JP5313892B2 - ベンジルアミン、それらを生産するための方法及びそれらの抗炎症薬としての使用 - Google Patents
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Description
実施例では、これらの化合物は、消炎作用及び望ましくない代謝作用の間の作用の分離を示し、そしてあらかじめ記載されている非ステロイド系グルココルチコイドよりも優れるか、又は少なくとも同程度の作用を示す。
製造工程に起因して、これらの化合物は、常に、次の基:
a及びb、又はb及びcの間の結合は、不飽和を含むことができ、言い換えると、それは、−CH2−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)2又は−CH2−C(CH3)=CH2基を含むことができる)
を含む。
上記組成の化合物は、本出願において、特に、権利を放棄されている。
G.Bartoliら,「Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides:a facile catalytic enantioselective synthesis of anti−beta−aminoalcohols」Organic Letters,vol.6,No.13,2004,pages 2173−2176;
国際公開00/10977号パンフレット(Scripps Research Inst.)
米国特許出願公開第2005/131226号明細書(Rehwinkelら)。
R1及びR2は、お互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又はNR 7 R 8 (式中、R 7 及びR 8 は、お互いに独立して、水素、C 1 〜C 5 −アルキル又は(CO)−(C 1 〜C 5 )−アルキルを意味する)を意味するか、又はR1及びR2が一緒になって、基−O−(CH2)p−O−、−O−(CH2)p−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)P+2−、−NH−(CH2)p+1、−N(C1〜C3−アルキル)−(CH2)p+1及び−NH−N=CH−から選択される基(式中、p=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環−炭素原子に直接連結されている)を意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、又は所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、又は(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R4は、単環式環系、又は二環式環系、芳香環系、部分芳香環系、又は非芳香環系(1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子及び/又は1〜2個の硫黄原子を所望により含む)を意味し、そして基カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、又は(C1〜C5)−アルキル(1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1〜C5)アルコキシ基、1〜3個のCOOR6基、1〜3個のCOOH基、1〜3個の(C1〜C5)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C5)−アルキルチオ、1〜3個の(C1〜C5)−パーフルオロアルキル、1〜3個のシアノ及び/又は1〜3個のニトロにより所望により置換されていてもよい)、一緒になって基−O−(CH2)P−O−、−O−(CH2)P−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)P+1−、−N(C1〜C3−アルキル)−(CH2)P+1−、及び−NH−N=CH−から選択される基(式中、p=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、直接隣接する環−炭素原子に連結されている)を形成する2つの置換基、NR7R8 (式中、R7及びR8はお互いに独立して、水素、C1〜C5−アルキル又は(CO)−C1〜C5−アルキルであることができる)、又は(CO)NR11R12 (式中、R11及びR12は、お互いに独立して、水素又はC1〜C5−アルキル基、又は(C1〜C5−アルキレン)−O−(CO)−(C1〜C5)アルキル基を意味する)から選択される基により、1箇所又は2箇所以上の位置において、所望により置換され、
R5は、一部又は完全フッ素化C1〜C3−アルキル基を意味し、
R6は、下記;
−(C1〜C10)−アルキル(所望により、一部又は完全にハロゲン化されていることができる)
−(C2〜C10)−アルケニル、
−(C2〜C10)−アルキニル、
−(C1〜C8)アルキル(C3〜C7)シクロアルキル、
−(C2〜C8)アルケニル(C3〜C7)シクロアルキル、
−(C1〜C8)アルキルヘテロシクリル、
−(C2〜C8)−アルケニルヘテロシクリル、
−R9、
−(C1〜C8)アルキル−R9、
−(C2〜C8)アルケニル−R9、
−(C2〜C8)アルキニル−R9、
−CH2−S−(C1〜C10)−アルキル、
−CH2−S−R9、
−CH2−SO2−R9、
−(CH2)n−R9、
−CH2−SO2−(C1〜C10)−アルキル、
−(CH2)n−CN、
−(CH2)n−Hal(式中、Halは、F、Cl又はIを意味する)、
−CH2−O−(C1〜C10)−アルキル、
−(CH2)n−NR7R8(式中、R7、R8は、上述の意味を有する)
−CH2−O−R9、
から選択される基を意味するが、ただし
−CH2−CH(CH3)2、−CH=C(CH3)2又は−CH2−C(CH3)=CH2を除き、
ここで、R9は、アリール(1〜3個のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はC1〜C5−アルコキシ基で所望により置換されていてもよい)又はヘテロアリール基(ここで、当該ヘテロアリール基は、1〜3個のヘテロ原子(1〜3個のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はC1〜C5−アルコキシ基で所望により置換されていてもよい)を含むことができる)を意味し、
nは、1、2、3、4、5から選択される整数である)。
本発明の別の目的は、R4が、キノリン−5−イル、フタラジニル、キナゾリニル(カルボニル又はメチルにより、1回又は2回、独立して、所望により置換されていてもよい)を意味する一般式(I)の化合物である。
本発明のさらに別の目的は、R4が、2−メチルキノリン−5−イル、キノリン−5−イル、2−メチル−フタラジン−1−オン−イル、2−メチル−2H−フタラジン−1−オン−イル、7−フルオロ−2−メチル−キナゾリンを意味する一般式(I)の化合物である。
基R4が、基C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はカルボニルと同一又は異なる、0、1又は複数の基で、好ましくは基C1〜C3−アルキル、ヒドロキシ、カルボニル又はハロゲンと同一又は異なる、0、1又は複数の基で、特に基メチル、塩素又はフッ素と同一又は異なる1又は2以上の基により、特にメチル、塩素又はフッ素により置換されている一般式(I)の化合物が、本発明の目的である。
R4が、任意の位置を経由して連結されている単環式の5−又は6−員の複素環系、例えば、フラン又はチオフェンを意味する一般式(I)の化合物が、本発明の別の目的である。
R4に含まれる環に関する置換基として、R1及びR2に関して開示されているものと同一物が好適である。
R5がトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルを意味する請求項1に記載の化合物が、本発明の特別な目的である。
R4が、ジヒドロイソインドロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、インダゾリル、クマリニル、イソクマリニル(基カルボニル、C1〜C3−アルキル及びハロゲン、特にメチル及びフッ素から選択される0〜2個の置換基により置換されていてもよい)を意味し、そして
R5が、CF3又はC2F5、特にCF3を意味する一般式(I)の化合物が、本発明の好ましい目的である。
I)R1、R2、R3の少なくとも1つが、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルから選択されるか、又は
R1及びR2が一緒になって、基−O−CH2−O−、−CH2−CH2−O−又は−CH2−C(CH3)2−O−(それらが形成されているフェニル基とともに、5員環を形成する)を意味し、
II)R4が、キノリン−5−イル、フタラジニル、キナゾリニル(カルボニル、メチル又はフッ素により、1回又は2回、独立して、所望により置換されていてもよい)から選択され、
III)R5が−CF3であり、
IV)R6が、ベンジル、プロピル、クロロメチル、ブロモメチル、エチルスルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル((imidazol−2−yl)−sulfanylmethyl)、(イミダゾル−2−イル)−スルホニルメチル、1,2,4−トリアゾル−3−イルスルファニルメチル(1,2,4−triazol−3−ylsulfanylmethyl)、(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(1H−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、ピリミジン−2−イル−スルファニルメチル、2−プロピルスルファニルメチル、シアノメチル、メチルスルファニルメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルから選択され、並びに
I〜IVの全てのサブコンビネーション:
のものである。
他に記載がない限り、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の誘導体を指す。
例えば、用語「プロピル」は、n−プロピル及びイソプロピルを含み、用語「ブチル」は、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含む。
上記NR7R8基には、例えば、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3、又はN(CO2CH3)2が含まれる。
の化合物である。
R4が、任意の位置を経由して連結されている単環式5−又は6−員の複素環系、例えば、フラン又はチオフェンを意味する一般式(VII)又は一般式(X)の化合物が、本発明の別の目的である。
R4に含まれる環に関する置換基として、R1及びR2に関してすでに開示されているものが好適である。
I)R1、R2、R3の少なくとも1つが、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルから選択されるか、又はR1及びR2が一緒になって、基−O−CH2−O−、−CH2−CH2−O−又は−CH2−C(CH3)2−O−を意味する(それらが結合しているフェニル基と一緒になって、5員環を形成する);
II)R4が、キノリン−5−イル、フタラジニル、キナゾリニル(カルボニル、メチル又はフッ素により、1回又は2回、独立して、所望により置換されていてもよい)から選択され;
III)R5が、−CF3であり;
IV)R6が、ベンジル、プロピル、クロロメチル、ブロモメチル、エチルスルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルホニルメチル、1,2,4−トリアゾル−3−イルスルファニルメチル、(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(1H−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、ピリミジン−2−イル−スルファニルメチル、2−プロピルスルファニルメチル、シアノメチル、メチルスルファニルメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルから選択され;並びに
I〜IVの全てのサブコンビネーション:
の一般式(V)、一般式(VII)、一般式(X)及び一般式(XII)の化合物である。
このケースでは、用語「疾患、病気、病、症(disease)」は、次の指標を表す。
−任意の起源の、慢性の閉塞性肺疾患、主として、気管支ぜんそく
−種々の起源の気管支炎
−全ての形態の限定的な肺疾患、主として、アレルギー性肺胞炎
−全ての形態の肺水腫、主として、毒性肺水腫
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病
−全ての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多発性筋痛
−反応性の関節炎
−他の起源の炎症性軟組織疾患
−変形性関節症のケースにおける関節炎症状(関節症)
−外傷性関節炎
−任意の起源のコラーゲノセス(collagenoses)、例えば、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematodus)、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群(Still’s syndrome)、フェルティ症候群
−全ての形態のアレルギー反応、例えば、クインケ浮腫、枯草熱、昆虫刺傷、医薬品、血液製剤、造影剤等へのアレルギー反応、アナフィラキシーショック、じんま疹、接触皮膚炎
−結節性汎動脈炎(panarteritis nodosa)、側頭動脈炎、結節性紅斑
−アトピー性皮膚炎(主として、小児)
−乾癬
−毛孔性紅色ひこう疹
−種々の病毒、例えば、放射線、化学物質、火傷等により引き起こされた紅斑性疾患
−水疱症
−苔癬様群の疾患
−掻痒症(pruritis)(例えば、アレルギー性起源)
−脂漏症湿疹
−酒さ
−尋常性天疱瘡
−多形浸出性紅斑
−亀頭炎
−外陰炎
−脱毛、例えば、円形脱毛症
−皮膚のT−細胞リンパ腫
−ネフローゼ症候群
−全ての腎炎
−急性肝臓細胞分解
−種々の起源、例えば、ウイルス性、有毒、医薬品により誘発された急性肝炎
−慢性の悪性(aggressive)肝炎及び/又は慢性の間欠性肝炎
−限局性腸炎(クローン病)
−潰瘍性大腸炎
−胃炎
−逆流性食道炎
−他の起源、例えば、天然スプルーの潰瘍性大腸炎
−肛門湿疹
−裂傷
−痔核
−特発性直腸炎
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎
−結膜炎
−眼瞼炎
−視神経炎
−脈絡膜炎
−交感性眼炎
−アレルギー性鼻炎、枯草熱
−例えば、接触皮膚炎、感染等により生じた外耳炎
−中耳炎
−脳水腫、主として、腫瘍誘発性脳水腫
−多発性硬化症
−急性脳脊髄炎
−髄膜炎
−種々の形態のけいれん、例えば、乳児性点頭けいれん
−後天性溶血性貧血
−特発性血小板減少症
−急性リンパ性白血病
−悪性リンパ腫
−悪性リンパ肉芽腫症
−リンパ肉腫
−主に胸部、気管支及び前立腺ガンにおける広範囲の転移
−内分泌性眼窩疾患
−甲状腺中毒発症
−デケルヴァン甲状腺炎
−橋本甲状腺炎
−バセドー病
(xvii)激しいショック状態、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)
−先天性の原発性副腎機能不全(primary suprarenal insufficiency)、例えば、先天性副腎性器症候群
−後天性の原発性副腎機能不全、例えば、アディソン病、自己免疫性副腎炎、後感染性腫瘍、転移等
−先天性の続発性副腎機能不全(secondary suprarenal insufficiency)、例えば、先天性下垂体機能低下症
−後天性の続発性副腎機能不全、例えば、後感染性腫瘍等
−例えば、5−HT3拮抗薬と組み合わせた細胞増殖抑制剤により誘発された嘔吐
(xx)炎症性起源の痛み、例えば、腰痛症。
(i)疾患を治療するための薬物の製造のための、本発明に従う式(I)の化合物の1種又はそれらの混合物の使用;
(ii)疾患を治療するための方法、当該方法は、本発明に従う化合物のある量の投与を含み、当該量は上記疾患を抑制し、そして上記量の化合物を、上記薬物を要求する患者に投与する;
(iii)疾患を治療するための医薬組成物、当該治療は、本発明に従う化合物を1種又はそれらの混合物並びに少なくとも1種の補助薬及び/又はビヒクルを含む。
非経口投与の場合、注入及び注入調整物が可能である。
関節内注射の場合、相応じて調製された結晶懸濁剤を用いることができる。
直腸投与の場合、上記新規化合物を、坐薬、カプセル剤、液剤(例えば、浣腸形態)及び軟膏(全身治療用又は局部治療用の両方)の形態で用いることができる。
眼、外耳チャネル、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部適用の場合、上記新規化合物を、対応する医薬調整物中の滴剤、軟膏及びチンキ剤として用いることができる。
本発明はまた、治療有効成分として、本発明に従う一般式(I)の化合物を含む。
本発明に従う一般式(I)の化合物をまた、他の有効成分と組み合わせて処方及び/又は投与することが、所望により可能である。
−PDE4Dイソ型のインヒビターを含む、PDE4インヒビター;
−選択的β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン(orcipresnaline)、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール又はインダカテロール;
−ムスカリン受容体拮抗薬(例えば、M1、M2又はM3拮抗薬、例えば、さらに選択的なM3拮抗薬)、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン;
−ケモカイン受容体作用のモジュレータ(例えば、CCR1受容体拮抗薬);又は
−p38キナーゼ作用のインヒビター。
この出願に記載される本発明の種々の態様を、決して本発明を制限することを意味しない次の例により具体的に説明する。
N−{フェニル[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アニリン
35mLのTHF中の0.63mL(7.4ミリモル)の1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを、−104℃に冷却し、そして温度が−99℃を上回らないようにしながら、ヘキサン中の5.1mLの1.6M n−ブチルリチウムを3時間にわたり添加した。添加完了10分後、温度が−99℃を上回らないようにしながら、10mLのTHF中の2.0g(11ミリモル)N−ベンジリデンアニリンを、0.5時間かけて添加した。10分後、−100℃において、7.4mLのジエチルエーテルを添加し、そして反応混合物を、1時間にわたり、20℃に温めた。飽和の塩化アンモニウム溶液を添加して、反応を急冷した。相を分離し、そして水性層をジエチルエーテルで2回抽出し、混合された有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、30〜40%)により、1.8gの所望のエポキシドが生成した。
ジエチルエーテル中の4mLの3Mエチル臭化マグネシウムを、−30℃において、4mLのTHF中の175mg(0.92ミリモル)のヨウ化銅(I)に添加した。30分後、−30℃において、3mLのTHF中の0.9gの(3.1ミリモル)N−{フェニル[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アニリンを添加した。反応混合物を−30℃で4時間攪拌し、次いで飽和の塩化アンモニウム溶液内に注いだ。相を分離し、そして水性層をエチルアセテートで2回抽出した。混合された有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート、ヘキサン中、5%〜30%)により、単一のジアステレオマーとして、335mgの所望の生成物が生成した。
[3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
(α−bromomethyl−3−methoxy−β−[(naphth−1−yl)amino]−α−(trifluoromethyl)benzeneethanol)
{(3−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}ナフタレン−1−アミン
例3と同様に、トルエン中の5.0g(34.9ミリモル)の1−アミノナフタレン及び4.24mLの(34.9ミリモル)の3−メトキシベンズアルデヒドからスタートして、対応するイミンを生成させた。例3と同様に、−100℃において、THF中の2.11g(8.1ミリモル)の[(3−メトキシフェニル)メチレン]ナフタレン−1−アミンに、0.63mLの(7.4ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを添加した。典型的な作業(work up)及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、5%)により、黄色のオイルとして、1.29gの{[3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}ナフタレン−5−アミンを生成させた。
2mLのジクロロメタン中の20mg(0.04ミリモル)のα−ブロモメチル−3−メトキシ−β−[(ナフタ−1−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールに、−20℃において、アルゴン下で、ジクロロメタン中の0.44mLの1M三臭化ホウ素溶液を添加した。0℃〜25℃の範囲の温度において、16時間、反応混合物を攪拌した。上記反応混合物を、0℃で、重炭酸ナトリウム溶液と混合した。エチルアセテートで希釈した後、バッチを室温にし、10分間攪拌し、そしてエチルアセテートで2回抽出した。混合された有機抽出物を、飽和のNaCl溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残差を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート、ヘキサン中、33%)上で精製した。6.5mgの所望の化合物を単離した。
1H−NMR(CDCl3);δ=3.56(d,1H),3.77(d,1H),4.98(br,1H),5.14(s,1H),6.48(d,1H),6.78(d,1H),7.02(s,1H),7.14−7.30(m,4H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.96(d,1H).
上記化合物を、例4における副生物として単離した。
1H−NMR(CDCl3);δ=3.76(s,3H),3.80(d,1H),4.87(d,1H),5.35(s,1H),6.54(d,1H),6.86(d,1H),7.09(s,1H),7.10(d,1H),7.16−7.28(m,3H),7.50(m,2H),7.85(d,1H),8.07(d,1H).
{[2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}ナフタレン−1−アミン
例3と同様に、トルエン中の1−アミノナフタレン及び2−メトキシベンズアルデヒドからスタートして、対応するイミンを生成させた。例3と同様に、−100℃において、THF中の2.11g(8.1ミリモル)の[(2−メトキシフェニル)メチレン]ナフタレン−1−アミンに、0.63mL(7.4ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、10%〜20%)により、黄色のオイルとして、438mgの{[2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}ナフタレン−5−アミンを生成させた。
{[3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
38mLのトルエン中の2.0g(12.6ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び2.2g(12.6ミリモル)の3,5−ジフルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドに、0.1mLの酢酸及び5gのモレキュラーシーブを添加した。混合物を還流させながら5時間にわたり加熱し、そして冷却後、セライトに通してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残差を、ごく一部のトルエンで2回共沸させた。3.43gの[(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、黄色の固体として得た。40mLのTHF及び10mLのヘキサン中の1.93mL(22.3ミリモル)の1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを−100℃に冷却し、そして温度が−96℃を上回らないようにしながら、ヘキサン中の14mLの1.6M n−ブチルリチウム溶液を2時間にわたり添加した。
{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
38mLのトルエン中の2.0g(12.6ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び2.18g(13.6ミリモル)の2,3−ジフルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドに、36μLの酢酸及び5gのモレキュラーシーブを添加した。混合物を、還流させながら4時間にわたり加熱し、そして冷却後、セライトに通してろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残差を、ごく一部のトルエンで2回共沸させた。3.74gの[(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、黄色の固体として得た。35mLのTHF及び10mLのヘキサン中の2.06mLの1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを、−100℃まで冷却し、そして温度が−95℃を上回らないようにしながら、ヘキサン中の15mLの1.6M n−ブチルリチウム溶液を、2時間にわたり添加した。
4.9のジクロロメタン中の50mg(0.11ミリモル)のα−クロロメチル−2,4−ジフルオロ−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールに、0℃において、アルゴン下で、ジクロロメタン中の2.1mLの1M三臭化ホウ素溶液を添加した。反応混合物を、0℃〜25℃の温度範囲において、16時間攪拌した。反応混合物を、0℃において、重炭酸ナトリウム溶液と混合した。エチルアセテートで希釈した後、バッチを室温にし、10分間攪拌し、そしてエチルアセテートで2回抽出した。混合された有機抽出物を、飽和のNaCl溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を部分的に蒸発させ、そして残差をシリカゲル(エチルアセテート100%)の短経路を通過させた。43mgの所望の化合物を単離した。
{[4−フルオロ−3−メトキシフェニル(pheny)])[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中の2.0g(12.6ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び1.95g(13.6ミリモル)の4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の3.49gの[(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンに、2.04mLのリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(イソプロパノール、ヘキサン中、10%〜20%)により、黄色の固体として、3.59g{(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル}メチル]キノリン−5−イルアミンを生成させた。
5.1のジクロロメタン中の50mg(0.11ミリモル)のα−クロロメチル−4−フルオロ−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)−ベンゼンエタノールに、−20℃において、アルゴン下で、ジクロロメタン中の1.9mLの1M三臭化ホウ素溶液を添加した。反応混合物を、−20℃〜25℃の温度範囲で、16時間攪拌した。反応混合物を、0℃において、飽和の重炭酸ナトリウム溶液と混合した。エチルアセテートで希釈した後、バッチを室温にし、15分間攪拌し、そしてエチルアセテートで2回抽出した。混合された有機抽出物を、飽和のNaCl溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ。シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により精製した。19mgの所望の化合物を単離した。
{[4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、0.84g(5.3ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及びトルエン中の1.0g(5.0ミリモル)の4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の1.35gの[(4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、0.71mLのリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、10%〜50%)により、黄色の固体として、1.11gの{[4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル}メチル]キノリン−5−イルアミンを生成させた。
2.3mLのベンゼン中の151mg(0.57ミリモル)の臭化アルミニウムに、5℃において、2mLのベンゼン中の200mg(0.47ミリモル)の{[3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを添加した。反応混合物を、3時間、25℃において攪拌し、次いで、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。反応混合物を強攪拌し、エチルアセテートで2回抽出した。混合された有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、20%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、44mgの所望の生成物を生成させた。
{(2,6−ジフルオロフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中のアミノ−2−メチルキノリン及び2,6−ジフルオロベンズアルデヒドからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の3.08g(10.9ミリモル)の[(2,6−ジフルオロフェニル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンに、1.88mL(21.8ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、10%〜50%)により、褐色の固体として、3.1gの{[2,6−ジフルオロフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}キノリン−5−アミンを生成させた。
例13と同様に、250mg(0.62ミリモル)の{[4−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、ベンゼン中の197mg(0.74ミリモル)の臭化アルミニウムと反応させた。3時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、10〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、112mgの表記化合物を生成させた。
例14と同様に、261mg(0.63ミリモル)の{[2,4−ジフルオロフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、ベンゼン中の197mg(0.76ミリモル)の臭化アルミニウムと反応させた。3時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(イソプロパノール、ヘキサン中、5〜20%)により、単一のジアステレオマーとして、121mgの表記化合物を生成させた。
例14と同様に、250mg(0.57ミリモル)の{[4−クロロ−2−フルオロフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、ベンゼン中の181mg(0.68ミリモル)の臭化アルミニウムと反応させた。3時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(イソプロパノール、ヘキサン中、10〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、129mgの表記化合物を生成させた。
{[2−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}キノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中の2.0g(12.6ミリモル)の5−アミノキノリン及び1.95g(13.6ミリモル)の2−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドからスタートして対応するイミンを生成させ、−100℃において、リチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンと反応させた。
19F−NMR(dmso−d6);−72.8,−137.8.
{[2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}キノリン−5−アミン(100mg、0.25ミリモル)を、DMF(0.5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(136mg、0.4ミリモル)を添加し、続いて、1H−イミダゾール−2−チオール(98mg、0.5ミリモル)を添加した。混合物を90分間攪拌し、次いでエチルアセテート及び水の間で分離した。有機相を水で洗浄し、続いて塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。SiO2及びヘプタン−エチルアセテート(10→90%エチルアセテート)の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、いくぶん不純な表記生成物(113mg)が得られた。上記材料の一部(75mg)が、分種HPLC(RP C−18カラム、勾配CH3CN/水、0.1%トリフルオロ酢酸)を受け、続いて、凍結乾燥により、単一のジアステレオマーとして、純粋な、非晶質の表記化合物:ジ−トリフルオロ酢酸塩(77mg、55%)が得られた。
19F−NMR(DMSO−d6,D2O添加);δ=−73.2,−74.1,−138.5.
(α−{[(Imidazole−2−yl)sulfanyl]methyl}−β−(phenylamino)−α−(trifluoromethyl)benzeneethanol)
N−{フェニル[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アニリン(73mg、0.25ミリモル)を、DMF(0.5mL)中に溶解させた。炭酸セシウム(135mg、0.4ミリモル)及び1H−イミダゾール−2−チオール(100mg、0.5ミリモル)を添加し、混合物を、室温で90分間攪拌し、次いで、エチルアセテート及び水の間で分離した。有機相を水で洗浄し、続いて塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させ、白い非晶質の粉末(ジアステレオマー混合物、比1:3.3)として純粋な表記化合物を得た。
19F−NMR(DMSO−d6,D2O添加);δ=−72.2,−72.5.
α−{[(イミダゾール−2−イル)スルファニル]メチル}−β−(フェニルアミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノール(ジアステレオマー混合物1:3.3、50mg、0.13ミリモル)を、エチルアセテート(10mL)に溶解させた。飽和の水性炭酸水素ナトリウム(2.4mL)を添加し、続いてm−クロロ過安息香酸(74%、70mg、0.3ミリモル)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、ジメチルスルフィド(100μL)を添加した。攪拌を数分続け、次いで相を分離した。有機相を水で2回洗浄し、1回、塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−エチルアセテート勾配)により、黄白色の固体(45mg、83%、ジアステレオマー比、1:3.3)として純粋な表記化合物を得た。
19F−NMR(DMSO−d6);δ=−71.5,−71.7.
α−[(エチルスルファニル)メチル]−2−フルオロ−3−メトキシ−β−[(キノリン−5−イル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノール(36mg、0.08ミリモル)を、エチルアセテート(15mL)に溶解させた。飽和の水性炭酸水素ナトリウム(2.5mL)を添加し、続いてm−クロロ過安息香酸(74%、51mg、0.22ミリモル)を添加した。混合物を室温で2.5時間攪拌し、そしてジメチルスルフィド(100μL)を添加した。攪拌を20分間続け、次いで相を分離した。有機相を水で2回洗浄し、1回、塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−エチルアセテート勾配)及びジオキサンからの凍結乾燥により、単一のジアステレオマーとして、表記化合物(15mg、39%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6),D2O添加);δ=δ=1.19(t,3H),3.29(m,2H),3.67(s,2H),3.83(s,3H),5.53(s,1H),6.37(d,1H),7.03−7.21(m,3H),7.27(d,1H),7.44(t,1H),7.52(dd,1H),8.62(d,1H),8.80(dd,1H).
19F−NMR(DMSO−d6,D2O添加);δ=−73.7,−138.0.
2−フルオロ−α−{[(イミダゾール−2−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−β−[(キノリン−5−イル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールジ−トリフルオロ酢酸塩(52mg、0.07ミリモル)を、エチルアセテート(10mL)に溶解させた。飽和の水性炭酸水素ナトリウム(2.5mL)を添加し、そして混合物を0℃に冷却した。m−クロロ過安息香酸(74%、35mg、0.15ミリモル)を添加し、そして混合物を、0℃で1時間攪拌し、次いで、ジメチルスルフィド(100μL)を添加した。冷却浴を取り出し、そして攪拌をさらに10分間続けた。エチルアセテートを添加し、そして相を分離した。有機相を水で2回洗浄し、1回、塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−エチルアセテート勾配)及びジオキサンからの凍結乾燥により、単一のジアステレオマーとして、表記化合物(24mg、63%)を得た。
19F−NMR(DMSO−d6,);δ=−74.6,−137.9.
α−[(エチルスルファニル)メチル]−β−[(フェニル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノール(46mg、0.13ミリモル、ジアステレオマー混合物、比1:5)を、エチルアセテート(10mL)に溶解させた。飽和の水性炭酸水素ナトリウム(2.5mL)を添加し、続いて、m−クロロ過安息香酸(74%、70mg、0.3ミリモル)を添加した。室温で70分間攪拌した後、追加のm−クロロ過安息香酸(10mg)を添加し、そして混合物をさらに10分間攪拌した。ジメチルスルフィド(100μL)を添加し、そして撹拌を、5分間続けた。相を分離し、そして有機相を水で2回洗浄し、1回、塩性溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−エチルアセテート勾配)により、ジアステレオマー混合物(19mg、38%、ジアステレオマー比1:5)として表記化合物を得た。
19F−NMR(DMSO−d6);δ=−70.9,−71.7.
200mg(0.47ミリモル)の{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−キノリン−5−アミン(例9)を、2.0mLのDMFに溶解させた。307mg(0.94ミリモル)の炭酸セシウムを添加し、続いて、189mg(1.89ミリモル)の2−メルカプトイミダゾールを添加した。反応混合物を、室温で、4時間強攪拌した。反応混合物を、エチルアセテート及び水の間で分割した。有機相を水及び塩性溶液で洗浄し、そして蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、10%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、132mgの表記化合物を生成させた。
30mg(0.06ミリモル)の2,4−ジフルオロ−α−{[(イミダゾール−2−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、6mLのエチルアセテートに溶解させ、そして1.5mLの飽和の水性炭酸水素ナトリウムを添加し、続いて32mg(0.14ミリモル)のm−クロロ過安息香酸を添加した。2相混合物を室温で、1時間、強攪拌した。反応物を水で希釈し、相を分離し、そして有機層を水及び塩性溶液で洗浄した。蒸発後、残差を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート/ヘキサン/メタノール4:4:1)で精製して、非晶質固体として、3mgの所望のスルホンを得た。
(2,4−Difluoro−α−{[(1,2,4−triazol−3−yl)sulfanyl]methyl}−3−methoxy−β−[(quinolin−5−yl)amino)−α−(trifluoromethyl)benzeneethanol)
200mg(0.47ミリモル)の{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン(例9)を、2.0mLDMFに溶解させた。307mg(0.94ミリモル)の炭酸セシウムを添加し、続いて、190mg(1.89ミリモル)の3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールを添加した。反応混合物を、室温で、4時間強攪拌した。反応混合物を、エチルアセテート及び水の間で分離した。有機相を水及び塩性溶液で洗浄し、そして蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、10%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、66mgの表記化合物を生成させた。
50mg(0.09ミリモル)の2,4−ジフルオロ−α−{[(1,2,4−トリアゾル−3−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、10mLのエチルアセテートに溶解させ、そして2.5mLの飽和の水性炭酸水素ナトリウムを添加し、続いて53mg(0.24ミリモル)のm−クロロ過安息香酸を添加した。2相混合物を室温で、1時間、強攪拌した。反応物を水で希釈し、相を分離し及び有機層を水及び塩性溶液で洗浄した。蒸発後、残差を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(メタノール、ジクロロメタン中、10%)で精製して、非晶質固体として、6mgの所望のスルホンを得た。
{(2−メトキシフェニル)[2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
33mLのトルエン中の1.74g(11ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び1.33mL(11ミリモル)の2−メトキシベンズアルデヒドに、50μLの酢酸及び2gのモレキュラーシーブを添加した。混合物を、還流させながら2時間にわたり加熱し、そして冷却後、セライトに通してろ過した。溶媒を蒸発させそして残差を、2回、ごく一部のトルエンで共沸させた。3.6gの[1−(2−メトキシフェニル)メチリデン]−(2−メチルキノリン−5−イル)アミンを、黄色のオイルとして得た。38mLのTHF及び11mLのヘキサン中の2.25mL(26ミリモル)の1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンを、−100℃まで冷却し、そしてヘキサン中の15mLの1.6M n−ブチルリチウム溶液を、1時間にわたり、温度が−95℃を上回らないようにしながら添加した。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.74(s,3H),3.03(m,1H),3.12(d,1H),3.89(s,3H),4.79(d,1H),5.65(d,1H),6.56(d,1H),6.93(d,1H),6.96(t,1H),7.23(d,1H),7.27−7.45(m,3H),7.53(d,1H),8.05(d,1H).
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.72(s,3H),3.20(d,1H),3.34(d,1H),3.97(s,3H),5.46(d,1H),6.26(d,1H),6.87(t,1H),6.89(d,1H),6.95(s,2H),7.20−7.33(m,4H),7.54(d,1H),8.30(s,1H).
例10と同様に、22mLのジクロロメタン中の266mg(0.54ミリモル)のβ−{[(イミダゾール−2−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−α−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ)−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−30℃において、ジクロロメタン中の4.3mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、21時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(エチルアセテート100%)により、78mg及び16mgの2種のジアステレオマーを生成させた。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CD3OD);δ=2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.72(t,1H),6.78(d,1H),6.92(s,2H),7.04(t,1H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.33(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H).
例30と同様に、257mg(0.66ミリモル)の{[2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、DMF中の431mgの炭酸セシウムの存在下で、3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールと反応させた。1.5時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、0〜75%)により、2種のジアステレオマーの混合物として、293mgの表記化合物を生成させた。主要なジアステレオマーは、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)により精製することができる。
例10と同様に、22mLのジクロロメタン中の271mg(0.55ミリモル)の3−メトキシ−α−[(キノリン−5−イル)アミノ)−β−{[(1,2,4−トリアゾル−3−イル)スルファニル]メチル}−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−30℃において、ジクロロメタン中の4.4mLの1M三臭化ホウ素溶液で処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(メタノール、ジクロロメタン中、10%)により、14mgの主要なジアステレオマーを生成させた。
例30と同様に、264mg(0.68ミリモル)の{[2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、DMF中の443mgの炭酸セシウムの存在下で、310mg(2.7ミリモル)の2−メルカプト−1−メチルインダゾールと反応させた。1.5時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、0〜65%)により、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)により精製することができる2種のジアステレオマーの混合物として294mgの表記化合物を生成させた。
ジアステレオマー2:1H−NMR(DMSO6);δ=2.62(s,3H),3.57(d,1H),3.46(s,3H),3.82(d,1H),3.94(s,3H),5.48(d,1H),6.16(d,1H),6.32(d,1H),6.81(s,1H),6.80−6.93(m,2H),7.01−7.11(m,2H),7.21−7.33(m,3H),7.56(d,1H),8.31(s,1H),8.45(d,1H).
例10と同様に、22mLのジクロロメタン中の271mg(0.55ミリモル)の3−メトキシ−α−[(キノリン−5−イル)アミノ)−β−{[(1−メチルインダゾール−2−イル)スルファニル]メチル}−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−30℃において、ジクロロメタン中の4.4mLの1M三臭化ホウ素溶液で処理した。室温において、5時間後、典型的な作業により、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)により精製することができる2種のジアステレオマーの混合物として定量的に、表記化合物を生成させた。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CD3OD);δ=2.64(s,3H),3.56(s,3H),3.62(d,1H),3.70(d,1H),5.46(s,1H),6.50(d,1H),6.71(t,1H),6.78(d,1H),6.83(s,1H),6.95(s,1H),7.05(t,1H),7.18(d,1H),7.31(t,1H),7.32(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H).
{[1,3−ベンゾジオキソ−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中の1.08g(6.8ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び1.02g(6.8ミリモル)の4−ホルミル−1,3−ベンゾジオキソールからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の1.9gの[(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、1.14mL(13.2ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(アセトン、ヘキサン中、10%〜50%)により、2種のジアステレオマーの混合物として、2.32gの{[1,3−ベンゾジオキソール−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを生成させた。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.74(s,3H),3.09(m,1H),3.16(d,1H),4.85(d,1H),5.34(d,1H),5.98(s,1H),5.99(s,1H),6.61(d,1H),6.78(m,2H),7.04(d,1H),7.24(d,1H),7.40(t,1H),7.47(d,1H),8.05(d,1H).
例30と同様に、200mg(0.47ミリモル)の{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、DMF中の307mgの炭酸セシウムの存在下で、211mg(1.9ミリモル)の2−メルカプトピリミジンと反応させた。4時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、0〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、179mgの表記化合物を生成させた。
例10と同様に、5mLのジクロロメタン中の59mgの2,4−ジフルオロ−α−{[(ピリミジン−2−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)−ベンゼンエタノールを、−30℃において、ジクロロメタン中の4.4mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、10〜50%)により、44mgの所望の生成物が生成した。
例30と同様に、206mg(0.51ミリモル)の{[1,3−ベンゾジオキソール−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、DMF中の334mgの炭酸セシウムの存在下、234mg(2.1ミリモル)の2−メルカプト−1−メチルインダゾールと反応させた。1.5時間後、典型的な作業により、2種のジアステレオマーの混合物として、230mgの未精製の表記化合物を生成させた。主要なジアステレオマーは、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)により精製することができる。
例30と同様に、200mg(0.47ミリモル)の{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、DMF中の307mgの炭酸セシウムの存在下で、215mg(1.9ミリモル)の2−メルカプト−1−メチルインダゾールと反応させた。4時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、0〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、132mgの表記化合物を生成させた。
例10と同様に、3.5mLのジクロロメタン中の39mgの2,4−ジフルオロ−α−{[(1−メチルイミダゾル−2−イル)スルファニル]メチル}−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)−ベンゼンエタノールを、−10℃において、ジクロロメタン中の0.7mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、4mgの所望の生成物が生成した。
例30と同様に、209mg(0.52ミリモル)の{[1,3−ベンゾジオキソール−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、338mgの炭酸セシウムの存在下で、DMF中の210mg(2.1ミリモル)の3−メルカプト−1,2,4−トリアゾールと反応させた。1.5時間後、典型的な作業により、2種のジアステレオマーの混合物として、250mgの未精製の表記化合物を生成させた。主要なジアステレオマーは、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(エチルアセテート)により精製することができる。
{[ベンゾ−2,3−ジヒドロフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中の1.05g(6.6ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び0.98g(6.6ミリモル)の7−ホルミルベンゾ−2,3−ジヒドロフランからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の1.85g(6.4ミリモル)の[(ベンゾ−2,3−ジヒドロフラン−7−イル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、1.11mL(13.2ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(アセトン、ヘキサン中、10%〜50%)により、2種のジアステレオマーの混合物として、2.37gの{[ベンゾ−2,3−ジヒドロフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを生成させた。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),3.08(m,1H),3.12(d,1H),3.22(m,1H),4.58−4.72(m,2H),5.06(d,1H),5.36(d,1H),6.62(d,1H),6.85(t,1H),7.16(d,1H),7.24−7.29(m,2H),7.46(t,1H),7.48(d,1H),8.06(d,1H).
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.71(s,3H),3.28(t,2H),3.58(s,2H),3.59(s,3H),4.66(ddd,1H),4.71(ddd,1H),5.22(br,1H),5.90(br,1H),6.26(m,1H),6.76(t,1H),6.84(s,1H),6.95(s,1H),7.10(d,1H),7.23(d,1H),7.32(m,2H)7.38(d,1H),8.30(d,1H).
484mg(2ミリモル)のジエチル(フェニルオキソメチル)ホスホネート及び2,2,2−トリフルオロアセトフェノンを、3時間、14mg(0.22ミリモル)のカリウムシアニドと共に、DMF中で攪拌した(Demirら,J.Org.Chem.2005,70,10584−87)。シリカゲル上のダイレクトクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、33%)により、580mgのリン酸(1−ベンゾイル−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)ジエチルエステルを生成させた。250mg(0.6ミリモル)のリン酸エステルを、10mLのジエチルアミン及び1mLの水の中で18時間攪拌した。蒸発、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(エチルアセテート、ヘキサン中、33%)により、80mgの3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルプロパン−1−オンを生成させた。80mg(0.29ミリモル)の3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルプロパン−1−オン、0.2mLのテトラt.−ブチルオルトチタネート(othotitanate)及び45mg(0.29ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリンを、3mLのトルエン及び0.1mLの酢酸内で18時間還流した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、そして15分攪拌した後、セライトの経路を介してろ過し、そしてエチルアセテートで希釈した。
100mg(0.26mミリモル)の{[2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン(例29)を、1mLのDMFに溶解させた。168mg(0.51ミリモル)の炭酸セシウムを添加し、続いて、DMF中の0.26mLの1Mエタンチオール溶液を添加した。反応混合物を、室温で、4時間強攪拌した。反応混合物を、エチルアセテート及び水の間で分離した。有機相を水及び塩性溶液で洗浄し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(3つの20×20cmプレート、アセトン、ヘキサン中、50%)により精製した。51mgの表記化合物を、単一のジアステレオマーとして得た。
100mg(0.24ミリモル)の{[2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを、2mLのDMFに溶解させた。炭酸セシウム(161mg、0.5ミリモル)を添加し、続いて、DMF中の0.26mLの1Mエタンチオール溶液を添加した。反応混合物を、室温で、2時間強攪拌した。反応混合物を、エチルアセテート及び水の間で分離した。有機相を水で洗浄し、次いで塩性溶液で洗浄し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(5つの20×20cmプレート、アセトン、ヘキサン中、50%)により精製した。50mgの表記化合物を、単一のジアステレオマーとして得た。
例10と同様に、1.6mLのジクロロメタン中の40mg(0.08ミリモル)の2,4−ジフルオロ−α−[(エチルスルファニル)メチル]−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−20℃において、ジクロロメタン中の0.8mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、26mgの所望の生成物を生成させた。
{[2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
20mLのTHF中の1g(6.2ミリモル)の3−クロロ−2−フルオロアニソールを、−70℃に冷却し、そしてヘキサン中の2.7mLの2.5M n−ブチルリチウム溶液を添加した。−70℃における1時間の後、7mLのTHF中の3.93mLのDMFを、−70℃で添加し、そして混合物を−70℃において、さらに1時間攪拌した。15mLの1M水性HClを添加し、そして反応物を、18時間にわたり、室温まで温めた。反応混合物を、ジエチルエーテル及び水の間で分離した。水性相を、ジエチルエーテルで抽出し、混合された有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製したところ、0.25gの2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドが生成した。
ジアステレオマー2:1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),3.00(m,1H),3.16(d,1H),3.89(s,3H),4.63(d,1H),5.63(d,1H),6.87(dd,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.40(m,2H),8.05(d,1H).
例10と同様に、8mLのジクロロメタン中の100mg(0.20ミリモル)の2−クロロ−3−フルオロ−α−[(エチルスルファニル)メチル]−4−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−30℃において、ジクロロメタン中の2mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、26mgの所望の生成物が生成した。
例45と同様に、100mg(0.25ミリモル)の{[ベンゾ−2,3−ジヒドロフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン(例43)を、DMF中の162mgの炭酸セシウムの存在下で、0.24mLの1Mエタンチオール溶液と反応させた。18時間後の典型的な作業、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)の後、50mgの表記化合物が生成した。
例45と同様に、100mg(0.25ミリモル)の{[1,3−ベンゾジオキソール−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン(例36)を、DMF中の148mgの炭酸セシウムの存在下で、0.24mLの1Mエタンチオール溶液と反応させた。18時間後の典型的な作業、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)の後、41mgの表記化合物が生成した。
5−({[1,3−ベンゾジオキソ−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アミノ)−2−メチルフタラジン−1−オン
例9と同様に、トルエン中の1.2g(6.8ミリモル)の5−アミノ−2−メチルフタラジン−1−オン及び1.03g(6.8ミリモル)の4−ホルミル−1,3−ベンゾジオキソールからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の2.07g(6.7ミリモル)の5−{[(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)メチレン]アミノ}−2−メチルフタラジン−1−オンを、1.16mL(13.5ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(アセトン、ヘキサン中、0%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、2.0gの5−({[1,3−ベンゾジオキソ−4−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アミノ)−2−メチルフタラジン−1−オンを生成させた。
1H−NMR(CD3OD);δ=1.15(t,3H),2.55(q,2H),2.73(d,1H),2.99(d,1H),3.75(s,3H),5.22(s,1H),5.87(s,1H),6.00(s,1H),6.72(d,1H),6.79(t,1H),6.90(d,1H),7.1(d,1H),7.46(t,1H),7.51(d,1H),8.45(s,1H).
例45と同様に、100mg(0.25ミリモル)の{[4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−(2−メチルキノリン−5−イル)アミン(例13)を、DMF中の148mgの炭酸セシウムの存在下で、0.24mLの1Mエタンチオール溶液と反応させた。2時間後の典型的な作業、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)の後、54mgの表記化合物が生成した。
例10と同様に、1.7mLのジクロロメタン中の44mg(0.087ミリモル)の4−クロロ−2−フルオロ−α−[(エチルスルファニル)メチル]−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−20℃において、ジクロロメタン中の0.87mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、30mgの所望の生成物が生成した。
例45と同様に、100mg(0.25ミリモル)の{[4−フルオロ−3−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−(2−メチルキノリン−5−イル)アミン(例11)を、DMF中の160mgの炭酸セシウムの存在下で、0.27mLの1Mエタンチオール溶液と反応させた。2時間後の典型的な作業、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)の後、53mgの表記化合物が生成した。
例10と同様に、1.7mLのジクロロメタン中の42mg(0.09ミリモル)の4−フルオロ−α−[(エチルスルファニル)メチル]−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−20℃において、ジクロロメタン中の0.9mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、28mgの所望の生成物を生成させた。
例45と同様に、100mg(0.24ミリモル)の{[3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン(例14)を、DMF中の148mgの炭酸セシウムの存在下で、0.25mLの1Mエタンチオール溶液と反応させた。2時間後の典型的な作業、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)の後、49mgの表記化合物が生成した。
例10と同様に、1.6mLのジクロロメタン中の40mg(0.20ミリモル)の3,5−ジフルオロ−α−[(エチルスルファニル)メチル]−3−メトキシ−β−[(2−メチルキノリン−5−イル)アミノ]−α−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタノールを、−20℃において、ジクロロメタン中の0.82mLの1M三臭化ホウ素溶液を用いて処理した。室温において、22時間後、典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー(アセトン、ヘキサン中、50%)により、29mgの所望の生成物を生成させた。
{[2,2−ジメチルベンゾ−2,3−ジヒドロフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミン
例9と同様に、トルエン中の0.9g(5.7ミリモル)の5−アミノ−2−メチルキノリン及び1.0g(5.7ミリモル)の7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフランからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の1.72g(5.44ミリモル)の[(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾ−フラン−7−イル)メチレン]−2−メチルキノリン−5−アミンを、0.94mL(10.9ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、10%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、1.07gの{[2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}−2−メチルキノリン−5−アミンを生成させた。
5−({[2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アミノ)−2−メチルフタラジン−1−オン
例9と同様に、トルエン中の0.99g(5.7ミリモル)の5−アミノ−2−メチルフタラジン−1−オン及び1.0g(5.7ミリモル)の7−ホルミル−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフランからスタートして、対応するイミンを生成させた。例9と同様に、−100℃において、THF中の1.95g(5.7ミリモル)の5−{[(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル)メチレン]アミノ}−2−メチルフタラジン−1−オンを、1.01mL(11.7ミリモル)のリチオ化された1,1,1−トリフルオロエポキシプロパンに添加した。典型的な作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィー精製(エチルアセテート、ヘキサン中、10%〜50%)により、単一のジアステレオマーとして、0.68gの5−({[2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル][2−(トリフルオロメチル)オキシラニル]メチル}アミノ)−2−メチルフタラジン−1−オンを生成させた。
1H−NMR(CDCl3);δ=1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.58(m,1H),2.81(s,3H),2.85(d,1H),3.05(d,1H),4.03(s,3H),5.49(d,1H),5.95(d,1H),6.37(d,1H),6.91(dd,1H),6.97(d,1H),7.29(m,2H),7.42(m,3H),8.31(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.64(s,3H)2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),5.42(s,1H),6.36(d,1H),6.98(dd,1H),7.21(d,1H),7.35(m,2H),7.43(d,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.08(d,3H),1.10(d,3H)2.64(s,3H),2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),5.45(s,1H)6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(d,3H),1.19(d,3H),2.71(s,3H),2.75(m,1H),2.83(d,1H),2.97(d,1H),3.85(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.34(dd,1H),6.70(dd,1H),7.07(d,1H),7.09(dd,1H),7.27(d,1H),7.35(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.18(d,3H),1.20(d,3H),2.47(d,1H),2.65(s,3H),2.80(m,1H),2.93(d,1H),4.97(s,1H),6.42(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(ddd,1H),7.18(d,1H),7.23(dd,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.15(d,3H),1.16(d,3H),2.72(m,1H),2.73(s,3H),2.81(d,1H),3.07(d,1H),4.03(s,3H),5.22(d,1H),5.80(d,1H),6.32(d,1H),6.82(dd,1H),7.10(ddd,1H),7.27(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.14(d,6H),2.67(m,1H),2.73(s,3H),2.80(d,1H),3.07(d,1H),5.19(d,1H),5.79(d,1H),6.34(d,1H),6.79(dd,1H),6.88(ddd,1H),7.29(d,1H),7.35(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.14(d,6H),2.64(m,1H),2.82(s,3H),2.84(d,1H),3.02(d,1H),4.11(d,3H),5.38(d,1H),5.83(d,1H),6.36(d,1H),6.82(ddd,1H),6.96(ddd,1H),7.33(d,1H),7.44(t,1H),7.62(m,1H),8.29(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.13(d,6H),2.60(m,1H),2.80(s,3H),2.96(d,1H),3.04(d,1H),5.42(d,1H),5.90(d,1H),6.55(d,1H),6.78(ddd,1H),6.94(dd,1H),7.33(d,1H),7.42(t,1H),7.50(m,1H),8.34(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(d,6H),2.73(m,1H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.08(d,1H),3.99(s,3H),5.25(d,1H),5.81(d,1H),6.31(dd,1H),7.10(m,2H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.15(d,6H),2.70(m,1H),2.78(s,3H),2.79(d,1H),3.05(d,1H),5.24(d,1H),5.86(d,1H),6.35(d,1H),6.94(dd,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.50(d,1H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(d,6H),2.63(s,3H),2.73(m,1H),2.80(d,1H)2.95(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.15(d,6H),2.63(s,3H),2.73(d,1H),2.80(m,1H),2.98(d,1H),5.21(s,1H),5.83(s,1H),6.00(s,1H),6.48(d,1H),6.72(m,2H),7.07(d,1H),7.23(d,1H),7.34(d,1H),7.39(t,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(t,3H),2.49(q,2H),2.72(s,3H),3.04(d,1H),3.08(d,1H),5.44(d,1H),5.82(d,1H),6.45(dd,1H),6.78(dd,1H),6.96(t,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.71(s,3H),2.83(d,1H),2.89(d,1H),4.00(s,3H),5.41(d,1H),5.94(br,1H),6.53(d,1H),6.97(d,2H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.42(m,3H),8.30(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.72(s,3H),2.81(d,1H),2.96(d,1H),3.24(ddd,2H),4.61(ddd,1H),4.75(ddd,1H),5.16(d,1H),5.87(d,1H),6.67(d,1H),6.88(t,1H),7.19(m,2H),7.28(d,1H),7.43(t,1H),7.49(d,1H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.74(s,3H),2.77(d,1H),2.96(d,1H),3.84(s,3H),5.43(d,1H),5.88(d,1H),6.30(d,1H),6.86(t,1H),7.29(d,1H),7.40(m,3H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.97(d,1H),5.19(d,1H),5.73(d,1H),5.94(s,1H),6.08(s,1H),6.58(d,1H),6.84(m,2H),6.99(d,1H),7.25(d,1H),7.40(t,1H),7.49(d,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.04(s,3H),2.74(s,3H),2.91(d,1H),3.08(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.94(s,3H),2.75(d,1H),2.76(s,3H),3.10(d,1H),3.85(s,3H),5.36(d,1H),5.93(d,1H),6.27(dd,1H),6.82(dd,1H),7.28(m,2H),7.41(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.02(br,6H),2.42(d,1H)2.67(d,1H),2.73(s,3H),4.00(s,3H),5.34(d,1H),5.95(d,1H),6.31(dd,1H),6.86(t,1H),7.23(m,2H),7.33(m,2H),7.50(d,1H),8.24(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.02(br,6H),2.42(d,1H),2.67(d,1H),2.73(s,3H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.10(s,3H),2.72(s,3H),2.91(s,2H),3.85(s,3H),4.89(d,1H),5.92(d,1H),6.37(d,1H),7.06(m,3H),7.28(d,1H),7.37(t,1H),7.40(d,1H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.07(s,3H),2.67(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.78(d,1H),6.28(d,1H)6.93(m,1H),7.05(dd,1H),7.11(d,1H),7.19(d,1H),7.27(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.06(s,3H),2.74(s,3H),2.86(d,1H),3.04(d,1H),4.02(s,3H),5.26(d,1H),5.85(d,1H),6.35(d,1H),6.83(ddd,1H),7.11(ddd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.04(d,1H),5.22(d,1H),5.84(d,1H),6.36(d,1H),6.79(dd,1H),6.89(ddd,1H),7.28(d,1H),7.30(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),4.12(s,3H),5.42(d,1H),5.75(d,1H),6.34(d,1H),6.81(ddd,1H),6.97(dd,1H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.15(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.99(s,3H),2.80(s,3H),3.09(s,2H),5.62(d,1H),5.82(d,1H),6.59(d,1H),6.70(ddd,1H),6.94(d,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),7.44(t,1H),8.15(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.64(s,3H),3.52(d,1H),3.75(d,1H),4.05(s,3H),5.58(s,1H),6.51(d,1H),6.90(ddd,1H),7.19(d,1H),7.21(dd,1H),7.33(d,1H),7.39(t,1H),8.35(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.08(s,3H),2.74(s,3H),2.88(d,1H),3.04(d,1H),3.99(s,3H),5.28(d,1H)5.88(d,1H),6.34(d,1H),7.08(d,1H),7.13(dd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.03(d,1H),5.23(d,1H),5.85(d,1H),6.34(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(d,1H),7.28(d,1H),7.35(t,1H),7.38(d,1H),8.20(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.97(s,3H),2.72(s,3H),2.86(d,1H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.41(d,1H),5.87(d,1H),6.29(dd,1H),6.60(ddd,1H),6.66(dd,1H),7.27(d,1H),7.37(m,2H),8.18(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.96(s,3H),2.81(d,1H),2.94(d,1H),3.82(s,3H),3.98(s,3H),5.32(d,1H),5.99(d,1H),6.57(d,1H),6.60(dd,1H),6.66(dd,1H),7.38(m,2H),7.66(d,1H),8.25(s,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.10(t,3H),2.33(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),2.99(d,1H),3.99(s,3H),5.39(d,1H),5.87(d,1H),6.28(d,1H),6.60(ddd,1H),6.67(dd,1H),7.29(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.63(s,3H),3.58(d,1H),3.67(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.34(d,1H),6.59(ddd,1H),6.79(dd,1H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.33(t,1H),7.52(dd,1H),8.35(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.95(s,3H),2.84(s,3H),3.12(s,1H),5.54(d,1H),5.86(d,1H),6.45(ddd,1H),6.51(dd,1H),6.72(d,1H),7.33(dd,1H),7.38(d,1H),7.45(d,1H),7.52(t,1H),8.35(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.98(s,3H),2.62(d,1H),2.98(d,1H),3.84(s,3H),5.17(d,1H),5.85(d,1H),6.64(m,2H),6.77(d,1H),7.03(d,1H),7.40(t,1H),7.71(d,1H),8.28(s,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.70(s,3H),3.82(d,1H),3.90(d,1H),4.12(d,3H),5.46(d,1H),6.06(d,1H),6.36(dd,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.21(dd,1H),7.36(m,2H),8.11(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.16(d,3H),5.39(d,1H),5.83(d,1H),6.33(dd,1H),7.00(dd,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.15(t,3H),2.41(dq,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.02(d,1H),4.18(d,3H),5.39(d,1H),5.80(d,1H),6.31(dd,1H),7.01(dd,1H),7.16(d,1H),7.29(d,1H),7.38(m,2H),8.17(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.00(s,3H),2.80(s,3H),3.05(d,1H),3.11(d,1H),5.59(br,1H),5.91(br,1H),6.63(d,1H),6.74(dd,1H),7.11(d,1H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.42(t,1H),8.30(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.11(t,3H),2.44(dq,2H)2.66(s,3H),2.83(d,1H),2.99(d,1H),5.45(s,1H),6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.08(s,3H),2.77(s,3H),2.91(s,2H),3.77(s,3H),4.90(d,1H),6.03(d,1H),6.41(d,1H),6.86(d,2H),7.27(d,1H),7.37(m,3H),7.47(d,1H),8.32(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.08(s,3H),2.45(d,1H),2.64(s,3H),2.90(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.34(m,2H),7.40(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.15(t,3H),2.45(q,2H),2.76(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),3.77(s,3H),4.86(d,1H),6.02(d,1H),6.40(d,1H),6.86(d,2H),7.12(d,1H),7.38(m,3H),7.46(d,1H),8.34(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.17(t,3H),2.44(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),4.99(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.33(m,2H),7.41(d,2H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.10(s,3H),2.74(s,3H),2.91(s,2H),3.86(s,3H),4.87(d,1H),5.91(d,1H),6.35(d,1H),6.91(dd,1H),7.18(d,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.34(t,1H),7.47(d,1H),8.32(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.07(s,3H),2.72(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.84(d,1H),6.30(d,1H),6.94(dd,1H),7.07(d,1H),7.15(d,1H),7.29(m,3H),8.21(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.18(t,3H),2.47(q,2H),2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.95(d,1H),3.86(s,3H),4.84(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.92(dd,1H),7.21(dd,1H),7.27(m,2H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),8.23(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.06(d,1H),7.16(d,1H),7.34(m,3H),8.23(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.03(s,3H),2.76(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.90(d,1H),6.40(d,1H),6.63(dd,1H),6.65(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),7.46(d,1H),8.32(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.98(s,3H),2.70(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),5.16(d,1H),5.85(d,1H),6.34(dd,1H),6.52(d,1H),6.63(d,1H),7.17(dd,1H),7.30(m,3H),8.24(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.13(t,3H),2.40(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),3.06(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.86(d,1H),6.37(d,1H),6.62(dd,1H),6.64(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.39(d,1H),7.42(d,1H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(t,3H),2.44(dq,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.14(d,1H),7.17(dd,1H),7.32(m,3H),8.23(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.11(s,3H),2.59(s,3H),2.80(d,1H),3.02(d,1H),3.84(s,3H),5.18(d,1H),6.16(d,1H),6.50(d,1H),7.05(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.33(t,1H),7.60(dd,1H),7.71(d,1H),8.37(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.18(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),3.88(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.89(d,1H),7.28(d,1H),7.30(d,1H),7.34(t,1H),7.42(d,1H),7.50(s,1H),8.25(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.84(d,1H),7.19(d,1H),7.35(m,3H),7.56(d,1H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.71(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.84(d,1H),6.32(d,1H),6.94(d,1H),7.22(dd,1H),7.28(d,1H),7.32(t,1H),7.36(d,1H),7.45(d,1H),8.20(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.10(s,3H),2.73(s,3H),2.94(s,2H),4.85(d,1H),5.88(d,1H),5.91(s,1H),5.95(s,1H),6.41(d,1H),6.77(d,1H),6.93(d,1H),6.95(s,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),8.21(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.18(t,3H),2.48(q,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.81(d,1H),5.88(d,1H),5.92(s,1H),5.95(s,1H),6.39(d,1H),6.77(d,1H),6.92(d,1H),6.94(s,1H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),8.21(d,1H).
(2−Fluoro−β−[(7−fluoro−2−methylquinazolin−5−yl)amino]−4−methoxy−α−[(methylsulfanyl)methyl]−α−(trifluoromethyl)benzenethanol)
1H−NMR(CDCl3);δ=1.99(s,3H),2.81(d,1H),2.82(s,3H),3.02(d,1H),3.79(s,3H),5.12(d,1H),6.08(d,1H),6.49(d,1H),6.67(m,2H),6.82(d,1H),7.36(dd,1H),9.35(s,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.79(s,3H),5.10(d,1H),6.08(d,1H)6.43(d,1H),6.68(m,2H),6.81(d,1H),7.36(dd,1H),9.34(s,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.14(s,3H),2.74(d,1H),2.78(s,3H),2.97(d,1H),5.34(s,1H),6.29(dd,1H),6.59(dd,1H),6.64(dd,1H),6.76(dd,1H),7.57(dd,1H),9.52(s,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.15(t,3H),2.49(dq,2H),2.69(d,1H),2.72(s,3H),2.92(d,1H),5.26(s,1H),6.23(d,1H),6.53(d,1H),6.59(d,1H),6.69(d,1H),7.52(dd,1H),9.47(s,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=3.57(d,1H),3.69(d,1H),3.77(s,3H),3.95(s,3H),5.47(s,1H),6.63(dd,1H),6.73(d,1H),6.81(dd,1H),7.43(t,1H),7.47(d,1H),7.57(dd,1H),8.42(s,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.22(s,6H),2.59(d,1H),2.65(d,1H),3.77(s,3H),3.97(s,3H),5.32(s,1H),6.65(m,2H),6.84(dd,1H),7.42(t,1H),7.46(d,1H),7.54(dd,1H),8.42(s,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.19(t,3H),2.55(q,2H),2.70(s,3H),2.79(d,1H),3.01(d,1H),5.47(s,1H),6.50(d,1H),7.09(m,1H),7.18(ddd,1H),7.29(d,1H),7.41(d,1H),7.43(t,1H),7.51(ddd,1H),8.46(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.12(s,3H),2.90(s,2H),3.84(s,3H),4.61(s,1H),4.77(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.08(d,1H),6.65(d,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.36(t,1H),7.66(d,1H),8.28(s,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.19(t,3H),2.48(q,2H),2.87(d,1H),2.95(d,1H),3.84(s,3H),4.46(s,1H),4.73(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.00(d,1H),6.67(d,1H),6.79(d,1H),6.92(d,1H),6.93(s,1H),7.38(t,1H),7.69(d,1H),8.28(s,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.09(s,3H),2.73(s,3H),2.93(s,2H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.87(br,1H),5.93(br,1H),6.41(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.40(d,1H),8.22(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.17(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.89(d,1H),2.96(d,1H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.83(s,1H),5.95(br,1H),6.40(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.42(d,1H),8.25(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.04(s,3H),2.64(s,3H),2.75(d,1H),2.81(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.35(d,1H),6.86(dd,1H),7.03(d,1H),7.17(d,1H),7.34(m,2H),7.49(d,1H),8.38(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.11(t,3H),2.44(q,2H),2.64(s,3H),2.80(s,2H),3.96(s,3H),5.47(s,1H),6.35(d,1H),6.87(dd,1H),7.04(d,1H),7.17(d,1H),7.35(m,2H),7.50(d,1H),8.38(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),3.96(s,3H),5.50(s,1H),6.33(d,1H),6.86(d,1H),7.03(d,1H),7.15(d,1H),7.34(m,2H),7.50(d,1H),8.34(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.02(s,3H),2.66(s,3H),2.85(d,1H),2.94(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.73(d,1H),6.82(s,1H),7.19(d,1H),7.34(m,2H),7.40(t,1H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.14(t,3H),2.45(dq,2H),2.69(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),5.45(s,1H),6.54(d,1H),6.74(dd,1H),6.85(d,1H),7.23(d,1H),7.40(m,3H),8.43(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.14(s,3H),2.70(s,3H),3.18(d,1H),3.27(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.72(d,1H),6.96(ddd,1H),7.03(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.48(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.17(t,3H),2.56(dq,2H),2.70(s,3H),3.21(d,1H),3.29(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.73(d,1H),6.96(ddd,1H),7.04(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.49(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.02(s,3H),2.75(s,3H),3.08(s,2H),5.52(br,1H),5.92(br,1H),6.59(d,1H),6.78(ddd,1H),7.01(dd,1H),7.21(d,1H),7.38(m,2H),7.40(t,1H),8.26(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.07(t,3H),2.39(dq,2H),2.63(s,3H),2.87(d,1H),2.93(d,1H),5.50(s,1H),6.49(d,1H),6.70(ddd,1H),6.95(dd,1H),7.17(d,1H),7.25(d,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.68(s,3H),3.59(d,1H),3.66(d,1H),4.00(s,3H),5.53(s,1H),6.40(d,1H),6.88(d,1H),7.15(d,1H),7.30(dd,1H),7.35(m,2H),8.36(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.21(t,3H),2.72(s,1H),3.50(m,3H),3.72(d,1H),3.83(s,3H),5.42(d,1H),6.11(d,1H),6.34(m,1H),6.81(dd,1H),7.27(m,2H),7.38(m,2H),8.15(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.65(s,3H),3.12(d,1H),3.24(s,3H),3.50(d,1H),3.81(d,3H),5.47(s,1H),6.44(d,1H),6.99(dd,1H),7.18(d,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),7.45(dd,1H),8.34(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.08(s,3H),2.42(d,1H),2.65(s,3H),2.90(d,1H),5.12(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.60(d,2H),8.41(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.16(t,3H),2.45(d,1H),2.50(q,2H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.09(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.61(d,2H),8.41(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.65(s,3H),3.00(d,1H),3.33(s,3H),3.54(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.28(t,3H),2.65(s,3H),3.06(d,1H),3.44(dq,2H),3.59(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.64(s,3H),3.34(d,1H),3.78(d,1H),5.10(s,1H),6.39(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.30(m,3H),7.33(d,1H),7.55(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.65(s,3H),2.93(d,1H),5.13(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.61(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.17(t,3H),2.43(d,1H),2.51(q,2H),2.65(s,3H),2.95(d,1H),5.10(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.65(s,3H),2.99(d,1H),3.30(s,3H),3.52(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.26(t,3H),2.65(s,3H),3.02(d,1H),3.43(dq,2H),3.59(d,1H),5.07(s,1H),6.37(d,1H),7.17(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.52(d,2H),8.38(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.65(s,3H),3.27(d,1H),3.79(d,1H),5.11(s,1H),6.36(d,1H),7.16(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.55(d,2H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.06(s,3H),2.65(s,3H),2.81(d,1H),2.91(d,1H),4.09(d,3H),5.55(s,1H),6.47(d,1H),7.14(dd,1H),7.22(d,1H),7.37(m,2H),7.45(dd,1H),8.41(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.13(t,3H),2.48(q,2H),2.66(s,3H),2.84(d,1H),2.92(d,1H),4.10(d,3H),5.58(s,1H),6.47(d,1H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H),7.36(d,1H),7.41(t,1H),7.47(dd,1H),8.41(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),4.06(d,3H),5.45(d,1H),5.96(d,1H),6.47(dd,1H),7.05(dd,1H),7.21(dd,1H),7.29(d,1H),7.41(m,2H),8.11(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.23(t,3H),2.65(s,3H),3.34(d,1H),3.47(dq,2H),3.61(d,1H),4.05(d,3H),5.54(s,1H),6.50(d,1H),7.13(dd,1H),7.20(d,1H),7.36(m,2H),7.42(dd,1H),8.35(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.69(s,3H),3.77(d,1H),3.87(d,1H),4.08(d,3H),5.46(d,1H),6.00(d,1H),6.38(dd,1H),7.03(dd,1H),7.23(d,1H),7.30(dd,1H),7.39(m,2H),8.18(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.28(s,3H),2.73(s,3H),3.04(d,1H),3.12(d,1H),3.57(s,3H),4.99(d,1H),5.80(d,1H),6.46(d,1H),6.85(d,1H),7.22(d,1H),7.27(d,1H),7.51(d,1H),7.59(d,1H),8.41(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);2種のジアステレオマーの混合物:δ=1.21(t,1.5H),1.26(t,1.5H),2.60(q,2H),2.72(s,1.5H),2.73(s,1.5H),3.05(d,0.5H),3.08(d,0.5H),3.18(d,0.5H),3.22(d,0.5H),3.88(s,1.5H),3.96(s,1.5H),5.64(d,1H),5.76(d,0.5H),5.87(d,0.5H),6.60(d,1H),6.66(d,0.5H),6.73(d,0.5H),7.27(d,1H),7.25(d,2H),7.45(m,2H),8.11(d,0.5H),8.16(d,0.5H).
1H−NMR(CDCl3);δ=.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),3.92(s,3H),5.66(d,1H),5.78(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.07(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.17(t,3H),2.71(s,3H),3.48(dq,2H),3.70(d,1H),3.83(d,1H),3.92(s,3H),5.68(d,1H),5.81(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.08(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);2種のジアステレオマーの混合物;δ=2.64(s,3H),3.78(s,1.5H),3.86(d,0.5H),3.91(d,0.5H),3.96(s,1.5H),4.00(d,0.5H),4.02(d,0.5H),5.73(s,1H),5.85(s,0.5H),6.50(d,0.5H),6.61(d,0.5H),6.72(d,0.5H),6.82(d,0.5H),7.22(m,1H),7.27(d,1H),7.35(m,2H),8.32(d,0.5H),8.35(d,0.5H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.06(s,3H),2.79(s,3H),3.02(s,2H),4.13(s,3H),5.43(d,1H),5.73(d,1H),6.41(dd,1H),7.05(d,1H),7.14(d,1H),7.20(dd,1H),7.36(t,1H),7.45(d,1H),8.21(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.12(t,3H),2.37(dq,2H),2.73(s,3H),2.97(d,1H),3.01(d,1H),4.09(s,3H),5.36(d,1H),5.70(d,1H),6.35(dd,1H),7.10(m,2H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.16(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.74(s,3H),3.36(s,3H),3.56(d,1H),3.61(d,1H),4.00(s,3H),5.33(d,1H),5.92(d,1H),6.44(dd,1H),7.09(dd,1H),7.17(dd,1H),7.30(d,1H),7.42(m,2H),8.16(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.23(t,3H),2.72(s,3H),3.47(dq,2H),3.63(d,1H),3.67(d,1H),4.03(s,3H),5.35(d,1H),6.01(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.28(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=2.74(s,3H),3.60(d,1H),3.71(d,1H),4.04(s,3H),5.34(d,1H),5.93(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.30(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.08(s,3H),2.26(s,3H),2.43(d,1H)2.64(s,3H),2.89(d,1H),5.08(s,1H),6.41(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.34(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.17(t,3H),2.27(s,3H),2.46(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),5.05(s,1H),6.40(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.33(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.26(s,3H),2.64(s,3H),2.98(d,1H)3.30(s,3H),3.50(d,1H),5.01(s,1H),6.38(d,1H),7.11(d,2H),7.14(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.37(d,2H),8.37(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=1.27(t,3H),2.27(s,3H),2.64(s,3H),3.06(d,1H),3.43(dq,2H),3.57(d,1H),5.02(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.38(d,2H),8.37(d,1H).
1H−NMR(CD3OD);δ=2.26(s,3H),2.64(s,3H),3.35(d,1H),3.78(d,1H),5.06(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.42(d,2H),8.39(d,1H).
1H−NMR(CDCl3);δ=1.18(t,3H),2.45(dq,2H),2.85(d,1H),3.09(d,1H),3.81(s,3H),5.19(d,1H),5.82(d,1H),6.21(d,1H),6.68(m,4H),7.23(t,1H),7.38(t,1H),7.98(d,1H).
Claims (14)
- 次の一般式(I)の立体異性体:
R1及びR2は、お互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又はNR7R8(式中、R7及びR8は、お互いに独立して、水素、C1〜C5−アルキル又は(CO)−(C1〜C5)−アルキルを意味する)を意味するか、又はR1及びR2が一緒になって、基−O−(CH2)P−O−、−O−(CH2)P−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)P+1−、−N(C1〜C3−アルキル)−(CH2)p+1−及び−NH−N=CH−から選択される基(式中、p=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環−炭素原子に直接連結されている)を意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、又は(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R4は、キノリン−5−イル、フタラジニル、キナゾリニル(カルボニル、メチル又はフッ素により、1回又は2回、独立して、置換されていてもよい)から選択され、
R5は、−CF3であり、
R6は、ベンジル、クロロメチル、ブロモメチル、エチルスルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルホニルメチル、1,2,4−トリアゾル−3−イルスルファニルメチル、(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(1H−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、ピリミジン−2−イル−スルファニルメチル、2−プロピルスルファニルメチル、シアノメチル、メチルスルファニルメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルから選択され、
ただし、
R1、R2、R3の少なくとも1つは、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルから選択されるか、又は
R1及びR2が一緒になって、基−O−CH2−O−、−CH2−CH2−O−又は−CH2−C(CH3)2−O−(それらが結合しているフェニル基と一緒になって、5員環を形成する)を意味する)。 - 純粋なエナンチオマー形態における、請求項1に記載の立体異性体。
- 医薬品を製造するための、請求項1又は2に記載の立体異性体の使用。
- 炎症性疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の立体異性体の使用。
- 一般式(I)の化合物を製造するための方法における、次の一般式(V)の中間体の製造方法であって、
次の式(II)のケトンを、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)又は(L)若しくは(D)−プロリン触媒作用の使用の下、アザジカルボキシレートと、次の式(III)の化合物に反応させるステップ:
Metは、Mg−Hal、Li、InR6Hal又はInHal2の意味を有し、
Halは、塩素、臭素又はヨウ素の意味を有し、そして
COCbzは、カルボキシベンジル基の意味を有する)
を特徴とする前記方法。 - 次の一般式(I*)の化合物の製造方法であって;
次の一般式(X)のエポキシドを、次の一般式R6’−Met’の化合物と反応させるステップ;
を特徴とする前記方法:
基R6’は、フェニル、クロロ、ブロモ、エチルスルファニル、(イミダゾル−2−イル)−スルファニル、(イミダゾル−2−イル)−スルホニル、1,2,4−トリアゾル−3−イルスルファニル、(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−スルファニル、(1H−イミダゾル−2−イル)−スルファニル、ピリミジン−2−イル−スルファニル、2−プロピルスルファニル、シアノ、メチルスルファニル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシから選択される基を意味し、そして
Met’は、アルキルクプラート、ビニルクプラート、チオール、アリルシラン、ビニルシラン、ビニルスタンナン又はグリニャール化合物の意味を有する)。 - 一般式(V)の化合物:
R1及びR2は、お互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又はNR7R8(式中、R7及びR8は、お互いに独立して、水素、C1〜C5−アルキル又は(CO)−(C1〜C5)−アルキルを意味する)を意味するか、又はR1及びR2が一緒になって、基−O−(CH2)P−O−、−O−(CH2)P−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)P+1−、−N(C1〜C3−アルキル)−(CH2)p+1−及び−NH−N=CH−から選択される基(式中、p=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環−炭素原子に直接連結されている)を意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、又は(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R5が−CF3であり、
R6が、ベンジル、クロロメチル、ブロモメチル、エチルスルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(イミダゾル−2−イル)−スルホニルメチル、1,2,4−トリアゾル−3−イルスルファニルメチル、(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、(1H−イミダゾル−2−イル)−スルファニルメチル、ピリミジン−2−イル−スルファニルメチル、2−プロピルスルファニルメチル、シアノメチル、メチルスルファニルメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチルから選択され、
ただし、
R1、R2、R3の少なくとも1つは、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルから選択されるか、又は
R1及びR2が一緒になって、基−O−CH2−O−、−CH2−CH2−O−又は−CH2−C(CH3)2−O−(それらが結合しているフェニル基と一緒になって、5員環を形成する)を意味する)。 - 一般式(X)の化合物:
R1及びR2は、お互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又はNR7R8(式中、R7及びR8は、お互いに独立して、水素、C1〜C5−アルキル又は(CO)−(C1〜C5)−アルキルを意味する)を意味するか、又はR1及びR2が一緒になって、基−O−(CH2)P−O−、−O−(CH2)P−CH2−、−O−CH=CH−、−(CH2)p+2−、−NH−(CH2)P+1−、−N(C1〜C3−アルキル)−(CH2)p+1−及び−NH−N=CH−から選択される基(式中、p=1又は2であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は、隣接する環−炭素原子に直接連結されている)を意味し、
R3は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、所望により置換されている(C1〜C10)−アルキル基、(C1〜C10)−アルコキシ基、(C1〜C10)−アルキルチオ基、又は(C1〜C5)−パーフルオロアルキル基を意味し、
R4が、キノリン−5−イル、フタラジニル、キナゾリニル(カルボニル、メチル又はフッ素により、1回又は2回、独立して、所望により置換されていてもよい)から選択され、
R5が−CF3であり、
ただし、
R1、R2、R3の少なくとも1つは、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチルから選択されるか、
又はR1及びR2が一緒になって、基−O−CH2−O−、−CH2−CH2−O−又は−CH2−C(CH3)2−O−(それらが結合しているフェニル基と一緒になって、5員環を形成する)を意味する)。 - 一般式(I)の化合物を製造するための、請求項11に記載の一般式(V)の化合物の使用。
- 一般式(I)の化合物を製造するための、請求項12に記載の一般式(X)の化合物の使用。
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