PT2041069E - Benzil aminas, um processo para sua produção e seu uso como agentes anti-inflamatórios - Google Patents

Benzil aminas, um processo para sua produção e seu uso como agentes anti-inflamatórios Download PDF

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PT2041069E
PT2041069E PT07786221T PT07786221T PT2041069E PT 2041069 E PT2041069 E PT 2041069E PT 07786221 T PT07786221 T PT 07786221T PT 07786221 T PT07786221 T PT 07786221T PT 2041069 E PT2041069 E PT 2041069E
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PT
Portugal
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alkyl
group
methyl
trifluoromethyl
methylquinolin
Prior art date
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PT07786221T
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Hartmut Rehwinkel
Markus Berger
Stefan Jaroch
Jan Dahmen
Heike Schaecke
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Astrazeneca Ab
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Description

1
DESCRIÇÃO "BENZIL AMINAS, UM PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E SEU USO COMO AGENTES ΑΝΤΙ—INFLAMATÓRIOS" A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I, um processo para sua produção e seu uso como agentes anti-inflamatórios. Este pedido de patente reivindica a prioridade de acordo com o pedido de Patente de Paris Convention of European N° . EP 06014665.1 depositado em 14 de julho de 2006 bem como do Pedido provisório dos Estados Unidos 60/830.671 depositado em 14 de julho de 2006.
A partir da técnica anterior de DE 100 38 639 e WO 02/10143, agentes anti-inflamatórios da seguinte fórmula geral
são conhecidos, em que o radical Ar compreende ftaletos, tioftaletos, benzoxazinonas ou ftalazinonas. Na experiência, estes compostos mostram dissociações de acção entre acções anti-inflamatórias e metabólicas indesejáveis e são superiores aos glicocorticóides não esteroides previamente descritos ou exibem pelo menos igualmente uma boa acção.
Compostos estruturalmente similares àqueles descritos neste pedido de patente são descritos em WO 2005/035518. 2
Devido ao processo de fabricação estes compostos contêm sempre um grupo
b a
em que a ligação entre a e b ou entre b e c pode ser insaturada (em outras palavras eles contêm um grupo -CH2-CH(CH3)2, -CH=C (CH3) 2 ou -CH2- C(CH3)=CH2). Os compostos de uma tal composição são especificamente rejeitados no presente pedido.
Outras referências que podem ser relevantes para o presente pedido são citadas abaixo: G. Bartoli, e outro, "Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols" Organic Letters, vol. 6, N°. 13, 2004, páginas 2173-2176; WO 00/10977 AI (SCiipps Research Inst.) US 2005/131226 AI (Rehwinkel e outro). A despeito de todos os esforços, a selectividade dos compostos da técnica anterior em relação ao receptor de glicocorticóide (GR) em comparação aos outros receptores de esteróide também requer aperfeiçoamento.
Foi, portanto, o objectivo desta invenção preparar compostos disponíveis cuja seletividade com respeito ao receptor de glicocorticóide (GR) é melhorada em comparação aos outros receptores de esteróide. Este objectivo foi obtido pelos compostos de acordo com as reivindicações. 3
3 Esta invenção, de fórmula geral I portanto refere-se aos estereoisómeros
(CH2) p+2 -f -NH- -, em que p = 1 e/ou átomos de aos átomos de R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo (C1-C10)- alquilo opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10)-alcoxi opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) -alquiltio, um grupo (C1-C5)-perfluoroalquilo, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é seleccionado dos grupos -0-(CH2)p-0-, -0- (CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2)P+2-, (CH2) p+i, -N (Ci-C3-alquil) - (CH2) p+1, e -NH-N= ou 2, e os átomos de oxigénio terminai carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel diretamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio, Ci- C5-alquilo ou (C0) - (C1-C5) -alquilo, R3 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, ou um grupo (C1-C10)-alquilo opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) -alcoxi, um grupo (C1-C10) -alquiltio, ou um grupo (C1-C5)-perfluoroalquilo, 4 R4 significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromático, ou não aromático, monociclico, ou biciclico, que opcionalmente contém 1-4 átomos de azoto, 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é seleccionado do grupo carbonilo, halogéneo, hidroxilo, ou (Ci-C5)-alquilo, que opcionalmente pode ser substituído por 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos (C1-C5) alcoxi, 1-3 grupos COOR6, 1-3 grupos COOH, 1-3 (CiC5)alcoxi, 1-3 (C1-C5)-alquiltio, 1-3 (C1-C5) -perf luoroalquilo, 1-3 ciano e/ou 1-3 nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é seleccionado dos grupos -0- (CH2) p-0-, -0- (CH2) P-CH2-, -0- CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i_, -N(Ci C3-alquil) - (CH2) p+i-, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel diretamente adjacentes, NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, Ci-Cs-alquilo ou (C0)-Ci-Cs-alquilo (C0)nR1lR12, em que R41 e R12, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo Ci-Cs-alquilo, ou um grupo (Ci-C5-alquileno)-0- (C0) - (C1-C5) alquilo, R5 significa um grupo Ci-C3-alquilo parcialmente ou completamente fluorado, R6 significa um grupo seleccionado de - (C1-C10) -alquilo, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-Cio)-alcinilo, 5 - (Ci-C8)alquil(C3-C7)cicloalquilo, - (C2-Cs) alcenil (C3-C7) cicloalquilo, -(Ci-C8)alquilheterociclilo, -(C2-C8)-alcenilheterociclilo, -R9, - (Ci-Cs) alquil-R9, - (C2-Cs) alcenil-R9, - (C2-C8) alcinil-R9, -CH2-S- (C1-C10) -alquilo, -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, - (CH2) n—R9 r -CH2-SO2- (C1-C10) -alquilo,
-(CH2)n-CN
-(CH2)n-Hal, em que Hal significa F, Cl, ou I -CH2-O- (C1-C10) -alquilo, - (CH2) n-NR7R8 em que R7, R8 têm o significado indicado acima -CH2-O-R9, em que R9 significa um arilo que pode opcionalmente ser substituído por 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-C5-alcoxi ou um grupo heteroarilo em que o grupo heteroarilo pode conter 1-3 heteroátomos que pode opcionalmente ser substituído por 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-C5-alcoxi, 6 n significa um número inteiro seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5.
Compostos de fórmula geral I, em que pelo menos um de R , R ou R e diferente de hidrogénio, são uma modalidade preferida da invenção. Além disso compostos de fórmula geral I, em que R4 é diferente de fenilo ou naftilo em forma não substituída são outra modalidade preferida da invenção.
Um aspecto particular da invenção são compostos de fórmula geral I em que R1 e R2 são ligados aos átomos de carbono do anel adjacente e têm juntos o significado de -0- (CH2) p-0-, -0- (CH2) p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2_, -NH-(CH2)p+i-, -N (Ci-C3-alquil) - (CH2) p+i-, ou -NH-N=CH- (em que p = 1 ou 2) e desse modo formam um sistema de anel condensado. 0 termo "sistema de anel parcialmente aromático", refere-se aos sistemas bicíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático, tal como, por exemplo, benzoxazinonas ou dihidroindolona.
Compostos de fórmula geral I, em que R4 significa um grupo opcionalmente substituído ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazoliniloilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalaziniloilo, 1,7- ou 1,8- naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo ou indolilo que é ligado por meio de qualquer posição. Estes constituem outro 7 objectivo da invenção se estes sistemas heterociclicos forem substituídos. Constituem outro objectivo da invenção se forem substituídos com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-iloalquilo, hidroxi, ilocarbonilo ou halogéneo, especialmente se forem substituídos com metiloilo, cloro ou flúor.
Outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídas independentemente com 1-3 radicais seleccionados do grupo carbonilo, Ci~C3-alquilo, cloro ou flúor. Preferivelmente existe somente um grupo carbonilo em R4.
Outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa, quinolin-5-iloilo, ftalaziniloftalazinilo, quinazoliniloquinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente com 1-3 radicais seleccionados do grupo carbonilo, C1-C3-alquilo, cloro ou flúor.
Outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral I em que R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-iloilo, ftalaziniloftalazinilo, quinazoliniloquinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor.
Outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral I em que R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídas independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, ou metilo. 8
Outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral I em que R4 significa fenilo, naftilo, 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil- ftalazin-1-on-iloilo, 2-metil-2H-ftalazin-l-on-iloilo, 7-flúor-2-metil-quinazolina.
Ainda outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral I em que R4 significa 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1-on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1 -on-ilo, 7-flúor-2-metil-quinazolina.
Um grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo contendo um ou mais átomos de azoto, tal como piridina, pirimidina, indolizina , indol ou isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, ou quinazolina. Outro grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um oxigénio contendo heterociclo, tal como cumaron (benzofurano) ou Cromano. Um outro grupo de compostos da fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo, contendo dois ou mais diferentes heteroátomos, tais como tiazol, isotiazol, oxazol ou benzotiazol.
Compostos de fórmula I que para R4 transportam um radical cumarinilo ou isocumarinilo, em particular o radical isocumarinilo, que opcionalmente pode ser substituído por 0 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular com metilo, cloro ou flúor são outro objectivo da invenção. R4 pode ser substituído em uma ou mais posições por um radical seleccionado do grupo carbonilo, 9 halogéneohalogéneo, hidroxi, (C1-C5) -alquilo, (Ci — C5)alcoxi, (C1-C5) -alquiltio, (C1-C5) -perf luoroalquilo, ciano, nitro, NR7R8 C0- OR9 (CO)nR7R8 ou um grupo (C1-C5-alquileno)-0-(CO)-(C1-C5)alquilo, preferivelmente do grupo Ci-C3~alquilo, Ci-C3-alcoxi, hidroxi, halogéneo, ou carbonilo; preferivelmente com metilo, cloro ou flúor. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. 0 carbonilo substituinte para um grupo R4 deve ser definido de modo que o átomo de carbono de carbonilo seja um átomo de carbono de anel, ao qual um átomo de oxigénio é duplamente ligado.
Compostos de fórmula geral I, em que o radical R4 não é substituído por nenhum, substituído por um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, C1-C3-alcoxi, hidroxi, halogéneo, ou carbonilo, preferivelmente sem nenhum ou com um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular por um ou mais dos mesmos ou diferentes radicais do grupo metilo, cloro ou flúor, especialmente por metilo, cloro ou flúor, são um objectivo da invenção.
Opcionalmente o átomo de azoto de radical R4 da reivindicação geral 1 (tal como no indazol, quinolona, isoquinolona e ftalazina) pode também ser alquilado com um grupo Ci-C3-alquilo .
Compostos de fórmula geral I, em que R4 significa um sistema de anel heterocíclico de 5 ou 6 membros monocíclico que é ligado por meio de qualquer posição, tal como, por exemplo, furano ou tiofeno, são outro objectivo da invenção. 10
Compostos de fórmula geral I, em que R4 significa um anel de fenilo substituído ou um anel de naftilo substituído, são outro objectivo da invenção.
Como substituintes para anéis contidos em R4, são adequados os mesmos que já se encontram descritos para R1 e R2.
Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R5 significa trifluorometilo ou fluoroetilopentafluoroetilo, são um objectivo especial da invenção.
Compostos de fórmula geral I, em que o grupo fenilo é substituído por 1-3 dos mesmos ou diferentes substituintes, seleccionados do grupo carbonilo, Ci-C3-alcoxi, hidroxi, e halogéneo, em particular carbonilo, metoxi, hidroxi, flúor, cloro, ou bromo, e em que R4 significa uma dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, que podem ser substituídos com 0-2 substituintes que são seleccionados do grupo carbonilo, Ci-C3-alquilo e halogéneo, em particular metilo e flúor, e R5 significa CF3 ou C2F5, em particular CF3, são um objectivo preferido da invenção.
Mais modalidades preferidas são aquelas em que: I) pelo menos um de R1, R2, R3 é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-0- (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros) 11 II) R4 é seleccionado de quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor. III) R5 é -CF3 IV) R6 é seleccionado de benzilo, propilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3- ilsulfanilmetilo, (1- metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidinail- sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetil-, etoximetilo, e todas as subcombinacções de I-IV.
Além disso, a invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula geral I para a produção de agentes farmacêuticos bem como seu uso para a produção de agentes farmacêuticos para tratamento de doenças inflamatórias.
Salvo indicação em contrário o termo "alquilo" refere-se aos derivados lineares ou ramificados. Por exemplo, o termo propilo compreende n-propilo e ls°-propilo, o termo butilo compreende n-butilo, 1S0- butilo e ter0-butilo.
Os grupos Ci-C5-alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada e representam um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, terc-butilo ou n-pentila grupo, ou a 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo. Um grupo metilo ou etilo é preferido. Estes podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 grupos 12 hidroxi, 1-3 grupos Ci-C5-alcoxi e/ou 1-3 grupos COOR6. São preferidos os grupos hidroxi.
Os grupos Ci-C5-alcoxi em R1, R2, R3 e R4 podem ser de cadeia linear ou ramificada e representam um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi ou n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2- metilbutoxi ou 3-metilbutoxi. Um grupo metoxi ou etoxi é preferido.
Os grupos Ci-C5-alquiltio podem ser de cadeia linear ou ramificada e representam um grupo metiltio, etiltio, n- propiltio, iso-propiltio, n- butiltio, iso-butiltio, terc- butiltio ou n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2- metilbutiltio ou 3-metilbutiltio. Um grupo metiltio ou etiltio é preferido.
Para um grupo Ci-Cio-alquilo parcialmente ou completamente halogenado, os seguintes grupos parcialmente ou completamente halogenados são por exemplo incluídos: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,2- difluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, e pentafluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, cloroetilo, 1,1 -dicloroetilo, 1,2- dicloroetilo, 1,1,1 -tricloroetilo, 1,1,1 -tricloropropilo, cloropropilo, bromometilo, dibromometilo, bromoetilo, 1,1-dibromoetilo, 1,2-dibromoetilo, bromopropilo, bromobutilo, e bromopentila, iodometilo, diiodometilo, iodoetilo, 1,1 -diiodoetilo, 1,2-diiodoetilo, iodopropilo, iodobutilo, e iodopentilo; Modalidade preferidas are: fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1,1- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, bromometilo, bromoetilo, bromopropilo. 13
Para um grupo Ci-C3-alquilo parcialmente ou completamente fluorado, os seguintes grupos parcialmente ou completamente fluorados podem ser considerados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1 trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, e pentafluoroetilo. Dos últimos, o grupo trifluorometilo ou o grupo pentafluoroetilo é preferido. 0 termo átomo de halogéneo ou halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. É preferido um átomo de flúor, cloro ou bromo. 0 grupo NR7R8 inclui, por exemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3) (CO) CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, ou N(C02CH3)2.
Devido à presença de centros assimétricos os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ter diversos estereoisómeros. Objetos desta invenção são todos os possíveis diastereómeros, tanto como racematos quanto na forma pura de enantiómero.
Os compostos de acordo com a invenção podem também estar presente na forma de sais com aniões fisiologicamente compatíveis, por exemplo na forma de cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, benzoatos, mesilatos, citratos ou sucinatos.
Os compostos podem ser produzidos pelos vários processos que são descritos abaixo (a-d). 14a)
COCbz.. 'N=N„ 'COCbz LDA oder Prolin
Rv. i2—ff 1 COCbz N | R3-" μ COCbz (II)
R—MetX (IV) (V)
R—Hal
Hidrogenação
Cetona da fórmula geral (II) pode ser aminada sob o uso de catálise de LDA ou (L) ou (D) -prolina na posição a com azadicarboxilatos. A cetona de hidrazino de fórmula (III) pode ser feita reagir com reagentes de Grignard, organo-lítio ou reagentes organo-índio do tipo R6-Met para produzir álcoois de hidrazino do tipo (IV). A hidrogenacção catalitica reduz o carboxilato de hidrazina (IV) em aminas do tipo (V) que podem ser substratos para aminação aromática com arilhalogéneos R4Hal sob catálise de cobre ou paládio. 15
Nas fórmulas fornecidas acima COBbz tem o significado de Carboxibenzilo.
Os Benzaldeídos do tipo (VI) podem ser condensados com aminas do tipo R4-NH2 nas iminas do tipo (VII) utilizando-se alcoolatos de titânio ou ácidos orgânicos como reagentes. As Iminas do tipo (VII) são reagidas com cetonas do tipo (VIII) em um acoplamento de pinacol transversal (Tetrahedron.Lett. 1992, 33, 1285-8; J.Am.Chem.Soc 1956, 78,2268; Tetrahedron 1964, 20, 2163), por uso de sais de metal (sais de metal de transição de baixa valência) como por exemplo NbC13 ou Sml2 para benzil-l-amin-2-óis de fórmula (I) . 16
As iminas Cido tipo (VII) desCiitas em b) são tratadas a baixas temperaturas de -80°C a -100°C com o epoxido litiado (IX) para produzir compostos do tipo (X). Os epoxidos (X) podem ser abertos por nucleófilos do tipo R6'-Met' para libertar o composto (I*). Possíveis nucleófilos são alquilcupratos, vinilcupratos, tióis, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestananos, compostos de Grignard, na presença de ácidos de Lewis como BF3 ou AlMe3, AICI3, cianetos, aminas, álcoois e tioálcoois.
Este processo desCiito acima pode ser realizado enantioseletivamente por uso de epoxidos enântio puros de fórmula (IX) para produzir compostos enantiopuros de fórmula (X) e (I*). É evidente para uma pessoa versada na técnica, que utilizando- se esta rotina sintética somente um subgrupo do grupo R6 como definido na reivindicação 1 pode ser sintetizado. Estes compostos requerem um grupo metileno (- 17 CH2-) como o primeiro elemento no grupo R6. As várias possibilidades que são possíveis são definidas nas reivindicações como -CH2-R6 ' . 17
PO(OEt)2
1. Et2NH, H20 2. (RO)4Ti, HOAc
R 5
R
h2n.
R 3. Redução
NH l4 R (i) (XII) 0 α-cetofosfonato (XI) é condensado sob catálise de cianeto no éster de ácido α-ceto-fosfórico (XII). 0 éster de ácido α-ceto-fosfórico (XII) é clivado na a- hidroxicetona e condensada em uma imina na presença de titanatos e ácido acético. Redução da imina por boroidrato de sódio ou hidrogenação catalítica liberta o composto (I).
Um outro objeto da invenção é constituído pelos compostos de fórmulas gerais V e X
5 18OH
R
R R
NH2 (V)
(X) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 tém os significados descritos acima e seu uso para a fabricação de compostos de fórmula geral I.
Os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e R6 de compostos de fórmulas gerais V e X têm geralmente o mesmo significado desCiito acima como substituintes de fórmula geral I . Deve ser entendido que nem todos de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 estão presentes em cada uma das fórmulas V e X. A fórmula V, por exemplo, nem contém R5 nem R6. As definições fornecidas na explicação da fórmula I devem ser entendidas que somente alguns substituintes do grupo R1, R2, R3, R% R5 e R realizados estão presentes nos compostos de fórmulas gerais V e X.
Compostos de fórmula geral X, em que R4 significa um grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoqui- nolinilo, 19 dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazoli-nilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo ou indolilo opcionalmente substituído que é ligado por meio de qualquer posição. Estes são outro objectivo da invenção se estes sistemas heterocíclicos forem substituídos. Estes são outro objectivo da invenção se forem substituídos com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, especialmente se forem substituídos com metilo, cloro ou flúor.
Outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente com 1-3 radicais seleccionados do grupo carbonilo, C1-C3-alquilo, cloro ou flúor.
Preferivelmente existe somente um grupo carbonilo em R4.
Outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente por 1-3 radicais seleccionados do grupo carbonilo, Ci-C3-alquilo, cloro ou flúor.
Outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa fenilo, 20 naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor.
Outro objectivo da invenção é constituído por compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor.
Outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa fenilo, naftilo, 2-metilquinolin—5—ilo, qui- nolin-5-ilo, 2—metil-ftalazin—1 — on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-l-on-ilo, 7-flúor-2- metil- quinazolina.
Ainda outro objectivo da invenção são compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa 2- metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1 on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1 -on-ilo, 7-flúor-2-metil- quinazolina.
Um grupo de compostos de fórmula geral I é aquele em que R4 é um heterociclo contendo um ou mais átomos de azoto, tal como piridina, pirimidina, indolizina , indol ou isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, ou quinazolina. Outro grupo de compostos de fórmula geral, fórmula VII ou X, é aquele em que R4 é um oxigénio contendo heterociclo, tal como cumaron (benzofurano) ou Cromano. Um outro grupo de compostos de fórmula geral, fórmula VII ou X, é aquele em que R4 é um heterociclo, contendo dois ou mais diferentes heteroátomos, tal como tiazol, isotiazol, oxazol ou benzotiazol. 21
Compostos de fórmula X que para R4 transportam um radical cumarinila ou isocumarinilo, em particular o radical isocumarinilo, que opcionalmente pode ser substituído por 0 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular com metilo, cloro ou flúor são um outro objectivo da invenção. R4 nos compostos de fórmula geral X pode ser substituído em uma ou mais posições com um radical seleccionado do grupo carbonilo, halogéneo, hidroxi, (C i — C5) -alquilo, (Ci-C5) alcoxi, (C1-C5) -alquiltio, (C1-C5)-perfluoroalquilo, ciano, nitro, NR7R8 COOR9 (CO)nR7R8 ou um grupo (C1-C5- alquileno)-0-(CO) - (Ci .C5) alquilo, preferivelmente do grupo Ci-C3-alquilo, Ci- C3-alcoxi, hidroxi, halogéneo, ou carbonilo; preferivelmente com metilo, cloro ou flúor. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. 0 substituinte de carbonilo para um grupo R4 em compostos de fórmula VII ou X deve ser definido de modo que o átomo de carbono de carbonilo seja um átomo de carbono de anel, ao qual um átomo de oxigénio é duplamente ligado.
Os compostos de fórmula geral X, em que o radical R4 é substituído por nenhum, um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, Ci-C3-alcoxi, hidroxi, halogéneo, ou carbonilo, preferivelmente com nenhum, um ou diversos dos mesmos ou diferentes radicais do grupo Ci-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo, em particular por um ou mais dos mesmos ou diferentes radicais do grupo metilo, cloro ou flúor, especialmente por metilo, cloro ou flúor, são um objectivo da invenção. 22
Opcionalmente o átomo de azoto de radical R4 da reivindicação geral fórmula X (tal como no indazol, quinolona, isoquinolona e ftalazina) pode também ser alquilodo com um grupo Ci-C3~alquilo.
Compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa um sistema de anel heterociclico de 5 ou 6 membros monocíclico que é ligado por meio de qualquer posição, tal como, por exemplo, furano ou tiofeno, são outro objectivo da invenção.
Compostos de fórmula geral, fórmula X, em que R4 significa um anel de fenilo substituído ou um anel de naftilo substituído são outro objectivo da invenção.
Como substituintes para anéis contidos em R4, os mesmos que já foram descritos para R e R sao adequados.
Especialmente preferidos são compostos de fórmulas gerais V e X em que I) pelo menos um de R1, R2, R3 é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2- CH2-O- ou -CH2- C(CH3) 2—0— (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros) II) R4 é seleccionado de quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor III) R5 é -CF3 IV) R6 é seleccionado de benzilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- 23 sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidina- 2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dime- tilaminometilo, etoximetil-, hidroximetilo, etoximetilo e todas as subcombinacções de I-IV.
Se os vários compostos de acordo com a invenção estiverem presentes como misturas racémicas, eles poderão ser separados em formas opticamente activas, puras de acordo com os métodos de separação de racemato que são familiares a alguém versado na técnica. Por exemplo, as misturas racémicas podem ser separadas por Cromatografia em um material veículo ainda opticamente activo (CHIRALPAK AD®) nos isómeros puros. É também possível esterificar o grupo hidroxilo livre em um composto racémico de fórmula geral I com um ácido opticamente activo e separar os ésteres diastereoisoméricos que são obtidos por Ciistalizacção fracionada ou por Cromatografia, e saponificar os ésteres separados em cada caso para os isómeros opticamente puros. Como um ácido opticamente activo, por exemplo, ácido mandélico, ácido canforsulfónico ou ácido tartárico pode ser utilizado. A ligação das substâncias ao receptor de glicocorticóide (GR) e outros receptores da hormona esteróide (receptor de corticóide mineral (MR), receptor de progesterona (PR) e receptor de androgénio (AR)) é examinada com o auxilio de receptores recombinantemente produzidos. Preparações de citossol de células Sf9, que foram infectadas com baculovírus recombinantes, que 24 codificam para o GR, são utilizadas para os estudos de ligação. Em comparação com a substância de referência [3H] — dexametasona, as substâncias mostram uma afinidade alta a muito alta ao GR. Como um mecanismo molecular para a acção anti-inflamatória de glicocorticóides, a inibição mediada por GR da transCiição de citoquinas, moléculas de adesão, enzimas e outros factores pró-inflamatórios são considerados. Esta inibição é produzida por uma interacção do GR com outros factores de transcrição, por exemplo, AP-1 e NF-kapa-B (para uma inspeção, veja Cato, A. C. B., e Wade, E., BioEssays 18, 371 - 378, 1996).
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção inibem a seCieção de citoquina IL-8 na linhagem de célula monócito humana THP-1 que é disparada por lipopolissacarideo (LPS). A concentração das citoquinas foi determinada no sobrenadante por meio de kits de ELISA comercialmente disponíveis. A acção anti-inflamatória dos compostos de fórmula geral I foi testada em experiências com animais mediante testes de inflamação induzida por óleo CiCiotónico em ratos e ratinhos (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para esta finalidade, óleo CiCiotónico em solução etanólica foi aplicado topicamente aos ouvidos dos animais. As substâncias experimentais foram também aplicadas topicamente ou sistemicamente ao mesmo tempo ou duas horas antes do Cióleo Ciotónico. Após 16-24 horas, o peso do ouvido foi medido como um padrão de comparação para edema inflamatório, a actividade de peroxidase como um padrão de comparação para as invasões de granulócitos, e a actividade de elastase como um padrão de comparação para a invasão de granulócitos neutrofilicos. Neste teste, os compostos de 25 fórmula geral I inibem os três parâmetros de inflamação mencionados acima tanto após administração tópica e após administração sistémica.
Uma das acções indesejáveis mais frequente de uma terapia de glicocorticóide é a assim chamada "diabetes esteróide" [cf., Hatz, H. J., Glu- cocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart, 1998] . A razão para isto reside na estimulação de gliconeogénese no figado por indução das enzimas responsáveis neste respeito e por aminoácidos livres, que são produzidos a partir da degradação de proteínas (acção catabólica de glicocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosinamino transferase (TAT). A actividade desta enzima pode ser determinada a partir de homogeneizados hepáticos por fotometria e representa uma boa medida das acções metabólicas indesejáveis de glicocorticóides. Para medir a indução de TAT, os animais são saCiificados 8 horas após as substâncias testes serem administradas, os fígados são removidos, e a actividade de TAT é medida no homogeneizado. Neste teste, a doses que desencadeiam uma ação anti-inflamatória, os compostos de fórmula geral I induzem pequena ou nenhuma tirosinamino transferase.
Por causa da sua acção anti-inflamatória e, além disso, antialérgica, imunossupressiva e antiproliferactiva, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser utilizados como medicação para o tratamento ou profilaxia das seguintes condições patológicas em mamíferos 26 e humanos: Neste caso, o termo "DOENÇA" representa as seguintes indicações: (i) Doenças pulmonares que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Doenças pulmonares obstrutivas, Ciónicas de qualquer origem, primariamente asma brônquica - Bronquites de etiologias diversas - Todas as formas de doenças pulmonares restritivas, primariamente alveolite alérgica, - Todas as formas de edema pulmonar, primariamente edema pulmonar tóxico - Sarcoidoses e granulomatoses, especialmente doença de Boeck (ii) Doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças articulares que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Todas as formas de doenças reumáticas, especialmente artrite reumatóide, febre reumática aguda, polimialgia reumática - Artrite reactiva - Doenças de tecido mole inflamatórias de outras origens - Sintomas artríticos no caso de doenças articulares degenerativas (artroses)
Artrítides traumáticas 27 - Colagenoses de qualquer origem, por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, sindrome de Sjogren, sindrome de Still, sindrome de Felty (iii) Alergias que são acompanhadas por processos inflamatórios e/ou proliferativos: - Todas as formas de reacções alérgicas, por exemplo, edema de Quincke, febre do feno, picadas de inseto, reacções alérgicas a agentes farmacêuticos, derivados de sangue, meios de contraste etc., choque anafilático, urticária, dermatite de contato (iv) Inflamações vasculares (vasculites) - Panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso (v) Doenças dermatológicas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Dermatite atópica (primariamente em Ciianças) - Psoriase - Pitiriase vermelha do pilar - Doenças eritematosas, disparadas por diferentes agentes prejudiciais, por exemplo, radicação, produtos químicos, queimaduras etc. - Dermatoses bolhosas - Doenças do grupo liquenóide,
Prurite (por exemplo, de origem alérgica) 28 - Eczema seborreico - Rosácea - Pênfigo vulgaris - Eritema exudativo multiforme - Balanite - Vulvite - Perda de cabelo tal como alopécia areata - Linfoma de célula T cutâneo (vi) Doenças renais que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Sindrome nefrótica - Todas as nefrites (vii) Doenças hepáticas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Decomposição aguda de célula hepática - Hepatites agudas de origens diferentes, por exemplo, virai, tóxica, induzida por agente farmacêutico - Hepatite agressiva Crónica e/ou hepatite intermitente Ciónica (viii) Doenças gastrointestinais que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Enterite regional (doença de Ciohn)
Colite ulcerosa 29 - Gastrite - Esofagite de refluxo - Colite ulcerativa de outras origens, por exemplo, espru nativa (ix) Doenças proctológicas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Eczema anal - Fissuras - Hemorroidas - Proctite idiopática (x) Doenças oculares que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - queratite, uveíte, iríte alérgicas - Conjuntivite - Blefarite - Neurite ótica - Corioidite - Oftalmia simpática (xi) Doenças da área ouvido-nariz-garganta que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos : - Rinite alérgica, febre do feno - Otite externa, por exemplo, causada por dermatite de contato, infecção, etc. 30 - Otite média (xii) Doenças neurológicas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Edema cerebral, primariamente edema cerebral induzido por tumor - Esclerose múltipla - Encefalomielite aguda - Meningite - Várias formas de convulsões, por exemplo, espasmos de cabeceio infantis (xiii) Doenças sanguíneas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Anemia hemolitica adquirida - Trombocitopenia idiopática (xiv) Doenças tumorais que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - Leucemia linfática aguda - Linfoma maligno - Linfogranulomatoses - Linfossarcoma - Metástases extensivas, principalmente em cânceres de mama, brônquico e próstata (xv) Doenças endóCiinas que são acompanhadas por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:
Orbitopatia endóCiina 31 - Ciise tireotóxica - Tiroidite de De Quervain - Tiroidite de Hashimoto - Doença de Basedow (xvi) Transplantes de órgão e tecido, doença de enxerto-contra-hospedeiro (xvii) Condições de choque severo, por exemplo, choque anafilático, sindrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS) (xviii) Terapia de substituição em: - Insuficiência suprarenal primária inata, por exemplo, sindrome adrenogenital congénita - Insuficiência suprarenal primária adquirida, por exemplo, doença de Addison, adrenalite autoimune, tumores meta-infecciosos, metástases etc. - Insuficiência suprarenal secundária inata, por exemplo, hipopituitarismo congenital - Insuficiência suprarenal secundária adquirida, por exemplo, tumores metainfecciosos, etc. (xix) Vómitos que são acompanhados por processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: - por exemplo, em combinação com um antagonista 5-HT3 em vómitos induzidos por agente citostático (xx) Dores de origens inflamatórias, por exemplo, lumbago. 32
Além disso, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção podem ser utilizados para tratamento e profilaxia de condições patológicas adicionais que não são mencionadas acima, para as quais glicocorticóides sintéticos são atualmente utilizados (veja neste respeito Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas as indicações previamente mencionadas (i) a (xx) são desCiitas em mais detalhes em Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Para as acções terapêuticas nas condições patológicas mencionadas acima, a dose adequada varia e depende, por exemplo, da intensidade activa do composto de fórmula geral I, do hospedeiro, do tipo de administração, e do tipo e severidade das condições que devem ser tratadas, bem como do uso como um agente profilático ou agente terapêutico.
Além disso, a invenção fornece: (i) 0 uso de um dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção ou mistura destes para a produção de uma medicação para tratamento de uma DOENÇA; (ii) Um processo para tratamento de uma DOENÇA, o referido processo compreende uma administração de uma quantidade do composto de acordo com a invenção, em que a quantidade suprime a doença e em que a quantidade de composto é fornecida a um paciente que requer uma tal medicação; 33 (iii) Uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença, o referido tratamento compreende um dos compostos de acordo com a invenção ou mistura destes e pelo menos um veiculo e/ou adjuvante farmacêutico.
Em geral, resultados satisfatórios podem ser esperados em animais quando as doses diárias compreendem uma faixa de 1 pg a 100.000 pg do composto de acordo com a invenção por kg de peso corporal. No caso de mamíferos maiores, por exemplo o humano, uma dose diária recomendada situa-se na faixa de 1 pg a 100.000 pg por kg de peso corporal. Preferida é uma dose de 10 a 30.000 pg por kg de peso corporal, e mais preferida é uma dose de 10 a 10.000 pg por kg de peso corporal. Por exemplo, esta dose é adequadamente administrada diversas vezes ao dia. Para tratamento de choque agudo (por exemplo, choque anafilático) , podem ser fornecidas doses individuais que são significantemente acima das doses mencionadas acima. A formulação das preparações farmacêuticas baseadas nos novos compostos é realizada de uma maneira que é conhecida na técnica pelo ingrediente activo sendo processado com os veículos que são comumente utilizados em produtos galénicos, cargas, substâncias que influenciam decomposição, agentes de ligação, humidificantes, lubrificantes, absorventes, diluentes, correctores aromatizantes, agentes de coloração etc., e convertidos na forma desejada de administração. Neste caso, faz-se referência a Remington's Pharmaceutical Science, 15a Edição, Mack Publishing Company, East Pensilvania (1980).
Para administração oral, são especialmente adequados comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pílulas, 34 pós, granulados, losangos, suspensões, emulsões ou soluções.
Para administração parentérica, são possíveis preparações de perfusão e injectáveis.
Para injecção intra-articular, podem ser utilizadas suspensões de Ciistal correspondentemente preparadas.
Para injecção intramuscular, podem ser utilizadas suspensões ou soluções injectáveis aquosas e oleosas e preparações de depósito correspondentes.
Para administração rectal, os novos compostos podem ser utilizados na forma de supositórios, cápsulas, soluções (por exemplo, na forma de enemas) e unguentos tanto para tratamento sistémico quanto para local.
Para administração pulmonar dos novos compostos, os últimos podem ser utilizados na forma de aerossóis e inalantes.
Para aplicação local nos olhos, canais do ouvido externo, ouvidos médios, cavidades nasais, e seios paranasais, os novos compostos podem ser utilizados como gotas, unguentos e tinturas em preparações farmacêuticas correspondentes.
Para aplicação tópica, formulações em géis, unguentos, unguentos gordos, Ciemes, pastas, pós, leite e tinturas são possíveis. A dosagem dos compostos de fórmula geral I deve ser 0,01% - 20% nestas preparações para obter uma acção farmacológica suficiente. A invenção também compreende os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção como ingredientes activos terapêuticos. 35
Além disso, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção são parte da invenção como ingredientes activos terapêuticos juntamente com veículos e adjuvantes farmaceuticamente compatíveis e aceitáveis. A invenção também compreende uma composição farmacêutica que contém um dos compostos farmaceuticamente activos de acordo com a invenção ou misturas destes ou um sal farmaceuticamente compatível destes e um sal farmaceuticamente compatível ou veículos e adjuvantes farmaceuticamente compatíveis.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem opcionalmente também ser formulados e/ou administrados em combinação com outros ingrediente activos. A invenção portanto também se refere às terapias de combinação ou composições combinadas, em que um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrada simultaneamente (opcionalmente na mesma composição) ou em sucessão juntamente com um ou mais agentes farmacêuticos para tratamento de uma das condições patológicas mencionadas acima. Por exemplo, para tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, COPD (doença pulmonar obstrutiva CiCiónica), asma ou rinite alérgica, um composto de fórmula geral (I) desta invenção pode ser combinado com um ou mais agentes farmacêuticos para tratamento de um tal condição. Quando uma tal combinação é administrada por inalação, o agente farmacêutico que deve ser combinado pode ser seleccionado da seguinte lista: 36 - Um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D, - Um agonista de β.sub2.adrenoceptor seletivo, tal como, por exemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orcipresnalina, bitolterol mesilato, pirbuterol ou indacaterol; - Um antagonista de receptor muscarinico (por exemplo, um antagonista Ml, M2 ou M3 , tal como, por exemplo , um antagonista M3 mais selectivo), tal como, por exemplo, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina; - Um modulador da função de receptor de quimiocina (tal como, por exemplo, um antagonista de receptor CCil) ; ou — Um inibidor da função de p38 cinase.
Outro objectivo desta invenção, uma tal combinação com um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é utilizada para tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica e pode ser administrada por inalação ou oralmente em combinação com xantina (tal como, por exemplo, aminofilina ou tieofilina), que também pode ser administrada por inalação ou oralmente.
Parte Experimental:
Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos seguintes exemplos que não são destinados a limitar a invenção de qualquer maneira. 37 Exemplo 1
^ F OH I ,F
NH A
C a-Benzil-β-[(fenil)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol N-{Fenil[2- (trifluorometil)oxiranil]metil}anilina 0,63 ml (7,4 mmol) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 35 ml de THF é arrefecido para -104 °C e 5,1 ml de uma solução de 1,6 M de n-butil lítio em hexano são adicionados durante 3 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99 °C. 10 Minutos depois de completa a adição, são adicionados 2,0 g (11 mmol) de N-benzilidenoanilina em 10 ml de THF durante 0,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99 °C. Após 10 minutos a -100 °C, são adicionados 7,4 ml de éter dietilico e a mistura reacional é aquecida para 20 °C durante uma hora. A reacção é arrefecida pela adição de solução de cloreto de amónio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter dietilico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 30 a 40% de hexano) produz 1,8 g do epóxido desejado. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,58 (m, 1H) , 3 , 06 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,42 (d, 1H) , 5, 06 (d, 1H) , 6,56 (d, 2H) /· 6,71 (t, 1H) , 7, 09 - 7, 56 (m, 5H) , 7, 89 (d, 2H) . 38 A 0,49 g (3,9 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5°C é adicionado 0,9 mg (3,1 mmol) de iV-{Fenil[2-(trifluorometi)loxiranil]metil}anilina em 3 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a 25°C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturada e gelo. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de silica (acetato de etilo em 25% de hexano) produz 250 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 3,59 (d, 1H) , 3,76 (d, 1H) , 4,77 (br, 1H), 4,96 (s, 1H) , 6,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,10 7,20 (m, 4H), 7,30 -7,42 (m, 6H), 7,46 (d, 2H).
Exemplo 2 (nao está de acordo com a invenção)
a-Propil-β-[(fenil)amino)-a- (trifluorometil)benzenoetanol A 175 mg (0,92 mmol) de iodeto de cobre (I) em 4 ml de THF a -30°C são adicionados 4 ml de um brometo de magnésio de etilo a 3M em éter dietílico. Após 30 minutos a -0°C, é adicionado 0,9 g (3,1 mmol) de N-{Fenil[2- (trifluorometi)loxiranil]metil}anilina em 3 ml de THF. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas a -30°C e em seguida vertida em uma solução de cloreto de amónio 39 saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetato de etilo em 5% a 30% de hexano) produz 335 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 0, 86 (t, 3H), 1, 44 - 1,53 (m 3H), 1,70 (ddd, 1H), 4,65 (d , 1H) , 4,72 (d, 1K) , 6,58 (d 2H), 6,68 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 -7,57 (m, 5H). Exemplo 3
a-Clorometil-2-metoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol{[3-Metoxifenil][2- (trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina A 1,17 g (7,4 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 1 g (7,4 mmol) de 3 -metoxibenzaldeído em 39 ml de tolueno é adicionado 1 ml de ácido acético A mistura é aquecida durante 3 horas sob refluxo ao mesmo tempo que água é capturada num dispositivo Dean Stark. 0 solvente é
evaporado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 2,1 g de [(3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obtidos como produto. 0,31 ml (3,6 mmol) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano em 17 ml de THF é arrefecido para -104 °C e 1,59 ml de uma solução de 2,5 M 40 de n-butil lítio em hexano é adicionado durante 3 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99 °C. 10 Minutos depois de completa a adição, 1,5 g (5,4 mmol) de [(3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em 5 ml de THF é adicionado durante 0,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -99 °C. Após 0,5 hora a -100 °C, 4 ml de éter dietilico são adicionados e a mistura reaccional é aquecida para 20 °C durante uma hora. A reacção foi arrefecida pela adição de solução de cloreto de amónio saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietilico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 30 a 40% de hexano) produz 800 mg do epoxido desejado. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 64 (m, 1H), 2 ,72 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,38 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H), 6,90 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,26 - 7,29 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) . A 128 mg (0,96 mmol) de cloreto de alumínio em 4 ml de benzeno a 5 °C são adicionados 310 mg (0,8 mmol) de { [3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 3 a 25 °C e em seguida vertida em uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de silica (acetona em 0% a 41 35% de hexano) produz 140 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s, 3H), 3,13 (dq, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 7,18 - 7,24 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,42 (d, 1H) .
Exemplo 4
F
Br
NH
F
F a-Bromometil-3-metoxi-3-[(naft-l-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol {(3-Metoxifenil)[2- (trifluorometil)oxiranilJmetil}naftaleno-l-amina
Analogamente ao Exemplo 3, a imina correspondente é produzida a partir de 5,0 g (34,9 mmol) de 1-aminonaftaleno e 4,24 ml (34,9 mmol) de 3-metoxibenzaldeído em tolueno. A 2,11 g (8,1 mmol) de [(3- metoxifenil)metileno]naftaleno-1-amina em THF é adicionado 0,63 ml (7,4 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 3. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 5% de hexano) produzem 1,29 g de { [3-metoxifenil] [2- (trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina como óleo amarelo. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,68 (m, 1H), 3,14 (d, 1H) , 3,77 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,40 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H), 7,16 - 7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) . 42 A 30 mg (0,16 mmol) de iodeto de cobre (I) em 2 ml de THF a - 30 °C é adicionado 0,71 ml de um brometo de magnésio de etilo a 3M em éter dietilico. Após 30 minutos a -30 °C, 200 mg (0,54 mmol) de { [3- metoxifenil] [2- (trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina em 0,5 ml de THF são adicionados. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas a 0 °C, 14 horas a 25 °C e em seguida vertida em uma solução de cloreto de amónio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetato de etilo em 5% de hexano) produz 50 mg do composto em epígrafe e 4 mg de a-clorometil-3-metoxi-p-[(naft-1-il)amino]-p- (trifluorometil)benzenoetanol (Exemplo 6). 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 3,57 (d, 1H) , 3,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3H) , 5,15 (s, 1H) , 5,55 (br, 1H) , 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 1H). Exemplo 5
a-Bromometil-3-hidroxi^- [ (naft-l-il) amino] -a-(trifluorometil)benzenoetanol A 20 mg (0,04 mmol) do composto em epígrafe a-Bromometil-3-metoxi- β-[(naft-l-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 2 ml de diclorometano a - 43 20 °C é adicionado 0,44 ml de uma solução de 1 M de tribrometo de boro em diclorometano sob árgon. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas em uma faixa de temperatura entre 0 °C e 25 °C. A mistura reaccional é misturada a 0 °C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após diluição com acetato de etilo a batelada é deixada voltar para a temperatura ambiente, agitada durante 10 minutos e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCl saturada e secos sobre sulfato de sódio. 0 solvente é evaporado e o resíduo purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo em 33% de hexano) . São isolados 6,5 mg do composto desejado. H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 3,56 (d, 1H) , 3,77 (d, 1H) , 4, 98 (br, 1H) , 5,14 (s, 1H), 6,48 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 7, 02 (s, 1H), 7 ,14 - 7,30 (m, 4H) , 7,50 (m, 2H) , 7, 79 (d, 1H) , 7,96 (d, 1H).
Exemplo 6 o. t
ci OH
F ^F
'X Xí''
F ' NH
haft-l-il)amino]-a- α-Cloromet il-3-metoxi-(5~ (trifluorometil)benzenoetanol secundário no exemplo 4. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 3,çg (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,54 (d é isolado como um produto (s, 3H) , 3,80 (d, 1H) , 4,87 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 44 44 1Η), 7,10 (d, (d, 1H), 8,07 Exemplo 7 1H), 7,16 - 7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (d, 1H) . (não está de acordo com a presente invenção)
1 -(2-Metoxifenil-1 -[(naft-1 -il)amino]-2- (trifluormetil)pentan-2-ol {[2-Metoxifenil][2- (trifluoromethl) oxiraniljmetil}naftaleno-l-amina
Analogamente ao Exemplo 3, a imina correspondente é produzida a partir de 1-aminonaftaleno e 2-metoxibenzaldeido em tolueno. A 2,11 g (8,1 mmol) de [(2-metoxifenil)metileno]naftaleno-l-amina em THF é adicionado 0,63 ml (7,4 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 3. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 20% de hexano) produzem 438 mg de { [2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina como óleo amarelo. 1H-RMN (CDCDC1 3); δ = : 2, 40 (m, 1H) , , 3, 08 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H), 5, 23 (d, 1H) , 5, 78 (d, 1H) f 6, 33 (d, 1H), 6, 82 (t, 1H) , 6,92 - • 7, 05 (m, 2H) , 7 , 20 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H), 7, 84 (d, 1H) , 7, 98 (d, 1H) • A 30 mg (0,16 mmol) de iodeto de cobre(I ) em 2 ml de THF a - 30 ° C é adicionado 0,71 ml de um brometo de magnésio de etilo a 3M em éter dietílico. Após 30 minutos a -30 °C, 200 mg (0,54 mmol) de { [2- metoxifenil] [2- 45 (trifluorometil)oxiranil]metil}naftaleno-5-amina em 0,5 ml de THF são adicionados. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que aquecida para -10 °C e em seguida vertida em uma solução de cloreto de amónio saturada. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 50% de hexano) produz 12 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (cdcdci3) ; δ = 0 ,84 (t, 1H) , 1, , 44 (m, 1H) , 1,61 (m, 2H), 1 , 83 (ddd, 1H) , 3 ,98 (s, 3H) , 5, , 37 (s, 1H) , 5,67 (br, , 1H) , 6,3 9 (m, 1H) , 6, 91 (t, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H), 7 , 26 (d, 1H), 7, 40 (d, 1H) , 7, 49 (m, 2H) , 7, 76 (d, 1H) , \—1 C5h (d, 1H) .
Exemplo 8
a-Clorometil-3,5-difluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)-benzenoetanol{[3,5-
Difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina A 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 2,2 g (12,6 mmol) de 3,5-difluoro-2-metoxibenzaldeído em 38 ml de tolueno são adicionados 0,1 ml de ácido acético e 5 g de peneira molecular. A mistura é aquecida durante 5 horas sob 46 refluxo e filtrada através de uma trilha de celitas após arrefecimento. 0 solvente é evaporado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 3,43 g de [(3,5-difluoro-2- metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obtidos como um sólido amarelo. 1,93 ml (22,3 mmol) de 1, 1, 1-trif luoroepoxipropano em 40 ml de THF e 10 ml de hexano são arrefecidos para -100 °C e 14 ml de uma solução de 1,6 M de n-butil lítio em hexano são adicionados durante 2 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -96 °C. 10 Minutos depois de completa a adição, 3,44 g (11,2 mmol) de [(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metileno]-2-met ilquinolin-5-amina em 50 ml de THF são adicionados durante 1,5 hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95 °C. Após uma hora a - 100 °C a mistura reaccional é aquecida para 0 °C durante duas horas. A reação foi arrefecida pela adição de solução de cloreto de amónio saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (isopropanol em 5% a 20% de hexano) produz 1,68 g do epóxido desejado. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,48 (m, 1H), 2 ,75 (s, 3H) , 3 ,17 (d, 1H), 4 ,07 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,68 (d, 1H) , 6,31 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) A 94 mg (0,74 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5 °C são adicionados 250 mg (0,59 mmol) de {[3,5— difluoro-2-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas a 25 °C e em seguida 47 vertida em uma solução de carbonato de hidrogénio de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraida duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de silica (acetona em 20% a 50% de hexano) produz 53 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3H), 3 ,70 (d, 1H) , 3 ,81 (d, 1H) , 4 ,04 (s, 3H) , 5,50 (d, 1H), 5,55 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 6,85 (ddd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,41 (t, 1H) , 7, 44 (d, 1H) , 8, 13 (d, 1H) . Exemplo 9
oí-Clorometil-2, 4-dif luoro-3-metoxi-p- [ (2-metilquinolin- 5-il) amino] -g-_(trifluorometil) -benzenoetanol { [2,4—
Difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometi)loxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina A 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 2,18 g (13,6 mmol) de 2,3-difluoro-3-metoxibenzaldeido em 38 ml de tolueno são adicionados 36 μΐ de ácido acético e 5 g de peneira molecular. A mistura é aquecida durante 4 horas sob refluxo e filtrada através de uma via de celite após arrefecimento. 0 solvente é evaporado e o resíduo é duas 48 vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 3,74 g de [(2,4-difluoro-3- metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina são obtidos como um sólido amarelo. 2,06 ml de 1, 1, 1-trif luoroepoxipropano em 35 ml de THF e 10 ml de hexano são arrefecidos a -100 °C e 15 ml de uma solução de 1,6 M de n- butil litio em hexano são adicionados durante 2 horas ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95 °C. 10 Minutos depois de completa a adição, 3,74g (12 mmol) de [ 1-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em 45 ml de THF são adicionados durante uma hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95 °C. Após uma hora a -100 °C, 11 ml de éter dietilico são adicionados e a mistura reaccional é aquecida para -10 °C durante uma hora. A reacção é arrefecida pela adição de solução de cloreto de amónio saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraida duas vezes com éter dietilico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10 a 50% de hexano) produz 3,66 g de {[ 2,4-difluoro-3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- quinolin-5-amina como sólido amarelo. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,60 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 5, 03 (d, 1H) , 5,60 (d, 1H), 6,36 (d, 1H) , 6,81 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H) , 7,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H) . A 9 8 mg (0,74 mmol) de cloreto de alumínio em 3 ml de benzeno a 5 °C são adicionados 261 mg de {(2,4-difluoro-3-metoxifenil)[2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-(2- metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a 25 °C e em seguida 49 vertida em uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 10% de hexano) produz 184 mg do produto desejado como um único diastereómero. 49
F F 1H-RMN (CDCDCI3 ); δ = 2, 72 (s, 3H) , 3 ,76 (d, 1H) , 3 , 85 (d, 1H) , 4 , 02 (s, 3H), 5,42 (d, r 1H) , 5, 56 (s, 1H) , , 6, 46 (d, 1H) ( r 6, 86 (dd , 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7, 27 (d, 1H) , 7, 39 (t, 1H) , - 7, 43 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H)
Exemplo 10 δ-Clorometil-2, 4-difluoro-3-hidroxi^-[ (2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)-benzenoetanol A 50 mg (0,11 mmol) de α-Clorometil-2,4-difluoro-3-metoxi-β-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol em 4,9 ml de diclorometano a 0 °C são adicionados 2,1 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano sob árgon. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas entre 0 °C e 25 °C. A mistura reaccional é misturada a 0 °C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após diluição com acetato de etilo o conjunto é deixado voltar para a temperatura 50 ambiente, agitado durante 10 minutos e extraído duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCl saturada e secos sobre sulfato de sódio. O solvente é parcialmente evaporado e o resíduo remanescente é passado através de um curso curto de gel de sílica (100% de acetato de etilo). 43 mg do composto desejado são isolados. iH-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s, , 3H) , , 3,25 (d, 1H) , 3, 72 1H) , 5 ,45 (s, 1 H), 6,53 (d, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 7, 13 , 1H) , 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) , - 7,41 (t, 1H) , 8, 39 (d, 1H) .
Exemplo 11 Ό
ot-Cloromet il-4-f luoro-3-metoxi^ - [ ( 2-met ilquinolin-5-il)amino]-δ- (trifluorometil)-benzenoetanol {[4-Fluoro-3-metoxifenil])[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,95 g (13,6 mmol) de 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído em tolueno. A 3,49 g de [(4- fluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF são adicionados 2,04 ml do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e 51 purificação Cromatográfica sobre gel de silica (isopropanol em 10% a 20% de hexano) produzem 3,59 g de {(4-fluoro-3-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil}metil]quinolin-5-ilomina como sólido amarelo. 'h- -RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,63 (m, 1H) , 2 ,77 (s, 3H) , 3 ,1' (d, 1H ), 3 ,84 (s, 3H) f 5,14 (d, 1H) , 5 ,17 (d, 1H) , 6, 34 (d 1H) , r 6 ,92 (ddd , 1H) , 6, 96 (dd, 1H) , 7, 06 (dd, 1H) , 7, 29 (d 1H) , , 7 , 35 (t, 1H), 7, 42 (d, 1H) , 8, 18 (d, 1H) . A 98 mg (0,74 mmol) de cloreto de aluminio em 3 ml de benzeno a 5 °C são adicionados 250 mg (0,62 mmol) de { [4-fluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a 25 °C e em seguida vertida em uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 10% de hexano) produz 125 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,69 (s, 3H) , 3,49 (d, 1H) , 3,79 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,09 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H) , 7,21 (d, 1H) , 7,36 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Exemplo 12 52
F F α-Clorometil-4-fluoro-3-metoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)-benzenoetanol A 50 mg (0,11 mmol) de a-clorometil-4-fluoro-3-metoxi-β-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)- benzenoetanol em 5,1 ml de diclorometano a -20 °C são adicionados 1,9 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano sob árgon. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas em uma faixa de temperatura entre -20 °C e 25 °C. A mistura reaccional é misturada a 0 °C com solução de bicarbonato de sódio saturada. Após diluição com acetato de etilo a batelada é deixada voltar para a temperatura ambiente, agitada durante 15 minutos e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de NaCl saturada e secas sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de silica (acetona em 50% de hexano) . 19 mg do composto desejado são isolados. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,67 (s, 3H) , 3,14 (d, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 5,06 (s, 1H) , 6,48 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,42 (d, 1H) ,
Exemplo 13 53
Ci g-Clorometil-4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-3-[(2-metilguinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol {[4-Cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranilJmetil}-2-metilquinolin- 5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 0,84 g (5,3 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,0 g (5,0 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-3-metoxibenzaldeido em tolueno. 1,35 g de [(4- cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 0,71 ml do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 50% de hexano) produzem 1,11 g de {[4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranilJmetil]quinolin-5- ilamina como sólido amarelo. 1H-RMN (CDCDCls); δ = 2,63 (m, 1H), 2,74 (s, 3H) , 3,21 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,34 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). A 90 mg (0,68 mmol) de cloreto de alumínio em 2,8 ml de benzeno a 5 °C sao adicionados 250 mg (0,57 mmol) de { (4 — cloro-2-fluoro-3- metoxifenil)[2- 54 (trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas a 25 °C e em seguida vertida em uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 10% de hexa- no) produz 115 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,72 (s, 3H) , 3,81 (s, 2H) , 3, 98 (s, 3H) , 5,45 (d, 1H) , 5,56 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 7, 12 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H), 7,28 (d, 1H) , 7, 40 (t, 1H) , 7, 44 (d, 1H), 8,13 (d, 1H). Exemplo 14
a-Bromometil-3,5-difluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-oí-(trifluorometil)-benzenoetanol A 151 mg (0,57 mmol) de brometo de alumínio em 2,3 ml de benzeno a 5 °C são adicionados 200 mg (0,47 mmol) de {[3,5-difluoro-2- metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina em 2 ml de benzeno. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas a 25 °C e em seguida vertida em uma solução de 55 hidrogenocarbonato de sódio saturada. A mistura é vigorosamente agitada, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 20% a 50% de hexa- no) produz 44 mg do produto desejado como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; 5 = 2 ,75 (s, 3H) , 3 , 63 (d, 1H) , 3,72 (d, 1H) , 4 ,07 (s, 3H) , 5,51 (d, 1H) , 5, 56 (d, 1H) , 6, 42 (d, 1H) , , 6, 83 (ddd, 1H), 7, 04 (d, 1H) , 7, 28 (d, 1H) , 7, 42 (t, 1H) , - 7, 46 (d, 1H), 8, 15 (d, 1H)
Exemplo 15
ot-Bromomet il-2,6-difluoro^-[ ( 2-met ilquinolin-5- il) amino] -g- (trif luorometil) -_benzenoetanol { (2, 6-
Difluorofenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de amino-2-metilquinolina e 2,6-difluorobenzaldeído em tolueno. A 3,08 g (10,9 mmol) de [(2,6-difluorofenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado 1,88 ml (21,8 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 50% de 56 hexano) produzem 3,1 g de {[2,6-difluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin-5- amina como sólido castanho. -H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,72 (s, 3H) , 2,86 (m, 1H) , 3, 21 1H) , 5,05 (d, 1H), 5,17 (d, 1H) , 5, 87 (d, 1H) , 6, 64 1H) , 6,90 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7, 46 (m, 2H) , 8, 12 (d, 1H) .
Analogamente ao Exemplo 14, 250 mg (0,63 mmol) de { [2,4- difluorofenil] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 203 mg (0,76 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A preparação típica após 3 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 10 a 50% de hexano) produzem 141 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,75 (s, 3H) , 3,85 (d, 1H) , 3, 96 (d, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 5, 71 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6, 88 (dd, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 7, 26 (m, 2H) , 7, 46 (t, 1H) , 7, 51 (d, 1H) 8,15 (d, 1H).
Exemplo 16
F F a-Bromometil-4-fluoro-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 13, 250 mg (0,62 mmol) de { [4— fluoro- 3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- 57 metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 197 mg (0,74 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A Preparação típica após 3 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 10 a 50% de hexano) produzem 112 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 57
F F 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 71 (s, 3H) , 3 ,37 (d, 1H) , 3 , 66 (d, 1H), 3 , 88 (s, 3H) r 5,11 (d, 1H) , 5 , 77 (d, 1H) , 6, 44 (d, 1H) , , 7, 06 (dd , 1H) , 7, 13 (m, 1H) , 7, 24 (d, 1H) , 7, 27 (m, 1H) , , 7,36 (t, 1H), 7, 42 (d, 1H) , 8, 33 (d, 1H) e
Exemplo 17 α-Bromometil-2,4-difluoro-3-metoxi-p-[(2-meti1quinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 14, 261 mg (0,63 mmol) de { [2,4- difluorofenil] [ 2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 197 mg (0,76 mmol) de brometo de alumínio em benzeno. A preparação típica após 3 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (isopropanol em 5 a 20% de hexano) produz 121 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 74 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 4, 02 (s, 3H) , 5,45 (d, 1H) , 5, 58 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 6, 86 (dd, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7, 27 (d, 1H) , 7, 42 (t, 1H) , 7, 43 (d, 1H) 8,17 (d, 1H). 58
Exemplo 18
α-Bromomet il-4-cloro-2-f luoro-3-metoxi^ - [ ( 2 — metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 14, 250 mg (0,57 mmol) de {[4-cloro- 2-fluorofenil][ 2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 181 mg (0,68 mmol) de brometo de aluminio em benzeno. A Preparação típica após 3 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (isopropanol em 10 a 50% de hexano) produzem 129 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. lh-rmn (CDCDCI3) ; δ = 2, 74 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 4, 02 3H) , 5,45 (d, 1H) , 5, 58 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 6, 86 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7, 27 (d, 1H) , 7, 42 (t, 1H) , 7, 43 (d, 1H) 8,17 (d, 1H) Exemplo 19
g-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-Q-[(guinolin- 5-il) amino) -ot- (trif luorometil) benzenoetanol { [2-Fluoro~3 59 metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranilJmetíl}quínolin-5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 2,0 g (12,6 mmol) de 5-aminoquinolina e 1,95 g (13,6 mmol) de 2-fluoro-2-metoxibenzaldeído em tolueno, que é feito reagir com o 1, 1 \—1 \—1 trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C. 1H-RMN (DMSO-d6) ; δ = 2,92 (m, 1H), 3,29 (d, 1 H) , 3,85 (s, 3H), 5,64 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H, NH) , 7, 07 - 7,23 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7, 49 (d, 1H) , 8,76 (dm, 1H), 8,83 (dd, 1H).
[(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-trifluorometil-oxiranil)etil]quinolin-5- il-amina (97 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL). Carbonato de césio (161 mg, 0,5 mmol) foi adicionado seguido por etanotiol (75 pL, 1 mmol). A mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura reaccional foi dividida entre éter dietilico e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e em seguida com salmoura e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de um tampão de lã de vidro para remover NaCl residual e novamente evaporado. O produto Ciu foi dissolvido em cloreto de metileno e Cromatografado por flash sobre uma coluna de sílica utilizando-se um gradiente de heptano- acetato de etilo (10 —>90% de acetato de etilo) para produzir o produto em epígrafe (60 mg, 53%) como um sólido amorfo. 1H-RMN (DMSO-ds); δ = 1,09 (t, 3H), 2,47 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,82, (s, 3H), 5,43 (d, 1H) , 6,39 (d, 1H, NH) , 60 6, 47 (d, 1H) , 7, 04 - 7,12 (m, 3H, incl. OH) , 7,24 (d, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,45 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8, 83 (dd, 1H) . 19F-RMN (dmso-d6); -72, 8, -137,8 Exemplo 20
2-Fluoro-g-{ [ ( imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi~3-[(quinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol { [2-(2-Fluoro-3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin- 5-amina (100 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em DMF (0,5 mL). Carbonato de césio (136 mg, 0,4 mmol) é adicionado seguido por 1 H-imidazol-2-tiol (98 mg, 0,5 mmol). A mistura é agitada durante 90 min e em seguida dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água, seguido por salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash utilizando-se S1O2 e um gradiente de heptano-acetato de etilo (10->90% de acetato de etilo) fornece um pouco do produto em epígrafe impuro (113 mg). Parte do material (75 mg) foi submetido à HPLC preparativa (coluna RP C-18, gradiente CH3CN/água, ácido trifluoroacético a 0,1%) seguido por liofilização fornece sal de ácido di-trifluoroacético do composto em epígrafe amorfo, puro como um único diastereómero (77 mg, 55%) . 1H-RMN (DMSO-d6, D2O adicionado); δ = 3,42 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,40 (s, 1H) , 6,62, (d, 1H) , 7,07 61 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,75 (t, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 9,08 (dd, 1H) , 9,20 (m, 1H) . 19F-RMN (DMSO-d6, D20 adicionados); δ = -73,2, -74, 1, - 138,5. 19F-RMN (dmso-de) ; -72,8, -137, 8 Imidazol Exemplo 21
a- { [ (Imidazol-2-il) sulf anil] meti 1} -B- (fenilamino) -oí-(trifluorometil)benzenoetanol N-{Fenil[2-(trifluorometi)loxiranil]metil}anilina (73 mg, 0,25 mmol)é dissolvido em DMF (0,5 mL) . Carbonato de césio (135 mg, 0,4 mmol) e 1H- imidazol-2-tiol (100 mg, 0,5 mmol) são adicionados, a mistura é agitada durante 90 min em temperatura ambiente e em seguida dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água, seguido por salmoura e em seguida evaporada para fornecer o composto em epígrafe puro como um pó amorfo branco (mistura diastereomérica, relação de 1:3,3). 1H-RMN (DMSO dê) , δ = 3,19 (d, 1H), 3, 49 (d, 0,7 7H), 3,82 (d, 0,23H) , 4, 86 (d, 1H) , , 5,95 (d, o, 77H , NH), 6,14 (d, 0,23H, NH), 6,48 (t r 1H) , 6,59 - 6, 6 i 7 1 (m, 2H), 6,88 - 7,02 (m, 3H) , 7, 04 - 7, 31 (m, 4H), 7, 49 (t, 1H ), 8,48 (d, 1H) , 8,43 (s, 0, 77H) , 8, 54 (s, 0,23H), 12 ,44 (s, 1H) . 19F-RMN (DMSO-de, D20 adicionados); δ = -72,2, -72,5. 62
Exemplo 22 62
'NH
α-{[(Imidazol-2-il)sulfonil]metil}-p-[(fenil)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol a-{ [ (Imidazol-2-il)sulfanil]metil} -β-(fenilamino)-oí-(trifluorometil)benzenoetanol (mistura diastereomérica de 1:3,3, 50 mg, 0,13 mmol) é dissolvido em acetato de etilo (10 mL) . Carbonato de hidrogénio de sódio aquoso saturado (2,4 mL) é adicionado seguido por ácido m- cloroperbenzóico (74%, 70 mg, 0,3 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante lh e dimetilsulfureto (100 DL) é em seguida adicionado. A agitação é continuada durante dois minutos e as fases são em seguida separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (S1O2, gradiente de heptano-acetato de etilo) fornece o composto em epígrafe puro como um sólido amarelo pálido (45 mg, 83%, relação diastereomérica de 1:3,3) 1H-RMN (DMSO-de); δ = 3,41 (d, 0,77H), 3,68 (d, 0,23H), 3,88 (d, 0,77H), 4,41 (d, 0,23H), 5,09 (d, 0,23H), 5,29 (d, 0,77H) , 6,08 (d, 0,8H, NH), 2,09 (d, 0,2H, NH), 6,46 - 6,55 (m, 1H), 6,64 (t, 2H) , 7,00 (m, 3H) , 7, 167, 64 (m, 6H) , 13,81 (s, 1H) . 19F-RMN (DMSO-ds); δ = -71,5, -71,7.
Exemplo 23 63
α-[(Etilsulfonil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-p-[(quinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol a-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-p-[(quinolin- 5-il)amino) i-a-(trifluorometil) benzenoetanol (36 mg, 0, 08 mmo1) é dissolvido em acetato de etilo (15 mL ) · Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2 ,5 mL) é adicionado seguido por ácido m-cloroperbenzóico (74%, 51 mg, 0,22 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e dimetilsulfureto (100 pL) é adicionado. A agitação é continuada durante 20 minutos e as fases foram em seguida separadas. A fase orgânica é lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (SiCç, gradiente de heptano-acetato de etilo) e taxa de liofilização de dioxano forneceu o composto em epígrafe como um único diastereómero (15 mg, 39%) . 1H-RMN (DMSO-de); δ = 1,24 (t, 3H) , 3,72 (s, 2H) , 3,83 (s r 3H) , 5,52 (d , 1H) , 6,36 (d, 1H) r 6, 79 (d, 1H) , 7, 06 7, 16 (m, 2H) , 7, 21 (dd, 1H), 7,28 (d f 1H) , 7, 46 (t, 1H) 7, 55 (dd, 1H) , 7, 62 (s, 1H), 8,68 (d r 1H ), 8 , 86 (dd, 1H ) · 1H-RMN (DMSO- d6) , d2c i adicionado) r 5 : = δ = 1 ,19 (t, 3H) 3, 29 (m, 2H) , 3, ,67 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) , 5, 53 (s, 1H) 6, 37 (d, 1H) , 7, 03 - 7, 21 (m, 3H), 7, 27 (d, - 1H), 7, 44 (t 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H). 64 19F-RMN (DMS0-d6, D20 adicionado); δ = -73,7, -138,0. Exemplo 24
2-Fluoro-Oí-{ [ ( imidazol-2-il) sulf onil ] metil}-3-πΐθ1:οχί-β-[(quinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Sal de ácido di-trifluoroacético de 2-fluoro-a- {[(imidazol-2- il)sulfanil]metil}-3-metoxi-a-[(quinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol (52 mg, 0,07 mmol) é dissolvido em acetato de etilo (10 mL) .
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2,5 mL) é adicionado e a mistura é arrefecida para 0 °C. Acido m- cloroperbenzóico (74%, 35 mg, 0,15 mmol) é adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante lh e dimetilsulfureto(100 |L) foi em seguida adicionado. O banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada durante mais 10 minutos. Acetato de etilo é adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (S1O2, gradiente de heptano- acetato de etilo) e taxa de liofilização de dioxano forneceu o composto em epígrafe como um único diastereómero (24 mg, 63%). 1H-RMN (DMSO-ds); δ = 3,83 (s, 3H) , 3,86 (d, 1H) , 4,27 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,40 (d, 1H, NH), 7,03 65 - 7,14 (m, 2H), 7,15 - 7,59 (7H), 8,71 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H) , 13,74 (s, 1H, imidazol NH) . 19F-RMN (DMSO-de,); δ = -74, 6, -137, 9.
Exemplo 25 k o
k--° F OH F
F
NH a-[(Etilsulfonil)metil]-β(fenilomino)-a(trifluorometil)benzenoetanol a-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(fenil)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol (46 mg, 0,13 mmol, mistura diastereomérica, relação de 1:5) foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL). Hidrogenoarbonato de sódio aquoso saturado (2,5 mL ) foi adicionados seguido por ácido m- cloroperbenzóico (74%, 70 mg, 0,3 mmol) . Após agitação durante 70 min à temperatura ambiente, mais ácido m- cloroperbenzóico (10 mg) foi adicionado e a mistura f oi agitada durante mais 10 min. Dimetilsulfureto(100 DL) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 5 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura e em seguida evaporada. Cromatografia flash (Si02, gradiente de heptano-acetato de etilo) forneceu o composto em epígrafe como uma mistura diastereomérica (19 mg, 38%, relação diastereomérica de 1:5). 1H-RMN (DMSO-d6); δ = 1,03 (t, 0,5H), 1,12 (t, 2,5H), 3,01 - 3,22 (m, 3H), 3,64 (d, 0,84H), 4,01 (d, 0,16H), 5,12 66 (d, 0,16H) , 5,22 (d, 0,84H), 6,07 (d, 0,16H), 6,13 (d, 0,84H), 6,46 - 6,56 (m, 1H) , 6,58 - 6,68 (m, 2H) , 6,96 - 7,05 (m, 3H) , 7, 20 - 7,37 (m, 3H) , 7,49 (d, 0,3H), 7,57 (d, 1,7H) . 19F-RMN (DMSO-dg); δ = -70,9, -71,7.
Exemplo 2 6
2,4-Difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)- a- (trifluorometil)benzenoetanol 200 mg (0,47 mmmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil] metil}-2-quinolin-5-amina (exemplo 9) são dissolvidos em 2,0 ml de DMF. 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de césio são adicionados seguido por 189 mg (1,89 mmol) de 2-mercaptoimidazol. A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 10% a 50% de hexano) produz 132 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,71 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,30 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,32 (d, 1H) , 6,80 (t, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 7,20 (dd, 1H) , 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). 67
Exemplo 2 7 67
2,4-Difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfonil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)- a- (trifluorometil)benzenoetanol 30 mg (0,06 mmol) de 2,4-difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol são dissolvidos em 6 ml de acetato de etilo e 1,5 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado é adicionado seguido por 32 mg (0,14 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico. A mistura de duas fases é agitada vigorosamente durante uma hora à temperatura ambiente. A reacção é diluída com água, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. Após evaporação, o resíduo é purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo / hexano / metanol 4:4:1) para fornecer 3 mg da sulfona desejada como um sólido amorfo. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,67 (s , 3H) , 3,93 (d (s, 3H) , 5 , 50 (s, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,93 (dd, (s, 1H) , 7 , 38 (t, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 3,93 1H) , 7,28 1H) , 7,88 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
Exemplo 28 68
2,4-Difluoro-a-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5- ϋ)amino)-oí-(trifluorometil)benzenoetanol 200 mg (0,47 mmmol) de { [2,4-difluoro-3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil] metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 9) são dissolvidos em 2,0 ml de DMF. 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de césio são adicionados seguido por 190 mg (1,89 mmol) de 3-mercapto-l,2,4-triazol. A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona eml0% a 50% de hexano) produz 66 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (DMSO d6; δ = 2,57 (s, 3H) , 3,35 (d, 1H) , 3,67 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,31 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,36 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Exemplo 2 9 69
2, 4-Difluoro-3-metoxi-oí-{ [ (l,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)-benzenoetanol 50 mg (0,09 mmol) de 2,4-difluoro-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol são dissolvidos em 10 ml de acetato de etilo e 2,5 ml de hidrogenocarbonato de e sódio aquoso saturado são adicionados seguido por 53 mg (0,24 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico. A mistura de duas fases é agitada vigorosamente durante uma hora à temperatura ambiente. A reacção é diluida com água, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. Após evaporação, o residuo é purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de silica (metanol em 10% de diclorometano) para fornecer 6 mg da sulfona desejada como um sólido amorfo. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,66 (s , 3H), 3,86 (d, 1H) , 3, 92 (s, 3H) , 3,95 (d, 1H) , 5,51 (s, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 6, 92 (dd, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,37 (t, - 1H) , 7, 41 (d, 1H) , 7, 45 (dd, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H) .
Exemplo 30 70
α-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-ft-[(quinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol { (2-Metoxífenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}~2~ metilquinolin-5-amina A 1,74 g (11 mmol) de 5-amino-2-met ilquinolina e 1,33 ml (11 mmol) de 2-metoxibenzaldeído em 33 ml de tolueno são adicionados 50 1 de ácido acético e 2 g de peneira molecular. A mistura é aquecida durante 2 horas sob refluxo e filtrada através de um curso de celite após arrefecimento. 0 solvente é evaporado e o resíduo é duas vezes azeotropado com pequenas porções de tolueno. 3,6 g de [ 1-(2-metoxifenil)metilideno]-(2- metilquinolin-5-il)amina são obtidos como um óleo amarelo. 2,25 ml (26 mmol) de 1, 1, 1-trif luoroepoxipropano em 38 ml de THF e 11 ml de hexano são arrefecidos para -100 °C e 15 ml de uma solução de n-butil lítio a 1,6 M em hexano são adicionados durante uma hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95 °C. 10 Minutos depois de completa a adição, 3,6 g (11 mmol) de [1-(2-metoxifenil)metilideno]-(2-metilquinolin-5- il) amina Ciu em 49 ml de THF são adicionados durante uma hora ao mesmo tempo que a temperatura não excede -95 °C. Após uma hora a -100 °C, 12 ml de éter dietílico são adicionados e a mistura reaccional é aquecida para -10 °C durante uma hora. A reacção foi arrefecida pela adição de solução de cloreto de amónio saturada. As fases foram 71 71 e em seguida gel de sílica 4,27 g de { (2- separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia flash sobre gel (acetona em 0 a 30% de hexano) produ: metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como mistura de diastereómeros
Diastereómero 1: 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,38 (m, 1H) , 2, 74 (s, 3H) , 3, 09 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H ) , 5, 15 (d, 1H) , 5, 74 (d, 1H) , 6, 31 (d, 1H) , 6,84 (t, 1H ) , 6,94 (d, 1H) , 7, 16 (d, 1H) , 7, 28 (d, 1H) , 7,29 (t, 1H ) , 7,36 (t, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H). Diastereómero 2 : 1H-RMN (CDCh); δ = 2, 74 (s, 3H) , 3,03 (m • r 1H) , 3,12 (d, 1H ), 3,89 (s, 3H) , 4,79 (d, 1H) , 5, 65 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H ) , 6,93 (d , 1H) , 6,96 (1 t, 1H) , 7, 23 (d, 1H), 7,27 - 7,45 (m, 3H), 7,53 (d,1H), 8,05 (d, 1H). 260 mg (0,67 mmmol) de [2-(2-metoxifenil)-2-(2-trifluorometiloxiranil)etil]-(2-metilquinolin-5-il)amina são dissolvidos em 2,8 ml de DMF. 436 mg (1,34 mmol) de carbonato de césio são adicionados, seguido por 268 mg (2,68 mmol) de 2-mercaptoimidazol. A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. Cromatografia flash sobre gel de sílica (acetona em 0 a 65% de hexano) produz 286 mg do composto em epígrafe como uma mistura de diastereómeroes que pode ser separada por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo). 72
Diastereómero 1: 1H-RMN (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) O LO 1H) , r 6, 83 (t, 1H) , 7, 00 (s, (t, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,55 Diastereómero 2: 1H-RMN (d, 1H) , 3,34 (d, 1H) , 3,97 1H) , 6, 87 (t, 1H) , 6, 89 (d, (m, 4H) , 7,54 (d, 1H) , 8,30
Exemplo 31 (CDCh); δ = 2 , 56 (s, 3H) r 3 , 22 (d, 1H) , 6, r 2 1 (d, 1H) , r 6 , 37 (d, 2H) , 3, ,01 - 7 , 08 (m, 2H) f 7 ,21 (d, 1H) , 8, , 40 (d, 1H) • (cdca); δ = 2 ,72 (s, 3H) r 3 ,20 (s, 3H) , 5, , 46 (d, 1H) , r 6, 26 (d, 1H) , 6, r 95 (s, 2H) , 7, , 20 - 7 ,33 (s, 1H) · í* ^í S Ç „ ÇW.Ú '"ífí
UM a- { [ (Imidazol-2-il) sulf anil ] metil} -3-hidroxi^- [ ( 2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 266 mg (0,54 mmol) de β-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-a-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,3 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30 °C. A preparação tipica após 21 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de silica (100 % de acetato de etilo) produzem 78 mg e 16 mg de dois diastereómeros. Diastereómero 1: 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 2,65 (s, 3H) , 3,35 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,41 (d, 1H) , 6,72 (t, 1H) , 73 6,79 (d, 1H) 6 ,93 (s, , 2H), 7,O5 (t' 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,34 (d, ih: ), 7,41, (df 1H) , 8 ,41 (d, 1H) • Diastereómero 2: 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 2,64 (s, 3H) , 3, 59 (d, 1H) , 3,67 (d, 1H), 5'44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H) , 6,72 (t, 1H) , 6,78 (d, 1H), 6'92 (s, 2H), 7,04 (t, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H), 7'33 (d, 1H), 7,42 (d, 1H) , 8, 39 (d, 1H) .
Exemplo 32
3-Μθίοχί-β- [ (2-met ilquinolin-3-il) amino) -a- {[(1,2,4- triazol-3-il) sulfanil]metil}-b" (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 257 mg (0,66 mmol) de { [2- metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 3-mercapto-1,2,4-triazol na presença de 431 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 1,5 hora e Cromatograf ia sobre gel de sílica (acetona em 0 - 75% de hexano) produzem 293 mg do composto em epígrafe como uma mistura de dois diastereómeros. O principal diastereómero pode ser purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo). 74 1H-RMN (DMSO dA; δ = 2,56 (s, 3H) , 3,22 (d, 1H) , 3,49 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Exemplo 33
3-Hidroxi^-[ ( 2-met ilquinolin-5-il) amino) -a- {[(1,2,4 — triazol-3-il)sulfanil]metil}-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3- metoxi- a- [(quinolin-5-il)amino)-β{[(l,2,4-triazol-3-
il)sulfanil]metil}-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30 °C. A
Preparação típica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (metanol em 10% de diclorometano) produzem 14 mg do principal diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 2,70 (s, 3H) , 3,57 (d, 1H) , 3,66 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,78 (t, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,24 (s,l H), 8,46 (d, 1H).
Exemplo 34 75
3-Metoxi-a-{[(1-Metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)- a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 264 mg (0,68 mmol) de { [2- metoxifenil] [2 - (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 310 mg (2,7 mmol) de 2-mercapto-l-metilindazol na presença de 443 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 1,5 hora e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 0 - 65% de hexano) produzem 294 mg do composto em epígrafe como uma mistura de dois diastereómeros que pode ser purificada por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo).
Diastereómero 1 : 1H-RMN (CDCh); δ = 2,73 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,48 (s, 3H) r 3,99 (s, 3H), 5,45 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,26 (d , 1H) , 6 ,79 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,33 (m, 2H) , 7,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) . Diastereómero 2: 1H-RMN (DMS06) r δ = 2,62 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,82 (d, 1H) r 3,94 (s, 3H), 5,48 (d, 1H) , 6,16 (d, 1H) , 6,32 (d , 1H) , 6 ,81 (s, 1H), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,01 - 7, 11 (m, 2H) , 7,21 - 7,33 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,45 (d, 1H). 76
Exemplo 35
3-Hidroxi-a-{ [ (imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3- metoxi- a-[(quinolin-5-il)amino)-β-{[(l-metilindazol-2-
il)sulfanil]metil}-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 22 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30 °C. A
Preparação tipica após 5 horas à temperatura ambiente produz quantitactivamente o composto em epígrafe como uma mistura de dois diastereôme- ros que pode ser purificada por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo).
Diastereómero 1: ΧΗ- RMN (CDCD3OD) ; δ = 2 ,67 (s, 3H) , 3, 40 (s, 2H) , 3, 53 (s, 3H) , 5, 46 (s, 1H) , 6 ,44 (d, 1H) , 6, 75 (t, 1H) , 6, 82 (d, 1H) , 6, 89 (s, 1H) , 7 ,01 (s, 1H) , 7, 08 (t, 1H) , 7,1 7 (d,1H) , 7, 34 (t, 1H) , 7, . 35 (d, 1H) , 7, 45 (d r 1H) , 8,42 (d, 1H) .
Diastereómero 2: ΧΗ· -RMN (CDCD3OD); δ = 2,64 (s, 3H) 3,56 (s, 3H), 3,62 (d, 1H) , 3,70 (d, 1H) , 5, 46 (s, 1H) 6,50 (d, 1H), 6,71 (t, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) 77 6,95 (s, 1H) , 7, 05 (t, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) .
Exemplo 36
α- { [ (Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-ot-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol {[ 1,3-Benzodioxo-4-il][2- (trifluorometil)oxiranil]metil} -2- metilquinolin-5-amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 1,08 g (6,8 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,02 g (6,8 mmol) de 4-formil-1,3-benzodioxol em tolueno. 1,9 g de [(1,3-benzodioxol-4-il)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 1,14 ml (13,2 mmol) do 1, 1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetona em 10% a 50% de hexano) produzem 2,32 g de {[1,3-benzodioxol-4il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como uma mistura de dois diastereómeros.
Diastereómero 1: 1H-RMN (CDC13) ; δ = 2,73 (s, 3H) , 2,79 (m, 1H), 3 , 17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H) , 5,44 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,03 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H) , 7,44 (d, 1H), 8, 18 (d, 1H) 78
Dias tereómero 2 : -RMN (CDCDCI3) ; δ = = 2, , 7 4 (s, 3H) , 3, . 09 (m, 1H), 3, 16 (d, 1H) , 4, 85 (d, 1H) , 5 ,34 (d, 1H) , 5, . 98 (s, 1H), 5, 99 (s, 1H) , 6, 61 (d, 1H) , 6 ,78 (m, 2H) , 7, . 04 (d, 1H), 7, 24 (d, 1H) , 7, 40 (t, 1H) , 7 ,47 (d, 1H) , 8, . 05 (d, 1H) . Anal ogamente ao Exemplo 30 f 203 mg (0, 50 mmol ) de { [1, 3- benzodiox ol- 4 i 1 ] [2-(trifluorometil) oxi: rani' 1}metil]- 2- -metilquinolin-5 -amina sao feitos reagir com 202 mg (2,0 mmol) de 2-mercaptoindazol na presença de 329 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 1,5 hora e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 0 -50% de hexano) produzem 294 mg do composto em epígrafe como uma mistura de dois diastereómeros. O principal diastereómero pode ser purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo). 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 74 (s, 3H) , 3 >, 43 (s, 2H) , 5 ,16 (d, 1H) , 5 ,89 (s, 1H), 5,98 (s , 1H) , 5,99 (d, 1H) , 6, 42 (t, 1H) , , 6,73 (d, 1H), 6,76 (t f 1H) , O O r- (s, 2H) , 7, 02 (d, 1H) , , 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 2H ) , 8, 26 (d, 1H) • Exemplo 37
79 2,4-Difluoro-α-{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil)-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4- difluoro-3-metoxifenil][Σ Ι trif luorometil) oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 211 mg (1,9 mmol) de 2-mercaptopirimidina na presença de 307 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 4 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 0 - 50% de hexano) produzem 179 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s , 3H) , 3,69 (d , 1H) , 3, 80 (d, 1H), 3, , 86 (s, 3H) , 5,41 (s, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H), 7 , 06 (t, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,35 - 7, 40 (m, 3H) , 8,39 - 8,42 (m, 3H)
Exemplo 38
2,4-Difluoro-α-{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil}-3-hidoxi-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 59 mg de 2,4-Difluoro-a- { [ (pirimidin-2-il) sulf anil ] metil} -3-πΐθίοχϊ-β- [(2- 80 metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-benzenoetanol em 5 ml de diclorometano são tratados com 4,4 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 30 °C. A Preparação típica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 10 - 50% de hexano) produzem 44 mg do produto desejado. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s, 3H), , 3,69 (d, 1H) , 3, 78 (d, 1H), 5 ,38 (s, 1H) , 6,41 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H) , 7, 06 (t, 1H) , 7 ,10 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,35 (d, 1 H) , 7, 37 (t, 1H), 8, 39 (d, 1 H) , 7, 41 (d, 2H) .
Exemplo 39
a-{ [(l-Metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}—3—[ — β—[(2-metilquinolin-5-il)amino)-a- (-a-(trifluorometil)-1,3- benzodioxol-4-etanol
Analogamente ao Exemplo 30, 206 mg (0,51 mmol) de { [1,3- benzodioxol-4il] [ 2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 234 mg (2,1 mmol) de 2-mercapto-l-metilindazol na presença de 334 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 1,5 hora produz 230 mg do composto em epígrafe Ciu como uma mistura de dois dias- treômeros. O principal diastereómero 81 pode ser purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo). 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 74 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 3 ,54 (s, 3H) , 5 ,13 (d, 1H), • 5, 92 (s , 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6, 01 (d, 1H) , 6,39 (t, 1H) , 6 ,72 (d, 1H) , 6,76 (t, 1H) , 6, 84 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7 , 02 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7, 38 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H) .
Exemplo 40
2,4-Difluoro-3-metoxi-a-{[(l-metilimidazol-2-il)sulfanil]metil} — β—[(2— metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4- difluoro-3-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 215 mg (1,9 mmol) de 2-mercapto-l-metilindazol na presença de 307 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 4 horas e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 0 - 50% de hexano) produzem 132 mg do composto em epígrafe como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s, 3H) , 3,38 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,34 (s, 1H) , 6,38 (d, 82 82 1H) , CM Γ- (d 1H) , 8, 42 (d 1H) , 7, 04 (s 1H) , 7,38 (d 1H) , 6,89 (s 1H) , 7,36 (t 1Η), 6,88 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H) .
Exemplo 42
2,4-Difluoro-3-hidoxi-a-{[(l-metilimidazol-2-il)sulfaniljmetilj-β-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 39 mg de 2,4-Difluoro-a-{[(1- metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-p-[ (2- metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol em 3,5 ml de diclorometano são tratados com 0,7 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 10 °C. A Preparação tipica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de silica (acetona em 50% de hexano) produzem 4 mg do produto desejado. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,66 (s, 3H) , 3,35 (d, 1H) , 3,45 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 5,30 (s, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,80 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,41 (d, 1H).
Exemplo 42 83
β - [ (2-Metilquinolin-5-il)amino)-α-{ [ (1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-a-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
Analogamente ao Exemplo 30, 209 mg (0,52 mmol) de {[1,3- benzodioxol-4-il][ 2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 210 mg (2,1 mmol) de 3-mercapto-l,2,4-triazol na presença de 338 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 1,5 hora produz 250 mg do composto em epígrafe Ciu como uma mistura de dois diastereómeros. O principal diastereómero pode ser purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo). ΧΗ- RMN (DMSO dA; δ = 2,57 (s, 3H) , 3 i,35 (d, 1H) , 3 , 6 (d, ih; 1, 5 ,16 (d, 1H ), 5, 78 (s , 1H) , 6,06 (s, 1H) , 6, ,24 (d 1H) , 6 ,40 (d, 1H) , 6,72 (t, 1H) , 6, 77 (d, 1H) , 7, 10 (d 1H) , 7 ,12 (d, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 8, 39 (s 1H) , 8, , 42 (d, 1H) .
Exemplo 43 84
α- { [ (l-Metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il) amino) -ot- (trif luorometil) -1,3-benzodioxol-4-etanol{[Benzo-2,3-dihidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5- amina
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 1,05 g (6,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 0,98 g (6,6 mmol) de 7-formilbenzo-2,3-dihidrofurano em tolueno. 1,85 g (6,4 mmol) de [(benzo-2,3-dihidrofuran-7-il)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 1,11 ml (13,2 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a - 100 °C analogamente ao
Exemplo 9. Preparação tipica e purificação Cromatográfica sobre gel de silica (acetona em 10% a 50% de hexano) produzem 2,37 g de { [benzo-2,3-dihidrofuran-7-il] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina como uma mistura de dois diastereómeros.
Diastereómero 1: 1H-RMN (CDC13) ; δ = 2,70 (m, 1H) , 2,72 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (m, 2H) , 4,63 (ddd, 1H) , 4,69 (ddd, 1H), 5,21 (d, 1H) , 5,50 (d, 1H) , 6,48 (m, 1H) , 6,76 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
Diastereómero 2: 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3H) , 3,08 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,58 - 4,72 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,36 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,85 (t, 85 1Η), 7,16 (d, 1H), 7, 24 - 7, 29 (m, 2H) , 7,46 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Analogamente ao Exemplo 30, 204 mg (0,51 mmol) de { [1,3- benzo-2,3-dihidro-7-il] [2- (trifluorometil)oxiranil}metil]-2-metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 232 mg (2,0 mmol) de 2-mercapto-lmetilindazol na presença de 332 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 1,5 hora produz 220 mg do composto em epígrafe Ciem bruto como uma mistura de dois diastereómeros. Os diastereómeros podem ser separados por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo).
Diastereómero 1 : 1H-RMN (CDCls) ; δ = 2,73 (s, 3H) f 3 , 23 (t, 2H) , 3 ,51 (s, 3H), 4,60 (ddd, 1H) , 4 ,68 (. ddd, 1H) f 5 ,18 (d, 1H), 6 ,17 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,76 (t, 1H) , 6, 82 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,09 (d , 1H), 7 ,24 (d, 1H) , 7, 30 (d, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 8,28 (d, 1H) . Diastereómero 2 : 1H-RMN (CDC13) ; δ = 2, 71 (s, 3H) / 3 , 28 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,59 (s, 3H; 1,4, 66 (ddd, 1H) r 4 ,71 (ddd ., 1H), 5,22 (br, 1H), 5, 90 (br, 1H), 6,26 (m, 1H) r 6 ,76 (t, 1H), 6 ,84 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,1 0 (d, 1H) , 7, 23 (d, 1H) , 7,32 (m, 2H) 7,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H) .
Exemplo 44
86 β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-fenil-a-(trifluorometil)benzenoetanol 484 mg (2 mmol) de Dietil(feniloxometil)fosfonato e 2,2,2- trif luoroacetof enona são agitados em 3 ml de DMF juntamente com 14 mg (0,22 mmol) de cianeto de potássio durante 3 horas (Demir e outro J. Org. Chem. 2005, 70, 10584-87). Purificação Cromatográfica direta sobre gel de sílica (acetato de etilo em 33% de hexano) produz 580 mg de éster (1-benzoil- 2,2,2-trifluoro-l-feniletil)dietílico de ácido fosfórico. 250 mg (0,6 mmol) do éster de ácido fosfórico são agitados durante 18 horas em 10 ml de dietil amina e 1 ml de água. Evaporação e Cromatograf ia flash sobre gel de sílica (acetato de etilo em 33% de hexano) produzem 80 mg de 3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-1,2- difenilpropan-1-ona. 80 mg (0,29 mmol) de 3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-1,2-difenilpropan-1-ona, 0,2 ml de tetra t.-butil ototitanato e 45 mg (0,29 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina são refluxados durante 18 horas em 3 ml de tolueno e 0,1 ml de ácido acético. A mistura reaccional é vertida em água após arrefecimento e filtrada através de uma trilha de celitas após agitação durante 15 minutos e diluição com acetato de etilo. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas para produzir 90 mg de β —[(2 — metilquinolin-5-il)imino]-α-fenil-oí- (trif luorometil) benzenoetanol Ciem bruto. A 30 mg da imina Ciem bruto em 2 ml de metanol e 0,5 ml de THF são adicionados 20 mg de boroidreto de sódio em duas porções. A mistura é agitada durante 2 horas, após cujo período arrefecida pela adição de acetona e solução de cloreto de 87 amónio saturada e diluída com acetato de etilo. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e em seguida evaporadas. Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetato de etilo em 50% de hexano) produz 2 mg do composto em epígrafe e 8 mg do material de partida. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,72 (s, 3H) , 5,08 (br, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H) , 7,31 - 7,45 (m, 8H) , 7, 56 (d, 2H), 7,75 (m, 3H) .
Exemplo 45
a- [ (Etilsulf anil) metil ] - 2-ιηθίοχί-β - [ ( 2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)- benzenoetanol 100 mg (0,26 mmmol) de { [2-metoxifenil] [ΣΙ trif luorometil) oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 29) são dissolvidos em 1 ml de DMF. 168 mg (0,51 mmol) de carbonato de césio são adicionados, seguido por 0,26 ml de uma solução de etanotiol a 1M em DMF. A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura e evaporada. 0 produto Ciem bruto é purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de 88 sílica (três placas de 20x20 cm, acetona em 50% de hexano). 51 mg do composto em epígrafe são obtidos como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 1, 08 (t, 3H) , 2 ,40 (dq, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2 , 80 (d, 1H), 2, 82 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 5, 52 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H), 6,86 (t , 1H) , 7, 00 (d, 1H) , 7, 15 (d, 1H) , 7, 24 (t, 1H), 7,31 1 (t, 1H), 7, 33 (d, 1H) , 7, 51 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) .
Exemplo 4 6
2,4-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 100 mg (0,24 mmol) de { [2, 4-difluoro-3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil] metil}-2-metilquinolin-5-amina são dissolvidos em 2 ml de DMF. Carbonato de césio (161 mg, 0,5 mmol) foi adicionado, seguido por 0,26 ml de uma solução de etanotiol a 1M em DMF. A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e em seguida com salmoura e evaporada. 0 produto Ciem bruto é purificado por Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (cinco placas de 20x20 cm, acetona em 50% de 89 hexano). 50 mg do composto em epígrafe sao obtidos como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1, 15 (t, 3H), 2, 42 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H) , 2 , 85 (d, 1H) , 3 , 06 (d, 1H), 4 , 03 (s, 3 H) , 5,24 (d, 1H) , \—1 00 LO (d, 1H), 6 , 35 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , r 7,28 (d, 1H), 7, 40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H)
Exemplo 47
2,4-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-hidroxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 40 mg (0,08 mmol) de 2,4- difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[ (2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 1,6 ml de diclorometano são tratados com 0,8 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20 °C. A preparação típica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano) produzem 26 mg do produto desejado. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,13 (t, 3H) , 2,39 (dq, 2H) , 2,74 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 5,20 (d, 1H) , 5,82 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 48 90
Cloro-3-f luoro-oi- [ (etilsulf anil) metil ] -4-metoxi-[3- [ ( 2-metilquinolin-5-il)amino]- a-(trifluorometil)benzenoetanol {[2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin- 5-amina 1 g (6,2 mmol) de 3-Cloro-2-f luoroanisol em 20 ml de THF é arrefecido para -70 °C e 2,7 ml de uma solução de n-butil litio a 2,5 M em hexano são adicionados. Após uma hora a -70 °C, 3,93 ml de DMF em 7 ml de THF são adicionados a -70 °C e a mistura é agitada mais uma a -70 °C. 15 ml de HC1 aquoso a 1 M são adicionados e a reacção é aquecida para a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre éter dietílico e água. A fase aquosa é extraída com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto Ciem bruto é purificado por Cromatografia sobre gel de sílica para produzir 0,25 g de 2-cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldeído. Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 411 mg (2,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 490 mg (2,6 mmol) de 2-cloro-3- fluoro-4-metoxibenzaldeido em tolueno. 800 mg (2,4 mmol) de [(2-cloro-3- fluoro-4-metoxifenil)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF são adicionados a 0,42 ml (4,8 mmol) do 1,1,1- 91 trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetona em 0% a 50% de hexano) produzem 796 mg e 100 mg de dois diastereómeros de { [2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina.
Diastereómero 1 : 1H-RMN (CDCDCI3); δ = 2, 29 (m, 1H) 2, 74 (s, 3H) , 3, 16 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 5, 18 (d, 1H) 5, 71 (d, 1H) , 6, 20 (d, 1H) , 6,76 (dd, 1H) , 7, , 00 (d, 1H) 7, 31 (d, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7 , 43 (d , 1H) , 8, 22 (d, 1H) • Diastereómero 2 : 1 H-RMN (CDCDCI3); δ = ^ 2! , 73 (s, 3H) 3, 00 (m, 1H) , 3, 16 (d, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 4, 63 (d, 1H) 5, 63 (d, 1H) , 6, 87 (dd , 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7, , 42 (d, 1H) 7, 40 (m, 2H) , 8,0 5 (d, 1H) .
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de { [2- cloro-fluoro-4-metoxifenil][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (diastereómero 1) são feitos reagir com 0,22 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 47 mg do composto em epígrafe Ciem bruto após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,09 (t, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H) , 2 OO (d, 1H), 2 ,91 (d, 1H), 3,81 (s, 3H) , 5, 43 (s 1H) , , 6,36 (d, 1H) , 6,99 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7, 25 (d 1H) , , 7,37 (t, 1H) , 7, 48 (dd, 1H), 8, 39 (d , 1H ) .
Exemplo 4 9 92
Cloro-3-f luoro-α- [ (etilsulf anil) metil ] -4-hidroxi^- [ (2-metilquinolin-5-il)amino]- a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 100 mg (0,20 mmol) de 2-Cloro-fluoro-a-[ (etilsulf anil) me til] -4-metoxi^ - [ ( 2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 8 ml de diclorometano são tratados com 2 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a -30 °C. A Preparação tipica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de silica (acetona em 50% de hexano) produzem 26 mg do produto desejado. 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,08 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,38 (d, 1H).
Exemplo 50
93 a-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-2,3- dihidrobenzofuran-7- etanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[benzo- 2,3-dihidrofuran-7-il][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 43) são feitos reagir com 0,24 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 162 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 50 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,12 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H) , 2,64 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (t, 2H) , 4, 52 (ddd, 1H), 4,62 (ddd, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 51
a-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-1,3- benzodioxol-4-etanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[1,3- benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 36) são feitos reagir com 94 0,24 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 41 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,16 (t, 3H) , 2,52 (q, 2H) , 2 , 6 (s, 3H) , 2 ,76 (d, 1H), 3, 00 (d , 1H) , 5,25 (s, 1H) , 5! , 82 (s 1H) , 5,98 (s, 1H) , 6 , 50 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 6, 77 (t 1H) , 7, 08 (d, 1H) , 7 ,20 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7, 37 (t 1H) , 8,38 (d, 1H) .
Exemplo 52
5-{ [ 1-(1,3-Benzodioxol-4-il)-3-(etilsulfanil)-2- hidroxi-2- (trif luorometil) -propan-_1_-il] amino} -2- metilftalazin-1_-on 5- ({ [1, 3-Benzodioxo-4-il] [2- (trifluorometil) oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin- 1-on
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 1,2 g (6,8 mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-l-on e 1,03 g (6,8 mmol) de 4-formil-1,3-benzodioxol em tolueno. 2,07 g (6,7 mmol) de 5 — { [ (1,3 — benzodioxol-4-il)metileno]amino}-2-metilftalazin-1-on em THF são adicionados a 1,16 ml (13,5 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a - 100 °C analogamente ao 95
Exemplo 9. Preparação típica e purificação Croma- tográfica sobre gel de sílica (acetona em 0% a 50% de hexano) produzem 2,0 g de 5-({[1,3-benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2- metilftalazin-l-on como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 78 (m, 1H), 3,18 (d, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 5 r 15 (d, 1H), 5, 37 (d, 1H) , 5,97 (s, 1H) , r 6, 04 (s, 1H) , , 6,76 (d, 1H), 6,80 (m , 2H) , 6,83 (d, 1H) , 7, 48 (t, 1H) , , 7,79 (d, 1H), 8,24 ( s, 1H)
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de 5- ({[1,3- benzodioxo-4-il][Σ Ι trif luorometil) oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-l-on são feitos reagir com 0,24 ml de uma solução de etantiol a 1 M na presença de 155 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 18 horas produz 47 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,15 (t, 3H) , 2,55 (q, 2H) , 2,73 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,22 (s, 1H) , 5,87 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,72 (d, 1H) , 6,79 (t, 1H) , 6,90 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
Exemplo 53
96 4-Cloro-2-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]- a- (trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4-cloro- 2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5- il)amina (exemplo 13) sao feitos reagir com 0,24 ml da solução de etanotiol a 1 M na presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 2 horas produz 54 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,16 (t, 3H) , 2,45 (dq, 2H), 2,73 3H) , 2 ,86 (d, 1H), 3, 07 (d, 1H) r 4,00 (s , 3H) , 5,26 (d, 5, 83 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H) , 7,12 (dd, 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) , 8,17 (d, 1H) .
Exemplo 54
4-Cloro-2-f luoro-α- [ (etilsulfanil) metil] -3-hidoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 44 mg (0,087 mmol) de 4- cloro-2- fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi^-[(2- 97 metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil) benzenoetanol em 1,7 ml de diclorometano são tratados com 0,8 7 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20 °C. A preparação típica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano) produz 30 mg do produto desejado. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1, 14 (t, 3H), 2, , 41 (dq, 2H) , 2 ,73 (s, 3H) , 2 , 82 (d, 1H), 3 , 05 (d, 1H) , 5,21 (d, 1H) , 5, 83 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H) , 7, 06 (d, 1H) , 7, 29 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H), 7,38 (d, 1H) , 8, 20 (d, 1H) • Exemplo 55
4-Fluoro-Oí-[(etilsulfanil)metil] -3-metoxi-p - [ (2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4- fluoro- 3-metoxifenil] [2-(trifluorometil)oxiranil]metil}- (2-metilquinolin-5-il)amina (exemplo 11) são feitos reagir com 0,27 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 160 mg de carbonato de césio em DMF. A Preparação típica após 2 horas produz 53 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 98 1H- RMN (CDCDC1 3); δ = 1,17 (t, 3H) , 2,47 (q, 2H) , 2 ,73 (s, 3h; i , 2, , 86 (d, 1H), 2, 96 (d , 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4, 85 (d, 1H) , 5 ,92 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 7, 09 (d, 1H) , 7 ,28 (d, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 8, 22 (d, 1Η) .
Exemplo 56
4-Fluoro-a- [ (etilsulf anil) metil ] -3-hidroxi-p- [ (2 — metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 42 mg (0,09 mmol) de 4- fluoro-α- [(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 1,7 ml de diclorometano são tratados com 0,9 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20 °C. A Preparação tipica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano) produz 28 mg do produto desejado. XH-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1,15 (t, 3H) , 2,44 (dq, 2H) , 2,6 (s, 3H) , 2 ,87 (d, 1H) , 2 ,95 (d, 1H) , 4, 76 (d, 1H) , , 5,78 (d 1H) , 6,26 (d, 1H), 6, 92 (ddd, 1H), 7, 04 (dd, 1H) , 7,10 (dd 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7 , 22 (t, 1 H) , 7,2 7 (d, 1H) , 8, 07 (d 1H)
Exemplo 57 99
3,5-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de { [3,5- difluoro-2-metoxifenil] [2- (trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (exemplo 14) são feitos reagir com 0,25 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 148 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação tipica após 2 horas produz 49 mg do composto em epigrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,13 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,40 (d, 1H) , 5,76 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,41 (d, 1H),8,18 (d, 1H).
Exemplo 58
100 3,5-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-hidroxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-oí-(trifluorometil)-benzenoetanol
Analogamente ao Exemplo 10, 40 mg (0,20 mmol) de 3,5- difluoro-a-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol em 1,6 ml de diclorometano são tratados com 0,82 ml de uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a - 20 °C. A Preparação típica após 22 horas à temperatura ambiente e Cromatografia sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano) produz 29 mg do produto desejado. RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1, 13 (t, 3H) , 2 ,31 (q, 2H) , 2 ,36 (q, 1H) , 2 \—1 00 (s, 3H) , 3, . 11 (s, 2H) , 5 , 62 (d, 1H) , , 5, 82 (d, 1H) ( 6, 61 (d, 1H), 6, 69 (ddd, 1H) , 6, 94 (d, 1H) , 7, 33 (m, 1H) , 7, 39 (d, 1 H), 7, ,47 (t, 1H), 8 ,29 (d, 1H)
Exemplo 59
a- [ (Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-2,3-dihidro- 2,2- dimetilbenzofuran-7-etanol { [2,2-Dimetilbenzo-2,3-dihidrofuran-7-il] [ΣΙ trif luorometil) oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina 101
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 0,9 g (5,7 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina e 1,0 g (5,7 mmol) de 7-formil-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano em tolueno. 1,72 g (5,44 mmol) de [ (2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzo-furan-7-il)metileno]-2-metilquinolin-5-amina em THF é adicionado a 0,94 ml (10,9 mmol) do 1,1,1- trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação típica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 50% de hexano) produzem 1,07 g de {[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCls) ; δ = 1, 47 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2 ,72 3H), 2, , 78 (m, 1H ), 3, 02 (s , 2H) , 3,11 (d, 1H) , 5, 26 (d, 5, 45 (d, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 6,74 (t, 1H) , 7, 00 (d, 7, 08 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 8, 17 (d, (s, 1H) , 1H) , 1H) .
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de {[2,3- dihidro-2,2-dimetilbenzo-furan-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2- metilquinolin-5-amina são feitos reagir com 0,26 ml da solução de etantiol a 1 M na presença de 152 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação típica após 2 horas produz 53 mg do composto em epígrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (acetona em 50% de hexano). 1 H- -RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,14 (t, 3H) , 1, 43 (s, 3H) , 1 , 58 (s, 3H) CM CM (dq, 2H ) , 2,72 (s, 3H) , 2 ,94 (d, 1H) , 3 O O (s, 2H) , 3,07 (d, 1H), 5, 15 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H) , 6, 48 (d, 1H) , 6, 75 (t, 1H), 7, 04 (d, 1H), 7, 16 (d, 1H) , 7, 25 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,21 (d, 1H). 102
Exemplo 60 102
© 5-{ [1-(2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il) -3-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2- (trifluorometil)propan-l il]amino}-2-metilftalazin-1 -0n 5-({ [2,3-Dihidro-2!2- dimetilbenzofuran-7-il] [2- (trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalaz in-l-ona
Analogamente ao Exemplo 9, a imina correspondente é produzida a partir de 0,99 g (5,7 mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona e 1,0 g (5,7 mmol) de 7-formil-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano em tolueno. 1,95 g (5,7 mmol) de 5-{[(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7- il)metileno]amino}-2- metilftalazin-l-ona em THF é adicionado a 1,01 ml (11,7 mmol) do 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100 °C analogamente ao Exemplo 9. Preparação tipica e purificação Cromatográfica sobre gel de sílica (acetato de etilo em 10% a 50% de hexano) produzem 0,68 g de 5-({ [2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2- (trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-l-ona como um único diastereómero. 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,47 (s, 3H) , 1,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 3,11 (d, 1H) , 3,82 (s, 103 3H) , 5, 36 (d, 1H) , 5,41 (d, 1H) , 6,79 (t, 1H) , 6, 88 (d 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 00 r- (t, 1H) , 7, 75 (d 1H) , 8, 21 (s, 1H) .
Analogamente ao Exemplo 45, 100 mg (0,22 mmol) de 5-({[2,3- dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2- metilftalazin-l-on são feitos reagir com 0,25 ml de uma solução de etantiol a 1 M na presença de 146 mg de carbonato de césio em DMF. A preparação tipica após 2 horas produz 20 mg do composto em epigrafe após Cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica (isopropanol em 10% de hexano). 1H-RMN (CDCDC1 3) ; δ = 1,13 (t, 3H) , 1, 47 (s, 3H) r 1,57 (s, 3H), 2,40 (dq , 2H), 2,91 (d, 1H) , 3,02 (s, 2H) r 3, 04 (d, 1H) , 3 , 82 (s, 3H), 5,06 (d, 1H) , 6,03 (d, 1H) , 6, 78 (d, 1H) , , 6,79 (t, 1H) , 7,07 (d, 1H), 7, 14 (d, 1H) , 7, 40 (t, 1H) , , 7,67 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H)
Analogamente aos exemplos descritos acima, os seguintes Exemplos podem ser sintetizados a partir do aldeído aromático e amina correspondente por meio do amino trifluorometil oxirano, que é aberto na última etapa por nucleófilos como metanol, etanol de água, tiometanol, tioetanol, isopropiltiol, dimetilamina ou nitrilo sob catálise
Exemplo 61
104 a-[(Isopropilsulfanil)metil]-2 metoxi β [(2 metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,08 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H) , 2,58 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 5,49 (d, 1H) , 5,95 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 6,97 (d, 1H), 7,29 (m, 2H) , 7,42 (m, 3H) , 8,31 (d, 1H) .
Exemplo 62
4-Cloro-3-fluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-2-metoxi-β - [ ( 2-metilquinolin-5- il) amino] -oí-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 1, 08 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2, , 6 6 (m, 1H), 2, 83 (d, 1H) , 2,93 (d, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 83 (s, 3H), 5, . 42 (s, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7 , 35 (m , 2H) , 7,43 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H)
Exemplo 63
105 4-Cloro-3-fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,08 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H) , 2,64 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,93 (d, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 6,74 (dd, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H).
Exemplo 64
4-Fluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3); δ = 1,16 (d, 3H) , 1,19 (d, 3H) , 2,71 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,97 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,82 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Exemplo 65
106 4-Fluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-3-hidroxi-£-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD); δ = = i, 18 (d, 3H) , 1, 20 (d, 3H) , 2,47 (d, 1H), 2 , 65 (s, 3H) , 2, , 80 (m, 1H) , 2, 93 (d, 1H) , 4, 97 (s, 1H) , , 6,42 (d, 1H), 6, 97 (dd, - 1H), ' 7, 07 (ddd, 1H) , 7, 18 (d, 1H) , , 7,23 (dd, 1H), 7 , 35 (m, 2H) , 8 , 38 (d, 1H) • Exemplo 66
2, 4-Difluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-p~ [(2-metilquinolin-5- il)amino]-a-(trifluorometil)- benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,15 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H), 2,72 (m, 1H) , 2 ,73 (s, 3H), 2, 81 (d, 1H) , 3,07 (d, 1H) , 4,03 (s, 3 H) , 5,22 (d, 1H) , 5,80 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H) , 7,10 (ddd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 8,17 (d, 1H) .
Exemplo 67 107
2,4-Difluoro-3-hidroxi-a-[(isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,14 (d, 6H) , 2,67 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 5,19 (d, 1H) , 5,79 (d, 1H) , 6,34 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,88 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 68
3,5-Difluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-2-metοχί-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a-(trifluorometil)- benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,14 (d, 6H) , 2,64 (m, 1H) , 2,82 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,11 (d, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,96 (ddd, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,44 (t, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 8,29 (d, 1H) . 108
Exemplo 69
3,5-Difluoro-2-hidroxi-a-[(isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDC1 3) / δ : = 1, 13 (d, 6H) , 2 ,60 (m, 1H) , 2 ,8 (s, 3H), 2,96 (d, 1H) , 3 ,04 (d, 1H) , 5,42 (d, 1H) , 5, 90 (d 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6, 78 (ddd, 1H) , 6,94 (dd, 1H) , 7, 33 (d 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7, 50 (m, 1H) , 8, 34 (d, 1H) • Exemplo 7 0
I I Ψ
4-Cloro-2-fluoro-a-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a-(trifluorometil)- benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCls); δ = 1,16 (d, 6H) , 2,73 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,25 (d, 109 109 1H) , 5,81 (d, 1H) 1H) , 7,39 (m, 2H) , 6,31 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H). Exemplo 71 7,10 (m, 2H), 7,28 (d,
4-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-a-[ (isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,15 (d, 6H) / 2,70 (m, 1H) , 2,78 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,05 (d, 1H) # 5,24 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H) # 7'06 <d' 1H> ' 7'36 <m' 2H), 7,50 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 72
X i ,Γ% J* IL· •'vví-'" α-[(Isopropilsulfanil)metil]-β"^ 2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-2,3- dihidrobenzofuran-7- etanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,16 (dt 6h) < 2,63 (s, 3H) , 2,73 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,95 (d, 1H) ' 3'23 <ddd' 2H) ' 4'64 110 110 1H), 6,79 7,40 (m, (ddd, 2H), 5,21 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H) ' 6'49 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H)' 7'28 (d' 1H) 2H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 73
oí-[ (Isopropilsulfanil) metil] β metilquinolin 5 il) amino]- a- (t rifluoromet il) -1 r3- benzodioxol -4-et .anol 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 1, 15 (d, 6H), 2,63 (s, 3H) , 2 ,73 (d, 1H), 2 , 80 (m, 1H), 2, 98 (d , 1H), 5,21 (s, 1H) , 5, 83 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6 ,48 (d f 1H), 6,72 (m, 2H) , 7, 07 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7 ,34 (d r 1H), 7,39 (t, 1H) , 8, 39 (d, 1H) .
Exemplo 7 4
2,6-Difluoro-α-(etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol 111 111 2, 72 (d, (dd, 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,16 (t' 3H) ' 2,49 (q' 2H) ' (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,08 (d, 1H)' 5'44 (d' 1H) ' 5'82 1H) , 6,45 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H)' 6'96 (t' 1H) ' 7'24 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8'17 <d' 1H)·
Exemplo 75
3-Hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-[(2 metilquinolin 5 il)amino]-3- (trifluorometil)butironitrilo 2,89 6,53 (m, 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,71 (s, 3H) , 2,83 (d, 1H) , (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,41 (d, 1H) # 5,94 (br, 1H) , (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,26 (d, 1H) ' 7'35 (t, 1H) , 7,42 3H), 8,30 (d, 1H).
Exemplo 76
3-Hidroxi-4-(2,3-dihidrobenzofuran 7 il) 4 [(2 metilquinolin-5-il)amino]-3- (trifluorometil)butironitrilo 112 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,72 (S' 3H) ' 2,81 (d, 1H) , 2,96 (d, 1H) , 3,24 (ddd, 2H) , 4,61 (ddd, 1H), 4,75 (ddd, 1H) , 5,16 (d, 1H) , 5, 87 (d, 1H), 6,67 (d , 1H), 6,88 (t, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H), 7,43 (t , 1H), 7,49 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) .
Exemplo 77
4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3- (trifluorometil)-7-il-3-hidroxibutironitrilo 1 H-RMN (CDCDCI3) ; ô =2,74 (s, 3H), 2,77 (d, 1H) , 2,96 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,88 (d, 1H) , 6,30 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 8,39 (d, 1H) .
Exemplo 7 8
4- (1,3-Benzodioxol-4-il)-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3-(trifluorometil)-3- hidroxibutironitrilo 113 1 H-RMN (CDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,94 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 79
2-Metoxi~3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1 H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3 ,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H), 6,35 (d 1H) , , 6,89 (t, 1H) , 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t 1H) , , 7, 40 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H).
Exemplo 80
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-etanol 1 H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,04 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,23 (ddd, 2H), 4,64 (ddd, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,79 (t, 1H) , 7,12 (d, 114 1Η), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H) .
Exemplo 81
4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- [(metilsulfanil)metil].a-(trifluorometil)benzenoetanol N-rmn (CDCDCI3) ; δ = 1,94 (s, 3H) , 2,75 (d, 1H), 2,76 (s, 3H) , 3 ,10 (d, 1H), 3, 85 (s, 3H) , 5,36 (d, 1H), 5,93 (d, 1H) , 6,27 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,41 (m, 2H), 8,22 (d, 1H). Exemplo 82
Ni"''" F \ wi * N;. λ
I J a-[(Dimetilomono)metil]-2-metoxi-3~[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H—RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,02 (br, 6H) , 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,34 (d, 1H), 5,95 (d, 115 1Η), 6,31 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
Exemplo 83
2-Cloro-α-[(dimetilomino)metil]-3-fluoro-4-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,02 (br, 6H) , 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,73 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H) , 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H) , 7, 37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8 , 39 (d, 1H) .
Exemplo 84
2-Metoxi-£-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(etoximetil)-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3H) , 2,91 (1, 2H) , 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 116 1Η) , 6,89 (t, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, iH).
Exemplo 85
2 Cloro 3 fluoro 4-ruetoxi-3-[ (2-met ilquinolin-5-il)amino]-a- [(metilsulfanil)metil]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,12 (t, 3H) , 2,35 (dq, 2H) , 2,79 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 6,99 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 86
a-[(Metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-1,3- benzodioxol-4-etanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,73 (s, 3h) , 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1h), 5,92 (d, 1H) , 6,35 (d, 117 1Η), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 87
4-Fluoro-a- [ (metilsulf anil) metil ] -3-πΐθ1;οχί-β - [(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 10 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2 ,91 (s, 2H) , 3 , 85 (s, 3H), 4, 89 (d , 1H) , 5,92 (d, 1H) t 6, 37 (d, 1H) , , 7, 06 (m, 3H), 7,28 (d r 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , , 8,22 (d, 1H) .
Exemplo 88
4-Fluoro-3-hidroxi-a-[(metilsulfanil)metil]—β—[(2 — metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,07 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 2,92 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,28 (d, 1H) , 6,93 (m 1H) , 7,0 5 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,27 (m 2H), 8,22 (d, 1H). 118
Exemplo 89 118
ρ ¥
2, 4-Difluoro-α-[(metilsulfanil)metil]-S-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il) amino] -oí- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,06 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Exemplo 90
2,4-Difluoro-3-hidroxi-a-[(metilsulfanil)metil] β [(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,02 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,83 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,36 (d, 1H) , 6,79 (dd, 1H), 6,89 (ddd, 1H) , 7 » 28 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Exemplo 91 119
3,5-Difluoro-a-[(metilsulfanil)metil] - 2-πΐθ1:οχί-β - [(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-benzenoetanol F 9« L,Po» xx)
F 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,02 (s, 3H), 2,73 (s, (d, 1H), 3 , 00 (d, 1H), 4,12 (s, 3H), 5,42 (d, 1H) 1H), 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,97 (dd, 1H) 1H), 7,39 (m, 2H), 8,15 (d, 1H) 3H), 2,90 , 5,75 (d, , 7,29 (d,
Exemplo 92 3,5-Difluoro-2-hidroxi-a-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1,99 (s, 3H) , 2, 80 (s, 3H) , 3, 09 LO E CM ,62 (d, 1H), 5, 82 (d, 1H) , 6,59 (d, 1H) , 6, 70 , 1H), 6,94 (d, 1H), , 7,35 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7, 44 (t, 1H) , 8, 15 (d, 1H) . 120
Exemplo 94
4-Cloro-2-f luoro-α- [ (metilsulf anil) metil ] -3-metoxi^-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2, 74 (s, 3H), 2,88 (d, 1H) , 3 ,04 (d, 1H), 3, 99 (s, 3H) , 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H) , 6,34 (d, 1H), 7,08 (d, 1H) , 7, 13 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). Exemplo 95
4-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-a-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,04 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2 , 83 (d, 1H) , 3 , 03 (d, 1H) r 5,23 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H) r 6, 34 (d, 1H) , , 6,93 (dd , 1H) , 7, 06 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7, 35 (t, 1H) , , 7,38 (d, 1H), 8, 20 (d, 1H)
Exemplo 96 121
4-Fluoro-2-metoxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,97 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,86 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,41 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
Exemplo 97
5-{[1-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- ([metilsulfanil]metil)propil]amino)-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,96 (s, 3H) , 2,81 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,32 (d, 1H) , 5,99 (d, 1H) , 6,57 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Exemplo 98 122
4-Fluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(etilsulfanil)metil]-oí-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,10 (t, 3H) , 2,33 (dq, 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,99 (s, 3H) , 5,39 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 100 F'""
4 Fluoro 2 hidroxi β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDC1 3); δ - 1,95 (s, 3H) , 2, 84 (s, 3H) , 3, 12 (S, 1H), 5 ,54 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H), 6, , 45 (ddd, 1H) , 6, 51 (dd, 1H) , 6,72 (d , 1H) > 7,33 (dd, 1H) , 7, 38 (d, 1H) , 7, 45 (d, 1 H), 7, , 52 (t, 1H) , 8,35 (d, 1H) . 123
Exemplo 101
5-{ [l-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- ( [metilsulfanil]metil)propil]amino)-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,98 (s, 3H) , 2,62 (d, 1H), 2,98 (d, 1H) , 3 ,84 (s, 3H), 5, 17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,64 (m, 2H) ( , 6,77 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,71 (d, 1H) , 00 CNJ 00 (s, 1H) .
Exemplo 103
4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-3-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- [(metilsulfanil)metil]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 'H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,04 (s, 3H), 2,73 (s, 3H) , 2,90 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 4,16 (d, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,83 (d, 124 1Η), 6,33 (dd, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Exemplo 104
4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5- il)amino]-a- [ (etilsulfanil)metil] (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,15 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,02 (d, 1H) , 4,18 (d, 3H) , 5, 39 (d 1H), 5,80 (d, 1H), 6,31 (dd , 1H), 7,01 (dd, 1H) , 7, 16 (d 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 8, 17 (d, 1H) .
Exemplo 105
4-Cloro-3-fluoro-2-hidroxi-p-[(2-metilquinolin-5-il) amino ] —oí— [ (metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCI3) j ; δ = 2,00 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3,05 1H), 3, ,11 (d, 1H) , 5,59 (br, 1H) , 5,91 (br, 1H) , 6,63 125 (d, 1H) , 6,74 (dd, 1H) 7, 11 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H), 8,30 (d, 1H) .
Exemplo 106 v»u·· jKu
"O 4-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-hidroxi-p-[ ( 2-met ilquinolin-5-il) amino] -0£-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,11 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 5,45 (s, 1H) , 6,50 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H).
Exemplo 107
4-Metoxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,77 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,41 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H), 7,27 (d, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). 126
Exemplo 108
4-Hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,45 (d, 1H) , 2,64 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,71 (d, 2H) , 7,16 (d, 1H), 7,34 (m, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 8,40 (d, 1H) .
Exemplo 109
a- [ (Etilsulfanil)metil]-4-metoxi~3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H) , 2,76 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,86 (d, 1H) , 6,02 (d, 1H), 6,40 (d, 1H) , 6,86 (d, 2H) , 7,12 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).
Exemplo 110 127
α-[(Etilsulfanil)metil]-4-hidroxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,17 (t, 3H) , 2,44 (d, 1H) , 2,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 4,99 (s, 1H) , 6,42 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,16 (d, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,41 (d, 2H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 111
3-Fluoro-4-metoxi-p~[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[ (metilsulf anil) metil] -oí- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,10 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) , 2,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,87 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,35 (d, 1H) , 6,91 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Exemplo 112 128
3-Fluoro-4-hidroxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2, 07 (s, 3H) , 2, 72 (s, 3H) , 2, 92 (s, 2H) , 4,82 (d, 1H) , 5,84 (d, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6, 94 (dd, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7, 15 (d, 1H) , 7, 29 (m, 3H) , 8, 21 (d, 1H) .
Exemplo 113
a-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro 4 metoxi β [(2 metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,18 (tf 3H) ' 2'47 (^ 2H) ' 2'73 (s, 3H), 2,88(d, 1H), 2,95 (d, 1H) ' 3'86 (s' 3H) ' 4'84 (d' 1H) , 5,90 (d, 1H), 6,35 (d, 1H)# 6'92 (dd' 1H) ' 7'21 (dd' 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,34 (t, 1H> ' 7'41 (d' 1H) ' 8'23 (d' 1H) .
Exemplo 114 129
α-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1, 16 (t, 3H) , 2,45 (q, 2H) , 2 ,72 (s, 3H) , 2 r 8 7 (d, 1H) , 2 , 96 (d, 1H) , 4,79 (d, 1H) , 5, 86 (d, 1H) , , 6,30 (d, 1H) , 6 , 95 (dd, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 7, 16 (d, 1H) , , 7,34 (m, 3H), 8, 23 (d, 1H) .
Exemplo 115
3-Fluoro-4-metoxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H) , 2 LO OO (d, 1H) , 3, r 04 (d, 1H), 3, 76 (s , 3H) , 5,23 (d, 1H) , 5, 90 (d, 1H) ( , 6, 40 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H) , 6,65 (dd, 1H) , 7, 29 (d, 1H) ( - 7, 34 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 8, 32 (d, 1H) ,
Exemplo 116 130
2 Fluoro 4 hidroxi β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[ (metilsulf anil) metil ] -oí- (trif luorometil) benzenoetanol a-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-4-hidroxi-3-[(2- metilquinolin-5-il)amino]-a- 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,16 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H) , 6,34 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 7,30 (m, 3H), 8,24 (d, 1H).
Exemplo 117
a- [ (Etilsulfanil) metil ] -2-f luoro-4-metoxi-3- [(2-metilquinolin-5-il) amino] -oí- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,13 (t, 3H) , 2,40 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,23 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H), 6,37 (d, 1H) , 6,62 (dd, 1H) , 6,64 (dd, 131 1Η), 7,29 (d, 1H), 7,34 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 118
a- [ (Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-4-hidróxioxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,16 (t, 3H) , 2,44 (dq, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H) , 5,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H), 7,32 (m, 3H), 8,23 (d, 1H).
Exemplo 119
3-Cloro-4-metoxi-3-[(2-metilquinolin-5-il) amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,11 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 6,16 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,28 (d, 132 1Η), 7,33 (t, 1H) , 7,60 (dd, 1R) , 7' 71 <d' 1H) ' 8'37 <d' 1H) .
Exemplo 120
3-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-4 metoxi β [(2 metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1, 18 (t, 3H) , 2,46 (q, 2H) r 2 LO (s, 3H) , 2 , 86 (d, 1H), 2, 96 (d , 1H) , 3,88 (s, 3H) , 4, 82 (d, 1H) , 5,90 (d, 1H) , 6 , 35 (d f 1H) , 6,89 (d, 1H) , Ί, 28 (d, 1H) , 7 / 3 0 (d, 1H) , 7 ,34 (t r 1H) , 7,42 (d, 1H) , Ί, 50 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) .
Exemplo 121
3-Cloro-4-hidroxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,41 (d, 1H) , 2,64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,02 (s, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,84 (d, 133 1Η), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,56 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) .
Exemplo 122
3-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-4 hidroxi β [(2 metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDC1 3); δ - 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H) , 2 ,71 (s, 3H) , 2 , 86 (d, 1H), 2, 96 (d, 1H] i, 4,79 (d, 1H) , 5, 84 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 6,94 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H) , 7, 28 (d, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 7,36 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 8, 20 (d, 1H)
Exemplo 123
3-[(2-Metilquinolin-5-il)amino] [(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorom^il)-1,3- benzodioxol-5-etanol 134 134 (s, 3H), 2,94 1H), 5,95 (s, 1H), 6,95 (s, 1H-RMN (CDC13) ; δ = 2,10 (s? 3R) 2,73 (s, 1H) 1H) 2H) , 4,85 (d, 1H), 5,88 (d, 1H) 5 91 (s 6,41 (d, 1H) , 6,77 (d, iH) , 5,93 (d^ 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 3 21 (d 1H)
Exemplo 124
«- [(Etilsulfanil)metil]-p.[(2-metiiquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)~1,3_ benzodioxol-5-etanol
1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1, 18 (t, 3H) , 2,48 (q, 2H) , 2 ,73 (s, 3H) , 2 ,90 (d, 1H), 2, 98 (d , 1H) , 4,81 (d, 1H) , 5, 88 (d, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 5 ,95 (s f 1H) , 6,39 (d, 1H) , 6, 77 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6 ,94 (s r 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7, 36 (m, 2H) , 8,21 (d, 1H) .
Exemplo 125 2-Fluorο-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] - 4-metoxi-α- [(metilsulfanil)metil]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 135 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,99 (s, 3H) , 2,81 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 6,08 (d, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).
Exemplo 126
a- [ (Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4- metoxi-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,12 (t, 3H) , 2,35 (dq, 2H) , 2,79 (d, 1H), 2 , 82 (s, 3H), 3, 04 (d, 1H) , 3,79 (s, 3H), 5,10 (d 1H) ( , 6,08 (d, 1H) , 6,43 (d , 1H) , 6,68 (m, 2H), 6,81 (d 1H) , . 7,36 (dd, 1H) , 9,34 (s, 1H) .
Exemplo 127
2 Fluoro β [(7 fluoro 2 metilqUinazolin-5-il)amino]-4-hidroxi-α- [(metilsulfanil)metil]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 136 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,14 (s, 3H) , , 2,74 (d, 1H) , 2, 78 (s, 3H), 2, ,91 (d, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 6,29 (dd, 1H) , 6, 59 (dd, 1H) , 6 ,64 (dd, 1H) , 6,76 (dd, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 9, 52 (s, 1H) .
Exemplo 128 'NO'
;ϊί.Ν
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4-hidroxi-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,15 (t, 3H), 2,49 (dq, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,26 (s, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,59 (d, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 7,52 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H).
Exemplo 130
137 5-{[2-([Dimetilamino]metil)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi- propil]amino)-2-metil-2H-ftalazin-l-ona 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,22 (s, 6H) , 2,59 (d, 1H) , 2,65 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,32 (s, 1H) , 6,65 (m, 2H) , 6,84 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 8,42 (s, 1H) .
Exemplo 131 xs $ \ ^ \k* 1 q-v ,, Y Y ΓΥ v/A„ N^· -p Y, sY1 2,5-Difluoro-α-(etilsulfanil)metil]—β—[(2 — metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,19 (t, 3H) , 2,55 (q, 2H) , 2,70 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,50 (d, 1H) , 7,09 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 8,46 (d, 1H).
Exemplo 132
§ F kíUcf q- τ 138 5-{ [1 - (1,3-Benzodioxol-5-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2- ([metilsulfanil]metil)propil]amino)-2-metÍ1-2H-ftalazin-l-ona 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,12 (s, 3H), 2,90 (s, 2H) , 3 00 (s, 3H), 4, , 61 (s, 1H), 4, 77 (d , 1H) , 5,94 (s, 1H) , 5, 97 (s, 1H) , 03 O 00 (d, 1H) , 6 ,65 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6, 91 (d, 1H) , , 6,93 (s, 1H) , 7 , 36 (t, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 8, 28 (s, 1H) .
Exemplo 133
5-{ [ 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-( [etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino)-2-metil-2H-ftalaz in-1-ona 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,19 (t, 3H) , 2,48 (q, 2H), 2,87 (d, 1H), 2 ,95 (d, 1H), 3,84 (s, 3H) , 4,46 (s, 1H) , 4, 73 (d 1H) , 5,94 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,00 (d, 1H) , 6,67 (d 1H) , 6,79 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,93 (s, 1H) , 7,38 (t 1H), 7,69 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H).
Exemplo 134 139
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-etanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,09 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H), 2,93 (s, 2H) , 3,17 (ddd, 2H) , 4,55 (ddd, 2H) , 4,87 (br, 1H), 5,93 (br, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 135
a-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)-2,3- dihidrobenzofurano-5- etanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,17 (t, 3H), 2,46 (q, 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (ddd, 2H), 4,55 (ddd, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,95 (br, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H). 140
Exemplo 136
4-Cloro-2-metoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[ (metilsulfanil)metil]-oí- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,04 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,75 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,35 (d, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Exemplo 137
4-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 1,11 (t, 3H) , 2,44 (q, 2H) , 2 ,64 (s, 3H) , 2 , 80 (s, 2H) r 3,96 (s, 3H) , 5,47 (s, 1H) , r 6 , 35 (d, 1H) , , 6,87 (dd , 1H) , 7, 04 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7, 35 (m, 2H) , , 7,50 (d, 1H), 8, 38 (d, 1H)
Exemplo 139 141
4-Cloro-2-hidroxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-oí-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,02 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,85 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,73 (d, 1H) , 6,82 (s, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,34 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H), 8,39 (d, 1H).
Exemplo 140
4-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-2-hidroxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,14 (t, 3H) , 2,45 (dq, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 5,45 (s, 1H) , 6,54 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,40 (m, 3H), 8,43 (d, 1H).
Exemplo 141 142
3-Fluoro-2-metoxi-3~[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol ΧΗ- -RMN (CDCD3OD) ; δ = 2, 14 (s, 3H) , 2 ,70 (s, 3H) , 3 ,18 (d, 1H ), 3 ,27 (d, 1H) f 4,08 (d, 3H) , 5, 77 (s, 1H) , , 6, 72 (d, 1H) , , 6 , 96 (ddd , 1H) , 7, 03 (ddd, 1H) , 7, 28 (d, 1H) , , 7, 40 (d, 1H) , r 7 ,45 (m, 2H), 8, 48 (d, 1H) .
Exemplo 142
a-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,17 (t, 3H) , 2,56 (dq, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,08 (d, 3H) , 5,77 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,04 (ddd, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,49 (d, 1H).
Exemplo 143 143
3-Fluoro-2-hidroxi-3-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,02 (s, 3H), 2, 75 (s, 3H) , 3,08 (s, 2H) , 5,52 (br, 1H) , 5,92 (br, 1H), 6,59 (d, 1H) , 6,78 (ddd, 1H), 7,01 (dd, 1h; ), 7,21 (d, 1H), 7, 38 (m, 2H) , 7, 40 (t, 1H), 8,26 (d, 1H). Exemplo 144
a- [ (Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-hidroxi-p-[(2-met ilquinolin-5-il) amino ] -oc- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,07 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,70 (ddd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (d, 1H).
Exemplo 146 144
2-Cloro-a-(etoximetil)-3-fluoro-4 metoxi β [(2 metilquinolin-5-il) amino] -oí- (trif luorometil) benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,21 (t, 3H) , 2,72 (s, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,11 (d, 1H) , 6,34 (m, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).
Exemplo 147
2-Cloro-3-fluoro-4-metoxi-a-(metoximetil) -β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD); δ = 2,65 (s, 3H) , 3 ,12 (d, 1H) , 3 ,2 (s, 3H) , 3 , 50 (d, 1H) r 3,81 (d, 3H) , 5, 47 (s, 1H) , r 6, 44 (d 1H) , , 6,99 (dd , 1H) , 7, 18 (d, 1H), 7,2 8 (d, 1H) , 7, 35 (d 1H) , , 7,36 (t, 1H), 7, 45 (dd, 1H), 8 ,34 (d, . 1H ) ·
Exemplo 148 145
β - [ (2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,42 (d, 1H) , 2,65 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,42 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,41 (d, 1H).
Exemplo 149
a-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,16 (t, 3H) , 2, 45 (d, 1H), 2,50 (q. 2H), 2, 64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H) , 5,09 (s, 1H), 6,42 (d, 1H) , 7, 16 (d, 1H), 7,33 (m, 4H) , 7,61 (d, 2H), 8,41 (d, 1H) .
Exemplo 150 146 I «μ
α-(Metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,65 (s, 3H) , 3,00 (d, 1H) , 3,33 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Exemplo 151
a-(Etoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,28 (t, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,06 (d, 1H), 3,44 (dq, 2H) , 3,59 (d, 1H) , 5, 08 (s, 1H) , 6, 40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (m, 4H) , 7,53 (d, 2H) , 8, 40 (d, 1H) .
Exemplo 153 147
4-01θΓθ-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,41 (d, 1H) , 2,65 (s, 3H), 2,93 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 8,40 (d, 1H) .
Exemplo 154
4-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,17 (t, 3H) , 2,43 (d, 1H) , 2,51 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Exemplo 155 148
4-Cloro-a-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,6 5 (s, 3H) , 2,99 (d, 1H), 3 ,30 (s, 3H), 3, 52 (d, 1H), 5,08 (s, 1H) , 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H) .
Exemplo 156
4-Cloro-a-(etoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il) amino ] -a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,26 (t, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,02 (d, 1H) , 3,43 (dq, 2H) , 3,59 (d, 1H) , 5, 07 (s, 1H) , 6,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,38 (d, 1H).
Exemplo 158 149
5-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il) amino] -a- [ (metilsulf anil) metil ] -oí- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,06 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,81 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 4,09 (d, 3H), 5,55 (s, 1H), 6,47 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H).
Exemplo 159
„3-f luoro-2-metoxi^- 5-Cloro-oí-[ (etilsulfanil) metil] [(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol (s, 1H) 1H) 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,13 (t, ^ ' 2,48 3H), 2,84 (d, 1H), 2,92 (d, 1H)t 4,10 (d' 3H) 6,47 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,23 (d' 1H) 7,41 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,41 (d' 1H)' f 2H), 2,66 5,58 (s, 7,36 (d, 150
Exemplo 160
5-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-a-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDC1; 3); δ = 2, 73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H) , 3 ,59 (d, 1H), 3 , 63 (d, 1H), 4, 06 (d, , 3H) , 5,45 (d, 1H) , 5, 96 (d, 1H) , r 6,47 (dd, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 7, 29 (d, 1H) , , 7, 41 (m, 2H) , 8,11 ( d, 1H ) .
Exemplo 161
5-Cloro-a-(etoximetil)-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,23 (t, 3H) , 2,65 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,47 (dq, 2H) , 3,61 (d, 1H) , 4, 05 (d, 3H) , 5,54 (s, 1H), 6,50 (d, 1H) , 7, 13 (dd, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H ) · 151
-a- ,04 (d, (d, 3-Cloro-2-fluoro-6-metoxi-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- [(metilsulfanil)metil] (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 2,28 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 3 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,99 (d, 1H) , 5,80 1H), 6,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,27 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Exemplo 164
a- (s, 3-Cloro-α- [ (etilsulfanil) metil] -2-f luoro-6-metoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; mistura de dois diastereómeros c 1,21 (t, 1,5H) , 1,26 (t, 1,5H), 2,60 (q, 2H) , 2,72 1,5H), 2,73 (s, 1,5H), 3,05 (d, 0,5H), 3,08 (d, 0,5H), 3 ,18 152 (d, 0,5H), 3,22 (d, 0,5H), 3,88 (s, 1,5H), 3,96 (s, 1,5H), 5,64 (d, 1H), 5,76 (d, 0,5H), 5,87 (d, 0,5H), 6,60 (d, 1H) , 6,66 (d, 0,5H) , 6,73 (d, 0,5H), 7,27 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,45 (m, 2H), 8,11 (d, 0,5H), 8,16 (d, 0,5H).
Exemplo 165
3-Cloro-2-fluoro-6-metoxi-a-(metoximetil)—β—[(2 — metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 73 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,59 (d, 1H), 3 , 63 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) , 5,66 (d, 1H) , 5, 78 (d 1H) , , 6,63 (d, 1H) , 6,72 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7, 27 (d 1H) , , 7, 41 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 8, 07 (d, 1H)
Exemplo 166
3-Cloro-a-(etoximetil)-2-fluoro-6-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,17 (t, 3H) , 2,71 (s, 3H), 3,48 (dq, 2H), 3,70 (d, 1H) , 3,83 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) , 5,68 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H) , 7, 23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d , 1H) , 7,50 (d, 1H) , 8,08 (d, 1Η) .
Exemplo 168
3-Cloro-5-fluoro-2-metoxi^-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a- [(metilsulfanil)metil]-a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 2,06 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 3, 02 (s, 2H) , 4, 13 (s, 3H) , 5, 43 (d, 1H) , 5, 73 (d, 1H) , 6, 41 (dd, 1H) , 7, 05 (d, 1H) , 7, 14 (d, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7, 36 (t, 1H) , 7 , 45 (d, 1H), 8, ,21 (d , 1H) .
Exemplo 169 154 3-Cloro-a-[(etilsulfanil)metil]-5-f luoro-2-metoxi^-t(2-metilquinolin-5-il)amino]- a- (trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = = 1, 12 (t, 3H), 2, 37 (dq, 2H) , 2 ,73 (s, 3H) , 2 ,97 (d, 1H), 3 ,01 (d, 1H), 4,09 (s, 3H) , - 5, 36 (d, 1H) , , 5, 70 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H) , 7, 29 (d, 1H) , , 7,39 (m, 2H), 8,16 (d, 1H)
Exemplo 170
3-Cloro-5-fluoro-2-metoxi-a-(metoximetil) -β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDC1; 3); δ - 2, 74 (s, 3H), 3,36 (s, 3H) , 3 , 56 (d, 1H) , 3 ,61 (d, 1H), 4,00 (s, 3H) , 5,33 (d, 1H) , 5, 92 (d, 1H) , r 6, 44 (dd, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 7, 30 (d, 1H) , - 7, 42 (m, 2H) , 8,16 (d, 1H)
Exemplo 171
3-Cloro-a-(etoximetil)-5-fluoro 2 metoxi β [(2 metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCDCI3) ; δ = 1,23 (t, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 3, 47 (dq, 2H) , 3,63 (d, 1H) , 3,67 (d, 1H) , 4, 03 (s, 3H) , 5, 35 (d, 1H) , 6 ,01 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H) , 7, 08 (dd, 1H) , 7, 18 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H).
Exemplo 173
4-Metil-p-[(2-metilquinolin_5 il)amino] a [(metilsulfanil)metil]-a-(triflu°r°metil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,08 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,43 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H) , 7,31 (t, 1H) , 7,34 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,40 (d, 1H)·
Exemplo 174 156 a-[(Etilsulfanil)metil]-4-metil-p-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,17 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H),2,46 (d, 1H), 2 ,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H) , 2,91 (d, 1H) , 5, 05 (s, 1H) , . 6,40 (d, 1H) , 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H) , 7, 31 (t, 1H) , . 7,33 (d, 1H) , 7,47 (d, 2H), 8, 40 (d, 1H)
Exemplo 175
a-(Metoximetil)-4-metil-3~[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 2,26 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,98 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,14 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 8,37 (d, 1H).
Exemplo 176
a-(Etoximetil)-4-metil-P~[(2-metilquinolin-5-il)amino]-a-(trifluorometil)benzenoetanol 157 1H-RMN (CDCD3OD) ; δ = 1,2 7 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,64 3H), 3,06 (d, 1H), 3,43 (dq, 2H) , 3,57 (d, 1H) , 5, 02 1H), 6,38 (d, 1H), 7,10 (d, 2H) , 7, 13 (d, 1H) , 7,30 (t, 1Η), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,37 (d, 1H). 158
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • EP 06014665 A [0001] • US 60830671 B [0001] • DE 10038639 [0002] • WO 0210143 A [0002] • WO 2005035518 A [0003] • WO 0010977 AI [0004] • US 2005131226 Al, Rehwinkel [0004]
Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • G. BARTOLI et al. Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols. Organic Letters, 2004, vol. 6 (13), 2173-2176 [0004] • Tetrahedron.Lett., 1992, vol. 33, 1285-8 [0044] • J.Am.Chem.Soc, 1956, vol. 78, 2268 [0044] • Tetrahedron, 1964, vol. 20, 2163 [0044] • CATO, A. C. B.; WADE, E. BioEssays, 1996, vol. 18, 371- 378 [0070] • J. Exp. Med., 1995, vol. 182, 99-108 [0072] 159 • ΗΑΤΖ, Η. J. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien. Wissenschaftliche Vertagsgesellschaft, 1998 [0073] • ΗΑΤΖ, H. J. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien.
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1998 [0075] • ΗΑΤΖ, H. J. Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen,
Pharmakologie und Therapierichtlinien, 1998 [0076] • Remington's Pharmaceutical Science. Mack Publishing
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Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Estereoisómeros de fórmula geral I OH
d) Em que opcionalmente opcionalmente R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo (C1-C10)- alquilo substituído, um grupo (C1-C10) -alcoxi substituído, um grupo (C1-C10) -alquiltio, um grupo (C1-C5)-perfluoroalquilo, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é seleccionado dos grupos -0- (CH2) p-0-, -0- (CH2) P-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH- (CH2) p+i, -N(Ci-C3-alquil)-(CH2)p+i, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel diretamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio, Ci- C5-alquilo ou (C0) - (C1-C5)-alquilo, R3 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, ou um grupo (C1-C10)-alquilo opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10)-alcoxi, um grupo (C1-C10)-alquiltio, ou um grupo (C1-C5) -perfluoroalquilo, 2 R4 significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromático, ou não aromático, monociclico ou biciclico, que opcionalmente contém 1-4 átomos de azoto, 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é seleccionado do grupo carbonilo, halogéneo, hidroxi, ou (C1-C5)-alquilo, que opcionalmente pode ser substituído por 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos (C1-C5) -alcoxi e/ou 1 - 3 grupos COOR6, (C1-C5)-alcoxi, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5)-perfluoroalquilo, ciano, nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é seleccionado dos grupos - 0-(CH2)P-0-, -0-(CH2) P-CH2-, - 0-CH=CH-, - (CH2) ρ-2-r -NH- (CH2) P+i-, -N (Ci-C3-alquil)- (CH2) p+i-, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel directamente adjacentes, NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, Ci-Cs-alquilo ou (CO)-Ci-Cs-alquilo, (C0)nRnR12, em que R11 e R12, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo C1-C5-alquilo, ou um grupo (C1-C5- alquileno)-0-(CO)-(Ci-C5) alquilo, R5 significa um grupo Ci-C3-alquilo parcialmente ou completamente fluorado, R6 significa um grupo seleccionado de - (C1-C10)-alquilo, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado - (C2-Cio) -alcinilo, - (Ci-Cs) alquil (C3-C7) cicloalquilo, 3 - (C2-C8) alcenil (C3-C7) cicloalquilo, - (Ci-Cs) alquilheterociclilo, -(C2-C8)-alcenilheterociclilo, -R9, - (Ci-Cg) alquil-R9, - (C2-C8) alcenil-R9, - (C2-C8) alcinil-R9, —CH2 —S— (C1-C10) -alquilo, -CH2-S-R9, —CH2 —S02—R9, -(CH2)n-R9, —CH2 —S02— (C1-C10) -alquilo, -(CH2)n-CN -(CH2)n-Hal, em que Hal significa F, Cl, ou I —CH2—0— (C1-C10) -alquilo, - (CH2) n-NR7R8 em que R7, R8 têm o significado indicado acima -CH2-0-R9, em que R9 significa uma arilo que pode opcionalmente ser substituído com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-Cs-alcoxi ou um grupo heteroarilo em que o grupo heteroarilo pode conter 1 -3 heteroátomos que podem opcionalmente ser substituídos com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-C5-alcoxi, n significa um número inteiro seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5.
2. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um dos grupos R1-R3 é seleccionado do grupo Ci-C5-alquilo, C1-C5- alcoxi, Ci-Cs-alquiltio, C1-C5-perfluoroalquilo, halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, -0- 4 (CH2)p-0-, -0- (CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2_, -NH-(CH2) p+i, N (Ci C3-alquil) - (CH2) p+1, ou -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono são ligados com átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, podem ser hidrogénio, Ci- C5-alquilo ou (CO)-Ci-C5-alquilo.
3. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um dos grupos R1-R3 é seleccionado do grupo hidroxilo, metoxi, fluoro, cloro, ou em que 2 grupos adjacentes R1-R3 formam um grupo -0-CH2-0-, um -CH2-CH2-0- ou um -CH2-C(CH3)2-0-.
4. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que R4 significa um grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- ou 1,8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo ou indolilo opcionalmente substituído que é ligado por meio de qualquer posição.
5. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que o sistema de anel contido em R4 é substituído por 1 a 3 dos mesmos ou diferentes radicais do grupo C1-C3-alquilo, hidroxi, carbonilo ou halogéneo. 5
6. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 5, em que o sistema de anel contido em R4 é substituído por metilo, cloro ou flúor.
7. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 5, em que R4 é fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser opcionalmente substituídos independentemente com 1-3 radicais seleccionados do grupo carbonilo, Ci-C3-alquilo, cloro ou flúor.
8. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que R5 é seleccionado de -CF3 e -C2F5.
9. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que R6 é seleccionado de benzilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3- ilsulfanilmetilo, (1 -metil-imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetil-, etoximetil-.
10. Estereoisómeros de acordo com reivindicação 1, em que pelo menos um de R1, R2, R3 é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C (CH3) 2-O- (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros), R4 é seleccionado de quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídos ou duas vezes por carbonilo independentemente uma metilo ou flúor R5 é -CF3 6 R6 é seleccionado de benzilo, clorometilo, bromometilo etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo ilsulfanilmetilo (1- 1,2,4-triazol-3-metil-imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo pirimidin- 2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo-, etoximetil-.
11. Compostos de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-10 na forma enantiomericamente pura.
12. Uso dos estereoisómeros de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-11 para o fabrico de agentes farmacêuticos.
13. Uso dos estereoisómeros de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-11 para a fabricação de agentes farmacêuticos para tratamento de doenças inflamatórias.
14. Processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I, caracterizado por as aminas de fórmula geral V serem feitas reagir sob condições de aminação aromática com arilhalogéneos de fórmula R4-Hal OH
R4—Hal
(I) (V) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados que sao indicados na reivindicação 1 e Hal tem o significado de cloro, bromo ou iodo. 7
15. Processo para o fabrico de intermediários de fórmula geral V, em um processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I caracterizado por cetonas de fórmula geral II serem feitas reagir com ou azadicarboxilatos sob uso de catálise de LDA ou (l; (D)-prolina para compostos de fórmula III
COCbz^ N=N. 'COCbz
COCbz 'COCbz outra reacção de compostos de fórmula III com reagentes de Grignard, organo- litio ou organo-indio de fórmula R6-Met para produzir álcoois de hidrazino de fórmula (IV) R—MetX R
COCbz Ns COCbz R
COCbz / '''COCbz (III) (IV) de e hidrogenação catalítica subsequente do composto fórmula IV para produzir um composto de fórmula V
(IV) (V) 8 em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 tém os significados que são indicados na reivindicação 1, Met tem o significado de Mg-Hal, Li, InR6Hal ou InHaÍ2, Hal tem o significado de cloro, bromo ou iodo e COCbz tem o significado de um grupo carboxibenzilo.
16. Processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I, caracterizado por iminas de fórmula geral VII reagirem com cetonas de fórmula VIII por uso de sais de metal de transição de baixa valência como catalisadores
(I) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados que são indicados na reivindicação 1.
17. Processo para o fabrico de intermediários de fórmula geral VII, por um processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I caracterizado por benzaldeidos de fórmula geral VI reagirem com aminas de fórmula R4- NH2 para iminas de fórmula geral VII 9
em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados que sao indicados na reivindicação 1. Processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I*, caracterizado por se fazer reagir epóxidos de fórmula geral X com compostos de fórmula geral R6 '-Met'
R —Met (X) FT
,R ‘NH i4 em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados que são indicados na reivindicação 1 e em que o grupo R6' significa um grupo seleccionado de hidrogénio, -(C1-C9)-alquilo, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-C9)-alcinilo, -(Ci-C7)alquil(C3-C7)cicloalquilo, - (C2-C7) alcenil (C3-C7) cicloalquilo, -(Ci-C7)alquilheterociclilo, -(C2-C7)-alcenilheterociclilo, - (C1C7) alquil-R9, 10 - (C2-C7) alcenil-R9, - (C2-C7) alcinil-R9, -S- (C1-C10) -alquilo, -S-R9, -SO2-R9, -R% -(CH2)n-i-R9, —S02— (C1-C10) -alquilo, -(CH2)n-i-CN, - (CH2) n-i"Hal, em que Hal significa F, Cl ou I -O- (C1-C10) -alquilo, -(CH2)n-i-NR7R8 -O-R9 em que R7, R8, R9 e n têm o significado indicado na reivindicação 1 e Met' tem o significado de um alquilcuprato, vinilcuprato, tiol, alilsilano, vinil-silano, vinilestanano ou um composto Grignard.
19. Processo para o fabrico de intermediários de fórmula geral X, em um processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I* caracterizado por se fazer reagir iminas de fórmula geral VII com epóxidos de fórmula IX que reagiram com compostos de organolitio (R10-Li) a temperaturas abaixo -80 °C para produzir epóxidos de fórmula X
(X) (VII) 11 em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 7 8 9 têm os significados que são indicados na reivindicação 1 e R10 tem o significado de um grupo Ci-C4-alquilo.
20. Processo para o fabrico de compostos de fórmula geral I, caracterizado por o éster de ácido α-ceto-fosfórico de fórmula XII ser clivado na α-hidroxicetona e condensado em uma imina na presença de titanatos e ácido acético e subsequentemente reduzido por borohidrato de sódio ou por hidrogénio sob condições catalíticas libertando um composto de fórmula I PO{OEt)2
1. Et2NH, H20 2. (RO)4Ti, HOAc 3. Redução
(D 1 2 3 4 5 ^ 2 em que R , R , R , R e R tem os significados que são 3 indicados na reivindicação 1. 4
21. Processo para o fabrico de intermediários de fórmula 5 geral XII, em um processo para o fabrico de compostos 6 de fórmula geral I caracterizado por 7 um α-cetofosfonato XI ser condensado com uma cetona de 8 fórmula VIII sob catálise de cianeto para um éster de 9 ácido α-ceto-fosfórico XII 12
PO(OEt)2
(XII) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados que são indicados na reivindicação 1.
22. Compostos de fórmula geral V ou X
(V) (X) r em que R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um atomo de halogéneo, um grupo (Ci-Cio)- alquilo opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcoxi opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Ci0)-alquiltio, um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquilo, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é seleccionado dos grupos -0- (CH2)p-0-, -0- (CH2) P-CH2-, - 0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, -N(Ci-C3- alquil)- (CH2) p+i, e -NH-N=CH-, 13 em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio, Ci- C5-alquilo ou (CO) - (Ci-C5)-alquilo, R3 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo (Ci-Cio)-alquilo opcionalmente substituído, um grupo (Ci-Cio)-alcoxi, um grupo (Ci-Cio)-alquiltio, ou um grupo (Ci-C5)-perfluoroalquilo, R4 significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromático, ou não aromático, monocíclico, ou bicíclico, que opcionalmente contém 1-4 átomos de azoto, 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é seleccionado do grupo carbonilo, halogéneo, hidroxi, ou (C1-C5)-alquilo, que opcionalmente pode ser substituído por 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos (C1-C5) alcoxi e/ou 1 - 3 grupos COOR6, (C1-C5) alcoxi, (C1-C5)-alquiltio, (C1-C5)- perfluoroalquilo, ciano, nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é seleccionado dos grupos -0-(CH2) p-0-, -0-(CH2) P-CH2-, - 0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH- (CH2) p+i-, -N (Ci-C3-alquil)- (CH2) p+i_, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel directamente adjacentes, NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, 14 podem ser hidrogénio, Ci-C5-alquilo ou (CO)-Ci-C5-alquilo 1112 11 12 (CO)NR R , em que R e R , mdependentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo Ci-C5-alquilo, ou um grupo (Ci-C5-alquileno) -0- (C0) - (Ci-C5) alquilo, R5 significa um grupo Ci-C3-alquilo parcialmente ou completamente fluorado, R6 significa um grupo seleccionado de -(Ci-Cio)-alquilo, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-Cio)-alcinilo, - (Ci-Cs) alquil (C3-C7) cicloalquilo, - (C2-C8) alcenil (C3-C7) cicloalquilo, -(Ci-C8)alquilheterociclilo, -(C2-C8)-alcenilheterociclilo, -R9, - (Ci-C8) alquil-R9, - (C2-C8) alcenil-R9, - (C2-C8) alcinil-R9, -CH2-S- (C1-C10) -alquilo, -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R9, -CH2-SO2- (C1-C10) -alquilo, -(CH2)n-CN -(CH2)n_Hal, em que Hal significa F, Cl, ou I -CH2-O- (Ci-Ci0) -alquilo, - (CH2) n_NR7R8 em que R7, R8 tém o significado indicado acima -CH2-O-R9, com a excepção de -CH2-CH (CH3) 2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2- C(CH3)=CH2 15 em que R9 significa uma arilo que pode opcionalmente ser substituído com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-Cs-alcoxi ou um grupo heteroarilo em que o grupo heteroarilo pode conter 1 -3 heteroátomos que podem opcionalmente ser substituídos com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-C5-alcoxi, n significa um número inteiro seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5.
23. Compostos de fórmula geral V de acordo com reivindicação 22,
(V) em que pelo menos um de R1, R2, R3 é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O-ou —CH2 — C(CH3)2-0- (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros) R5 é -CF3 r6 é seleccionado de benzilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, ( imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3- ilsulfanilmetilo, (1- metil-imidazol-2-il)- 16 sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin- 2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo-, etoximetil-.
24. Compostos de fórmula geral X de acordo com reivindicação 22
NH k (X) em que pelo menos um de R1, R2, R- é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou -CH2- C(CH3)2-0- (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros) R4 é seleccionado de quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que podem ser substituídos independentemente uma ou duas vezes por carbonilo, metilo ou flúor Rb é -CF, 25. Compostos de fórmula geral XII 17 PO(OEt)2
(XII) em que pelo menos um de R1, R2, R3 é seleccionado de metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, ou R1 e R2 juntos significam um grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- ou —CH2— C(CH3)2-0- (formando juntamente com o grupo fenilo ao qual eles são ligados um anel de cinco membros) R5 é -CF3 R6 é seleccionado de benzilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, ( imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3- ilsulfanilmetilo, (1- metil-imidazol-2-il)- sulfanilmetilo, (1 H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin- 2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo-, etoximetil-26. Compostos de fórmula geral V, VII, X, XII 18
Em que R1 e R2 independentemente um do outro, significam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo (C1-C10)- alquilo opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10)-alcoxi opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) -alquiltio, um grupo (C1-C5)-perfluoroalquilo, um grupo ciano, um grupo nitro, ou R1 e R2 juntos significam um grupo que é seleccionado dos grupos -0-(CH2)p-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2)p+2_, -NH- (CH2)p+i, -N (Ci-Cs-alquil) - (CH2) p+i, e -NH-N=CH-, em que p = 1 19 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel directamente adjacentes, ou NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, significam hidrogénio, Ci-C5-alquilo ou (CO) - (C1-C5) -alquilo, R3 significa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, ou um grupo (C1-C10)-alquilo opcionalmente substituído, um grupo (C1-C10) -alcoxi, um grupo (C1-C10) -alquiltio, ou um grupo (C1-C5)-perfluoroalquilo, R4 significa um sistema de anel aromático, parcialmente aromático, ou não aromático, monociclico ou bicíclico, que opcionalmente contém 1-4 átomos de azoto, 1-2 átomos de oxigénio e/ou 1-2 átomos de enxofre e opcionalmente é substituído em um ou mais lugares por um radical que é seleccionado do grupo carbonilo, halogéneo, hidroxi, ou (C1-C5)-alquilo, que opcionalmente pode ser substituído por 1 - 3 grupos hidroxi, 1 - 3 grupos(C 1-C5) alcoxi e/ou 1 - 3 grupos C00R6, (Ci-C 5) alcoxi, (C1-C5) -alquiltio, (Ci c5)- perfluoroalquilo, ciano, nitro, ou dois substituintes juntos formam um grupo que é seleccionado dos grupos - 0-(CH2)p-0-, -0- (CH2) P-CH2-, - 0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH- (CH2) p+i-, -N (Ci-C3-alquil)- (CH2) p+i-, e -NH-N=CH-, em que p = 1 ou 2, e os átomos de oxigénio terminais e/ou átomos de carbono e/ou átomos de azoto são ligados aos átomos de carbono do anel directamente adjacentes, NR7R8, em que R7 e R8, independentemente um do outro, 20 podem ser hidrogénio, Ci-C5-alquilo ou (CO)-Ci-C5-alquilo (CO)NR1:LR12, em que R11 e R12, independentemente um do outro, significam hidrogénio ou um grupo C1-C5-alquilo, ou um grupo (C1-C5- alquileno)-0-(CO) - (C1-C5) alquilo, R5 significa um grupo Ci-C3-alquilo parcialmente ou completamente fluorado, R6 significa um grupo seleccionado de -(C1-C10)-alquilo, que pode ser opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado -(C2-Cio)-alcinilo, -(Ci-C8)alquil(C3-C7)cicloalquilo, - (C2-C8) alcenil (C3-C7) cicloalquilo, -(Ci-Csíalquilheterociclilo, -(C2-C8)-alcenilheterociclilo, -R9, - (Ci-C8) alquil-R9, - (C2-C8) alcenil-R9, - (C2-C8) alcinil-R9, -CH2-S- (C1-C10) -alquilo, -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R9, -CH2-SO2- (C1-C10) -alquilo, -(CH2)n-CN -(CH2)n_Hal, em que Hal significa F, Cl, ou I -CH2-O- (Ci-Ci0) -alquilo, - (CH2) n_NR7R8 em que R7, R8 têm o significado indicado acima -CH2-O-R9, com a excepção de -CH2-CH (CH3) 2, -CH=C(CH3)2 ou -CH2- C(CH3)=CH2 21 em que R9 significa uma arilo que pode opcionalmente ser substituído com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-Cs-alcoxi ou um grupo heteroarilo em que o grupo heteroarilo pode conter 1 -3 heteroátomos que podem opcionalmente ser substituídos com 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halogéneo, ciano ou Ci-C5-alcoxi, n significa um número inteiro seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5. para o fabrico de um composto da fórmula geral I
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