7.17(d,1H),7.25(d,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H)。
實例145
2－{(3－氯－2－氟－4－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.68(s,3H),3.59(d,1H),3.66(d,1H),4.00(s,3H),5.53(s,1H),6.40(d,1H),6.88(d,1H),7.15(d,1H),7.30(dd,1H),7.35(m,2H),8.36(d,1H)。
實例146
2－氯－α－(乙氧基甲基)－3－氟－4－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.21(t,3H),2.72(s,1H),3.50(m,3H),3.72(d,1H),3.83(s,3H),5.42(d,1H),6.11(d,1H),6.34(m,1H),6.81(dd,1H),7.27(m,2H),7.38(m,2H),8.15(d,1H)。
實例147
2－氯－3－氟－4－甲氧基－α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.12(d,1H),3.24(s,3H),3.50(d,1H),3.81(d,3H),5.47(s,1H),6.44(d,1H),6.99(dd,1H),7.18(d,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),7.45(dd,1H),8.34(d,1H)。
實例148
β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.08(s,3H),2.42(d,1H),2.65(s,3H),2.90(d,1H),5.12(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.60(d,2H),8.41(d,1H)。
實例149
α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.16(t,3H),2.45(d,1H),2.50(q,2H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.09(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.61(d,2H),8.41(d,1H)。
實例150
α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.00(d,1H),3.33(s,3H),3.54(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H)。
實例151
α－(乙氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.28(t,3H),2.65(s,3H),3.06(d,1H),3.44(dq,2H),3.59(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H)。
實例152
3,3,3－三氟－2－{[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]苯基甲基}丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.64(s,3H),3.34(d,1H),3.78(d,1H),5.10(s,1H),6.39(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.30(m,3H),7.33(d,1H),7.55(d,2H),8.40(d,1H)。
實例153
4－氯－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.65(s,3H),2.93(d,1H),5.13(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.61(d,2H),8.40(d,1H)。
實例154
4－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.17(t,3H),2.43(d,1H),2.51(q,2H),2.65(s,3H),2.95(d,1H),5.10(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H)。
實例155
4－氯－α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),2.99(d,1H),3.30(s,3H),3.52(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H)。
實例156
4－氯－α－(乙氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.26(t,3H),2.65(s,3H),3.02(d,1H),3.43(dq,2H),3.59(d,1H),5.07(s,1H),6.37(d,1H),7.17(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.52(d,2H),8.38(d,1H)。
實例157
2－{(4－氯苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.65(s,3H),3.27(d,1H),3.79(d,1H),5.11(s,1H),6.36(d,1H),7.16(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.55(d,2H),8.39(d,1H)。
實例158
5－氯－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.06(s,3H),2.65(s,3H),2.81(d,1H),2.91(d,1H),4.09(d,3H),5.55(s,1H),6.47(d,1H),7.14(dd,1H),7.22(d,1H),7.37(m,2H),7.45(dd,1H),8.41(d,1H)。
實例159
5－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.13(t,3H),2.48(q,2H),2.66(s,3H),2.84(d,1H),2.92(d,1H),4.10(d,3H),5.58(s,1H),6.47(d,1H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H),7.36(d,1H),7.41(t,1H),7.47(dd,1H),8.41(d,1H)。
實例160
5－氯－3－氟－2－甲氧基－α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),4.06(d,3H),5.45(d,1H),5.96(d,1H),6.47(dd,1H),7.05(dd,1H),7.21(dd,1H),7.29(d,1H),7.41(m,2H),8.11(d,1H)。
實例161
5－氯－α－(乙氧基甲基)－3－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.23(t,3H),2.65(s,3H),3.34(d,1H),3.47(dq,2H),3.61(d,1H),4.05(d,3H),5.54(s,1H),6.50(d,1H),7.13(dd,1H),7.20(d,1H),7.36(m,2H),7.42(dd,1H),8.35(d,1H)。
實例162
2－{(5－氯－3－氟－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.69(s,3H),3.77(d,1H),3.87(d,1H),4.08(d,3H),5.46(d,1H),6.00(d,1H),6.38(dd,1H),7.03(dd,1H),7.23(d,1H),7.30(dd,1H),7.39(m,2H),8.18(d,1H)。
實例163
3－氯－2－氟－6－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.28(s,3H),2.73(s,3H),3.04(d,1H),3.12(d,1H),3.57(s,3H),4.99(d,1H),5.80(d,1H),6.46(d,1H),6.85(d,1H),7.22(d,1H),7.27(d,1H),7.51(d,1H),7.59(d,1H),8.41(d,1H)。
實例164
3－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－2－氟－6－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；兩種非對映異構體之混合物δ＝1.21(t,1.5H),1.26(t,1.5H),2.60(q,2H),2.72(s,1.5H),2.73(s,1.5H),3.05(d,0.5H),3.08(d,0.5H),3.18(d,0.5H),3.22(d,0.5H),3.88(s,1.5H),3.96(s,1.5H),5.64(d,1H),5.76(d,0.5H),5.87(d,0.5H),6.60(d,1H),6.66(d,0.5H),6.73(d,0.5H),7.27(d,1H),7.25(d,2H),7.45(m,2H),8.11(d,0.5H),8.16(d,0.5H)。
實例165
3－氯－2－氟－6－甲氧基－α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),3.92(s,3H),5.66(d,1H),5.78(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.07(d,1H)。
實例166
3－氯－α－(乙氧基甲基)－2－氟－6－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.17(t,3H),2.71(s,3H),3.48(dq,2H),3.70(d,1H),3.83(d,1H),3.92(s,3H),5.68(d,1H),5.81(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.08(d,1H)。
實例167
2－{(3－氯－2－氟－6－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；兩種非對映異構體之混合物δ＝2.64(s,3H),3.78(s,1.5H),3.86(d,0.5H),3.91(d,0.5H),3.96(s,1.5H),4.00(d,0.5H),4.02(d,0.5H),5.73(s,1H),5.85(s,0.5H),6.50(d,0.5H),6.61(d,0.5H),6.72(d,0.5H),6.82(d,0.5H),7.22(m,1H),7.27(d,1H),7.35(m,2H),8.32(d,0.5H),8.35(d,0.5H)。
實例168
3－氯－5－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.06(s,3H),2.79(s,3H),3.02(s,2H),4.13(s,3H),5.43(d,1H),5.73(d,1H),6.41(dd,1H),7.05(d,1H),7.14(d,1H),7.20(dd,1H),7.36(t,1H),7.45(d,1H),8.21(d,1H)。
實例169
3－氯－α－[(乙基硫基)甲基]－5－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.12(t,3H),2.37(dq,2H),2.73(s,3H),2.97(d,1H),3.01(d,1H),4.09(s,3H),5.36(d,1H),5.70(d,1H),6.35(dd,1H),7.10(m,2H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.16(d,1H)。
實例170
3－氯－5－氟－2－甲氧基－α－(甲氧基甲基)－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.36(s,3H),3.56(d,1H),3.61(d,1H),4.00(s,3H),5.33(d,1H),5.92(d,1H),6.44(dd,1H),7.09(dd,1H),7.17(dd,1H),7.30(d,1H),7.42(m,2H),8.16(d,1H)。
實例171
3－氯－α－(乙氧基甲基)－5－氟－2－甲氧基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.23(t,3H),2.72(s,3H),3.47(dq,2H),3.63(d,1H),3.67(d,1H),4.03(s,3H),5.35(d,1H),6.01(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.28(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H)。
實例172
2－{(3－氯－5－氟－2－甲氧基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝2.74(s,3H),3.60(d,1H),3.71(d,1H),4.04(s,3H),5.34(d,1H),5.93(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.30(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H)。
實例173
4－甲基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－[(甲基硫基)甲基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.08(s,3H),2.26(s,3H),2.43(d,1H),2.64(s,3H),2.89(d,1H),5.08(s,1H),6.41(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.34(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H)。
實例174
α－[(乙基硫基)甲基]－4－甲基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.17(t,3H),2.27(s,3H),2.46(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),5.05(s,1H),6.40(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.33(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H)。
實例175
α－(甲氧基甲基)－4－甲基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.26(s,3H),2.64(s,3H),2.98(d,1H),3.30(s,3H),3.50(d,1H),5.01(s,1H),6.38(d,1H),7.11(d,2H),7.14(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.37(d,2H),8.37(d,1H)。
實例176
α－(乙氧基甲基)－4－甲基－β－[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]－α－(三氟甲基)苯乙醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝1.27(t,3H),2.27(s,3H),2.64(s,3H),3.06(d,1H),3.43(dq,2H),3.57(d,1H),5.02(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.38(d,2H),8.37(d,1H)。
實例177
2－{(4－甲基苯基)[(2－甲基喹啉－5－基)胺基]甲基}－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二醇 1 H－NMR(CD3 OD)；δ＝2.26(s,3H),2.64(s,3H),3.35(d,1H),3.78(d,1H),5.06(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.42(d,2H),8.39(d,1H)。
1 H－NMR(CDCl3 )；δ＝1.18(t,3H),2.45(dq,2H),2.85(d,1H),3.09(d,1H),3.81(s,3H),5.19(d,1H),5.82(d,1H),6.21(d,1H),6.68(m,4H),7.23(t,1H),7.38(t,1H),7.98(d,1H)。

Claims (22)

  1. 一種通式I之立體異構體： 其中：R1 及R2 彼此獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷基、未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷氧基、(C1 -C10 )烷硫基、(C1 -C5 )全氟烷基、氰基、硝基；或R1 與R2 一起表示選自以下各基團之基團：-O-(CH2 )p -O-、-O-(CH2 )p -CH2 -、-O-CH=CH-、-(CH2 )p+2 -、-NH-(CH2 )p+1 、-N(C1 -C3 -烷基)-(CH2 )p+1 及-NH-N=CH-，其中p=1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵聯，或NR7 R8 ；其中R7 及R8 彼此獨立地表示氫、C1 -C5 烷基或(CO)-(C1 -C5 )烷基；R3 表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基，未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷基、(C1 -C10 )烷氧基、(C1 -C10 )烷硫基或(C1 -C5 )全氟烷基；R4 表示單環或雙環、芳族、部分芳族或非芳族環系 統，其不含有或含有1-4個氮原子、1-2個氧原子及/或1-2個硫原子且在一或多個位置經選自基團羰基，鹵素，羥基或經1-3個羥基、1-3個(C1 -C5 )烷氧基及/或1-3個COOR6 基團取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基，(C1 -C5 )烷氧基，(C1 -C5 )烷硫基，(C1 -C5 )全氟烷基，氰基，硝基之基團取代或未經取代；或兩個取代基一起形成選自以下基團之基團：-O-(CH2 )p -O-、-O-(CH2 )p -CH2 -、-O-CH=CH-、-(CH2 )p+2 -、-NH-(CH2 )p+1 -、-N(C1 -C3 -烷基)-(CH2 )p+1 -及-NH-N=CH-，其中p=1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵結；NR7 R8 ，其中R7 及R8 可彼此獨立地為氫、C1 -C5 烷基或(CO)-C1 -C5 烷基；(CO)NR11 R12 ，其中R11 及R12 彼此獨立地表示氫或C1 -C5 烷基或(C1 -C5 -伸烷基)-O-(CO)-(C1 -C5 )烷基；R5 表示部分或完全氟化之C1 -C3 烷基；R6 表示選自以下之基團：-(C1 -C10 )烷基，其為部分或完全鹵化，-(C2 -C10 )炔基，-(C1 -C8 )烷基(C3 -C7 )環烷基，-(C2 -C8 )烯基(C3 -C7 )環烷基， -(C1 -C8 )烷基雜環基，-(C2 -C8 )烯基雜環基，-R9 ，-(C1 -C8 )烷基-R9 ，-(C2 -C8 )烯基-R9 ，-(C2 -C8 )炔基-R9 ，-CH2 -S-(C1 -C10 )-烷基，-CH2 -S-R9 ，-CH2 -SO2 -R9 ，-(CH2 )n -R9 ，-CH2 -SO2 -(C1 -C10 )烷基，-(CH2 )n -CN，-(CH2 )n -Hal，其中Hal表示F、Cl或I，-CH2 -O-(C1 -C10 )烷基，-(CH2 )n -NR7 R8 ，其中R7 、R8 具有上文所指示之含義，-CH2 -O-R9 ，其中：R9 表示芳基，其經1-3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C5 烷氧基取代或未經取代，或雜芳基，其中該雜芳基可含有1-3個雜原子，其經1-3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C5 烷氧基取代或未經取代；n表示選自1、2、3、4、5之整數。
  2. 如請求項1之立體異構體，其中基團R1 -R3 中之至少一者 選自以下基團：C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 烷硫基、C1 -C5 全氟烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-O-(CH2 )p -O-、-O-(CH2 )p -CH2 -、-O-CH=CH-、-(CH2 )p+2 -、-NH-(CH2 )p+1 、N(C1 -C3 -烷基)-(CH2 )p+1 或-NH-N=CH-，其中p=1或2，且末端氧原子及/或碳原子與緊鄰之環碳原子鍵聯，或NR7 R8 ，其中R7 及R8 可彼此獨立地為氫、C1 -C5 烷基或(CO)-(C1 -C5 )烷基。
  3. 如請求項1之立體異構體，其中基團R1 -R3 中之至少一者選自基團羥基、甲氧基、氟、氯，或其中2個鄰近基團R1 -R3 形成-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-基團。
  4. 如請求項1之立體異構體，其中R4 表示未經取代或經取代之酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、硫代酞基、苯幷噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯幷噻唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、1,7-啶基或1,8-啶基、吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯幷咪唑、香豆素基、異香豆素基、吡唑幷嘧啶基或吲哚基，其經由任何位置鍵聯。
  5. 如請求項1之立體異構體，其中R4 中所含之環系統經1-3個來自基團C1 -C3 烷基、羥基、羰基或鹵素之相同或不同 基團取代。
  6. 如請求項5之立體異構體，其中R4 中所含之環系統經甲基、氯或氟取代。
  7. 如請求項5之立體異構體，其中R4 為苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，其獨立地經1-3個選自基團羰基、C1 -C3 烷基、氯或氟之基團取代或未經取代。
  8. 如請求項1之立體異構體，其中R5 選自-CF3 及-C2 F5 。
  9. 如請求項1之立體異構體，其中R6 選自苄基、氯甲基、溴甲基、乙基硫基甲基、(咪唑-2-基)-硫基甲基、(咪唑-2-基)-磺醯基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫基甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫基甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫基甲基、嘧啶-2-基-硫基甲基、2-丙基硫基甲基、氰基甲基、甲基硫基甲基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基。
  10. 如請求項1之立體異構體，其中：R1 、R2 、R3 中之至少一者選自：甲氧基、羥基、氟基、氯基、甲基；或R1 與R2 一起表示基團-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-(連同其鍵結之苯基一起形成五員環)；R4 選自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代1或2次；R5 為-CF3 ；R6 選自：苄基、氯甲基、溴甲基、乙基硫基甲基、(咪唑-2-基)-硫基甲基、(咪唑-2-基)-磺醯基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫 基甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫基甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫基甲基、嘧啶-2-基-硫基甲基、2-丙基硫基甲基、氰基甲基、甲基硫基甲基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基。
  11. 如請求項1-10中任一項之立體異構體，其呈鏡像異構純形式。
  12. 一種如請求項1-11中任一項之立體異構體的用途，其用於製造藥劑。
  13. 一種如請求項1-11中任一項之立體異構體的用途，其用於製造用以治療發炎性疾病之藥劑。
  14. 一種用於製備通式I化合物之方法，其特徵在於在芳族胺化條件下使通式V之胺與式R4 -Hal之芳基鹵素反應： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有於請求項1中所指示之含義，且Hal具有含義氯、溴或碘。
  15. 一種在製備通式I化合物之方法中用以製備通式V中間物之方法，其特徵在於：在使用LDA或(L)-脯胺酸或(D)-脯胺酸催化作用下，使通式II之酮與氮雜二羧酸酯反應得到式III之化合物： 使式III之化合物與式R6 -Met之格林納(Grignard)有機鋰試劑或有機銦試劑進一步反應以得到式(IV)之肼基醇： 且隨後將式IV化合物催化氫化以得到式V之化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有於請求項1中所指示之含義，Met具有含義Mg-Hal、Li、InR6 Hal或InHal2 ；Hal具有含義氯、溴或碘；且COCbz具有含義羧苄基。
  16. 一種用於製備通式I化合物之方法，其特徵在於藉由使用 低價過渡金屬鹽作催化劑使通式VII之亞胺與式VIII之酮反應： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 具有於請求項1中所指示之含義。
  17. 一種用於製造通式I*化合物之方法，其特徵在於：使通式X之環氧化物與通式R6' -Met'之化合物反應： 其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有於請求項1中所指示之含義且其中基團：R6' 表示選自以下之基團：氫，-(C1 -C9 )-烷基，其為部分或完全鹵化，-(C2 -C9 )炔基，-(C1 -C7 )烷基(C3 -C7 )環烷基， -(C2 -C7 )烯基(C3 -C7 )環烷基，-(C1 -C7 )烷基雜環基，-(C2 -C7 )烯基雜環基，-(C1 -C7 )烷基-R9 ，-(C2 -C7 )烯基-R9 ，-(C2 -C7 )炔基-R9 ，-S-(C1 -C10 )-烷基，-S-R9 ，-SO2 -R9 ，-R9 ，-(CH2 )n-1 -R9 ，-SO2 -(C1 -C10 )-烷基，-(CH2 )n-1 -CN，-(CH2 )n-1 -Hal，其中Hal表示F、Cl或I，-O-(C1 -C10 )-烷基，-(CH2 )n-1 -NR7 R8 ，-O-R9 ，其中R7 、R8 、R9 及n具有請求項1中所指示之含義且Met'具有含義銅酸烷酯、銅酸乙烯酯、硫醇、烯丙基矽烷、乙烯基矽烷、乙烯基錫烷或格林納化合物。
  18. 一種用於製備通式I化合物之方法，其特徵在於：在鈦酸酯及乙酸存在下使式XII之α-酮-磷酸酯XII裂解成α-羥基酮且縮合成亞胺且隨後在催化條件下藉由硼氫化鈉或氫還原以製造式I化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有於請求項1中所指示之含義。
  19. 一種通式V及X之化合物： 其中：R1 及R2 彼此獨立地表示氫原子、羥基、鹵素原子、未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷基、未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷氧基、(C1 -C10 )烷硫基、(C1 -C5 )全氟烷基、氰基、硝基；或R1 與R2 一起表示選自以下各基團之基團：-O-(CH2 )p -O-、-O-(CH2 )p -CH2 -、-O-CH=CH-、-(CH2 )p+2 -、-NH-(CH2 )p+1 、-N(C1 -C3 -烷基)-(CH2 )p+1 及-NH-N=CH-， 其中p=1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵聯，或NR7 R8 ，其中R7 及R8 彼此獨立地表示氫、C1 -C5 烷基或(CO)-(C1 -C5 )烷基；R3 表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基，未經取代或經取代之(C1 -C10 )烷基、(C1 -C10 )烷氧基、(C1 -C10 )烷硫基或(C1 -C5 )全氟烷基；R4 表示單環或雙環、芳族、部分芳族或非芳族環系統，其不含有或含有1-4個氮原子、1-2個氧原子及/或1-2個硫原子且在一或多個位置經選自基團羰基，鹵素，羥基或經1-3個羥基、1-3個(C1 -C5 )烷氧基及/或1-3個COOR6 基團取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基，(C1 -C5 )烷氧基，(C1 -C5 )烷硫基，(C1 -C5 )全氟烷基，氰基，硝基之基團取代或未經取代；或兩個取代基一起形成選自以下基團之基團：-O-(CH2 )p -O-、-O-(CH2 )p -CH2 -、-O-CH=CH-、-(CH2 )p+2 -、-NH-(CH2 )p+1 -、-N(C1 -C3 -烷基)-(CH2 )p+1 -及-NH-N=CH-，其中p=1或2，且末端氧原子及/或碳原子及/或氮原子與緊鄰之環碳原子鍵結，NR7 R8 ，其中R7 及R8 可彼此獨立地為氫、C1 -C5 烷基或(CO)-C1 -C5 烷基， (CO)NR11 R12 ，其中R11 及R12 彼此獨立地表示氫或C1 -C5 烷基或(C1 -C5 -伸烷基)-O-(CO)-(C1 -C5 )烷基；R5 表示部分或完全氟化之C1 -C3 烷基；R6 表示選自以下之基團：-(C1 -C10 )烷基，其為部分或完全鹵化，-(C2 -C10 )炔基，-(C1 -C8 )烷基(C3 -C7 )環烷基，-(C2 -C8 )烯基(C3 -C7 )環烷基，-(C1 -C8 )烷基雜環基，-(C2 -C8 )烯基雜環基，-R9 ，-(C1 -C8 )烷基-R9 ，-(C2 -C8 )烯基-R9 ，-(C2 -C8 )炔基-R9 ，-CH2 -S-(C1 -C10 )-烷基，-CH2 -S-R9 ，-CH2 -SO2 -R9 ，-(CH2 )n -R9 ，-CH2 -SO2 -(C1 -C10 )烷基，-(CH2 )n -CN，-(CH2 )n -Hal，其中Hal表示F、Cl或I，-CH2 -O-(C1 -C10 )烷基，-(CH2 )n -NR7 R8 ，其中R7 、R8 具有上文所指示之含義， -CH2 -O-R9 ，其例外情況為-CH2 -CH(CH3 )2 、-CH=C(CH3 )2 或-CH2 -C(CH3 )=CH2 ，其中：R9 表示芳基，其未經取代或經1-3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C5 烷氧基取代，或雜芳基，其中該雜芳基可含有1-3個雜原子，其未經取代或經1-3個烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C5 烷氧基取代；n表示選自1、2、3、4、5之整數。
  20. 如請求項19之通式V化合物： 其中：R1 、R2 、R3 中之至少一者選自：甲氧基、羥基、氟基、氯基、甲基；或R1 與R2 一起表示基團-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-(連同其鍵結之苯基一起形成五員環)；R5 為-CF3 ；R6 選自：苄基、氯甲基、溴甲基、乙基硫基甲基、(咪唑-2-基)- 硫基甲基、(咪唑-2-基)-磺醯基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫基甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫基甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫基甲基、嘧啶-2-基-硫基甲基、2-丙基硫基甲基、氰基甲基、甲基硫基甲基、二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基。
  21. 如請求項19之通式X化合物： 其中：R1 、R2 、R3 中之至少一者選自：甲氧基、羥基、氟基、氯基、甲基；或R1 與R2 一起表示基團-O-CH2 -O-、-CH2 -CH2 -O-或-CH2 -C(CH3 )2 -O-(連同其鍵結之苯基一起形成五員環)；R4 選自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，其可獨立地經羰基、甲基或氟取代1或2次；R5 為-CF3 。
  22. 一種如請求項19-21中任一項之通式V及X化合物之用途，其用於製造通式I化合物。
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