KR101389817B1 - 벤질 아민, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도 - Google Patents

벤질 아민, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도에 관한 것이다.
벤질 아민, 소염제

Description

벤질 아민, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도 {BENZYL AMINES, A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들의 소염제로서의 용도에 관한 것이다. 본 특허 출원은 파리 조약에 따라 2006년 7월 14일자로 출원된 EP 06014665.1 및 2006년 7월 14일자로 출원된 US 가출원 60/830,671를 우선권으로 청구한다.
DE 100 38 639 및 WO 02/10143의 선행 기술로부터, 하기 화학식의 소염제
Figure 112009002184312-pct00001
가 공지되어 있고, 여기서 Ar 라디칼은 프탈리드, 티오프탈리드, 벤족사지논 또는 프탈라지논을 포함한다. 실험에서, 이들 화합물은 소염 작용 및 바람직하지 않은 대사 작용 간의 작용 분리를 나타내고, 이전에 기재된 비스테로이드성 글루코코르티코이드를 능가하거나 또는 적어도 그만큼 양호한 작용을 나타낸다.
본 특허 출원에 기재된 화합물과 구조적으로 유사한 화합물이 WO 2005/035518에 기재되어 있다. 제조 방법으로 인하여, 이들 화합물은 항상 하기 기를 함유한다.
Figure 112009002184312-pct00002
여기서, a와 b 사이, 또는 b와 c 사이의 결합은 불포화될 수 있다 (다시 말하면, 이들은 -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C(CH3)=CH2 기를 함유함). 상기 조성의 화합물은 본 출원에서 특히 제외한다.
본 출원과 관련된 추가 참조문헌을 하기에 언급한다:
문헌 [G. Bartoli, et al., "Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols" Organic Letters, vol. 6, No. 13, 2004, pages 2173-2176];
WO 00/10977 A1 (Scripps Research Inst.);
US 2005/131226 A1 (Rehwinkel et al.)
모든 노력에도 불구하고, 다른 스테로이드 수용체와 비교하여 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 대한 선행 기술의 화합물의 선택성은 여전히 개선될 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 다른 스테로이드 수용체와 비교하여 글루코코르티코이드 수용체 (GR)에 대한 선택성이 개선된 사용가능한 화합물을 제조하는 것이다. 이러한 목적은 청구범위에 따른 화합물에 의해 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 입체이성질체에 관한 것이다.
Figure 112009002184312-pct00003
(상기 식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기,
(또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 의미함 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨))
또는 NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)
을 의미하고,
R3은 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기를 의미하고,
R4는 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭의 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 고리계로서, 이는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, 또는 (C1-C5)-알킬 (1 내지 3개의 히드록시 기, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기, 1 내지 3개의 COOR6 기, 1 내지 3개의 COOH 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시, 1 내지 3개의 (C1-C5)-알킬티오, 1 내지 3개의 (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 1 내지 3개의 시아노 및/또는 1 내지 3개의 니트로,
(상기 2개의 치환기는 함께
-O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1- 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 형성함 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨))
NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
(CO)NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C5-알킬 기를 의미함),
또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기
의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되고,
R5는 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3-알킬 기를 의미하고,
R6은
부분 또는 완전 할로겐화된 -(C1-C10)-알킬,
삭제
-(C2-C10)-알키닐,
-(C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬,
-(C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬,
-(C1-C8)알킬헤테로시클릴,
-(C2-C8)-알케닐헤테로시클릴,
-R9,
-(C1-C8)알킬-R9,
-(C2-C8)알케닐-R9,
-(C2-C8)알키닐-R9,
-CH2-S-(C1-C10)-알킬,
-CH2-S-R9,
-CH2-SO2-R9,
-(CH2)n-R9,
-CH2-SO2-(C1-C10)-알킬,
-(CH2)n-CN,
-(CH2)n-Hal (여기서 Hal은 F, Cl, 또는 I를 의미함),
-CH2-O-(C1-C10)-알킬,
-(CH2)n-NR7R8 (여기서 R7, R8은 상기 나타낸 의미를 가짐),
-CH2-O-R9
로부터 선택된 기를 의미하며,
삭제
여기서,
R9는 아릴 (이것은 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시 기로 임의로 치환될 수 있음) 또는 헤테로아릴 기 (여기서 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기로 임의로 치환될 수 있음)를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택된 정수를 의미함)
R1, R2 또는 R3 중 하나 이상이 수소와 상이한 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 실시양태이다. 추가로, R4가 비치환된 형태의 페닐 또는 나프틸과 상이한 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태이다.
본 발명의 구체적인 측면은 R1 및 R2가 인접 고리 탄소 원자에 결합하고 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1-, 또는 -NH-N=CH- (여기서 p = 1 또는 2임)의 의미를 가져 축합 고리계를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
용어 "부분 방향족 고리계"는 방향족 고리 및 비-방향족 고리, 예컨대 벤족사지논 또는 디히드로인돌론을 함유한 바이시클릭 고리계를 지칭한다.
본 발명의 한 측면은 R4가 임의의 위치를 통해 연결된, 임의로 치환된 프탈 리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤즈옥사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 피라졸로피리미디닐 또는 인돌릴 기를 의미하는 화학식 I의 화합물이다. 상기 헤테로시클릭 고리계가 치환되는 경우, 이들은 본 발명의 또다른 목적이다. 상기 헤테로시클릭 고리계가 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되는 경우, 특히 이들이 메틸, 염소 또는 불소로 치환되는 경우, 이들은 본 발명의 또다른 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, C1-C3-알킬, 염소 또는 불소의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는 R4에는 단 1개의 카르보닐 기가 존재한다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, C1-C3-알킬, 염소 또는 불소의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐 또는 메틸에 의해 독립적으로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 페닐, 나프틸, 2-메틸퀴놀린-5-일, 퀴놀린-5-일, 2-메틸-프탈라진-1-온-일, 2-메틸-2H-프탈라진-1-온-일, 7-플루오르-2-메틸-퀴나졸린을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 2-메틸퀴놀린-5-일, 퀴놀린-5-일, 2-메틸-프탈라진-1-온-일, 2-메틸-2H-프탈라진-1-온-일, 7-플루오르-2-메틸-퀴나졸린을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이다.
일군의 화학식 I의 화합물은 R4가 하나 이상의 질소 원자를 함유한 헤테로사이클, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 인돌리진, 인돌 또는 이소인돌, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린인 화합물이다. 또다른 군의 화학식 I의 화합물은 R4가 산소 함유 헤테로사이클, 예컨대 쿠마론 (벤조푸란) 또는 크로만인 화합물이다. 추가 군의 화학식 I의 화합물은 R4가 2 개 이상의 상이한 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클, 예컨대 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 벤조티아졸인 화합물이다.
R4가 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 0 내지 3개의 동일 또는 상이한 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소로 임의로 치환될 수 있는, 쿠마리닐 또는 이소쿠마리닐 라디칼, 특히 이소쿠마리닐 라디칼을 수반하는 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가 목적이다.
R4는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기의 군으로부터 선택된 라디칼, 바람직하게는 기 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 카르보닐; 바람직하게는 메틸, 염소 또는 불소로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다. 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
기 R4에 대한 치환기인 카르보닐은 카르보닐 탄소 원자가, 산소 원자가 이중-결합된 고리 탄소 원자인 것으로 정의된다.
라디칼 R4가 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 카르보닐의 군으로부터의 0, 1 또는 여러개의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 바람직하게 는 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 0, 1 또는 여러개의 동일 또는 상이한 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소의 군으로부터의 하나 이상의 동일 또는 상이한 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 목적이다.
임의로 제1항에 정의된 라디칼 R4의 질소 원자 (예컨대 인다졸, 퀴놀론, 이소퀴놀론 및 프탈라진에서의 질소 원자)는 C1-C3-알킬 기로 알킬화될 수 있다.
R4가 임의의 위치를 통해 연결된 모노시클릭 5-또는 6-원 헤테로시클릭 고리계, 예컨대 푸란 또는 티오펜인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 목적이다.
R4가 치환된 페닐 고리 또는 치환된 나프틸 고리를 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 목적이다.
R4에 함유된 고리에 대한 치환기로서, R1 및 R2에 대해 이미 개시된 치환기가 적합하다.
R5가 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 의미하는 것인 제1항에 따른 화합물이 본 발명의 특정 목적이다.
페닐 기가 카르보닐, C1-C3-알콕시, 히드록시 및 할로겐의 군, 특히 카르보닐, 메톡시, 히드록시, 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되고, R4가 카르보닐, C1-C3-알킬 및 할로겐의 군, 특히 메틸 및 불소로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는, 디히드로이소인돌로닐, 이소퀴놀로닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐을 의미하고, R5가 CF3 또는 C2F5, 특히 CF3을 의미하는 것인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 목적이다.
가장 바람직한 실시양태는,
I) R1, R2, R3 중 하나 이상이 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
또는 R1 및 R2가 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
II) R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
III) R5가 -CF3이고,
IV) R6이 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택된 것인 화합물,
및 I 내지 IV의 모든 하위조합의 화합물이다.
추가로, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및 염증성 질환 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 용어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
C1-C5-알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸 기, 또는 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸 기를 나타낸다. 메틸 또는 에틸 기가 바람직하다. 이들은 임의로는 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 C1-C5-알콕시 및/또는 1 내지 3개의 COOR6 기로 치환될 수 있다. 바람직한 것은 히드록시 기이다.
R1, R2, R3 및 R4에서 C1-C5-알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시 기를 나타낸다. 메톡시 또는 에톡시 기가 바람직하다.
C1-C5-알킬티오 기가 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸티오, 에틸티오, n- 프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, tert-부틸티오 또는 n-펜틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 2-메틸부틸티오 또는 3-메틸부틸티오 기를 나타낸다. 메틸티오 또는 에틸티오 기가 바람직하다.
부분 또는 완전 할로겐화된 C1-C1O-알킬 기에 대해, 예를 들어 하기의 부분 또는 완전 할로겐화된 기가 포함된다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,1,1-트리클로로에틸, 1,1,1-트리클로로프로필, 클로로프로필, 브로모메틸, 디브로모메틸, 브로모에틸, 1,1-디브로모에틸, 1,2-디브로모에틸, 브로모프로필, 브로모부틸 및 브로모펜틸, 요오도메틸, 디요오도메틸, 요오도에틸, 1,1-디요오도에틸, 1,2-디요오도에틸, 요오도프로필, 요오도부틸 및 요오도펜틸; 바람직한 실시양태는: 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 브로모메틸, 브로모에틸, 브로모프로필이다.
부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C5-알킬 기에 대해, 하기의 부분 또는 완전 플루오르화된 기가 고려될 수 있다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸. 이러한 경우, 트리플루오로메 틸 기 또는 펜타플루오로에틸 기가 바람직하다.
용어 할로겐 원자 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
NR7R8 기에는, 예를 들어 NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3 또는 N(CO2CH3)2가 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심의 존재로 인해 여러 입체이성질체를 가질 수 있다. 본 발명의 목적은 라세미체로서 및 거울상이성질체-순수한 형태의 모든 가능한 부분입체이성질체이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 생리학적으로 허용되는 음이온과의 염의 형태, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트의 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 하기 기재된 다양한 방법 (a-d)을 제조될 수 있다.
a)
Figure 112009002184312-pct00004
Figure 112009002184312-pct00005
화학식 II의 케톤을, LDA 또는 (L) 또는 (D)-프롤린 촉매 작용의 사용하에 아자디카르복실레이트를 사용하여 α-위치에서 아민화시킬 수 있다. 화학식 III의 히드라지노 케톤을 화학식 R6-Met의 그리냐드(Grignard) 유기-리튬- 또는 유기-인듐 시약과 반응시켜 히드라지노 알콜 IV를 수득할 수 있다. 촉매적으로 수소화시켜 화학식 IV의 히드라지노 카르복실레이트를 화학식 V의 아민으로 환원시키고, 이것은 구리 또는 팔라듐 촉매 작용 하에 아릴할로겐 R4Hal를 사용한 방향족 아미노화를 위한 기질일 수 있다.
상기 제공된 화학식에서, COBbz는 카르복시벤질의 의미를 갖는다.
b)
Figure 112009002184312-pct00006
화학식 VI의 벤즈알데히드를, 시약으로서 티타늄 알콜레이트 또는 유기산을 사용하여 화학식 R4-NH2의 아민과 축합시켜 화학식 VII의 이민을 얻을 수 있다. 화학식 VII의 이민을, 금속 염 (저 원자가 전이 금속 염), 예를 들어 NbCl3 또는 SmI2를 사용하여 교차 피나콜 커플링에서 화학식 VIII의 케톤과 반응시켜 화학식 I의 벤질-1-아민-2-올을 수득한다 (문헌 [Tetrahedron. Lett. 1992, 33, 1285-8; J.Am.Chem.Soc 1956, 78,2268; Tetrahedron 1964, 20, 2163]).
c)
Figure 112009002184312-pct00007
b)에서, 기재된 화학식 VII의 이민을 -80°내지 -100℃의 저온에서 산화리튬화된 에폭시드 IX로 처리하여 화학식 X의 화합물을 수득한다. 에폭시드 X를 화학식 R6'-Met'의 친핵체에 의해 개환시켜 화합물 I*을 수득할 수 있다. 가능한 친핵체에는 알킬쿠프레이트, 비닐쿠프레이트, 티올, 알릴실란, 비닐실란, 비닐스탄난, 또는 BF3 또는 AlMe3과 같은 루이스산 존재하의 그리냐드 화합물, AICl3, 시아니드, 아민, 알콜 및 티오알콜이 있다. 상기 기재된 이러한 방법은 거울이성질체상 순수한 화학식 IX의 에폭시드를 사용함으로써 거울상선택적으로 수행하여 거울상 순수한 화학식 X 및 I*의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 합성 경로를 이용함으로써 제1항에 정의된 바와 같은 기 R6의 하위기만이 합성될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 이러한 화합물은 기 R6에서 첫번째 요 소로서 메틸렌 기 (-CH2-)를 요구한다. 가능한 다양한 가능성이 청구항에서 -CH2-R6'로서 정의된다.
d)
Figure 112009002184312-pct00008
α-케토포스포네이트 XI를 시아니드 촉매 작용 하에 α-케토-인산 에스테르 XII로 축합시킨다. α-케토-인산 에스테르 XII를 α-히드록시케톤으로 절단하고 티타네이트 및 아세트산의 존재하에 이민으로 축합시킨다. 나트륨보로히드레이트의 환원 또는 촉매적 수소화로 화합물 I을 얻는다.
본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 V 및 X의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 이들의 용도이다.
Figure 112012056500777-pct00406
및
Figure 112012056500777-pct00407
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 기재된 의미를 갖는다.
화학식 V 및 X의 화합물의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 일반적으로 화학식 I의 치환기로서 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 모두가 각각의 화학식 V 및 X에 존재한다는 것은 아님을 이해할 것이다. 예를 들어 화학식 V는 R5 및 R6 둘다를 함유하지 않는다. 화학식 I의 설명에 제공된 정의 중 실제의 기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 일부의 치환기만이 화학식 V 및 X의 화합물에 존재한다는 것을 이해할 것이다.
화학식 X의 화합물에서, R4는 임의의 위치를 통해 연결된, 임의로 치환된 프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤즈옥사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 피라졸로피리미디닐 또는 인돌릴 기를 의미한다. 이들 헤테로시클릭계가 치환된 경우, 이들은 본 발명의 또다른 목적이다. 이들이 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되는 경우, 특히 이들이 메틸, 염소 또는 불소에 의해 치환되는 경우, 이들은 본 발명의 또다른 목적이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, C1-C3-알킬, 염소 또는 불소의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다. 바람직하게는 R4에는 단 1개의 카르보닐 기가 존재한다.
본 발명의 또다른 목적은 카르보닐, C1-C3-알킬, 염소 또는 불소의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 페닐, 나프틸, 2-메틸퀴놀린-5-일, 퀴놀린-5-일, 2-메틸-프탈라진-1-온-일, 2-메틸-2H-프탈라진-1-온-일, 7-플루오르-2-메틸-퀴나졸린을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 R4가 2-메틸퀴놀린-5-일, 퀴놀린-5-일, 2-메틸-프탈라진-1-온-일, 2-메틸-2H-프탈라진-1-온-일, 7-플루오르-2-메틸-퀴나졸린을 의미하는 것인 화학식 X의 화합물이다.
일군의 화학식 I의 화합물은 R4가 하나 이상의 질소 원자를 함유한 헤테로사이클, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 인돌리진, 인돌 또는 이소인돌, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린인 화합물이다. 또다른 군의 화학식 VII 또는 X의 화합물은 R4가 산소를 함유한 헤테로사이클, 예컨대 쿠마론 (벤조푸란) 또는 크로만인 화합물이다. 추가 군의 화학식 VII 또는 X의 화합물은 R4가 2개 이상의 상이한 헤테로원자를 함유한 헤테로사이클, 예컨대 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 벤조티아졸인 화합물이다.
R4가 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 0 내지 3개의 동일 또는 상이한 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소로 임의로 치환될 수 있는, 쿠마리닐 또는 이소쿠마리닐 라디칼, 특히 이소쿠마리닐 라디칼을 수반하는 것인 화학식 X의 화합물이 본 발명의 추가 목적이다.
화학식 X의 화합물에서 R4는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기의 군으로부터 선택된 라디칼, 바람직하게는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 카르보닐; 바람직하게는 메틸, 염소 또는 불소로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다. 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
화학식 X의 화합물에서 기 R4에 대한 치환기 카르보닐은 카르보닐 탄소 원자가, 산소 원자가 이중-결합된 고리 탄소 원자인 것으로 정의된다.
라디칼 R4가 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 카르보닐의 군으로부터의 0, 1 또는 여러개의 동일 또는 상이한 라디칼, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 0, 1 또는 여러개의 동일 또는 상이한 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소의 군으로부터의 동일 또는 상이한 하나 이상의 라디칼, 특히 메틸, 염소 또는 불소로 치환된 것인 화학식 X의 화합물이 본 발명의 목적이다.
화학식 X의 라디칼 R4의 질소 원자 (예컨대 인다졸, 퀴놀론, 이소퀴놀론 및 프탈라진에서의 질소 원자)는 또한 C1-C3-알킬 기로 알킬화될 수 있다.
R4가 임의의 위치를 통해 연결된 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리계, 예컨대 푸란 또는 티오펜인 화학식 X의 화합물이 본 발명의 또다른 목적이다.
R4가 치환된 페닐 고리 또는 치환된 나프틸 고리인 화학식 X의 화합물이 본 발명의 또다른 목적이다.
R4에 함유된 고리에 대한 치환기로서, 상기 개시된 R1 및 R2에 대한 치환기가 적합하다.
특히
I) R1, R2, R3 중 하나 이상이 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
또는 R1 및 R2가 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
II) R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
III) R5가 -CF3이고,
IV) R6이 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택된 화학식 V 및 X의 화합물,
및 I-IV의 모든 하위 조합의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 다양한 화합물이 라세미 혼합물로 존재하는 경우, 이들은 당업계에 공지된 라세미체 분리 방법에 따라 순수한 광학 활성 형태로 분리될 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 동일한 광학 활성 담체 물질 (키랄팩 애드(CHIRALPAK AD)®) 상의 크로마토그래피에 의해 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 라세미 화합물에 있는 유리 히드록시 기를 광학 활성 산을 사용하여 에스테르화시키고, 얻어진 부분입체이성질성 에스테르를 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 각각의 경우에 분리된 에스테르를 광학 활성 이성질체로 비누화하는 것이 가능하다. 광학 활성 산으로서, 예를 들어, 만델산, 캄포르술폰산 또는 타르타르산이 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체 (GR) 및 기타 스테로이드 호르몬 수용체 (광물 코르티코이드 수용체 (MR), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 안드로겐 수용체 (AR))에 대한 성분의 결합은 재조합적으로 제조된 수용체의 도움으로 검사된다. GR을 코딩하는 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포의 사이토졸 제제가 결합 연구에 사용된다. 기준 성분 [3H]-덱사메타손과 비교하여, 성분은 GR에 대해 높은 친화도를 나타냈다.
글루코코르티코이드의 소염 작용을 위한 분자 메카니즘으로서, 사이토킨, 부착 분자, 효소 및 기타 전-염증성 인자의 전사의 GR-매개 억제가 고려된다. 이러한 억제는 GR과 기타 전사 인자, 예를 들어 AP-1 및 NF-kappa-B와의 상호작용에 의해 수행된다 (검토를 위해 문헌 [Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996] 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 사이토킨 IL-8이 지질다당류 (LPS)에 의해 촉발되는 인간 단핵구 세포주 THP-1로 분비되는 것을 억제한다. 사이토킨의 농도는 시판 구입가능한 ELISA 키트에 의해 상청액에서 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 소염 작용은 래트 및 마우스에서의 파두 오일-유도성 염증에 시험함으로써 동물 실험으로 시험하였다 (문헌 [J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108]). 이러한 목적을 위해, 에탄올계 용액 중 파두 오일을 동물의 귀에 국소 적용하였다. 마찬가지로, 시험 성분을 파두 오일과 동시에 또는 파두 오일 2시간 전에 국소 적용 또는 전신 적용하였다. 16 내지 24시간 후에, 귀 중량을 염증성 부종에 대한 척도로서 측정하였고, 퍼옥시다제 활성을 과립구의 침윤에 대한 척도로서 측정하였고, 엘라스타제 활성을 호중 과립구의 침윤에 대한 척도로서 측정하였다. 상기 시험에서, 화학식 I의 화합물는 국소 투여 후 및 전신 투여 후 둘다의 경우에서 상기 언급된 3가지 염증 파라미터를 억제한다.
글루코코르티코이드 요법의 가장 빈번한 부작용 중 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H.J., Grucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 스테로이드 당뇨병의 원인은 그의 원인이 되는 효소의 유도에 의한, 그리고 단백질 분해 (글루코코르티코이드의 이화 작용)에 의해 생성된 유리 아미노산에 의한 간내 글루코스 신합성의 자극이다. 간내 이화 메카니즘의 주요 효소는 티로신 아미노 트랜스퍼라제 (TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균질액으로부터 광도측정에 의해 측정될 수 있고, 바람직하지 않은 글루코코르티코이드 대사 작용의 우수한 척도를 나타낸다. TAT 유도를 측정하기 위해, 시험 성분 투여 후 8시간에 동물을 희생시키고, 간을 적출하고, 균질액 중에서 TAT 활성을 측정한다. 상기 시험에서, 화학식 I의 화합물은 소염 활성을 갖는 투여량에서 티로신 아미노 트랜스퍼라제를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 이들의 소염성 및 추가의 항알레르기성, 면 역억제성 및 항증식성 작용으로 인하여, 포유동물 및 인간에서의 하기 병리 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용될 수 있고, 이러한 경우, 용어 "질환"은 하기 증상들을 나타낸다:
(i) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 폐 질환:
- 임의의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환, 특히 기관지 천식
- 다양한 기원의 기관지염
- 모든 유형의 제한적 폐 질환, 특히 알레르기성 폐포염,
- 모든 유형의 폐 부종, 특히 독성 폐 부종
- 사르코이드증 및 육아종증, 특히 뵈크병(Boeck's diseases)
(ii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 류마티스성 질환/자가면역 질환/관절 질환:
- 모든 유형의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스열, 류마티스성 다발성근염
- 반응성 관절염
- 다른 기원의 염증성 연조직 질환
- 퇴행성 관절 질환과 연관된 관절염 징후 (관절증)
- 외상성 관절염
- 임의의 기원의 아교섬유증, 예를 들어 전신성 홍반 루프스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 스틸 증후군(Still's syndrome), 펠티 증후군(Felty's syndrome)
(iii) 염증성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 알레르기:
- 모든 유형의 알레르기성 반응, 예를 들어 퀸케 부종(Quincke's edema), 건초열, 곤충 교상, 약제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 아나필락시성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
- 결절 다발동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반
(v) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 피부 질환:
- 아토피성 피부염 (특히 소아 아토피성 피부염)
- 건선
- 모공성 홍색 비강진
- 다양한 병독, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발된 홍반성 질환
- 수포성 피부병
- 태선양 질환
- 소양증 (예를 들어 알레르기성 기원의 소양증)
- 지루성 습진
- 주사비
- 심상성 천포창
- 다형삼출성홍반
- 귀두염
- 음문염
- 모발 손실, 예컨대 원형탈모증
- 피부 T-세포 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 신장 질환:
- 신증후군
- 모든 신염
(vii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 간 질환:
- 급성 간세포 분해
- 다양한 기원, 예를 들어 바이러스성, 독성, 약제-유도성 급성 간염
- 만성 공격성 간염 및/또는 만성 간헐성 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 위장 질환:
- 국소 장염 (크론병(Crohn's disease))
- 궤양성 결장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 기타 기원의 위장염, 예를 들어 선천성 스프루
(ix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 직장 질환:
- 항문 습진
- 열창
- 치핵
- 특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 눈 질환:
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍체염,
- 결막염
- 안검염
- 시신경염
- 맥락막염
- 교감성 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 귀-코-목 질환:
- 알레르기성 비염, 건초열
- 외이염, 예를 들어 접촉성 습진, 감염에 의해 발생하는 외이염
- 중이염
(xii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 신경학상 질환:
- 뇌 부종, 특히 종양-관련 뇌 부종
- 다발성 경화증
- 급성 뇌척수염
- 뇌막염
- 다양한 유형의 발작, 예를 들어 영아 연축
(xiii) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 혈액 질환:
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 혈소판감소증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 종양 질환:
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 특히 유방, 기관지 및 전립선 암과 연관된 광범위한 전이
(xv) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 내분비 질환:
- 내분비 안질환
- 갑상선중독 발증
- 드 꿰르벵(de Quervain) 갑상선염
- 하시모토(Hashimoto) 갑상선염
- 바제도병(Basedow's disease)
(xvi) 장기 및 조직 이식, 이식편-대-숙주 질환
(xvii) 중증 쇼크 상태, 예를 들어 아나필락시성 쇼크, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 하기를 위한 대체 요법:
- 선천성 원발성 신피질 기능부전, 예를 들어 선천성 부신 성기 증후군
- 후천성 원발성 신피질 기능부전, 예를 들어 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 부신염, 후감염 종양, 전이 등
- 선천성 속발성 신피질 기능부전, 예를 들어 선천성 뇌하수체기능부전
- 후천성 속발성 신피질 기능부전, 예를 들어 감염-후, 종양 등
(xix) 염증성, 알레르기성 및/또는 증식성 과정을 수반하는 구토:
- 예를 들어 세포증식억제-관련 구토에서 5-HT3 길항제와 조합된 구토
(xx) 염증성 기원의 통증, 예를 들어 요통
추가로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기 언급되지 않은, 합성 글루코코르티코이드가 현재 사용되고 있는 추가 병리 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있다 (이와 관련하여, 문헌 [Hatz, H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
상기 언급된 증상 (i) 내지 (xx)는 모두 문헌 [Hatz, H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
상기 병리 상태의 치료 효과를 위한 적합한 투여량은, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 효력, 숙주, 투여 방식, 및 치료하고자 하는 증상의 유형 및 경중도, 및 예방제 또는 치료제로서의 용도에 따라 다양하고 이에 의존적이다.
본 발명은 추가로
(i) 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 이의 혼합물의 용도;
(ii) 질환을 억제하는 양의 본 발명에 따른 화합물을 이러한 투약을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법;
(iii) 본 발명에 따른 화합물 중 하나 또는 이의 혼합물 및 하나 이상의 첨가제 및/또는 비히클을 포함하는, 질환 치료용 제약 조성물
을 제공한다.
일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 일일 투여량이 본 발명의 화합물을 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100000 ㎍으로 포함하는 경우에 기대될 수 있다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 권장되는 일일 투여량은 체중 1 kg 당 1 ㎍ 내지 100000 ㎍이다. 체중 1 kg 당 10 내지 30000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg 당 10 내지 10000 ㎍의 투여량이 더 바람직하다. 예를 들어, 이 투여량은 유리하게는 1일 수회 투여된다. 급성 쇼크 (예를 들어 아나필락시성 쇼크)의 치료를 위해, 상기 언급된 투여량을 상당히 초과하는 단일 투여량을 제공할 수 있다.
신규 화합물을 기재로 하는 제약 제제의 제제화는 활성 성분을, 제약 기술에서 보통 사용되는, 비히클, 충전제, 붕해 개질제, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수 제, 희석제, 착향제, 착색제 등과 함께 가공하고, 목적하는 투여 형태로 제제를 전환함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행된다. 이와 관련하여 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]를 참조한다.
경구 투여를 위해, 특히 일반 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 로젠지제, 현탁액제, 유제 또는 용액제가 적합하다.
주사 및 주입용 제제는 비경구 투여용으로 가능하다.
적절하게 제조된 결정 현탁액제는 관절내 주사에 사용될 수 있다.
수성 및 유성 주사 용액제 및 현탁액제, 및 상응하는 데포우(depot) 제제는 근육내 주사에 사용될 수 있다.
신규 화합물은 좌제, 캡슐제, 용액제 (예를 들어 관장제 형태), 및 전신 및 국소 치료 둘다를 위한 연고제의 형태로 직장 투여를 위해 사용될 수 있다.
신규 화합물은 이들의 폐 투여를 위해 에어로졸제 및 흡입제 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이도, 중이, 비강 및 부비동으로의 국부 적용을 위해, 신규 화합물은 점안제, 연고제 및 팅크제(tincture)로서 상응하는 제약 제제에 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해서는 겔제, 연고제, 기름 연고제, 크림제, 페이스트제, 산제, 밀크제 및 팅크제가 가능하다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 충분한 약리학적 작용을 달성하기 위해 이들 제제 중 0.01％ 내지 20％이어야 한다.
마찬가지로, 본 발명은 치료 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물 을 포함한다.
추가로 본 발명은 치료 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되고 용인되는 첨가제 및 비히클과 함께 본 발명의 일부가 된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약상 활성인 화합물 중 하나 또는 이의 혼합물 또는 이의 제약상 용인되는 염 및 제약상 용인되는 염 또는 제약상 용인되는 첨가제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 임의로는 또한 기타 활성 성분과 조합으로 제제화 및/또는 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 조합 요법 또는 배합 조성물에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한 제약 조성물은 상기 언급된 병리 상태 중 하나의 치료를 위한 하나 이상의 약제와 함께 동시에 (임의로는 동일 조성물 중에서) 또는 연속적으로 투여된다. 에를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 상기 증상의 치료를 위한 하나 이상의 약제와 함께 배합할 수 있다. 이러한 조합물이 흡입에 의해 투여되는 경우, 조합되는 약제는 하기 리스트로부터 선택될 수 있다:
- PDE4D 이소형태의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
- 선택적인 β2 아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어, 메타프로테레놀, 이 소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레스날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
- 무스카린 수용체 길항제 (예를 들어 M1, M2 또는 M3 길항제, 예를 들어, 선택적인 M3 길항제), 예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
- 케모킨 수용체 기능의 조절제 (예를 들어, CCR1 수용체 길항제); 또는
- p38 키나제 기능의 억제제.
본 발명의 또다른 측면에 대해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염과의 조합물이 COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료에 사용되고, 크산틴 (예를 들어, 아미노필린 또는 테오필린)(이들은 마찬가지로 흡입 또는 경구로 투여될 수 있음)과의 조합으로 흡입 또는 경구로 투여될 수 있다.
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 설명되며, 어떠한 방법으로 든 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1
Figure 112009002184312-pct00010
α-벤질-β-[(페닐)아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
N-{페닐[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아닐린
THF 35 ml 중 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.63 ml (7.4 mmol)를 -104℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 용액 5.1 ml를 3시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -99℃를 초과하지 않도록 하였다. 상기 첨가를 완료하고 10분 후에, THF 10 ml 중 N-벤질리덴아닐린 2.0 g (11 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도는 -99℃를 초과하지 않도록 하였다. -100℃에서 10분 후에 디에틸 에테르 7.4 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 30 내지 40％) 목적하는 에폭시드 1.8 g을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00011
벤젠 3 ml 중 염화알루미늄 0.49 g (3.9 mmol)에 5℃에서 벤젠 3 ml 중 N-{페닐[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아닐린 0.9 mg (3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 얼음에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 25％) 목적하는 생성물 250 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00012
실시예 2 (본 발명에 따르지 않음)
Figure 112009002184312-pct00013
α-프로필-β-[(페닐)아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
THF 4 ml 중 구리(I)요오다이드 175 mg (0.92 mmol)에 -30℃에서 디에틸 에테르 중 3M 에틸 마그네슘 브로마이드 4 ml를 첨가하였다. 30분 후에 -30℃에서 THF 3 ml 중 N-{페닐[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아닐린 0.9 g (3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 -30℃에서 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 5％ 내지 30％) 목적하는 생성물 335 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00014
실시예 3
Figure 112009002184312-pct00015
α-클로로메틸-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로 메틸)벤젠에탄올
{[3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
톨루엔 39 ml 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 1.17 g (7.4 mmol) 및 3-메톡시벤즈알데히드 1 g (7.4 mmol)에 아세트산 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 환류하에 가열하면서, 물을 딘 스타크 기기(Dean Stark apparatus)에 트랩핑(trapping)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. [(3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 2.1 g을 생성물로서 수득하였다. THF 17 ml 중 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.31 ml (3.6 mmol)을 -104℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 용액 1.59 ml를 3시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -99℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가 완료 10분 후에 THF 5 ml 중 [(3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.5 g (5.4 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도는 -99℃를 초과하지 않도록 하였다. 0.5시간 후에 -100℃에서 디에틸 에테르 4 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 30 내지 40％) 목적하는 에폭시드 800 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00016
벤젠 4 ml 중 염화알루미늄 128 mg (0.96 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {[3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 310 mg (0.8 mmol)을 수득하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 0％ 내지 35％) 목적하는 생성물 140 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00017
실시예 4
Figure 112009002184312-pct00018
α-브로모메틸-3-메톡시-β-[(나프트-1-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{(3-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-1-아민
실시예 3과 유사하게, 톨루엔 중 1-아미노나프탈렌 5.0 g (34.9 mmol) 및 3-메톡시벤즈알데히드 4.24 ml (34,9 mmol)로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(3-메톡시페닐)메틸렌]나프탈렌-1-아민 2.11 g (8.1 mmol)에 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.63 ml (7.4 mmol)을 -100℃에서 실시 예 3과 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 5％)로 {[3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-5-아민 1.29 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00019
THF 2 ml 중 구리(I)요오다이드 30 mg (0.16 mmol)에 -30℃에서 디에틸 에테르 중 3M 에틸 마그네슘 브로마이드 0.71 ml를 첨가하였다. 30분 후에 -30℃에서 THF 0.5 ml 중 {[3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-5-아민 200 mg (0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서, 14시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 5％) 표제 화합물 50 mg 및 α-클로로메틸-3-메톡시-β-[(나프트-1-일)아미노]-β-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 (실시예 6) 4 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00020
실시예 5
Figure 112009002184312-pct00021
α-브로모메틸-3-히드록시-β-[(나프트-1-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
디클로로메탄 2 ml 중 α-브로모메틸-3-메톡시-β-[(나프트-1-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 20 mg (0.04 mmol)에 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.44 ml를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 0℃ 내지 25℃의 온도범위에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에 배치가 실온이 되게 하고, 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 33％)로 정제하였다. 목적하는 화합물 6.5 mg을 단리하였다.
Figure 112009002184312-pct00022
실시예 6
Figure 112009002184312-pct00023
α-클로로메틸-3-메톡시-β-[(나프트-1-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올은 실시예 4에서 부산물로서 단리되었다.
Figure 112009002184312-pct00024
실시예 7 (본 발명에 따르지 않음)
Figure 112009002184312-pct00025
1-(2-메톡시페닐-1-[(나프트-1-일)아미노]-2-(트리플루오르메틸)펜탄-2-올
{[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-1-아민
실시예 3과 유사하게, 톨루엔 중 1-아미노나프탈렌 및 2-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(2-메톡시페닐)메틸렌]나프탈렌-1-아민 2.11 g (8.1 mmol)에 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.63 ml (7.4 mmol)을 -100℃에서 실시예 3과 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 20％)로 {[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-5-아민 438 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00026
THF 2 ml 중 구리(I)요오다이드 30 mg (0.16 mmol)에 -30℃에서 디에틸 에테르 중 3M 에틸 마그네슘 브로마이드 0.71 ml를 첨가하였다. 30분 후에 -30℃에서 THF 0.5 ml 중 {[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}나프탈렌-5-아민 200 mg (0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, -10℃로 가온시킨 다음, 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 50％) 표제 화합물 12 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00027
실시예 8
Figure 112009002184312-pct00028
α-클로로메틸-3,5-디플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{[3,5-디플루오로-2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
톨루엔 38 ml 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 2.0 g (12.6 mmol) 및 3,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 2.2 g (12,6 mmol)에 아세트산 0.1 ml 및 분자체 5 g을 첨가하였다. 혼합물을 5시간에 걸쳐 환류하에 가열하고, 냉각 후에 셀라이트 경로를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. [(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.43 g을 황색 고체로서 수득하였다. THF 40 ml 및 헥산 10 ml 중 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.93 ml (22.3 mmol)를 -100℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 용액 14 ml를 2시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -96℃를 초과하지 않도록 하였다. 완전 첨가 10분 후에 THF 50 ml 중 [(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.44 g (11.2 mmol)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 하였다. 1시간 후에 -100℃에서 반응 혼합물을 0℃로 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 이소프로판올 5％ 내지 20％) 목적하는 에폭시드 1.68 g을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00029
벤젠 3 ml 중 염화알루미늄 94 mg (0.74 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {[3,5-디플루오로-2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 250 mg (0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 20％ 내지 50％) 단일 부분입체이성질체로서의 목적하는 생성물 53 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00030
실시예 9
Figure 112009002184312-pct00031
α-클로로메틸-2,4-디플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
톨루엔 38 ml 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 2.0 g (12.6 mmol) 및 2,3-디플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 2.18 g (13.6 mmol)에 아세트산 36 ㎕ 및 분자체 5 g을 첨가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 환류하에 가열하고, 냉각 후에 셀라이트 경로를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. [(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.74 g을 황색 고체로서 수득하였다. THF 35 ml 및 헥산 10 ml 중 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 2.06 ml를 -100℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 용액 15 ml를 2시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가 완료 10분 후에 THF 45 ml 중 [1-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.74 g (12 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 하였다. -100℃에서 1시간 후에 디에틸 에테르 11 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반 응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 50％) {[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-퀴놀린-5-아민 3.66 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00032
벤젠 3 ml 중 염화알루미늄 98 mg (0.74 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 261 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 10％) 목적하는 생성물 184 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00033
실시예 10
Figure 112009002184312-pct00034
α-클로로메틸-2,4-디플루오로-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
디클로로메탄 4.9 ml 중 α-클로로메틸-2,4-디플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 50 mg (0.11 mmol)에 0℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 2.1 ml를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에 배치가 실온이 되게 하고, 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 남아있는 잔류물을 짧은 경로의 실리카겔을 통해 통과시켰다 (에틸 아세테이트 100％). 목적하는 화합물 43 mg을 단리하였다.
Figure 112009002184312-pct00035
실시예 11
Figure 112009002184312-pct00036
α-클로로메틸-4-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{[4-플루오로-3-메톡시페닐])[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 2.0 g (12,6 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 1.95 g (13,6 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.49 g에 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 2.04 ml를 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 이소프로판올 10％ 내지 20％)로 {(4-플루오로-3-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐}메틸]퀴놀린-5-일아민 3.59 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00037
벤젠 3 ml 중 염화알루미늄 98 mg (0.74 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {[4-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-(2-메틸퀴놀린-5-일) 아민 250 mg (0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 10％) 단일 부분입체이성질체로서의 목적하는 생성물 125 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00038
실시예 12
Figure 112009002184312-pct00039
α-클로로메틸-4-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
디클로로메탄 5.1 ml 중 α-클로로메틸-4-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올 50 mg (0.11 mmol)에 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 1.9 ml를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 -20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에 배치가 실온이 되게 하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 중 아세톤 50％). 목적하는 화합물 19 mg을 단리하였다.
Figure 112009002184312-pct00040
실시예 13
Figure 112009002184312-pct00041
α-클로로메틸-4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{[4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 0.84 g (5.3 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 1.0 g (5.0 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.35 g을 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.71 ml에 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 50％)로 {[4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐}메틸]퀴놀린-5-일아민 1.11 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00042
벤젠 2.8 ml 중 염화알루미늄 90 mg (0.68 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 250 mg (0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 10％) 목적하는 생성물 115 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00043
실시예 14
Figure 112009002184312-pct00044
α-브로모메틸-3,5-디플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
벤젠 2.3 ml 중 알루미늄 브로마이드 151 mg (0.57 mmol)에 5℃에서 벤젠 2 ml 중 {[3,5-디플루오로-2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 200 mg (0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 20％ 내지 50％) 목적하는 생성물 44 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00045
실시예 15
Figure 112009002184312-pct00046
α-브로모메틸-2,6-디플루오로-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{(2,6-디플루오로페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 아미노-2-메틸퀴놀린 및 2,6-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(2,6-디플루오 로페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 3.08 g (10.9 mmol)에 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.88 ml (21.8 mmol)를 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 50％)로 {[2,6-디플루오로페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}퀴놀린-5-아민 3.1 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00047
실시예 14와 유사하게, {[2,4-디플루오로페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 250 mg (0.63 mmol)을 벤젠 중 알루미늄 브로마이드 203 mg (0.76 mmol)과 반응시켰다. 3시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 10 내지 50％)로 표제 화합물 141 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00048
실시예 16
Figure 112009002184312-pct00049
α-브로모메틸-4-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 13과 유사하게, {[4-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 250 mg (0.62 mmol)을 벤젠 중 알루미늄 브로마이드 197 mg (0.74 mmol)과 반응시켰다. 3시간 후의 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 10 내지 50％)로 표제 화합물 112 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00050
실시예 17
Figure 112009002184312-pct00051
α-브로모메틸-2,4-디플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
실시예 14와 유사하게, {[2,4-디플루오로페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 261 mg (0.63 mmol)을 벤젠 중 알루미늄 브로마이드 197 mg (0.76 mmol)과 반응시켰다. 3시간 후의 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 이소프로판올 5 내지 20％)로 표제 화합물 121 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00052
실시예 18
Figure 112009002184312-pct00053
α-브로모메틸-4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
실시예 14와 유사하게, {[4-클로로-2-플루오로페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 250 mg (0.57 mmol)을 벤젠 중 알루미늄 브로마이드 181 mg (0.68 mmol)과 반응시켰다. 3시간 후의 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 이소프로판올 10 내지 50％)로 표제 화합물 129 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00054
실시예 19
Figure 112009002184312-pct00055
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노퀴놀린 2.0 g (12,6 mmol) 및 2-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 1.95 g (13,6 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하고, 이것을 -100℃에서 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판과 반응시켰다.
Figure 112009002184312-pct00056
[(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-옥시라닐)에틸]퀴놀린-5-일-아민 (97 mg, 0.25 mmol)을 DMF (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (161 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 다음 에탄티올 (75 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 90분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 2회 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 글라스 울(glass wool) 플러그를 통해 여과하여 잔류 NaCl을 제거하고 다시 증발시켰다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (10→90％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카 컬럼 상에서 속성 크로마토그래피하여 표제 생성물 (60 mg, 53％)을 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00057
실시예 20
Figure 112009002184312-pct00058
2-플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2-(2-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}퀴놀린-5-아민 (100 mg, 0.25 mmol)을 DMF (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (136 mg, 0.4 mmol)을 첨가한 다음 1H-이미다졸-2-티올 (98 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 증발시켰다. SiO2 및 헵탄-에틸 아세테이트 구배 (10→90％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 속성 크로마토그래피하여 다소 불순한 표제 생성물 (113 mg)을 얻었다. 일부 물질 (75 mg)을 정제용 HPLC (RP C-18 컬럼, CH3CN/물 구배, 0.1％ 트리플루오로아세트산)에 적용한 다음, 동결건조시켜 순수한 무정형 표제 화합물 디-트리플루오로아세트산 염을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다 (77 mg, 55％).
Figure 112009002184312-pct00059
실시예 21
Figure 112009002184312-pct00060
α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-(페닐아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
N-{페닐[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아닐린 (73 mg, 0.25 mmol)을 DMF (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (135 mg, 0.4 mmol) 및 1H-이미다졸-2-티올 (100 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 상온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척한 다음, 증발시켜 순수한 표제 화합물을 백색 무정형 분말 (부분입체이성질체 혼합물, 비율 1:3.3)로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00061
실시예 22
Figure 112009002184312-pct00062
α-{[(이미다졸-2-일)술포닐]메틸}-β-[(페닐)아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-(페닐아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 (부분입체이성질체 혼합물 1:3.3, 50 mg, 0.13 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (2.4 ml)을 첨가한 다음 m-클로로퍼벤조산 (74％, 70 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸술파이드 (100 ㎕)를 첨가하였다. 몇분 동안 계속 교반한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척한 다음, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 순수한 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 83％, 부분입체이성질체 비율 1:3.3).
Figure 112009002184312-pct00063
실시예 23
Figure 112009002184312-pct00064
α-[(에틸술포닐)메틸]-2-플루오로-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 (36 mg, 0.08 mmol)을 에틸 아세테이트 (15 ml) 중 에 용해시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (2.5 ml)을 첨가한 다음 m-클로로퍼벤조산 (74％, 51 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하고, 디메틸술파이드 (100 ㎕)를 첨가하였다. 20분 동안 계속 교반한 다음, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척한 다음, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 및 디옥산으로부터의 동결건조로 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다 (15 mg, 39％).
Figure 112009002184312-pct00065
실시예 24
Figure 112009002184312-pct00066
2-플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술포닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
2-플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 디-트리플루오로아세트산 염 (52 mg, 0.07 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시켰다. 포화 수성 탄산수소나트 륨 (2.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산 (74％, 35 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸술파이드 (100 ㎕)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 추가 10분 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배) 및 디옥산으로부터의 동결건조로 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다 (24 mg, 63％).
Figure 112009002184312-pct00067
실시예 25
Figure 112009002184312-pct00068
α-[(에틸술포닐)메틸]-β-(페닐아미노)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(페닐)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 (46 mg, 0.13 mmol, 부분입체이성질체 혼합물, 비율 1:5)을 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (2.5 mL)을 첨가한 다음 m-클로로퍼벤조산 (74％, 70 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 70분 동안 상온에서 교반한 후에, 추가의 m-클로로퍼벤조산 (10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 디메틸술파이드 (100 ㎕)를 첨가하고, 5분 동안 교반을 계속하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 증발시켰다. 속성 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다 (19 mg, 38％, 부분입체이성질체 비율 1:5).
Figure 112009002184312-pct00069
실시예 26
Figure 112009002184312-pct00070
2,4-디플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-퀴놀린-5-아민 (실시예 9) 200 mg (0.47 mmmol)을 DMF 2.0 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 307 mg (0.94 mmol)을 첨가한 다음, 2-머캅토이미다졸 189 mg (1.89 mmol)을 수득하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 10％ 내지 50％) 표제 화합물 132 mg을 하나의 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00071
실시예 27
Figure 112009002184312-pct00072
2,4-디플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술포닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
2,4-디플루오로-α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 30 mg (0.06 mmol)을 에틸 아세테이트 6 ml 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 1.5 ml를 첨가한 다음, m-클로로퍼벤조산 32 mg (0.14 mmol)을 첨가하였다. 2개 상의 혼합물을 1시간 동안 상온에서 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 상을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 증발 후에 잔류물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올 4:4:1)로 정제하여 목적하는 술폰 3 mg을 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00073
실시예 28
Figure 112009002184312-pct00074
2,4-디플루오로-α-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (실시예 9) 200 mg (0.47 mmmol)을 DMF 2.0 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 307 mg (0.94 mmol)을 첨가한 다음, 3-머캅토-1,2,4-트리아졸 190 mg (1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 10％ 내지 50％) 표제 화합물 66 mg을 하나의 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00075
실시예 29
Figure 112009002184312-pct00076
2,4-디플루오로-3-메톡시-α-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
2,4-디플루오로-α-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 50 mg (0.09 mmol)을 에틸 아세테이트 10 ml 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 2.5 ml를 첨가한 다음 m-클로로퍼벤조산 53 mg (0.24 mmol)을 첨가하였다. 2개 상의 혼합물을 1시간 동안 상온에서 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 상을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 증발 후에 잔류물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 10％)로 정제하여 목적하는 술폰 6 mg을 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00077
실시예 30
Figure 112009002184312-pct00078
α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{(2-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
톨루엔 33 ml 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 1.74 g (11 mmol) 및 2-메톡시벤즈 알데히드 1.33 ml (11 mmol)에 아세트산 50 ㎕ 및 분자체 2 g을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 환류하에 가열하고, 냉각 후에 셀라이트 경로를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. [1-(2-메톡시페닐)메틸리덴]-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 3.6 g을 황색 오일로서 수득하였다. THF 38 ml 및 헥산 11 ml 중 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 2.25 ml (26 mmol)을 -100℃로 냉각시키고, 헥산 중 1,6 M n-부틸 리튬 용액 15 ml를 1시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가 완료 10분 후에 THF 49 ml 중 미가공 [1-(2-메톡시페닐)메틸리덴]-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 3.6 g (11 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하면서, 온도가 -95℃를 초과하지 않도록 하였다. -100℃에서 1시간 후에 디에틸 에테르 12 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 0 내지 30％) {(2-메톡시페닐)[2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 4.27 g을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00079
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00080
[2-(2-메톡시페닐)-2-(2-트리플루오로메틸옥시라닐)에틸]-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 260 mg (0.67 mmmol)을 DMF 2.8 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 436 mg (1.34 mmol)을 첨가한 다음, 2-머캅토이미다졸 268 mg (2.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 아세톤 0 내지 65％) 표제 화합물 286 mg을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 분리할 수 있다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00081
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00082
실시예 31
Figure 112009002184312-pct00083
α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 22 ml 중 β-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-α-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 266 mg (0.54 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 4.3 ml로 -30℃에서 처리하였다. 실온에서 21시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100％)로 2개의 부분입체이성질체 78 mg 및 16 mg을 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00084
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00085
실시예 32
Figure 112009002184312-pct00086
3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-{[(1,2,4-티아졸-3-일)술파닐]메틸}-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 30과 유사하게, {[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 257 mg (0.66 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 431 mg의 존재하에 3-머캅토-1,2,4-트리아졸과 반응시켰다. 1.5시간 후의 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0 내지 75％)로 표제 화합물 293 mg을 2개의 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 주요 부분입체이성질체는 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112009002184312-pct00087
실시예 33
Figure 112009002184312-pct00088
3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술 파닐]메틸}-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 22 ml 중 3-메톡시-α-[(퀴놀린-5-일)아미노]-β-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 271 mg (0.55 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 4.4 ml로 -30℃에서 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 10％)로 주요 부분입체이성질체 14 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00089
실시예 34
Figure 112009002184312-pct00090
3-메톡시-α-{[(1-메틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 30과 유사하게, {[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 264 mg (0.68 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 443 mg의 존재하에 2-머캅토-1-메틸인다졸 310 mg (2.7 mmol)과 반응시켰다. 1.5시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0-65％)로 표제 화합물 294 mg을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 정 제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제할 수 있다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00091
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00092
실시예 35
Figure 112009002184312-pct00093
3-히드록시-α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 22 ml 중 3-메톡시-α-[(퀴놀린-5-일)아미노]-β-{[(1-메틸인다졸-2-일)술파닐]메틸}-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 271 mg (0.55 mmol)을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 4.4 ml로 -30℃에서 처리하였다. 실온에서 5시간 후에 전형적인 후처리로 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 정량적으로 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제할 수 있다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00094
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00095
실시예 36
Figure 112009002184312-pct00096
α-{[(이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
{[1,3-벤조디옥소-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 1.08 g (6.8 mmol) 및 4-포르밀-1,3-벤조디옥솔 1.02 g (6.8 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.9 g을 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.14 ml (13.2 mmol)에 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 아세톤 10％ 내지 50％)로 {[1,3-벤조디옥솔-4-일][2-(트리 플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 2.32 g을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00097
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00098
실시예 30과 유사하게, {[1,3-벤조디옥솔-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐}메틸]-2-메틸퀴놀린-5-아민 203 mg (0.50 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 329 mg의 존재하에 2-머캅토인다졸 202 mg (2.0 mmol)과 반응시켰다. 1.5시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0-50％)로 표제 화합물 294 mg을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 주요 부분입체이성질체를 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제할 수 있다.
Figure 112009002184312-pct00099
실시예 37
Figure 112009002184312-pct00100
2,4-디플루오로-α-{[(피리미딘-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 30과 유사하게, {[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 200 mg (0.47 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 307 mg의 존재하에 2-머캅토피리미딘 211 mg (1.9 mmol)과 반응시켰다. 4시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0-50％)로 표제 화합물 179 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00101
실시예 38
Figure 112009002184312-pct00102
2,4-디플루오로-α-{[(피리미딘-2-일)술파닐]메틸}-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 5 ml 중 2,4-디플루오로-α-{[(피리미 딘-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올 59 mg을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 4.4 ml로 -30℃에서 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 10-50％)로 목적하는 생성물 44 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00103
실시예 39
Figure 112009002184312-pct00104
α-{[(1-메틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
실시예 30과 유사하게, {[1,3-벤조디옥솔-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 206 mg (0.51 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 334 mg의 존재하에 2-머캅토-1-메틸인다졸 234 mg (2.1 mmol)과 반응시켰다. 1.5시간 후 전형적인 후처리는 미가공 표제 화합물 230 mg을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 주요 부분입체이성질체를 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제할 수 있다.
Figure 112009002184312-pct00105
실시예 40
Figure 112009002184312-pct00106
2,4-디플루오로-3-메톡시-α-{[(4-메틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 30과 유사하게, {[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 200 mg (0.47 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 307 mg의 존재하에 2-머캅토-1-메틸인다졸 215 mg (1.9 mmol)과 반응시켰다. 4시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 0-50％)로 표제 화합물 132 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00107
실시예 41
Figure 112009002184312-pct00108
2,4-디플루오로-3-히드록시-α-{[(1-메틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 3.5 ml 중 2,4-디플루오로-α-{[(1-메 틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올 39 mg을 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.7 ml와 -10℃에서 반응시켰다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 4 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00109
실시예 42
Figure 112009002184312-pct00110
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-{[(1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}-α-(트리플루오로메틸)-1.3-벤조디옥솔-4-에탄올
실시예 30과 유사하게, {[1,3-벤조디옥솔-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 209 mg (0.52 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 338 mg의 존재하에 3-머캅토-1,2,4-트리아졸 210 mg (2.1 mmol)과 반응시켰다. 1.5시간 후 전형적인 후처리로 미처리 표제 화합물 250 mg을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 주요 부분입체이성질체를 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제할 수 있다.
Figure 112009002184312-pct00111
실시예 43
Figure 112009002184312-pct00112
α-{[(1-메틸이미다졸-2-일)술파닐]메틸}-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
{[벤조-2,3-디히드로푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 1.05 g (6.6 mmol) 및 7-포르밀벤조-2,3-디히드로푸란 0.98 g (6.6 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(벤조-2,3-디히드로푸란-7-일)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.85 g (6.4 mmol)을 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.11 ml (13.2 mmol)에 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 아세톤 10％ 내지 50％)로 {[벤조-2,3-디히드로푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 2.37 g을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00113
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00114
실시예 30과 유사하게, {[1,3-벤조-2,3-디히드로-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐}메틸]-2-메틸퀴놀린-5-아민 204 mg (0.51 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 332 mg의 존재하에 2-머캅토-1-메틸인다졸 232 mg (2.0 mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 후 전형적인 후처리로 미가공 표제 화합물 220 mg을 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 분리할 수 있다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00115
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00116
실시예 44
Figure 112009002184312-pct00117
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-페닐-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
디에틸(페닐옥소메틸)포스포네이트 484 mg (2 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세토페논을 DMF 3 ml 중에서 칼륨 시아니드 14 mg (0.22 mmol)과 함께 3시간 동안 교반하였다 (문헌 [Demir et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 10584-87]). 실리카겔 상의 크로마토그래피성 직접 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 33％)로 인산(1-벤조일-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)디에틸 에스테르 580 mg을 수득하였다. 인산 에스테르 250 mg (0.6 mmol)을 18시간 동안 디에틸 아민 10 ml 및 물 1 ml 중에서 교반하였다. 증발 및 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피하여 (헥산 중 에틸 아세테이트 33％) 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1,2-디페닐프로판-1-온 80 mg을 수득하였다. 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-1,2-디페닐프로판-1-온 80 mg (0.29 mmol), 테트라 t-부틸 오토티타네이트 0.2 ml 및 5-아미노-2-메틸퀴놀린 45 mg (0.29 mmol)을 18시간 동안 톨루엔 3 ml 및 아세트산 0.1 ml 중에서 환류시켰다. 냉각 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 15분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에 셀라이트 경로를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 미가공 β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)이미노]-α-페닐-α-(트리플 루오로메틸)벤젠에탄올 90 mg을 수득하였다. 메탄올 2 ml 및 THF 0.5 ml 중 미가공 이민 30 mg에 나트륨 보로히드리드 20 mg을 2부분으로 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 교반하고, 이 기간 후에 아세톤 및 포화 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합친 유기상 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 50％)로 표제 화합물 2 mg 및 출발 물질 8 mg을 얻었다.
Figure 112009002184312-pct00118
실시예 45
Figure 112009002184312-pct00119
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
{[2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (실시예 29) 100 mg (0.26 mmmol)을 DMF 1 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 168 mg (0.51 mmol)을 첨가한 다음 DMF 중 1M 에탄올티올 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (3개의 20x20 cm 플레이트, 헥산 중 아세톤 50％)로 정제하였다. 표제 화합물 51 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00120
실시예 46
Figure 112009002184312-pct00121
2,4-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2,4-디플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 100 mg (0.24 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (161 mg, 0.5 mmol)을 첨가한 다음 DMF 중 1 M 에탄올티올 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (5개의 20x20 cm 플레이트, 헥산 중 아세톤 50％)로 정제하였다. 표제 화합물 50 mg을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00122
실시예 47
Figure 112009002184312-pct00123
2,4-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-히드록시-3-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 1.6 ml 중 2,4-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 40 mg (0.08 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.8 ml로 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 26 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00124
실시예 48
Figure 112009002184312-pct00125
2-클로로-3-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
{[2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
THF 20 ml 중 3-클로로-2-플루오로아니솔 1 g (6.2 mmol)을 -70℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 용액 2.7 ml를 첨가하였다. -70°에서 1시간 후에, THF 7 ml 중 DMF 3.93 ml를 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -7O℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl 15 ml를 첨가하고, 반응물을 18시간에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물에 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 0.25 g을 얻었다. 실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 411 mg (2.6 mmol) 및 2-클로로-3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 490 mg (2.6 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 800 mg (2.4 mmol)을 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.42 ml (4.8 mmol)에 -100℃에서 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 아세톤 0％ 내지 50％)로 {[2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민의 2가지 부분입체이성질체 796 mg 및 100 mg을 수득하였다.
부분입체이성질체 1:
Figure 112009002184312-pct00126
부분입체이성질체 2:
Figure 112009002184312-pct00127
실시예 45와 유사하게, {[2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (부분입체이성질체 1) 100 mg (0.23 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 148 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.22 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 18시간 후에 전형적으로 후처리하여 미가공 표제 화합물 47 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00128
실시예 49
Figure 112009002184312-pct00129
2-클로로-3-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 8 ml 중 2-클로로-3-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 100 mg (0.20 mmol)을 -3O℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 2 ml로 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 26 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00130
실시예 50
Figure 112009002184312-pct00131
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-에탄올
실시예 45와 유사하게, {[벤조-2,3-디히드로푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (실시예 43) 100 mg (0.25 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 162 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.24 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 18시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 50 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00132
실시예 51
Figure 112009002184312-pct00133
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
실시예 45와 유사하게, {[1,3-벤조디옥솔-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (실시예 36) 100 mg (0.25 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 148 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.24 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 18시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 41 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00134
실시예 52
Figure 112009002184312-pct00135
5-{[1-(1.3-벤조디옥솔-4-일)-3-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-프로판-1-일]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
5-({[1,3-벤조디옥소-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 1.2 g (6.8 mmol) 및 4-포르밀-1,3-벤조디옥솔 1.03 g (6.8 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 5-{[(1,3-벤조디옥솔-4-일)메틸렌]아미노}-2-메틸프탈 라진-1-온 2.07 g (6.7 mmol)을 -100℃에서 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.16 ml (13.5 mmol)에 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 아세톤 0％ 내지 50％)로 5-({[1,3-벤조디옥소-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온 2.0 g을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00136
실시예 45와 유사하게, 5-({[1,3-벤조디옥소-4-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온 100 mg (0.24 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 155 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.24 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 18시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 47 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00137
실시예 53
Figure 112009002184312-pct00138
4-클로로-2-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 45와 유사하게, {[4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 (실시예 13) 100 mg (0.25 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 148 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.24 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 2시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 54 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00139
실시예 54
Figure 112009002184312-pct00140
4-클로로-2-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 1.7 ml 중 4-클로로-2-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 44 mg (0.087 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.87 ml로 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 30 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00141
실시예 55
Figure 112009002184312-pct00142
4-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 45와 유사하게, {[4-플루오로-3-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-(2-메틸퀴놀린-5-일)아민 (실시예 11) 100 mg (0.25 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 160 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.27 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 2시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 53 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00143
실시예 56
Figure 112009002184312-pct00144
4-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미 노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 1.7 ml 중 4-플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 42 mg (0.09 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.9 ml로 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 28 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00145
실시예 57
Figure 112009002184312-pct00146
3,5-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
실시예 45와 유사하게, {[3,5-디플루오로-2-메톡시페닐][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 (실시예 14) 100 mg (0.24 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 148 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.25 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후 2시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 49 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00147
실시예 58
Figure 112009002184312-pct00148
3,5-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
실시예 10과 유사하게, 디클로로메탄 1.6 ml 중 3,5-디플루오로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올 40 mg (0.20 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 1 M 용액 0.82 ml로 처리하였다. 실온에서 22시간 후 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％)로 목적하는 생성물 29 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00149
실시예 59
Figure 112009002184312-pct00150
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-에탄올
{[2,2-디메틸벤조-2,3-디히드로푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸퀴놀린 0.9 g (5.7 mmol) 및 7-포르밀-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란 1.0 g (5.7 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 [(2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조-푸란-7-일)메틸렌]-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.72 g (5.44 mmol)을 -100℃에서 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 0.94 ml (10.9 mmol)에 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 50％)로 {[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 1.07 g을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00151
실시예 45와 유사하게, {[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조-푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}-2-메틸퀴놀린-5-아민 100 mg (0.23 mmol)을 DMF 중 152 mg 탄산세슘의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.26 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 아세톤 50％) 후에 2시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 53 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00152
실시예 60
Figure 112009002184312-pct00153
5-{[1-(2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일)-3-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로판-1-일1아미노}-2-메틸프탈라진-1-온
5-({[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온
실시예 9와 유사하게, 톨루엔 중 5-아미노-2-메틸프탈라진-1-온 0.99 g (5.7 mmol) 및 7-포르밀-2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란 1.0 g (5.7 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 이민을 제조하였다. THF 중 5-{[(2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일)메틸렌]아미노}-2-메틸프탈라진-1-온 1.95 g (5.7 mmol)을 -100℃에서 산화리튬화된 1,1,1-트리플루오로에폭시프로판 1.01 ml (11.7 mmol)에 실시예 9와 유사하게 첨가하였다. 전형적인 후처리 및 실리카겔 상의 크로마토그래피성 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 10％ 내지 50％)로 5-({[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일][2-(트리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온 0.68 g을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00154
실시예 45와 유사하게, 5-({[2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-일][2-(트 리플루오로메틸)옥시라닐]메틸}아미노)-2-메틸프탈라진-1-온 100 mg (0.22 mmol)을 DMF 중 탄산세슘 146 mg의 존재하에 1 M 에탄티올 용액 0.25 ml와 반응시켰다. 실리카겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (헥산 중 이소프로판올 10％) 후에 2시간 후 전형적인 후처리로 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
Figure 112009002184312-pct00155
상기 기재된 실시예와 유사하게, 하기 실시예를 상응하는 아민 및 방향족 알데히드로부터 아미노 트리플루오로메틸 옥시란을 통해 합성할 수 있고, 이것은 염기 촉매 작용하에 메탄올, 물, 에탄올, 티오메탄올, 티오에탄올, 이소프로필티올, 디에틸아민 또는 니트릴과 같은 친핵체에 의해 마지막 단계에서 개방된다.
실시예 61
Figure 112009002184312-pct00156
α-[(이소프로필술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00157
실시예 62
Figure 112009002184312-pct00158
4-클로로-3-플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00159
실시예 63
Figure 112009002184312-pct00160
4-클로로-3-플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00161
실시예 64
Figure 112009002184312-pct00162
4-플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일) 아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00163
실시예 65
Figure 112009002184312-pct00164
4-플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-3-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00165
실시예 66
Figure 112009002184312-pct00166
2,4-디플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00167
실시예 67
Figure 112009002184312-pct00168
2,4-디플루오로-3-히드록시-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00169
실시예 68
Figure 112009002184312-pct00170
3,5-디플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00171
실시예 69
Figure 112009002184312-pct00172
3,5-디플루오로-2-히드록시-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린 -5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00173
실시예 70
Figure 112009002184312-pct00174
4-클로로-2-플루오로-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00175
실시예 71
Figure 112009002184312-pct00176
4-클로로-2-플루오로-3-히드록시-α-[(이소프로필술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00177
실시예 72
Figure 112009002184312-pct00178
α-[(이소프로필술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-에탄올
Figure 112009002184312-pct00179
실시예 73
Figure 112009002184312-pct00180
α-[(이소프로필술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
Figure 112009002184312-pct00181
실시예 74
Figure 112009002184312-pct00182
2,6-디플루오로-α-(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00183
실시예 75
Figure 112009002184312-pct00184
3-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-3-(트리플루오로메틸)부티로니트릴
Figure 112009002184312-pct00185
실시예 76
Figure 112009002184312-pct00186
3-히드록시-4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-3-(트리플루오로메틸)부티로니트릴
Figure 112009002184312-pct00187
실시예 77
Figure 112009002184312-pct00188
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메톡시페닐-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-3-(트리플루오로메틸)-7-일-3-히드록시부티로니트릴
Figure 112009002184312-pct00189
실시예 78
Figure 112009002184312-pct00190
4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-4-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-3-(트리플루오로메틸)-3-히드록시부티로니트릴
Figure 112009002184312-pct00191
실시예 79
Figure 112009002184312-pct00192
2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00193
실시예 80
Figure 112009002184312-pct00194
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-7-에탄올
Figure 112009002184312-pct00195
실시예 81
Figure 112009002184312-pct00196
4-클로로-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00197
실시예 82
Figure 112009002184312-pct00198
α-[(디메틸아미노)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00199
실시예 83
Figure 112009002184312-pct00200
2-클로로-α-[(디메틸아미노)메틸]-3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00201
실시예 84
Figure 112009002184312-pct00202
2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(에톡시메틸)-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00203
실시예 85
Figure 112009002184312-pct00204
2-클로로-3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00205
실시예 86
Figure 112009002184312-pct00206
α-[(메틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-4-에탄올
Figure 112009002184312-pct00207
실시예 87
Figure 112009002184312-pct00208
4-플루오로-α-[(메틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00209
실시예 88
Figure 112009002184312-pct00210
4-플루오로-3-히드록시-α-[(메틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00211
실시예 89
Figure 112009002184312-pct00212
2,4-디플루오로-α-[(메틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00213
실시예 90
2,4-디플루오로-3-히드록시-α-[(메틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00215
실시예 91
Figure 112009002184312-pct00216
3,5-디플루오로-α-[(메틸술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00217
실시예 92
Figure 112009002184312-pct00218
3,5-디플루오로-2-히드록시-α-[(메틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00219
삭제
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실시예 94
Figure 112009002184312-pct00222
4-클로로-2-플루오로-α-[(메틸술파닐)메틸]-3-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00223
실시예 95
Figure 112009002184312-pct00224
4-클로로-2-플루오로-3-히드록시-α-[(메틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00225
실시예 96
Figure 112009002184312-pct00226
4-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00227
실시예 97
Figure 112009002184312-pct00228
5-{[1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
Figure 112009002184312-pct00229
실시예 98
Figure 112009002184312-pct00230
4-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(에틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00231
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실시예 100
Figure 112009002184312-pct00234
4-플루오로-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00235
실시예 101
Figure 112009002184312-pct00236
5-{[1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
Figure 112009002184312-pct00237
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실시예 103
Figure 112009002184312-pct00240
4-클로로-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00241
실시예 104
Figure 112009002184312-pct00242
4-클로로-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(에틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00243
실시예 105
Figure 112009002184312-pct00244
4-클로로-3-플루오로-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00245
실시예 106
Figure 112009002184312-pct00246
4-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-2-히드록시-β-[2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00247
실시예 107
Figure 112009002184312-pct00248
4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00249
실시예 108
Figure 112009002184312-pct00250
4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00251
실시예 109
Figure 112009002184312-pct00252
α-[(에틸술파닐)메틸]-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00253
실시예 110
Figure 112009002184312-pct00254
α-[(에틸술파닐)메틸]-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00255
실시예 111
Figure 112009002184312-pct00256
3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00257
실시예 112
Figure 112009002184312-pct00258
3-플루오로-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00259
실시예 113
Figure 112009002184312-pct00260
α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00261
실시예 114
Figure 112009002184312-pct00262
α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00263
실시예 115
Figure 112009002184312-pct00264
3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00265
실시예 116
Figure 112009002184312-pct00266
2-플루오로-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00267
실시예 117
Figure 112009002184312-pct00268
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00269
실시예 118
Figure 112009002184312-pct00270
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00271
실시예 119
Figure 112009002184312-pct00272
3-클로로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00273
실시예 120
Figure 112009002184312-pct00274
3-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00275
실시예 121
Figure 112009002184312-pct00276
3-클로로-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00277
실시예 122
Figure 112009002184312-pct00278
3-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-4-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00279
실시예 123
Figure 112009002184312-pct00280
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-에탄올
Figure 112009002184312-pct00281
실시예 124
Figure 112009002184312-pct00282
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-1,3-벤조디옥솔-5-에탄올
Figure 112009002184312-pct00283
실시예 125
Figure 112009002184312-pct00284
2-플루오로-β-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4-메톡시-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00285
실시예 126
Figure 112009002184312-pct00286
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-β-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4-메톡시-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00287
실시예 127
Figure 112009002184312-pct00288
2-플루오로-β-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4-히드록시-α- [(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00289
실시예 128
Figure 112009002184312-pct00290
α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-β-[(7-플루오로-2-메틸퀴나졸린-5-일)아미노]-4-히드록시-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00291
삭제
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실시예 130
Figure 112009002184312-pct00294
5-{[2-([디메틸아미노]메틸)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3,3-트리플루오 로-2-히드록시-피르필]아미노}-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
Figure 112009002184312-pct00295
실시예 131
Figure 112009002184312-pct00296
2,5-디플루오로-α-(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)-벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00297
실시예 132
Figure 112009002184312-pct00298
5-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-([메틸술파닐]메틸)프로필]아미노}-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
Figure 112009002184312-pct00299
실시예 133
Figure 112009002184312-pct00300
5-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-([에틸술파닐]메틸)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]아미노}-2-메틸-2H-프탈라진-1-온
Figure 112009002184312-pct00301
실시예 134
Figure 112009002184312-pct00302
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조푸란-5-에탄올
Figure 112009002184312-pct00303
실시예 135
Figure 112009002184312-pct00304
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메 틸)-2,3-디히드로벤조푸란-5-에탄올
Figure 112009002184312-pct00305
실시예 136
Figure 112009002184312-pct00306
4-클로로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00307
실시예 137
Figure 112009002184312-pct00308
4-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00309
삭제
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실시예 139
Figure 112009002184312-pct00312
4-클로로-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00313
실시예 140
Figure 112009002184312-pct00314
4-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00315
실시예 141
Figure 112009002184312-pct00316
3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00317
실시예 142
Figure 112009002184312-pct00318
α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00319
실시예 143
Figure 112009002184312-pct00320
3-플루오로-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00321
실시예 144
Figure 112009002184312-pct00322
α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-2-히드록시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00323
삭제
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실시예 146
Figure 112009002184312-pct00326
2-클로로-α-(에톡시메틸)-3-플루오로-4-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00327
실시예 147
Figure 112009002184312-pct00328
2-클로로-3-플루오로-4-메톡시-α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00329
실시예 148
Figure 112009002184312-pct00330
β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00331
실시예 149
Figure 112009002184312-pct00332
α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00333
실시예 150
Figure 112009002184312-pct00334
α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00335
실시예 151
Figure 112009002184312-pct00336
α-(에톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤 젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00337
삭제
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삭제
삭제
실시예 153
Figure 112009002184312-pct00340
4-클로로-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00341
실시예 154
Figure 112009002184312-pct00342
4-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00343
실시예 155
Figure 112009002184312-pct00344
4-클로로-α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00345
실시예 156
Figure 112009002184312-pct00346
4-클로로-α-(에톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00347
삭제
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실시예 158
Figure 112009002184312-pct00350
5-클로로-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00351
실시예 159
Figure 112009002184312-pct00352
5-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00353
실시예 160
Figure 112009002184312-pct00354
5-클로로-3-플루오로-2-메톡시-α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00355
실시예 161
Figure 112009002184312-pct00356
5-클로로-α-(에톡시메틸)-3-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00357
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실시예 163
Figure 112009002184312-pct00360
3-클로로-2-플루오로-6-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00361
실시예 164
Figure 112009002184312-pct00362
3-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-2-플루오로-6-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00363
실시예 165
Figure 112009002184312-pct00364
3-클로로-2-플루오로-6-메톡시-α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00365
실시예 166
Figure 112009002184312-pct00366
3-클로로-α-(에톡시메틸)-2-플루오로-6-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00367
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실시예 168
Figure 112009002184312-pct00370
3-클로로-5-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00371
실시예 169
Figure 112009002184312-pct00372
3-클로로-α-[(에틸술파닐)메틸]-5-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00373
실시예 170
Figure 112009002184312-pct00374
3-클로로-5-플루오로-2-메톡시-α-(메톡시메틸)-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00375
실시예 171
Figure 112009002184312-pct00376
3-클로로-α-(에톡시메틸)-5-플루오로-2-메톡시-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00377
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실시예 173
Figure 112009002184312-pct00380
4-메틸-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-[(메틸술파닐)메틸]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00381
실시예 174
Figure 112009002184312-pct00382
α-[(에틸술파닐)메틸]-4-메틸-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00383
실시예 175
Figure 112009002184312-pct00384
α-(메톡시메틸)-4-메틸-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00385
실시예 176
Figure 112009002184312-pct00386
α-(에톡시메틸)-4-메틸-β-[(2-메틸퀴놀린-5-일)아미노]-α-(트리플루오로메틸)벤젠에탄올
Figure 112009002184312-pct00387
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Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112012056500777-pct00390
    (상기 식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 의미하거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 의미하거나 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
    또는 NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
    R3은 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기를 의미하고,
    R4는 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭의 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 고리계로서, 이는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, 또는 (C1-C5)-알킬 (1 내지 3개의 히드록시 기, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기 및/또는 1 내지 3개의 COOR6 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로,
    (상기 2개의 치환기는 함께
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1- 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 형성함 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨))
    NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    (CO)NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C5-알킬 기를 의미함),
    또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기
    의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되고,
    R5는 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3-알킬 기를 의미하고,
    R6은
    부분 또는 완전 할로겐화된 -(C1-C10)-알킬,
    -(C2-C10)-알키닐,
    -(C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬,
    -(C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬,
    -(C1-C8)알킬헤테로시클릴,
    -(C2-C8)-알케닐헤테로시클릴,
    -R9,
    -(C1-C8)알킬-R9,
    -(C2-C8)알케닐-R9,
    -(C2-C8)알키닐-R9,
    -CH2-S-(C1-C10)-알킬,
    -CH2-S-R9,
    -CH2-SO2-R9,
    -(CH2)n-R9,
    -CH2-SO2-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-CN,
    -(CH2)n-Hal (여기서 Hal은 F, Cl, 또는 I를 의미함),
    -CH2-O-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-NR7R8 (여기서 R7, R8은 상기 나타낸 의미를 가짐),
    -CH2-O-R9
    로부터 선택된 기를 의미하며,
    여기서,
    R9는 아릴 (이것은 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시 기로 임의로 치환될 수 있음) 또는 헤테로아릴 기 (여기서 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기로 임의로 치환될 수 있음)를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택된 정수를 의미함)
  2. 제1항에 있어서, 기 R1 내지 R3 중 하나 이상이 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-퍼플루오로알킬, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1, 또는 -NH-N=CH- (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨), 또는 NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음)의 군으로부터 선택된 것인 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, 기 R1 내지 R3 중 하나 이상이 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로의 군으로부터 선택되거나, 또는 기 R1 내지 R3 중 인접한 2개의 기가 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- 기를 형성하는 것인 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서, R4가 임의의 위치를 통해 연결되는, 임의로 치환된 프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 티오프탈리딜, 벤즈옥사지노닐, 프탈라지노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 인돌로닐, 이소인돌로닐, 디히드로인돌로닐, 디히드로이소인돌로닐, 벤즈이미다졸, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 피라졸로피리미디닐 또는 인돌릴 기를 의미하는 것인 입체이성질체.
  5. 제1항에 있어서, R4 내에 함유된 고리계가 C1-C3-알킬, 히드록시, 카르보닐 또는 할로겐의 군으로부터의 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환된 것인 입체이성질체.
  6. 제5항에 있어서, R4 내에 함유된 고리계가 메틸, 염소 또는 불소로 치환된 것인 입체이성질체.
  7. 제5항에 있어서, R4가 카르보닐, C1-C3-알킬, 염소 또는 불소의 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐인 입체이성질체.
  8. 제1항에 있어서, R5가 -CF3 및 -C2F5로부터 선택된 것인 입체이성질체.
  9. 제1항에 있어서, R6이 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택된 것인 입체이성질체.
  10. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3 중 하나 이상이 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
    또는 R1 및 R2가 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- 기 (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
    R4가 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
    R5가 -CF3이고,
    R6이 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택된 것인 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체상 순수한 형태인 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 입체이성질체를 포함하는, 염증성 질환의 치료를 위한 약제.
  13. 방향족 아미노화 조건하에 화학식 V의 아민을 화학식 R4-Hal의 아릴할로겐과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00391
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드의 의미를 가짐)
  14. LDA 또는 (L) 또는 (D)-프롤린 촉매 작용의 사용하에 화학식 II의 케톤을 아자디카르복실레이트와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고,
    화학식 III의 화합물을 화학식 R6-Met의 그리냐드(Grignard) 유기-리튬- 또는 유기-인듐 시약과 추가 반응시켜 화학식 IV의 히드라지노 알콜을 수득하고,
    이후 화학식 IV의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 것
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 V의 중간체의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00392
    Figure 112014011873830-pct00393
    Figure 112014011873830-pct00394
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    Met는 Mg-Hal, Li, InR6Hal 또는 InHal2의 의미를 갖고,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드의 의미를 갖고,
    COCbz는 카르복시벤질 기의 의미를 가짐)
  15. 화학식 VII의 이민을, 촉매로서 저 원자가 전이 금속 염을 사용하여 화학식 VIII의 케톤과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00395
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
  16. 화학식 VI의 벤즈알데히드를 화학식 R4-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 VII의 이민을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 VII의 중간체의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00396
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
  17. 화학식 X의 에폭시드를 화학식 R6'-Met'의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I*의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00397
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고,
    기 R6'는
    수소,
    부분 또는 완전 할로겐화된 -(C1-C9)-알킬,
    -(C2-C9)-알키닐,
    -(C1-C7)알킬(C3-C7)시클로알킬,
    -(C2-C7)알케닐(C3-C7)시클로알킬,
    -(C1-C7)알킬헤테로시클릴,
    -(C2-C7)알케닐헤테로시클릴,
    -(C1-C7)알킬-R9,
    -(C2-C7)알케닐-R9,
    -(C2-C7)알키닐-R9,
    -S-(C1-C10)-알킬,
    -S-R9,
    -SO2-R9,
    -R9,
    -(CH2)n-1-R9,
    -SO2-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-1-CN,
    -(CH2)n-1-Hal (여기서, Hal은 F, Cl 또는 I를 의미함),
    -O-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-1-NR7R8,
    -O-R9
    로부터 선택된 기를 의미하고,
    여기서 R7, R8, R9 및 n은 제1항에 나타낸 의미를 갖고,
    Met'는 알킬쿠프레이트, 비닐쿠프레이트, 티올, 알릴실란, 비닐실란, 비닐스탄난 또는 그리냐드 화합물의 의미를 가짐)
  18. 화학식 VII의 이민을 -80℃ 미만의 온도에서 유기리튬 (R10-Li) 화합물과 반응시킨 화학식 IX의 에폭시드와 반응시켜 화학식 X의 에폭시드를 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I*의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 X의 중간체의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00398
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 갖고, R10은 C1-C4-알킬 기의 의미를 가짐)
  19. 화학식 XII의 α-케토-인산 에스테르를 α-히드록시 케톤으로 절단하고 티타네이트 및 아세트산의 존재하에 이민으로 축합한 후에 나트륨보로히드레이트에 의해 또는 촉매적 조건하의 수소에 의해 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00399
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
  20. α-케토포스포네이트 XI을 시아니드 촉매 작용 하에 화학식 VIII의 케톤과 축합시켜 α-케토-인산 에스테르 XII을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 XII의 중간체의 제조 방법.
    Figure 112014011873830-pct00400
    (상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)
  21. 하기 화학식 V 또는 X의 화합물.
    Figure 112014011873830-pct00408
    (상기 식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 의미하거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 의미하거나 (여기서, p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
    또는 NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
    R3은 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기를 의미하고,
    R4는 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭의 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 고리계로서, 이는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, 또는 (C1-C5)-알킬 (1 내지 3개의 히드록시 기, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기 및/또는 1 내지 3개의 COOR6 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로,
    (상기 2개의 치환기는 함께
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1- 및 -NH-N=CH-의 군로부터 선택된 기를 형성함 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨))
    NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    (CO)NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C5-알킬 기를 의미함)
    또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기
    의 군으로부터 선택된 라디칼로 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되고,
    R5는 부분 또는 완전 플루오르화된 C1-C3-알킬 기를 의미하고,
    R6은
    부분 또는 완전 할로겐화된 -(C1-C10)-알킬,
    -(C2-C10)-알키닐,
    -(C1-C8)알킬(C3-C7)시클로알킬,
    -(C2-C8)알케닐(C3-C7)시클로알킬,
    -(C1-C8)알킬헤테로시클릴,
    -(C2-C8)-알케닐헤테로시클릴,
    -R9,
    -(C1-C8)알킬-R9,
    -(C2-C8)알케닐-R9,
    -(C2-C8)알키닐-R9,
    -CH2-S-(C1-C10)-알킬,
    -CH2-S-R9,
    -CH2-SO2-R9,
    -(CH2)n-R9,
    -CH2-SO2-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-CN,
    -(CH2)n-Hal (여기서 Hal은 F, Cl, 또는 I를 의미함),
    -CH2-O-(C1-C10)-알킬,
    -(CH2)n-NR7R8 (여기서 R7, R8은 상기 나타낸 의미를 가짐),
    -CH2-O-R9
    로부터 선택된 기를 의미하되,
    단, -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 또는 -CH2-C(CH3)=CH2는 제외하고,
    여기서,
    R9는 아릴 (이것은 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시 기로 임의로 치환될 수 있음) 또는 헤테로아릴 기 (여기서 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C5-알콕시기로 임의로 치환될 수 있음)를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택된 정수를 의미함)
  22. 제21항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112014011873830-pct00402
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3 중 하나 이상은 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- 기 (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
    R5는 -CF3이고,
    R6은 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택됨)
  23. 제21항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112014011873830-pct00409
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3 중 하나 이상은 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- 기 (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
    R4는 카르보닐, 메틸 또는 불소에 의해 독립적으로 1 또는 2회 치환될 수 있는, 퀴놀린-5-일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐로부터 선택되고,
    R5는 -CF3임)
  24. 하기 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 112014011873830-pct00405
    (상기 식 중,
    R1, R2, R3 중 하나 이상은 메톡시, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸로부터 선택되거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-C(CH3)2-O- 기 (이들이 결합된 페닐 기와 함께 5원 고리를 형성함)를 의미하고,
    R5는 -CF3이고,
    R6은 벤질, 클로로메틸, 브로모메틸, 에틸술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (이미다졸-2-일)-술포닐메틸, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐메틸, (1-메틸-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, (1H-이미다졸-2-일)-술파닐메틸, 피리미딘-2-일-술파닐메틸, 2-프로필술파닐메틸, 시아노메틸, 메틸술파닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메톡시메틸-, 에톡시메틸로부터 선택됨)
  25. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    Figure 112014011873830-pct00413
    (상기 식 중,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기, (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기, 시아노 기, 니트로 기를 의미하거나,
    또는 R1 및 R2는 함께 -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 의미하거나 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨),
    또는 NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-(C1-C5)-알킬을 의미함)을 의미하고,
    R3은 수소 원자, 히드록시 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 임의로 치환된 (C1-C10)-알킬 기, (C1-C10)-알콕시 기, (C1-C10)-알킬티오 기 또는 (C1-C5)-퍼플루오로알킬 기를 의미하고,
    R4는 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭의 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 고리계로서, 이는 카르보닐, 할로겐, 히드록시, 또는 (C1-C5)-알킬 (1 내지 3개의 히드록시 기, 1 내지 3개의 (C1-C5)알콕시 기 및/또는 1 내지 3개의 COOR6 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C1-C5)알콕시, (C1-C5)-알킬티오, (C1-C5)-퍼플루오로알킬, 시아노, 니트로,
    (상기 2개의 치환기는 함께
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N(C1-C3-알킬)-(CH2)p+1- 및 -NH-N=CH-의 군으로부터 선택된 기를 형성함 (여기서 p = 1 또는 2이고, 말단 산소 원자 및/또는 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 인접한 고리-탄소 원자에 직접 연결됨))
    NR7R8 (여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬 또는 (CO)-C1-C5-알킬일 수 있음),
    (CO)NR11R12 (여기서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C5-알킬 기를 의미함),
    또는 (C1-C5-알킬렌)-O-(CO)-(C1-C5)알킬 기
    의 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된다.
  26. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 제한적 폐 질환, 폐 부종, 사르코이드증 및 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 폐 질환인 약제.
  27. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스성 질환, 반응성 관절염, 염증성 연조직 질환, 퇴행성 관절 질환과 연관된 관절염 징후, 외상성 관절염, 전신성 홍반 루프스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 스틸 증후군(Still's syndrome) 및 펠티 증후군(Felty's syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 류마티스성 질환, 자가면역 질환 또는 관절 질환인 약제.
  28. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 퀸케 부종(Quincke's edema), 건초열, 곤충 교상, 약제, 혈액 유도체 또는 조영제에 대한 알레르기성 반응, 아나필락시성 쇼크, 두드러기 및 접촉성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 또는 증식성 과정을 수반하는 알레르기인 약제.
  29. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 결절 다발동맥염, 측두 동맥염 및 결절성 홍반으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관 염증인 약제.
  30. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 아토피성 피부염, 건선, 모공성 홍색 비강진, 병독에 의해 촉발된 홍반성 질환, 수포성 피부병, 태선양 질환, 소양증, 지루성 습진, 주사비, 심상성 천포창, 다형삼출성홍반, 귀두염, 음문염, 모발 손실 및 피부 T-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 피부 질환인 약제.
  31. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 신증후군 및 신염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 신장 질환인 약제.
  32. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 급성 간세포 분해, 바이러스성, 독성, 약제-유도성 급성 간염, 만성 공격성 간염 및 만성 간헐성 간염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 간 질환인 약제.
  33. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 국소 장염, 궤양성 결장염, 위염, 역류성 식도염 및 위장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 위장 질환인 약제.
  34. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 항문 습진, 열창, 치핵 및 특발성 직장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 직장 질환인 약제.
  35. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍체염, 결막염, 안검염, 시신경염, 맥락막염 및 교감성 안염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 눈 질환인 약제.
  36. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 알레르기성 비염, 건초열, 외이염 및 중이염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 귀-코-목 질환인 약제.
  37. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 뇌 부종, 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 뇌막염 및 발작으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 신경학상 질환인 약제.
  38. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 후천성 용혈성 빈혈 및 특발성 혈소판감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 혈액 질환인 약제.
  39. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 급성 림프성 백혈병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 및 유방, 기관지 및 전립선 암과 연관된 광범위한 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 종양 질환인 약제.
  40. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 내분비 안질환, 갑상선중독 발증, 드 꿰르벵(de Quervain) 갑상선염, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염 및 바제도병(Basedow's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 내분비 질환인 약제.
  41. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 장기 및 조직 이식 및 이식편-대-숙주 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제.
  42. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 중증 쇼크 상태인 약제.
  43. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 선천성 원발성 신피질 기능부전, 후천성 원발성 신피질 기능부전, 선천성 속발성 신피질 기능부전 또는 후천성 속발성 신피질 기능부전에서의 보충 요법인 약제.
  44. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성, 알레르기성 또는 증식성 과정을 수반하는 구토인 약제.
  45. 제12항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 기원의 통증인 약제.
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