CN104356006B - 苄胺、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途 - Google Patents

苄胺、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途 Download PDF

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Abstract

Description

苄胺、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途
本申请是2007年7月16日提交的，发明名称为“苄胺、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途”的中国专利申请200780026698.2的分案申请。
本发明涉及式I的化合物、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途。根据巴黎公约，本专利申请要求2006年7月14日提交的欧洲专利申请EP06014665.1和2006年7月14日提交的美国临时申请60/830,671的优先权。
从现有技术DE 100 38 639和WO 02/10143已知具有下列通式的抗炎药：
其中Ar基团包括苯酞、硫代苯酞、苯并噁嗪酮或2,3-二氮杂萘酮(phthalazinone)。在实验中，这些化合物显示出抗炎作用与不期望的代谢作用之间的分离，并优于以前描述的非甾体糖皮质激素或显示至少优良的作用。
在WO 2005/035518中公开了在结构上与本专利申请中描述的化合物类似的化合物。由于制备工艺，这些化合物都包含下列基团：
其中a与b之间或b与c之间的键可以是不饱和的(换句话说，它们含有-CH2-CH(CH3)2、-CH＝C(CH3)2或-CH2-C(CH3)＝CH2基团)。本申请明确放弃了这样的组成的化合物。
可能与本申请相关的其他参考文献引用如下：
G.Bartoli等人,“Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides:a facilecatalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols”OrganicLetters,vol.6,No.13,2004,2173-2176页；
WO 00/10977 A1(Scripps Research Inst.)，
US 2005/131226 A1(Rehwinkel等人)。
尽管付出了所有努力，但仍需要改善现有技术的化合物对糖皮质激素受体(GR)相对于其他类固醇受体的选择性。
因此，本发明的目的是制备可用的化合物，所述化合物对糖皮质激素受体(GR)相对于其他类固醇受体的选择性得到了改善。已通过权利要求的化合物实现了该目的。
因此，本发明涉及通式I的立体异构体：
其中
R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，
或者R1和R2一起表示选自下列的基团：-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1和-NH-N＝CH-，
其中p＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，
或者NR7R8，
其中R7和R8相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基，或
任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R4表示单环或双环的芳族、部分芳族或非芳族环系统，其任选地包含1-4个氮原子、1-2个氧原子和/或1-2个硫原子并任选地在一个或多个位置被选自羰基、卤素、羟基或(C1-C5)-烷基的基团取代，所述(C1-C5)-烷基任选地可被1-3个羟基、1-3个(C1-C5)-烷氧基、1-3个COOR6基团、1-3个COOH基团、1-3个(C1-C5)-烷氧基、1-3个(C1-C5)-烷硫基、1-3个(C1-C5)-全氟烷基、1-3个氰基和/或1-3个硝基取代，或者
两个取代基一起形成选自下列的基团：-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1-和-NH-N＝CH-，
其中p＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，
NR7R8，其中R7和R8可以相互独立地为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
(CO)NR11R12，其中R11和R12相互独立地表示氢或C1-C5-烷基或(C1-C5-亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基，
R5表示部分或完全氟化的C1-C3-烷基，
R6表示除-CH2-CH(CH3)2、-CH＝C(CH3)2或-CH2-C(CH3)＝CH2外的选自下列的基团：
-(C1-C10)-烷基，其可任选地被部分或完全卤化，
-(C2-C10)-烯基、
-(C2-C10)-炔基、
-(C1-C8)烷基(C3-C7)环烷基、
-(C2-C8)烯基(C3-C7)环烷基、
-(C1-C8)烷基杂环基、
-(C2-C8)-烯基杂环基、
-R9、
-(C1-C8)烷基-R9、
-(C2-C8)烯基-R9、
-(C2-C8)炔基-R9、
-CH2-S-(C1-C10)-烷基、
-CH2-S-R9、
-CH2-SO2-R9、
-(CH2)n-R9、
-CH2-SO2-(C1-C10)-烷基、
-(CH2)n-CN、
-(CH2)n-Hal，其中Hal表示F、Cl或I，
-CH2-O-(C1-C10)-烷基、
-(CH2)n-NR7R8，其中R7、R8具有上文指示的意义，
-CH2-O-R9，
其中
R9表示可任选地被1-3个烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷氧基取代的芳基，或
杂芳基，其中所述杂芳基可包含1-3个杂原子并可任选地被1-3个烷基、羟基、卤素、氰基或C1-C5-烷氧基取代，
n表示选自1、2、3、4、5的整数。
本发明的优选实施方案是其中R1、R2或R3中的至少一个不为氢的通式I的化合物。此外，本发明的另一优选实施方案是在未取代形式中R4不为苯基或萘基的通式I的化合物。
本发明的具体方面是通式I的化合物，其中R1和R2结合到相邻的环碳原子上并且一起表示-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1-或-NH-N＝CH-(其中p＝1或2)并因此形成稠环系统。
术语“部分芳族环系统”表示包含芳族环和非芳族环的双环系统，例如苯并噁嗪酮或二氢吲哚酮。
通式I的化合物，其中R4表示通过任何位置连接的任选取代的酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮杂萘酮基(phthalazinonyl)、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基、香豆素基、异香豆素基、吡唑并嘧啶基或吲哚基。如果这些杂环系统被取代，那么它们是本发明的另一目的。如果它们被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的1-3个相同或不同的基团取代，特别是如果它们被甲基、氯或氟取代，那么它们是本发明的另一目的。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以任选地被选自羰基、C1-C3-烷基、氯或氟的1-3个基团独立地取代。优选R4中只有一个羰基。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可任选地被选自羰基、C1-C3-烷基、氯或氟的1-3个基团独立地取代。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可任选地被羰基、甲基或氟独立地取代一次或两次。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可独立地被羰基、甲基或取代一次或两次。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示苯基、萘基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮-基(2-methyl-phthalazin-1-on-yl)、2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、7-氟-2-甲基-喹唑啉。
本发明的又一目的是通式I的化合物，其中R4表示2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、7-氟-2-甲基-喹唑啉。
在通式I的一组化合物中，R4是包含一个或多个氮原子的杂环，例如吡啶、嘧啶、吲嗪、吲哚或异吲哚、吡唑、咪唑、三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪或喹唑啉。在通式I的另一组化合物中，R4是包含氧原子的杂环，例如香豆酮(苯并呋喃)或色烷(chromane)。在通式I的又一组化合物中，R4是包含两个或多个不同的杂原子的杂环，例如噻唑、异噻唑、噁唑或苯并噻唑。
本发明的另一目的是R4载有香豆素基或异香豆素基、特别是异香豆素基的式I化合物，其任选地可被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素(特别是被甲基、氯或氟)的0-3个相同或不同的基团取代。
R4可以在一个或多个位置被选自下列的基团取代：羰基、卤素、羟基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR7R8COOR9(CO)NR7R8或(C1-C5-亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基，优选选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基；优选被甲基、氯或氟取代。所述取代基可为相同或不同的。
基团R4的取代基羰基被定义为羰基碳原子是环碳原子，氧原子以双键结合到所述环碳原子上。
本发明的一个目的是通式I的化合物，其中基团R4被来自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基的零个、一个或几个相同或不同的基团取代，优选地被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的零个或一个或几个相同或不同的基团取代，特别是被来自甲基、氯或氟的一个或多个相同或不同的基团取代，尤其是被甲基、氯或氟取代。
任选地，独立权利要求1的基团R4的氮原子(例如在吲唑、喹诺酮、异喹诺酮和酞嗪中)也可以被C1-C3-烷基烷基化。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示通过任意位置连接的单环5-或6-元杂环系统，例如呋喃或噻吩。
本发明的另一目的是通式I的化合物，其中R4表示取代的苯环或取代的萘环。
对于包含在R4中的环的取代基，R1和R2中已经公开的相同内容是适用的。
本发明的特殊目的是权利要求1的化合物，其中R5表示三氟甲基或五氟乙基。
本发明的优选目的是通式I的化合物，其中苯基被选自羰基、C1-C3-烷氧基、羟基和卤素，特别是羰基、甲氧基、羟基、氟、氯或溴的1-3个相同或不同的取代基取代，且其中R4表示二氢异吲哚酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、吲唑基、香豆素基、异香豆素基，它们可被选自羰基、C1-C3-烷基和卤素(特别是甲基和氟)的0-2个取代基取代，且R5表示CF3或C2F5(特别是CF3)。
最优选的实施方案是下述那些，其中：
I)R1、R2、R3中的至少一个选自甲氧基、羟基、氟、氯、甲基，或者R1和R2一起表示基团-O-CH2-O-、-CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-(与它们所结合的苯基一起形成五元环)，
II)R4选自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以独立地被羰基、甲基或氟取代一次或两次。
III)R5为-CF3
IV)R6选自苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫甲基(ethylsulfanylmethyl)、(咪唑-2-基)-硫甲基、(咪唑-2-基)-磺酰基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫甲基、嘧啶-2-基-硫甲基、2-丙基硫甲基、氰基甲基、甲基硫甲基、二甲氨基甲基、乙氧基甲基-、羟甲基、乙氧基甲基，
以及I-IV的所有亚组合。
此外，本发明涉及通式I的化合物用于制备药剂的用途以及它们用于制备治疗炎性疾病的药剂的用途。
除非另有说明，术语“烷基”指直链或支链衍生物。例如，术语“丙基”包括正丙基和异丙基，术语“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基。
C1-C5-烷基可以是直链或支链的并表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基，或者表示2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选甲基或乙基。它们可以任选地被1-3个羟基、1-3个C1-C5-烷氧基和/或1-3个COOR6基团取代。优选羟基。
R1、R2、R3和R4中的C1-C5-烷氧基可以是直链或支链的并表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。
C1-C5-烷硫基可以是直链或支链的并表示甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2,2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选甲硫基或乙硫基。
对于部分或完全卤化的C1-C10-烷基，包括例如下述部分或完全卤化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1,1-三氯乙基、1,1,1-三氯丙基、氯丙基、溴甲基、二溴甲基、溴乙基、1,1-二溴乙基、1,2-二溴乙基、溴丙基、溴丁基和溴戊基、碘甲基、二碘甲基、碘乙基、1,1-二碘乙基、1,2-二碘乙基、碘丙基、碘丁基和碘戊基；优选实施方案为：氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、五氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基。
对于部分或完全氟化的C1-C3-烷基，可以考虑下述部分或完全氟化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。对于后者，优选三氟甲基或五氟乙基。
术语卤素原子或卤素表示氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或溴原子。
NR7R8基团包括例如：NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3或N(CO2CH3)2。
由于存在不对称中心，本发明的通式I的化合物可以具有几个立体异构体。本发明的目的包括作为外消旋物和对映异构纯形式的所有可能的非对映异构体。
本发明的化合物还可以作为与生理学相容的阴离子的盐形式存在，例如为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。
可以根据下文(a-d)所述的多种方法制备所述化合物。
在使用LDA或(L)-或(D)-脯氨酸催化下，用偶氮二羧酸酯将通式(II)的酮在α-位胺化。式(III)的肼基酮可以与R6-Met型的格氏试剂、有机锂试剂或有机铟试剂反应，以得到(IV)型的肼基醇。催化氢化将肼基羧酸酯(IV)还原成(V)型的胺，其可为在铜或钯催化下用芳基卤(arylhalogen)R4Hal进行芳香胺化的底物。
在上文提供的式中，COBbz表示羧基苄基(carboxybenzyl)。
b)
使用钛醇化物(titanium alcoholate)或有机酸作为试剂，(VI)型的苯甲醛可以与R4-NH2型的胺缩合成(VII)型的亚胺。通过使用金属盐(低价过渡金属盐)如NbCl3或SmI2，将(VII)型的亚胺与(VIII)型的酮以交叉频哪醇偶联反应(Tetrahedron.Lett.1992,33,1285-8；J.Am.Chem.Soc 1956,78,2268；Tetrahedron 1964,20,2163)，得到式(I)的苄基-1-胺-2-醇。
c)
在-80°至-100℃的低温下，用锂化环氧化物(lithiated epoxide)(IX)处理在b)中描述的(VII)型的亚胺，以得到(X)型的化合物。可以通过R6’-Met’型的亲核体打开环氧化物(X)以释放化合物(I*)。在路易斯酸如BF3或AlMe3、AlCl3、氰化物、胺、醇和硫醇的存在下，可能的亲核体为烷基铜酸盐、乙烯基铜酸盐、硫茂(thiole)、烯丙基硅烷、乙烯基硅烷、乙烯基锡烷、格氏化合物。可以通过使用式(IX)的对映纯的环氧化物，对映选择性地进行上文所述的这种方法，以得到式(X)和(I*)的对映纯的化合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，通过使用这种合成路线，只能合成如权利要求1中所定义的基团R6的一个亚组。这些化合物需要亚甲基(-CH2-)作为基团R6的第一个单元。权利要求中将可能的各种可能性定义为-CH2-R6’。
d)
在氰化物催化下，将α-氧代膦酸盐(XI)缩合成α-酮基-磷酸酯(XII)。在钛酸盐和乙酸的存在下，将α-酮基-磷酸酯(XII)裂解成α-羟基酮并缩合成亚胺。通过硼氢化钠或催化氢化还原所述亚胺，释放化合物(I)。
本发明的其他目的是通式V、VII、X和XII的化合物和它们用于制备通式I的化合物的用途：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上文所述的含义。
通式V、VII、X和XII的化合物的取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6具有与上文通式I的取代基所述的基本相同的含义。必须理解，并非R1、R2、R3、R4、R5和R6全都存在于式V、VII、X和XII的每一个中。例如式XII不含R4，例如式V既不含R5也不含R6。必须将式I的解释中所提供的定义理解为仅一些实现的来自基团R1、R2、R3、R4、R5和R6的取代基存在于通式V、VII、X和XII的化合物中。
在通式VII或X的化合物中，R4表示通过任何位置连接的任选取代的酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基、香豆素基、异香豆素基、吡唑并嘧啶基或吲哚基。如果这些杂环系统被取代，则它们是本发明的另一目的。如果它们被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的1-3个相同或不同的基团取代，尤其是如果它们被甲基、氯或氟取代，则它们是本发明的另一目的。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以任选地被选自羰基、C1-C3-烷基、氯或氟的1-3个基团独立地取代。优选R4中只有一个羰基。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以任选地被选自羰基、C1-C3-烷基、氯或氟的1-3个基团独立地取代。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以任选地被羰基、甲基或氟独立地取代一次或两次。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以独立被羰基、甲基或氟取代一次或两次。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示苯基、萘基、2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、7-氟-2-甲基-喹唑啉。
本发明的又一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示2-甲基喹啉-5-基、喹啉-5-基、2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮-基、7-氟-2-甲基-喹唑啉。
在通式I的一组化合物中，R4是包含一个或多个氮原子的杂环，例如吡啶、嘧啶、吲嗪、吲哚或异吲哚、吡唑、咪唑、三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪或喹唑啉。在通式VII或X的另一组化合物中，R4是包含氧原子的杂环，例如香豆酮(苯并呋喃)或苯并二氢呋喃。在通式VII或X的又一组化合物中，R4是包含两个或多个不同杂原子的杂环，例如噻唑、异噻唑、噁唑或苯并噻唑。
本发明的又一目的是R4载有香豆素基或异香豆素基，特别是异香豆素基的式VII或X的化合物，其可以任选地被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的0-3个相同或不同的基团，特别是被甲基、氯或氟取代。
在通式VII或X的化合物中，R4可以在一个或多个位置被选自下列的基团取代：羰基、卤素、羟基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基、NR7R8COOR9(CO)NR7R8或(C1-C5-亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基，优选选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基；优选被甲基、氯或氟取代。所述取代基可以是相同或不同的。
在式VII或X的化合物中，基团R4的取代基羰基被定义为羰基碳原子是环碳原子，氧原子以双键结合到该环碳原子上。
本发明的一个目的是通式VII或X的化合物，其中基团R4被来自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基的零个、一个或几个相同或不同的基团取代，优选地被来自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的零个或一个或几个相同或不同的基团取代，特别是被来自甲基、氯或氟的一个或多个相同或不同的基团取代，尤其是用甲基、氯或氟取代。
任选地，独立权利要求中式VII或X的基团R4的氮原子(例如在吲唑、喹诺酮、异喹诺酮和酞嗪中)也可以用C1-C3-烷基烷基化。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示通过任何位置连接的单环5-或6-元杂环系统，例如呋喃或噻吩。
本发明的另一目的是通式VII或X的化合物，其中R4表示取代的苯环或取代的萘环。
关于R4所含的环的取代基，R1和R2中已经公开的内容同样适用。
尤其优选通式V、VII、X和XII的化合物，其中：
I)R1、R2、R3中的至少一个选自甲氧基、羟基、氟、氯、甲基，或者R1和R2一起表示基团-O-CH2-O-、-CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-(与它们所结合的苯基一起形成五元环)，
II)R4选自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以独立地被羰基、甲基或氟取代一次或两次，
III)R5为-CF3，
IV)R6选自苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫甲基、(咪唑-2-基)-硫甲基、(咪唑-2-基)-磺酰基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫甲基、嘧啶-2-基-硫甲基、2-丙基硫甲基、氰基甲基、甲基硫甲基、二甲氨基甲基、乙氧基甲基-、羟甲基、乙氧基甲基，
以及I-IV的所有亚组合。
如果本发明的多种化合物作为外消旋混合物存在，则可以根据本领域技术人员熟悉的外消旋物分离方法将它们分离成纯的、旋光活性形式。例如，通过均匀旋光活性载体材料(CHIRALPAK)上的色谱法，可以将外消旋混合物分离成纯异构体。也可以用旋光活性的酸将通式I的外消旋化合物中的游离羟基酯化，通过分级结晶或通过色谱法分离所得的非对映异构的酯，并在每种情况下，将分离的酯皂化成旋光纯的异构体。关于旋光活性的酸，可以使用例如扁桃酸、樟脑磺酸或酒石酸。
借助于重组制备的受体，检查所述物质与糖皮质激素受体(GR)和其他类固醇激素受体(盐皮质受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用Sf9细胞的胞质溶胶制品进行结合研究，所述Sf9细胞已经用编码GR的重组杆状病毒感染过。与参比物质[3H]-地塞米松相比，所述物质显示出对GR的高至极高的亲和性。因此测得来自实施例3的化合物的IC50(GR)＝64nM。
关于糖皮质激素的抗炎作用的分子机理，认为是细胞因子、粘附分子、酶和其他致炎因素的转录的GR介导抑制。通过GR与其他转录因子如AP-1和NF-κ-B的相互作用而产生这种抑制(关于测量，参见Cato,A.C.B.,和Wade,E.,BioEssays 18,371-378,1996)。
本发明的通式I的化合物抑制细胞因子IL-8分泌到人类单核细胞系THP-1中，所述分泌由脂多糖(LPS)触发。通过可商购的ELISA试剂盒确定上清液中细胞因子的浓度。来自实施例3的化合物显示抑制IC50(IL8)＝25nmol。
通过在巴豆油诱导的大鼠和小鼠中的炎症试验，在动物实验中测试通式I的化合物的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995),182,99-108)。为此，将在乙醇溶液中的巴豆油局部施用至动物的耳朵上。在施用巴豆油的同时或两小时前，将试样也进行局部或全身施用。在16-24小时后，测量耳朵重量作为炎性水肿的标度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞入侵的标度，并测量弹性蛋白酶活性作为嗜中性粒细胞入侵的标度。在该试验中，在局部给药后和在全身给药后，通式I的化合物均抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素疗法的最常见的不期望的作用之一是所谓“类固醇糖尿病”[参照：Hatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologie undTherapierichtlinien[Glucocorticoids:Immunological Bases,Pharmacology andTherapy Guidelines],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998]。其原因是通过诱导负责该方面的酶和通过由蛋白质降解所产生的游离氨基酸来刺激肝内的糖异生(糖皮质激素的分解代谢作用)。肝内分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可以通过光度法由肝均浆确定并代表糖皮质激素不期望的代谢作用的优良量度。为测量TAT诱导，在给药试样8小时后将动物处死，取出肝，并测量均浆中的TAT活性。在该试验中，在具有抗炎作用的剂量下，通式I的化合物诱导很少的或不诱导酪氨酸氨基转移酶。
因为本发明的通式I的化合物的抗炎作用以及抗过敏作用、免疫抑制作用和抗增殖作用，它们可以用作用于治疗或预防哺乳动物或人类中的下述病理情况的药物。在该情形下，术语“疾病”表示下列适应证：
(i)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的肺病：
-任何来源的慢性、阻塞性肺病，主要是支气管哮喘
-不同来源的支气管炎
-所有形式的限制性肺病，主要是变应性肺泡炎
-所有形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿
-结节病和肉芽肿病，尤其是伯克病
(ii)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/关节病：
-所有形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、
风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其他来源的炎性软组织疾病
-退行性关节病情况下的关节炎症状(关节病)
-创伤性关节炎性皮疹
-任何来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病(sclerodermia)、多肌炎、皮肌炎、舍格伦综合征、斯蒂尔综合征、费尔蒂综合征
(iii)伴有炎性和/或增殖性过程的变态反应：
-所有形式的变态反应，例如昆克水肿、枯草热、虫咬、对药剂的变态反应、血液衍生物、造影剂等，过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)血管炎症(血管炎病)
-结节性全身动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
(v)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的皮肤病：
-特应性皮炎(主要在儿童中)
-银屑病
-毛发红糠疹
-由不同病因如辐射、化学品、烧伤等触发的红斑性疾病
-大疱性皮肤病
-苔藓样系的疾病
-瘙痒(例如变应性来源的瘙痒)
-脂溢性湿疹
-酒糟鼻
-寻常性天疱疮
-渗出性多形性红斑
-阴茎头炎
-外阴炎
-脱发例如斑秃
-皮肤性T细胞淋巴瘤
(vi)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的肾病：
-肾病综合征
-所有肾炎
(vii)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的肝病：
-急性肝细胞分解
-不同来源，例如病毒性、中毒性、药剂诱导的急性肝炎
-慢性活动性肝炎和/或慢性间歇性肝炎
(viii)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的胃肠疾病：
-局限性肠炎(克罗恩病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其他来源的溃疡性结肠炎，例如先天性口炎性腹泻
(ix)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的直肠病：
-肛门湿疹
-肛裂
-痔
-特发性直肠炎
(x)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的眼病：
-变应性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的耳鼻喉区域的疾病：
-变应性鼻炎、枯草热
-例如由接触性皮炎、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的神经学疾病：
-脑水肿，主要是肿瘤诱导的脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，例如婴儿点头痉挛
(xiii)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的血液疾病：
-后天性溶血性贫血
-特发性血小板减少
(xiv)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的肿瘤疾病：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛转移，主要在乳腺癌、支气管癌和前列腺癌中
(xv)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的内分泌疾病：
-内分泌眶病(Endocrine orbitopathy)
-甲状腺毒性危象(-Thyreotoxic crisis)
-德奎尔万氏甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-巴泽多病
(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主病
(xvii)严重的休克症状，例如过敏性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)
(xviii)下列情况中的替代疗法：
-先天性原发性肾上腺不足，例如先天性副肾生殖器综合征
-获得性原发性肾上腺不足，例如艾迪生病、自身免疫性肾上腺炎、感染后的肿瘤、转移等
-先天性继发性肾上腺不足，例如先天性垂体机能减退
-获得性继发性肾上腺不足，例如感染后的肿瘤等
(xix)伴有炎性、过敏和/或增殖过程的呕吐：
-例如5-HT3拮抗药与细胞抑制药联用所诱导的呕吐
(xx)炎性来源的疼痛，例如腰痛。
此外，本发明的通式I的化合物可用于治疗和预防上文没有提及的目前使用合成糖皮质激素的其他病理状况(关于这方面，参见Hatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998)。
在Hatz,H.J.,Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen,Pharmakologieund Therapierichtlinien,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,1998中更详细地描述了先前(i)至(xx)提及的所有适应证。
对于在上述病理情况中的治疗作用，合适的剂量不同并取决于例如通式I的化合物的活性强度、宿主、给药类型和要被治疗的病症的类型和严重性，以及用作预防药还是治疗药。
此外，本发明提供：
(i)本发明的通式I的化合物中的一种或其混合物用于制备药物来治疗疾病的用途；
(ii)用于治疗疾病的方法，所述方法包括给药一定量的本发明的化合物，其中所述量抑制所述疾病，以及其中将化合物的所述量给予需要这样的药物的患者；
(iii)用于治疗疾病的药物组合物，所述治疗包括本发明的化合物中的一种或其混合物和至少一种药用辅剂和/或赋形剂。
通常，当每日剂量包括1μg-100,000μg本发明化合物/kg体重的范围时，可以预期在动物中的满意结果。在更大的哺乳动物如人类的情况中，推荐每日剂量处于1μg-100,000μg/kg体重的范围内。优选10μg-30,000μg/kg体重的剂量，且更优选10μg-10,000μg/kg体重的剂量。例如，该剂量适合每天给药若干次。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予显著高于上述剂量的个体剂量。
通过本领域已知的方式如下配制基于新化合物的药物制品：用植物制剂中常用的赋形剂、填充剂、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等处理活性成分，并转化成期望的给药形式。在这种情况下，参考Remington’sPharmaceutical Science,15th Edition,Mack Publishing Company,East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂是尤其合适的。
对于胃肠外给药，注射剂和输注制剂是可能的。
对于关节内注射，可以使用相应制备的晶体混悬剂。
对于肌内注射，可以使用水性和油性注射溶液剂或混悬剂和相应的长效制剂。
对于直肠给药，新化合物可按栓剂、胶囊剂、溶液剂(例如灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身和用于局部治疗。
对于新化合物的肺部给药，后者可按气雾剂和吸入剂的形式使用。
对于局部施用至眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦，新化合物可以作为在相应药物制剂中的滴剂、软膏剂和酊剂使用。
对于局部施用，以凝胶剂、软膏剂、脂肪软膏剂(fatty ointment)、霜剂、糊剂、散剂、乳剂和酊剂的剂型是可能的。通式I的化合物在这些制剂中的剂量应该为0.01％-20％以获得充分的药理学作用。
本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式I的化合物。
此外，本发明的通式I的化合物作为活性成分以及药学相容的和可接受的辅剂和赋形剂为本发明的部分。
本发明还包括药物组合物，其包含本发明的药学活性化合物中的一种或其混合物或其药学相容的盐和药学相容的盐或药学相容的辅剂和赋形剂。
本发明的通式(I)的化合物还可任选与其他活性成分组合配制和/或给药。
本发明因此涉及组合疗法或合并的组合物，其中通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或包含通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物与用于治疗上述病理状况中的一种的一种或多种药剂同时(任选地在相同的组合物中)或连续给药。例如，对于类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD(慢性阻塞性肺部疾病)、哮喘或变应性鼻炎的治疗，可以将本发明的通式(I)的化合物与用于治疗这样的病症的一种或多种药剂联用。当通过吸入给药这样的组合时，要组合的药剂可以选自下述列表：
-PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型的抑制剂；
-选择性β2肾上腺素受体激动剂，比如例如；奥西那林、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orcipresnaline)、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)；
-蕈毒碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，比如例如更具选择性的M3拮抗剂)，比如例如：异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
-趋化因子受体功能的调节剂(比如例如CCR1受体拮抗剂)；或
-p38激酶功能的抑制剂。
对于本发明的另一目的，与通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的这样的组合用于治疗COPD、哮喘或变应性鼻炎，并可通过吸入或口服与也可以通过吸入或口服给药的黄嘌呤(例如氨茶碱或茶碱(thyeophylline))联合给药。
实验部分：
通过下述实施例说明本申请所述的本发明的不同方面，这些实施例并非意在以任何方式限制本发明。
实施例1
α-苄基-β-[(苯基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
N-{苯基[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}苯胺
将在35ml THF中的0.63ml(7.4mmol)1,1,1-三氟环氧丙烷冷却到-104℃，经3小时加入在己烷中的5.1ml 1.6M正丁基锂溶液，而温度不超过-99℃。在完成加入10分钟后，经0.5小时加入在10ml THF中的2.0g(11mmol)N-亚苄基苯胺，同时温度不超过-99℃。在-100℃保持10分钟后，加入7.4ml二乙醚并经一小时将反应混合物暖至20℃。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相并用二乙醚将水层萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(30-40％丙酮的己烷溶液)得到1.8g期望的环氧化物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.58(m,1H),3.06(d,1H),3.77(s,3H),4.42(d,1H),5.06(d,1H),6.56(d,2H),6.71(t,1H),7.09-7.56(m,5H),7.89(d,2H)。
在5℃，向在3ml苯中的0.49g(3.9mmol)氯化铝中加入在3ml苯中的0.9mg(3.1mmol)N-{苯基[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}苯胺。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液和冰中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到250mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝3.59(d,1H),3.76(d,1H),4.77(br,1H),4.96(s,1H),6.65(d,2H),6.75(t,1H),7.10-7.20(m,4H),7.30-7.42(m,6H),7.46(d,2H)。
实施例2
α-丙基-β-[(苯基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
在-30℃，向在4ml THF中的175mg(0.92mmol)碘化亚铜(I)中加入在二乙醚中的4ml 3M乙基溴化镁。在-30℃保持30分钟后，加入在3ml THF中的0.9g(3.1mmol)N-{苯基[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}苯胺。将反应混合物在-30℃搅拌4小时，然后倒入饱和氯化铵溶液中。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(5％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到335mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝0.86(t,3H),1.44-1.53(m,3H),1.70(ddd,1H),4.65(d,1H),4.72(d,1K),6.58(d,2H),6.68(t,1H),7.07(d,2H),7.26-7.57(m,5H)。
实施例3
α-氯甲基-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
{[3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
向在39ml甲苯中的1.17g(7.4mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1g(7.4mmol)3-甲氧基苯甲醛中加入1ml乙酸。将混合物在回流下加热3小时，同时用迪安-斯达克装置截留水。蒸发溶剂并用少量甲苯将残余物共沸两次。得到作为产物的2.1g[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺。将在17ml THF中的0.31ml(3.6mmol)1,1,1-三氟环氧丙烷冷却到-104℃，并在3小时内加入在己烷中的1.59ml 2.5M正丁基锂，同时温度不超过-99℃。在完成加入10分钟后，在0.5小时内加入在5ml THF中的1.5g(5.4mmol)[(3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺，同时温度不超过-99℃。在-100℃保持0.5小时后，加入4ml二乙醚并在一小时内将反应混合物暖至20℃。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相并用二乙醚将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(30-40％丙酮的己烷溶液)得到800mg期望的环氧化物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.64(m,1H),2.72(s,3H),3.13(d,1H),3.77(s,3H),5.14(d,1H),5.20(d,1H),6.38(d,1H),6.84(d,1H),6.90(s,1H),6.95(d,1H),7.26-7.29(m,2H),7.35(t,1H),7.41(d,1H),8.19(d,1H)。
在5℃，向在4ml苯中的128mg(0.96mmol)氯化铝加入在2ml苯中的310mg(0.8mmol){[3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(0％-35％丙酮的己烷溶液)得到140mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.13(dq,1H),3.68(d,1H),3.73(s,3H),5.12(s,1H),6.49(d,1H),6.85(d,1H),7.18-7.24(m,4H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),8.42(d,1H)。
实施例4
α-溴甲基-3-甲氧基-β-[(萘-1-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
{(3-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-1-胺
与实施例3类似，在甲苯中，由5.0g(34.9mmol)1-氨基萘和4.24ml(34,9mmol)3-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例3类似，在-100℃，向在THF中的2.11g(8.1mmol)[(3-甲氧基苯基)亚甲基]萘-1-胺加入0.63ml(7.4mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷(lithiated1,1,1-trifluoroepoxypropane)。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(5％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.29g{[3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-5-胺，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.68(m,1H),3.14(d,1H),3.77(s,3H),5.22(s,2H),6.40(d,1H),6.84(d,1H),6.94(s,1H),6.99(d,1H),7.16-7.28(m,3H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.95(d,1H)。
在-30℃，向在2ml THF中的30mg(0.16mmol)碘化亚铜(I)加入0.71ml3M在二乙醚中的乙基溴化镁。在-30℃保持30分钟后，加入在0.5ml THF中的200mg(0.54mmol){[3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-5-胺。将反应混合物在0℃搅拌2小时，在25℃搅拌14小时，然后倒入饱和氯化铵溶液中。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(5％乙酸乙酯的己烷溶液)得到50mg标题化合物和4mgα-氯甲基-3-甲氧基-β-[(萘-1-基)氨基]-β-(三氟甲基)苯乙醇(实施例6)。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝3.57(d,1H),3.77(d,1H),3.78(s,3H),5.15(s,1H),5.55(br,1H),6.52(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.14(m,2H),7.28(m,2H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.98(d,1H)。
实施例5
α-溴甲基-3-羟基-β-[(萘-1-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
在-20℃，在氩气下，向在2ml二氯甲烷中的20mg(0.04mmol)α-溴甲基-3-甲氧基-β-[(萘-1-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇中加入在二氯甲烷中的0.44ml 1M三溴化硼。将反应混合物在0℃至25℃的温度范围内搅拌16小时。将反应混合物在0℃与饱和碳酸氢钠溶液混合。在用乙酸乙酯稀释后，使批料到达室温，搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并通过硅胶上的制备薄层色谱法(33％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物。分离了6.5mg期望的化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝3.56(d,1H),3.77(d,1H),4.98(br,1H),5.14(s,1H),6.48(d,1H),6.78(d,1H),7.02(s,1H),7.14-7.30(m,4H),7.50(m,2H),7.79(d,1H),7.96(d,1H)。
实施例6
α-氯甲基-3-甲氧基-β-[(萘-1-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
作为实施例4中的副产物被分离。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝3.76(s,3H),3.80(d,1H),4.87(d,1H),5.35(s,1H),6.54(d,1H),6.86(d,1H),7.09(s,1H),7.10(d,1H),7.16-7.28(m,3H),7.50(m,2H),7.85(d,1H),8.07(d,1H)。
实施例7
1-(2-甲氧基苯基-1-[(萘-1-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊-2-醇
{[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-1-胺
与实施例3类似，在甲苯中，由1-氨基萘和2-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例3类似，在-100℃，向在THF中的2.11g(8.1mmol)[(2-甲氧基苯基)亚甲基]萘-1-胺中加入0.63ml(7.4mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)得到438mg{[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-5-胺，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.40(m,1H),3.08(d,1H),3.95(s,3H),5.23(d,1H),5.78(d,1H),6.33(d,1H),6.82(t,1H),6.92-7.05(m,2H),7.20(m,2H),7.28(m,1H),7.50(m,2H),7.84(d,1H),7.98(d,1H)。
在-30℃，向在2ml THF中的30mg(0.16mmol)碘化亚铜(I)中加入在二乙醚中的0.71ml 3M乙基溴化镁。在-30℃保持30分钟后，加入在0.5mlTHF中的200mg(0.54mmol){[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}萘-5-胺。将反应混合物搅拌2小时，同时暖至-10℃，然后倒入饱和氯化铵溶液中。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到12mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝0.84(t,1H),1.44(m,1H),1.61(m,2H),1.83(ddd,1H),3.98(s,3H),5.37(s,1H),5.67(br,1H),6.39(m,1H),6.91(t,1H),6.95(d,1H),7.18(m,2H),7.26(d,1H),7.40(d,1H),7.49(m,2H),7.76(d,1H),7.91(d,1H)。
实施例8
α-氯甲基-3,5-二氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
{[3,5-二氟-2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
向在38ml甲苯中的2.0g(12.6mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和2.2g(12.6mmol)3,5-二氟-2-甲氧基苯甲醛中加入0.1ml乙酸和5g分子筛。将混合物在回流下加热5小时，并在冷却后通过硅藻土(cellites)途径过滤。蒸发溶剂并用少量甲苯将残余物共沸两次。得到3.43g[(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺，为黄色的固体。将在40ml THF和10ml己烷中的1.93ml(22.3mmol)1,1,1-三氟环氧丙烷冷却到-100℃，并经2小时加入在己烷中的14ml 1.6M正丁基锂溶液，同时温度不超过-96℃。在完成加入10分钟后，经1.5小时加入在50ml THF中的3.44g(11.2mmol)[(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺，同时温度不超过-95℃。在-100℃保持一小时后，将反应混合物在两小时内暖至0℃。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相，用二乙醚将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(5％-20％异丙醇的己烷溶液)得到1.68g期望的环氧化物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.48(m,1H),2.75(s,3H),3.17(d,1H),4.07(s,3H),5.08(d,1H),5.68(d,1H),6.31(d,1H),6.73(dd,1H),6.83(ddd,1H),7.31(d,1H),7.40(t,1H),7.46(d,1H),8.20(d,1H)。
在5℃，向在3ml苯中94mg(0.74mmol)氯化铝中加入在2ml苯中的250mg(0.59mmol){[3,5-二氟-2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(20％-50％丙酮的己烷溶液)得到53mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.70(d,1H),3.81(d,1H),4.04(s,3H),5.50(d,1H),5.55(d,1H),6.44(d,1H),6.85(ddd,1H),7.06(dd,1H),7.30(d,1H),7.41(t,1H),7.44(d,1H),8.13(d,1H)。
实施例9
α-氯甲基-2,4-二氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
{[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
向在38ml甲苯中的2.0g(12.6mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和2.18g(13.6mmol)2,3-二氟-3-甲氧基苯甲醛中加入36μl乙酸和5g分子筛。将混合物在回流下加热4小时，并在冷却后通过硅藻土途径过滤。蒸发溶剂并用少量甲苯将残余物共沸两次。得到3.74g[(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺，为黄色的固体。将在35ml THF和10ml己烷中的2.06ml1,1,1-三氟环氧丙烷冷却到-100℃，并在2小时内加入在己烷中的15ml 1,6M正丁基锂溶液，同时温度不超过-95℃。在完成加入10分钟后，在一小时内加入在45ml THF中的3.74g(12mmol)[1-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺，同时温度不超过-95℃。在-100℃保持一小时后，加入11ml二乙醚并使反应混合物在一小时内暖至-10℃。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相，用二乙醚将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到3.66g{[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-喹啉-5-胺，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.60(m,1H),2.74(s,3H),3.20(d,1H),4.06(s,3H),5.03(d,1H),5.60(d,1H),6.36(d,1H),6.81(dd,1H),6.89(dd,1H),7.30(d,1H),7.40(t,1H),7.45(d,1H),8.18(d,1H)。
在5℃，向在3ml苯中的98mg(0.74mmol)氯化铝中加入在2ml苯中的261mg{(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-(2-甲基喹啉-5-基)胺。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％丙酮的己烷溶液)得到184mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),3.76(d,1H),3.85(d,1H),4.02(s,3H),5.42(d,1H),5.56(s,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(dd,1H),7.27(d,1H),7.39(t,1H),7.43(d,1H),8.13(d,1H)。
实施例10
α-氯甲基-2,4-二氟-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙 醇
在0℃，在氩气下，向在4.9ml二氯甲烷中的50mg(0.11mmol)α-氯甲基-2,4-二氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇中加入在二氯甲烷中的2.1ml 1M三溴化硼。将反应混合物在0℃至25℃的温度范围内搅拌16小时。将反应混合物在0℃与饱和碳酸氢钠溶液混合。在用乙酸乙酯稀释后，使批料到达室温，搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤并经硫酸钠干燥。部分地蒸发溶剂并使剩下的残余物通过短硅胶柱(100％乙酸乙酯)。分离了43mg期望的化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.25(d,1H),3.72(d,1H),5.45(s,1H),6.53(d,1H),6.85(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.41(t,1H),8.39(d,1H)。
实施例11
α-氯甲基-4-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇
{[4-氟-3-甲氧基苯基])[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由2.0g(12.6mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1.95g(13,6mmol)4-氟-3-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，向在THF中的3.49g[(4-氟-3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺中加入2.04ml锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-20％异丙醇的己烷溶液)得到3.59g{(4-氟-3-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基}甲基]喹啉-5-基胺，为黄色的固体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.63(m,1H),2.77(s,3H),3.16(d,1H),3.84(s,3H),5.14(d,1H),5.17(d,1H),6.34(d,1H),6.92(ddd,1H),6.96(dd,1H),7.06(dd,1H),7.29(d,1H),7.35(t,1H),7.42(d,1H),8.18(d,1H)。
在5℃，向在3ml苯中的98mg(0.74mmol)氯化铝中加入在2ml苯中的250mg(0.62mmol){[4-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-(2-甲基喹啉-5-基)胺。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％丙酮的己烷溶液)得到125mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.69(s,3H),3.49(d,1H),3.79(d,1H),3.87(s,3H),5.09(d,1H),5.78(d,1H),6.43(d,1H),7.06(dd,1H),7.10(m,2H),7.21(d,1H),7.36(t,1H),7.38(d,1H),8.29(d,1H)。
实施例12
α-氯甲基-4-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇
在-20℃，在氩气下，向在5.1ml二氯甲烷中的50mg(0.11mmol)α-氯甲基-4-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇中加入在二氯甲烷中的1.9ml1M三溴化硼。将反应混合物在-20℃至25℃的温度范围内搅拌16小时。将反应混合物在0℃与饱和碳酸氢钠溶液混合。在用乙酸乙酯稀释后，使批料到达室温，搅拌15分钟并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂并通过硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)纯化残余物。分离了19mg期望的化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.67(s,3H),3.14(d,1H),3.70(d,1H),5.06(s,1H),6.48(d,1H),7.00(dd,1H),7.08(m,1H),7.20(d,2H),7.36(d,1H),7.37(t,1H),8.42(d,1H)。
实施例13
α-氯甲基-4-氯-2-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
{[4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由0.84g(5.3mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1.0g(5.0mmol)4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的1.35g[(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺加至0.71ml锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.11g{[4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基}甲基]喹啉-5-基胺，为黄色的固体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.63(m,1H),2.74(s,3H),3.21(d,1H),4.02(s,3H),5.04(d,1H),5.61(d,1H),6.34(d,1H),6.91(dd,1H),7.07(d,1H),7.29(d,1H),7.40(t,1H),7.46(d,1H),8.17(d,1H)。
在5℃，向在2.8ml苯中的90mg(0.68mmol)氯化铝中加入在2ml苯中的250mg(0.57mmol){(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-(2-甲基喹啉-5-基)胺。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％丙酮的己烷溶液)得到115mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),3.81(s,2H),3.98(s,3H),5.45(d,1H),5.56(d,1H),6.46(d,1H),7.12(dd,1H),7.22(d,1H),7.28(d,1H),7.40(t,1H),7.44(d,1H),8.13(d,1H)。
实施例14
α-溴甲基-3,5-二氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
在5℃，向在2.3ml苯中的151mg(0.57mmol)氯化铝中加入在2ml苯中的200mg(0.47mmol){[3,5-二氟-2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物剧烈搅拌，分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(20％-50％丙酮的己烷溶液)得到44mg期望的产物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.75(s,3H),3.63(d,1H),3.72(d,1H),4.07(s,3H),5.51(d,1H),5.56(d,1H),6.42(d,1H),6.83(ddd,1H),7.04(d,1H),7.28(d,1H),7.42(t,1H),7.46(d,1H),8.15(d,1H)。
实施例15
α-溴甲基-2,6-二氟-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇
{(2,6-二氟苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由氨基-2-甲基喹啉和2,6-二氟苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，向在THF中的3.08g(10.9mmol)[(2,6-二氟苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺中加入1.88ml(21.8mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到3.1g{[2,6-二氟苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}喹啉-5-胺，为棕色的固体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),2.86(m,1H),3.21(d,1H),5.05(d,1H),5.17(d,1H),5.87(d,1H),6.64(dd,1H),6.90(d,1H),6.92(d,1H),7.26(m,2H),7.46(m,2H),8.12(d,1H)。
与实施例14类似，将250mg(0.63mmol){[2,4-二氟苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与203mg(0.76mmol)溴化铝在苯中反应。在3小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(10-50％丙酮的己烷溶液)得到141mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.75(s,3H),3.85(d,1H),3.96(d,1H),5.60(d,1H),5.71(d,1H),6.63(d,1H),6.88(dd,1H),6.93(m,2H),7.26(m,2H),7.46(t,1H),7.51(d,1H)8.15(d,1H)。
实施例16
α-溴甲基-4-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
与实施例13类似，将250mg(0.62mmol){[4-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与197mg(0.74mmol)溴化铝在苯中反应。在3小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(10-50％丙酮的己烷溶液)得到112mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.71(s,3H),3.37(d,1H),3.66(d,1H),3.88(s,3H),5.11(d,1H),5.77(d,1H),6.44(d,1H),7.06(dd,1H),7.13(m,1H),7.24(d,1H),7.27(m,1H),7.36(t,1H),7.42(d,1H),8.33(d,1H)。
实施例17
α-溴甲基-2,4-二氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
与实施例14类似，将261mg(0.63mmol){[2,4-二氟苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与197mg(0.76mmol)溴化铝在苯中反应。在3小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(5-20％异丙醇的己烷溶液)得到121mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.67(s,2H),4.02(s,3H),5.45(d,1H),5.58(d,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(m,1H),7.27(d,1H),7.42(t,1H),7.43(d,1H)8.17(d,1H)。
实施例18
α-溴甲基-4-氯-2-氟-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯 乙醇
与实施例14类似，将250mg(0.57mmol){[4-氯-2-氟苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与181mg(0.68mmol)溴化铝在苯中反应。在3小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(10-50％异丙醇的己烷溶液)得到129mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.67(s,2H),4.02(s,3H),5.45(d,1H),5.58(d,1H),6.46(d,1H),6.86(dd,1H),7.20(m,1H),7.27(d,1H),7.42(t,1H),7.43(d,1H)8.17(d,1H)。
实施例19
α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
{[2-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}喹啉-5-胺
与实施例9相似，在甲苯中，由2.0g(12.6mmol)5-氨基喹啉和1.95g(13.6mmol)2-氟-2-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺，使其在-100℃与锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷反应。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝2.92(m,1H),3.29(d,1H),3.85(s,3H),5.64(d,1H),6.53(d,1H),6.59(d,1H,NH),7.07-7.23(m,3H),7.31(d,1H),7.45(t,1H),7.49(d,1H),8.76(dm,1H),8.83(dd,1H)。
将[(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-三氟甲基-环氧乙烷基)乙基]喹啉-5-基-胺(97mg,0.25mmol)溶于DMF(0.5mL)。加入碳酸铯(161mg,0.5mmol)，然后加入乙硫醇(75μL,1mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌90分钟。将反应混合物在二乙醚和水之间分配。有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，通过玻璃棉塞过滤以除去残余的NaCl，并再次蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷并在硅胶柱上使用庚烷-乙酸乙酯梯度(10→90％乙酸乙酯)进行闪蒸色谱法，以得到标题化合物(60mg,53％)，为无定形的固体。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝1.09(t,3H),2.47(dd,1H),2.93(d,1H),3.82,(s,3H),5.43(d,1H),6.39(d,1H,NH),6.47(d,1H),7.04-7.12(m,3H,incl.OH),7.24(d,1H),7.30(m,1H),7.45(t,1H),7.50(dd,1H),8.55(d,1H),8.83(dd,1H)。
19F-NMR(dmso-d6)；-72.8,-137.8
实施例20
2-氟-α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲 基)苯乙醇
将{[2-(2-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}喹啉-5-胺(100mg,0.25mmol)溶于DMF(0.5mL)。加入碳酸铯(136mg,0.4mmol)，然后加入1H-咪唑-2-硫醇(98mg,0.5mmol)。将混合物搅拌90min，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后蒸发。使用SiO2和庚烷-乙酸乙酯梯度(10→90％乙酸乙酯)的闪蒸色谱法得到有些不纯的标题产物(113mg)。对一部分材料(75mg)进行制备HPLC(RP C-18柱，梯度CH3CN/水，0.1％三氟乙酸)，然后通过冻干得到纯的、无定形的标题化合物二-三氟乙酸盐，为单一的非对映异构体(77mg,55％)。
1H-NMR(DMSO-d6,加入了D2O)；δ＝3.42(d,1H),3.72(d,1H),3.81(s,3H),5.40(s,1H),6.62,(d,1H),7.07(s,1H),7.09(m,1H),7.26(m,2H),7.38(d,1H),7.46(s,2H),7.75(t,1H),7.85(d,1H),9.08(dd,1H),9.20(m,1H)。
19F-NMR(DMSO-d6,加入了D2O)；δ＝-73.2,-74.1,-138.5。
实施例21
α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-β-(苯基氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
将N-{苯基[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}苯胺(73mg,0.25mmol)溶于DMF(0.5mL)。加入碳酸铯(135mg,0.4mmol)和1H-咪唑-2-硫醇(100mg,0.5mmol)，将混合物在室温下搅拌90min，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后蒸发，以得到纯的标题化合物，为白色无定形粉末(非对映异构体的混合物，比率1:3.3)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝3.19(d,1H),3.49(d,0.77H),3.82(d,0.23H),4.86(d,1H),5.95(d,0.77H,NH),6.14(d,0.23H,NH),6.48(t,1H),6.59-6.67(m,2H),6.88-7.02(m,3H),7.04-7.31(m,4H),7.49(t,1H),8.48(d,1H),8.43(s,0.77H),8.54(s,0.23H),12.44(s,1H)。
19F-NMR(DMSO-d6,加入了D2O)；δ＝-72.2,-72.5。
实施例22
α-{[(咪唑-2-基)磺酰基]甲基}-β-[(苯基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
将α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-β-(苯基氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇(非对映异构体的混合物1:3.3)(50mg,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.4mL)，然后加入间氯过苯甲酸(74％,70mg,0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入二甲基硫化物(100 □L)。继续搅拌几分钟，然后分离各相。有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后蒸发。闪蒸色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到纯的标题化合物，为浅黄色固体(45mg，83％，非对映异构体比率1:3.3)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝3.41(d,0.77H),3.68(d,0.23H),3,88(d,0.77H),4.41(d,0.23H),5.09(d,0.23H),5.29(d,0.77H),6.08(d,0.8H,NH),2.09(d,0.2H,NH),6.46-6.55(m,1H),6.64(t,2H),7.00(m,3H),7.16-7.64(m,6H),13.81(s,1H)。
19F-NMR(DMSO-d6)；δ＝-71.5,-71.7。
实施例23
α-[(乙基磺酰基)甲基]-2-氟-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯 乙醇
将α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇(36mg,0.08mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)，然后加入间氯过苯甲酸(74％,51mg,0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h并加入二甲基硫化物(100μL)。继续搅拌20分钟，然后分离各相。有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后蒸发。闪蒸色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)和从二噁烷中冻干得到标题化合物，为单一的非对映异构体(15mg,39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝1.24(t,3H),3.72(s,2H),3.83(s,3H),5.52(d,1H),6.36(d,1H),6.79(d,1H),7.06-7.16(m,2H),7.21(dd,1H),7.28(d,1H),7.46(t,1H),7.55(dd,1H),7.62(s,1H),8.68(d,1H),8.86(dd,1H)。
1H-NMR(DMSO-d6),加入了D2O)；δ＝δ＝1.19(t,3H),3.29(m,2H),3.67(s,2H),3.83(s,3H),5.53(s,1H),6.37(d,1H),7.03-7.21(m,3H),7.27(d,1H),7.44(t,1H),7.52(dd,1H),8.62(d,1H),8.80(dd,1H)。
19F-NMR(DMSO-d6,加入了D2O)；δ＝-73.7,-138.0。
实施例24
2-氟-α-{[(咪唑-2-基)磺酰基]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟 甲基)苯乙醇
将2-氟-α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇二-三氟乙酸盐(52mg,0.07mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)并将混合物冷却到0℃。加入间氯过苯甲酸(74％,35mg,0.15mmol)并将混合物在0℃搅拌1h，然后加入二甲基硫化物(100μL)。除去冷却浴，再继续搅拌10分钟。加入乙酸乙酯并分离各相。有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后蒸发。闪蒸色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)和从二噁烷中冻干得到标题化合物，为单一的非对映异构体(24mg,63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝3.83(s,3H),3.86(d,1H),4.27(d,1H),5.45(d,1H),6.37(d,1H),6.40(d,1H,NH),7.03-7.14(m,2H),7.15-7.59(7H),8.71(d,1H),8.85(dd,1H),13.74(s,1H,咪唑NH)。
19F-NMR(DMSO-d6,)；δ＝-74.6,-137.9。
实施例25
α-[(乙基磺酰基)甲基]-β(苯基氨基)-α(三氟甲基)苯乙醇
将α-[(乙硫基)甲基]-β-[(苯基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇(46mg,0.13mmol，非对映异构体的混合物，比率1:5)溶于乙酸乙酯(10mL)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.5m70min L)，然后加入间氯过苯甲酸(74％,70mg,0.3mmol)。在室温下搅拌70min后，再加入间氯过苯甲酸(10mg)，并将混合物再搅拌10min。加入二甲基硫化物(100L)并继续搅拌5min。分离各相，有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后蒸发。闪蒸色谱法(SiO2,庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物，为非对映异构体混合物(19mg,38％,非对映异构体比率1:5)。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ＝1.03(t,0.5H),1.12(t,2.5H),3.01-3.22(m,3H),3.64(d,0.84H),4.01(d,0.16H),5.12(d,0.16H),5.22(d,0.84H),6.07(d,0.16H),6.13(d,0.84H),6.46-6.56(m,1H),6.58-6.68(m,2H),6.96-7.05(m,3H),7.20-7.37(m,3H),7.49(d,0.3H),7.57(d,1.7H)。
19F-NMR(DMSO-d6)；δ＝-70.9,-71.7.
实施例26
2,4-二氟-α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟 甲基)苯乙醇
将200mg(0.47mmmol){[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-喹啉-5-胺(实施例9)溶于2.0ml DMF。加入307mg(0.94mmol)碳酸铯，然后加入189mg(1.89mmol)2-巯基咪唑。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％-50％丙酮的己烷溶液)得到132mg标题化合物，为一种单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.71(s,3H),3.24(d,1H),3.43(d,1H),4.00(s,3H),5.30(d,1H),5.95(d,1H),6.32(d,1H),6.80(t,1H),6.99(s,2H),7.20(dd,1H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.38(d,1H),8.21(d,1H)。
实施例27
2,4-二氟-α-{[(咪唑-2-基)磺酰基]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α- (三氟甲基)苯乙醇
将30mg(0.06mmol)2,4-二氟-α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇溶于6ml乙酸乙酯并加入1.5ml碳酸氢钠水溶液，然后加入32mg(0.14mmol)间氯过苯甲酸。将两相混合物在室温下剧烈搅拌一小时。用水稀释反应物，分离各相，并用水和盐水洗涤有机层。在蒸发后，通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷/甲醇4:4:1)纯化残余物，以得到3mg期望的砜，为无定形的固体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.67(s,3H),3.93(d,1H),3.93(s,3H),5.50(s,1H),6.30(d,1H),6.93(dd,1H),7.28(s,1H),7.38(t,1H),7.42(d,1H),7.52(dd,1H),7.88(d,1H),7.94(s,1H),8.65(d,1H)。
实施例28
2,4-二氟-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)- α-(三氟甲基)苯乙醇
将200mg(0.47mmmol){[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(实施例9)溶于2.0ml DMF。加入307mg(0.94mmol)碳酸铯，然后加入190mg(1.89mmol)3-巯基-1,2,4-三唑。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(10％-50％丙酮的己烷溶液)得到66mg标题化合物，为一种单一的非对映异构体。
1H-NMR(DMSO d6)；δ＝2.57(s,3H),3.35(d,1H),3.67(d,1H),3.81(s,3H),5.31(d,1H),6.29(d,1H),6.33(d,1H),7.06(dd,1H),7.14(d,1H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),8.38(s,1H),8.45(d,1H)。
实施例29
2,4-二氟-3-甲氧基-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基) 氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇
将50mg(0.09mmol)2,4-二氟-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇溶于10ml乙酸乙酯并加入2.5ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入53mg(0.24mmol)间氯过苯甲酸。将两相混合物在室温下剧烈搅拌一小时。用水稀释反应物，分离各相，并用水和盐水洗涤有机层。在蒸发后，通过硅胶上的制备薄层色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，以得到6mg期望的砜，为无定形的固体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.66(s,3H),3.86(d,1H),3.92(s,3H),3.95(d,1H),5.51(s,1H),6.36(d,1H),6.92(dd,1H),7.24(d,1H),7.37(t,1H),7.41(d,1H),7.45(dd,1H),8.00(s,1H),8.66(d,1H)。
实施例30
α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙 醇
{(2-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
向在33ml甲苯中的1.74g(11mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1.33ml(11mmol)2-甲氧基苯甲醛中加入50μl乙酸和2g分子筛。将混合物在回流下加热2小时，并在冷却后通过硅藻土途径过滤。蒸发溶剂并用少量甲苯将残余物共沸两次。得到3.6g[1-(2-甲氧基苯基)亚甲基]-(2-甲基喹啉-5-基)胺，为黄色的油。将在38ml THF和11ml己烷中的2.25ml(26mmol)1,1,1-三氟环氧丙烷冷却到-100℃，并在一小时内加入在己烷中的15ml 1.6M正丁基锂溶液，同时温度不超过-95℃。在完成加入10分钟后，在一小时内加入在49ml THF中的3.6g(11mmol)粗制的[1-(2-甲氧基苯基)亚甲基]-(2-甲基喹啉-5-基)胺，同时温度不超过-95℃。在-100℃保持一小时后，加入12ml二乙醚，并将反应混合物在一小时内暖至-10℃。通过加入饱和氯化铵溶液终止反应。分离各相，用二乙醚将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(0-30％丙酮的己烷溶液)得到4.27g{(2-甲氧基苯基)[2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺，为非对映异构体的混合物。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.38(m,1H),2.74(s,3H),3.09(d,1H),3.95(s,3H),5.15(d,1H),5.74(d,1H),6.31(d,1H),6.84(t,1H),6.94(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.29(t,1H),7.36(t,1H),7.40(d,1H),8.23(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.03(m,1H),3.12(d,1H),3.89(s,3H),4.79(d,1H),5.65(d,1H),6.56(d,1H),6.93(d,1H),6.96(t,1H),7.23(d,1H),7.27-7.45(m,3H),7.53(d,1H),8.05(d,1H)。
将260mg(0.67mmmol)[2-(2-甲氧基苯基)-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-(2-甲基喹啉-5-基)胺溶于2.8ml DMF。加入436mg(1.34mmol)碳酸铯，然后加入268mg(2.68mmol)2-巯基咪唑。将混合物在室温下剧烈搅拌1.5小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤并蒸发。硅胶上的闪蒸色谱法(0-65％丙酮的己烷溶液)得到286mg标题化合物，为非对映异构体的混合物，可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)将其分离。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.56(s,3H),3.22(s,2H),3.89(s,3H),5.40(d,1H),6.21(d,1H),6.37(d,1H),6.83(t,1H),7.00(s,2H),7.01-7.08(m,2H),7.21(t,1H),7.30(m,2H),7.55(d,1H),8.40(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),3.20(d,1H),3.34(d,1H),3.97(s,3H),5.46(d,1H),6.26(d,1H),6.87(t,1H),6.89(d,1H),6.95(s,2H),7.20-7.33(m,4H),7.54(d,1H),8.30(s,1H)。
实施例31
α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基) 苯乙醇
与实施例10类似，在-30℃，用在二氯甲烷中的4.3ml 1M三溴化硼处理在22ml二氯甲烷中的266mg(0.54mmol)β-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-α-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)苯乙醇。在21小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(乙酸乙酯100％)得到78mg和16mg两种非对映异构体。
非对映异构体1:1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.35(s,2H),5.44(s,1H),6.41(d,1H),6.72(t,1H),6.79(d,1H)6.93(s,2H),7.05(t,1H),7.15(d,1H),7.32(t,1H),7.34(d,1H),7.41,(d,1H),8.41(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.72(t,1H),6.78(d,1H),6.92(s,2H),7.04(t,1H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.33(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例32
3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-α- (三氟甲基)苯乙醇
与实施例30类似，在431mg碳酸铯存在下，在DMF中，使257mg(0.66mmol){[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与3-巯基-1,2,4-三唑反应。在1.5小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(0-75％丙酮的己烷溶液)得到293mg标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化主要的非对映异构体。
1H-NMR(DMSO d6)；δ＝2.56(s,3H),3.22(d,1H),3.49(d,1H),3.86(s,3H),5.48(d,1H),6.30(d,1H),6.33(d,1H),6.84(t,1H),7.00(d,1H),7.07(d,1H),7.21-7.35(m,4H),7.56(d,1H),8.46(d,1H)。
实施例33
3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-α-(三 氟甲基)苯乙醇
与实施例10类似，在-30℃，用在二氯甲烷中的4.4ml 1M三溴化硼处理在22ml二氯甲烷中的271mg(0.55mmol)3-甲氧基-α-[(喹啉-5-基)氨基)-β-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-α-(三氟甲基)苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到14mg主要的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.70(s,3H),3.57(d,1H),3.66(d,1H),5.53(s,1H),6.49(d,1H),6.78(t,1H),6.85(d,1H),7.12(t,1H),7.22(d,1H),7.37(t,1H),7.39(d,1H),7.47(d,1H),8.24(s,1H),8.46(d,1H)。
实施例34
3-甲氧基-α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α- (三氟甲基)苯乙醇
与实施例30相似，在443mg碳酸铯存在下，在DMF中，将264mg(0.68mmol){[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与310mg(2.7mmol)2-巯基-1-甲基吲唑反应。在1.5小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(0-65％丙酮的己烷溶液)得到294mg标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)将其纯化。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.18(d,1H),3.33(d,1H),3.48(s,3H),3.99(s,3H),5.45(d,1H),6.23(d,1H),6.26(d,1H),6.79(s,1H),6.87-6.93(m,2H),6.91(s,1H),7.21-7.27(m,2H),7.33(m,2H),7.56(d,1H),8.30(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(DMSO6)；δ＝2.62(s,3H),3.57(d,1H),3.46(s,3H),3.82(d,1H),3.94(s,3H),5.48(d,1H),6.16(d,1H),6.32(d,1H),6.81(s,1H),6.80-6.93(m,2H),7.01-7.11(m,2H),7.21-7.33(m,3H),7.56(d,1H),8.31(s,1H),8.45(d,1H)。
实施例35
3-羟基-α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基) 苯乙醇
与实施例10类似，在-30℃，用在二氯甲烷中的4.4ml 1M三溴化硼处理在22ml二氯甲烷中的271mg(0.55mmol)3-甲氧基-α-[(喹啉-5-基)氨基)-β-{[(1-甲基吲唑-2-基)硫]甲基}-α-(三氟甲基)苯乙醇。在5小时后在室温下的典型后处理定量得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)将其纯化。
非对映异构体1:1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.67(s,3H),3.40(s,2H),3.53(s,3H),5.46(s,1H),6.44(d,1H),6.75(t,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H),7.01(s,1H),7.08(t,1H),7.17(d,1H),7.34(t,1H),7.35(d,1H),7.45(d,1H),8.42(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.64(s,3H),3.56(s,3H),3.62(d,1H),3.70(d,1H),5.46(s,1H),6.50(d,1H),6.71(t,1H),6.78(d,1H),6.83(s,1H),6.95(s,1H),7.05(t,1H),7.18(d,1H),7.31(t,1H),7.32(d,1H),7.42(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例36
α-{[(咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)-1,3-苯 并间二氧杂环戊烯-4-乙醇
{[1,3-苯并二氧代-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由1.08g(6.8mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1.02g(6.8mmol)4-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的1.9g[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺加至1.14ml(13.2mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％丙酮的己烷溶液)得到2.32g{[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺，为两种非对映异构体的混合物。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),2.79(m,1H),3.17(d,1H),5.09(d,1H),5.44(d,1H),5.97(s,1H),6.03(s,1H),6.49(d,1H),6.77(m,3H),7.27(d,1H),7.41(t,1H),7.44(d,1H),8.18(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.09(m,1H),3.16(d,1H),4.85(d,1H),5.34(d,1H),5.98(s,1H),5.99(s,1H),6.61(d,1H),6.78(m,2H),7.04(d,1H),7.24(d,1H),7.40(t,1H),7.47(d,1H),8.05(d,1H)。
与实施例30类似，在329mg碳酸铯存在下，在DMF中，使203mg(0.50mmol){[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基}甲基]-2-甲基喹啉-5-胺与202mg(2.0mmol)2-巯基吲唑反应。在1.5小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(0-65％丙酮的己烷溶液)得到294mg标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化主要的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.43(s,2H),5.16(d,1H),5.89(s,1H),5.98(s,1H),5.99(d,1H),6.42(t,1H),6.73(d,1H),6.76(t,1H),7.00(s,2H),7.02(d,1H),7.25(d,1H),7.39(m,2H),8.26(d,1H)。
实施例37
2,4-二氟-α-{[(嘧啶-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]- α-(三氟甲基)苯乙醇
与实施例30相似，在307mg碳酸铯存在下，在DMF中，将200mg(0.47mmol){[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与211mg(1.9mmol)2-巯基嘧啶反应。在4小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(0-50％丙酮的己烷溶液)得到179mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.69(d,1H),3.80(d,1H),3.86(s,3H),5.41(s,1H),6.40(d,1H),6.88(dd,1H),7.06(t,1H),7.22(d,1H),7.35-7.40(m,3H),8.39-8.42(m,3H)。
实施例38
2,4-二氟-α-{[(嘧啶-2-基)硫]甲基}-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α- (三氟甲基)-苯乙醇
与实施例10类似，在-30℃，用在二氯甲烷中的4.4ml 1M三溴化硼处理在5ml二氯甲烷中的59mg 2,4-二氟-α-{[(嘧啶-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(10-50％丙酮的己烷溶液)得到44mg期望的产物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.69(d,1H),3.78(d,1H),5.38(s,1H),6.41(d,1H),6.80(dd,1H),7.06(t,1H),7.10(dd,1H),7.21(d,1H),7.35(d,1H),7.37(t,1H),8.39(d,1H),7.41(d,2H)。
实施例39
α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)- 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-乙醇
与实施例30相似，在334mg碳酸铯存在下，在DMF中，将206mg(0.51mmol){[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与234mg(2.1mmol)2-巯基-1-甲基吲唑反应。在1.5小时后的典型后处理获得230mg粗制的标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化主要的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.42(s,2H),3.54(s,3H),5.13(d,1H),5.92(s,1H),6.00(s,1H),6.01(d,1H),6.39(t,1H),6.72(d,1H),6.76(t,1H),6.84(s,1H),6.94(s,1H),7.02(d,1H),7.25(d,1H),7.38(m,2H),8.25(d,1H)。
实施例40
2,4-二氟-3-甲氧基-α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基) 氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
与实施例30相似，在307mg碳酸铯存在下，在DMF中，将200mg(0.47mmol){[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与215mg(1.9mmol)2-巯基-1-甲基吲唑反应。在4小时后的典型后处理和硅胶上的色谱法(0-50％丙酮的己烷溶液)得到132mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.38(d,1H),3.50(d,1H),3.57(s,1H),3.92(s,3H),5.34(s,1H),6.38(d,1H),6.88(dd,1H),6.89(s,1H),7.04(s,1H),7.24(d,1H),7.35(dd,1H),7.36(t,1H),7.38(d,1H),8.42(d,1H)。
实施例41
2,4-二氟-3-羟基-α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨 基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
与实施例10类似，在-10℃，用在二氯甲烷中的0.7ml 1M三溴化硼溶液处理在3.5ml二氯甲烷中的39mg 2,4-二氟-α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到4mg期望的产物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.66(s,3H),3.35(d,1H),3.45(d,1H),3.58(s,1H),5.30(s,1H),6.38(d,1H),6.80(dd,1H),6.89(s,1H),7.04(s,1H),7.05(dd,1H),7.23(d,1H),7.37(d,1H),7.38(t,1H),8.41(d,1H)。
实施例42
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-{[(1,2,4-三唑-3-基)硫]甲基}-α-(三氟甲基)- 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-乙醇
与实施例30相似，在338mg碳酸铯存在下，在DMF中，将209mg(0.52mmol){[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与210mg(2.1mmol)3-巯基-1,2,4-三唑反应。在1.5小时后的典型后处理获得250mg粗制的标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)纯化主要的非对映异构体。
1H-NMR(DMSO d6)；δ＝2.57(s,3H),3.35(d,1H),3.69(d,1H),5.16(d,1H),5.78(s,1H),6.06(s,1H),6.24(d,1H),6.40(d,1H),6.72(t,1H),6.77(d,1H),7.10(d,1H),7.12(d,1H),7.34(t,1H),7.35(d,1H),8.39(s,1H),8.42(d,1H)。
实施例43
α-{[(1-甲基咪唑-2-基)硫]甲基}-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基)-α-(三氟甲基)- 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-乙醇
{[苯并-2,3-二氢呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由1.05g(6.6mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和0.98g(6.6mmol)7-甲酰基苯并-2,3-二氢呋喃开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的1.85g(6.4mmol)[(苯并-2,3-二氢呋喃-7-基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺加至1.11ml(13.2mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％丙酮的己烷溶液)得到2.37g{[苯并-2,3-二氢呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺，为两种非对映异构体的混合物。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.70(m,1H),2.72(s,3H),3.12(d,1H),3.24(m,2H),4.63(ddd,1H),4.69(ddd,1H),5.21(d,1H),5.50(d,1H),6.48(m,1H),6.76(t,1H),7.00(d,1H),7.14(d,1H),7.26(d,1H),7.41(m,2H),8.18(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.08(m,1H),3.12(d,1H),3.22(m,1H),4.58-4.72(m,2H),5.06(d,1H),5.36(d,1H),6.62(d,1H),6.85(t,1H),7.16(d,1H),7.24-7.29(m,2H),7.46(t,1H),7.48(d,1H),8.06(d,1H)。
与实施例30类似，在332mg碳酸铯存在下，在DMF中，将204mg(0.51mmol){[1,3-苯并-2,3-二氢-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基}甲基]-2-甲基喹啉-5-胺与232mg(2.0mmol)2-巯基-1-甲基吲唑反应。在1.5小时后的典型后处理得到220mg粗制的标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。可以通过硅胶上的制备薄层色谱法(乙酸乙酯)分离所述非对映异构体。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.23(t,2H),3.51(s,3H),4.60(ddd,1H),4.68(ddd,1H),5.18(d,1H),6.17(d,1H),6.37(d,1H),6.76(t,1H),6.82(s,1H),6.93(s,1H),7.09(d,1H),7.24(d,1H),7.30(d,1H),7.36(m,2H),8.28(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.71(s,3H),3.28(t,2H),3.58(s,2H),3.59(s,3H),4.66(ddd,1H),4.71(ddd,1H),5.22(br,1H),5.90(br,1H),6.26(m,1H),6.76(t,1H),6.84(s,1H),6.95(s,1H),7.10(d,1H),7.23(d,1H),7.32(m,2H)7.38(d,1H),8.30(d,1H)。
实施例44
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-苯基-α-(三氟甲基)苯乙醇
将484mg(2mmol)(苯基氧代甲基)膦酸二乙酯和2,2,2-三氟苯乙酮在3ml DMF中与14mg(0.22mmol)氰化钾一起搅拌3小时(Demir等人J.Org.Chem.2005,70,10584-87)。硅胶上的直接色谱纯化(33％乙酸乙酯的己烷溶液)得到580mg膦酸(1-苯甲酰基-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)二乙酯。将250mg(0.6mmol)膦酸酯在10ml二乙胺和1ml水中搅拌18小时。蒸发并在硅胶上进行闪蒸色谱法(33％乙酸乙酯的己烷溶液)得到80mg 3,3,3-三氟-2-羟基-1,2-二苯基丙-1-酮。将80mg(0.29mmol)3,3,3-三氟-2-羟基-1,2-二苯基丙-1-酮、0.2ml原钛酸四叔丁基酯和45mg(0.29mmol)5-氨基-2-甲基喹啉在3ml甲苯和0.1ml乙酸中回流18小时。冷却后，将反应混合物倒入水中，在搅拌15分钟后通过硅藻土途径过滤并用乙酸乙酯稀释。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到90mg粗制的β-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-α-苯基-α-(三氟甲基)苯乙醇。向在2ml甲醇和0.5ml THF中的30mg粗制亚胺中分两次加入20mg硼氢化钠。将混合物搅拌2小时，然后通过加入丙酮和饱和氯化铵溶液来终止反应并用乙酸乙酯稀释。分离各相并用乙酸乙酯将水层萃取两次，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，然后蒸发。硅胶上的制备薄层色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到2mg标题化合物和8mg原料。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),5.08(br,1H),5.24(d,1H),6.33(d,1H),7.07(d,1H),7.31-7.45(m,8H),7.56(d,2H),7.75(m,3H)。
实施例45
α-[(乙硫基)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙 醇
将100mg(0.26mmmol){[2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(实施例29)溶于1ml DMF。加入168mg(0.51mmol)碳酸铯，然后加入在THF中的0.26ml 1M乙硫醇溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时。使反应混合物在二乙醚和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤并蒸发。通过硅胶上的制备薄层色谱法(三个20×20cm板，50％丙酮的己烷溶液)纯化粗产物。得到51mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.08(t,3H),2.40(dq,2H),2.64(s,3H),2.80(d,1H),2.82(d,1H),3.95(s,3H),5.52(s,1H),6.39(d,1H),6.86(t,1H),7.00(d,1H),7.15(d,1H),7.24(t,1H),7.31(t,1H),7.33(d,1H),7.51(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例46
2,4-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
将100mg(0.24mmol){[2,4-二氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺溶于2ml DMF。加入(161mg,0.5mmol)碳酸铯，然后加入在DMF中的0.26ml 1M乙硫醇的溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。使反应混合物在二乙醚和水之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤并蒸发。通过硅胶上的制备薄层色谱法(五个20×20cm板，50％丙酮的己烷溶液)纯化粗产物。得到50mg标题化合物，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(t,3H),2.42(dq,2H),2.73(s,3H),2.85(d,1H),3.06(d,1H),4.03(s,3H),5.24(d,1H),5.81(d,1H),6.35(d,1H),6.82(dd,1H),7.12(dd,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例47
2,4-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
与实施例10类似，在-20℃，用在二氯甲烷中的0.8ml 1M三溴化硼处理在1.6ml二氯甲烷中的40mg(0.08mmol)2,4-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到26mg期望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(t,3H),2.39(dq,2H),2.74(s,3H),2.82(d,1H),3.06(d,1H),5.20(d,1H),5.82(d,1H),6.35(d,1H),6.79(dd,1H),6.89(dd,1H),7.29(d,1H),7.31(t,1H),7.37(d,1H),8.17(d,1H)。
实施例48
2-氯-3-氟-α-[(乙硫基)甲基]-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
{[2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
将在20ml THF中的1g(6.2mmol)3-氯-2-氟茴香醚冷却到-70℃并加入在己烷中的2.7ml 2.5M正丁基锂的溶液。在-70°保持一小时后，在-70℃加入在7ml THF中的3.93mlDMF并将混合物在-70℃再搅拌一小时。加入15ml 1M HCl水溶液并使反应物在18小时内暖至室温。使反应混合物在二乙醚和水之间分配。水相用二乙醚萃取，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶上的色谱法纯化粗产物以得到0.25g 2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛。与实施例9类似，在甲苯中，由411mg(2.6mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和490mg(2.6mmol)2-氯-3-氟-4-甲氧基苯甲醛开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的800mg(2.4mmol)[(2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺的溶液加至0.42ml(4.8mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(0％-50％丙酮的己烷溶液)得到796mg和100mg{[2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺的两种非对映异构体。
非对映异构体1:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.29(m,1H),2.74(s,3H),3.16(d,1H),3.85(s,3H),5.18(d,1H),5.71(d,1H),6.20(d,1H),6.76(dd,1H),7.00(d,1H),7.31(d,1H),7.36(t,1H),7.43(d,1H),8.22(d,1H)。
非对映异构体2:1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.00(m,1H),3.16(d,1H),3.89(s,3H),4.63(d,1H),5.63(d,1H),6.87(dd,1H),7.23(d,1H),7.42(d,1H),7.40(m,2H),8.05(d,1H)。
与实施例45类似，在148mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.23mmol){[2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(非对映异构体1)与0.22ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在18小时后的典型后处理得到47mg粗制的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.09(t,3H),2.42(dq,2H),2.65(s,3H),2.84(d,1H),2.91(d,1H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
实施例49
2-氯-3-氟-α-[(乙硫基)甲基]-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
与实施例10类似，在-30℃，用在二氯甲烷中的2ml 1M三溴化硼处理在8ml二氯甲烷中的100mg(0.20mmol)2-氯-3-氟-α-[(乙硫基)甲基]-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到26mg期望的产物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.08(t,3H),2.41(dq,2H),2.65(s,3H),2.82(d,1H),2.90(d,1H),5.38(s,1H),6.37(d,1H),6.79(dd,1H),7.20(d,1H),7.34(dd,1H),7.35(d,1H),7.37(t,1H),,8.38(d,1H)。
实施例50
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-7-乙醇
与实施例45类似，在162mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.25mmol){[苯并-2,3-二氢呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(实施例43)与0.24ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在18小时后的典型后处理获得50mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.12(t,3H),2.45(dq,2H),2.64(s,3H),2.78(d,1H),2.96(d,1H),3.17(t,2H),4.52(ddd,1H),4.62(ddd,1H),5.25(s,1H),6.49(d,1H),6.75(t,1H),7.09(d,1H),7.17(d,1H),7.29(d,1H),7.32(m,2H),8.39(d,1H)。
实施例51
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-4-乙醇
与实施例45相似，在148mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.25mmol){[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(实施例36)与0.24ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在18小时后的典型后处理得到41mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.16(t,3H),2.52(q,2H),2.65(s,3H),2.76(d,1H),3.00(d,1H),5.25(s,1H),5.82(s,1H),5.98(s,1H),6.50(d,1H),6.71(d,1H),6.77(t,1H),7.08(d,1H),7.20(d,1H),7.34(d,1H),7.37(t,1H),8.38(d,1H)。
实施例52
5-{[1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-(乙硫基)-2-羟基-2-(三氟甲基)- 丙-1-基]氨基}-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮
5-({[1,3-苯并二氧代-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮
与实施例9类似，在甲苯中，由1.2g(6.8mmol)5-氨基-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮和1.03g(6.8mmol)4-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的2.07g(6.7mmol)5-{[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)亚甲基]氨基}-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮加至1.16ml(13.5mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(0％-50％丙酮的己烷溶液)得到2.0g 5-({[1,3-苯并二氧代-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.78(m,1H),3.18(d,1H),3.83(s,3H),5.15(d,1H),5.37(d,1H),5.97(s,1H),6.04(s,1H),6.76(d,1H),6.80(m,2H),6.83(d,1H),7.48(t,1H),7.79(d,1H),8.24(s,1H)。
与实施例45相似，在155mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.24mmol)5-({[1,3-苯并二氧代-4-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮与0.24ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在18小时后的典型后处理得到47mg标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.15(t,3H),2.55(q,2H),2.73(d,1H),2.99(d,1H),3.75(s,3H),5.22(s,1H),5.87(s,1H),6.00(s,1H),6.72(d,1H),6.79(t,1H),6.90(d,1H),7.1(d,1H),7.46(t,1H),7.51(d,1H),8.45(s,1H)。
实施例53
4-氯-2-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
与实施例45相似，在148mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.25mmol){[4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-(2-甲基喹啉-5-基)胺(实施例13)与0.24ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在2小时后的典型后处理得到54mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(t,3H),2.45(dq,2H),2.73(s,3H),2.86(d,1H),3.07(d,1H),4.00(s,3H),5.26(d,1H),5.83(d,1H),6.33(d,1H),7.07(d,1H),7.12(dd,1H),7.28(d,1H),7.37(t,1H),7.41(d,1H),8.17(d,1H)。
实施例54
4-氯-2-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
与实施例10类似，在-20℃，用在二氯甲烷中的0.87ml 1M三溴化硼处理在1.7ml二氯甲烷中的44mg(0.087mmol)4-氯-2-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到30mg期望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.14(t,3H),2.41(dq,2H),2.73(s,3H),2.82(d,1H),3.05(d,1H),5.21(d,1H),5.83(d,1H),6.33(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(d,1H),7.29(d,1H),7.32(t,1H),7.38(d,1H),8.20(d,1H)。
实施例55
4-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
与实施例45相似，在160mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.25mmol){[4-氟-3-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-(2-甲基喹啉-5-基)胺(实施例11)与0.27ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在2小时后的典型后处理获得53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.17(t,3H),2.47(q,2H),2.73(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),3.85(s,3H),4.85(d,1H),5.92(d,1H),6.36(d,1H),7.01(m,2H),7.09(d,1H),7.28(d,1H),7.34(t,1H),7.39(d,1H),8.22(d,1H)。
实施例56
4-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
与实施例10类似，在-20℃，用在二氯甲烷中的0.9ml 1M三溴化硼处理在1.7ml二氯甲烷中的42mg(0.09mmol)4-氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇的溶液。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到28mg期望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(t,3H),2.44(dq,2H),2.64(s,3H),2.87(d,1H),2.95(d,1H),4.76(d,1H),5.78(d,1H),6.26(d,1H),6.92(ddd,1H),7.04(dd,1H),7.10(dd,1H),7.15(d,1H),7.22(t,1H),7.27(d,1H),8.07(d,1H)。
实施例57
3,5-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
与实施例45相似，在148mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.24mmol){[3,5-二氟-2-甲氧基苯基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺(实施例14)与0.25ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在2小时后的典型后处理得到49mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(t,3H),2.39(dq,2H),2.75(s,3H),2.89(d,1H),3.02(d,1H),4.03(s,3H),5.40(d,1H),5.76(d,1H),6.34(d,1H),6.81(ddd,1H),6.96(dd,1H),7.29(d,1H),7.39(t,1H),7.41(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例58
3,5-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)-苯乙醇
与实施例10类似，在-20℃，用在二氯甲烷中的0.82ml 1M三溴化硼处理在1.6ml二氯甲烷中的40mg(0.20mmol)3,5-二氟-α-[(乙硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇。在22小时后在室温下的典型后处理和硅胶上的色谱法(50％丙酮的己烷溶液)得到29mg期望的产物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(t,3H),2.31(q,2H),2.36(q,1H),2.81(s,3H),3.11(s,2H),5.62(d,1H),5.82(d,1H),6.61(d,1H),6.69(ddd,1H),6.94(d,1H),7.33(m,1H),7.39(d,1H),7.47(t,1H),8.29(d,1H)。
实施例59
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢-2,2- 二甲基苯并呋喃-7-乙醇
{[2,2-二甲基苯并-2,3-二氢呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺
与实施例9类似，在甲苯中，由0.9g(5.7mmol)5-氨基-2-甲基喹啉和1.0g(5.7mmol)7-甲酰基-2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的1.72g(5.44mmol)[(2,3-二氢-2,2-二甲基苯并-呋喃-7-基)亚甲基]-2-甲基喹啉-5-胺加至0.94ml(10.9mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.07g{[2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s,3H),1.54(s,3H),2.72(s,3H),2.78(m,1H),3.02(s,2H),3.11(d,1H),5.26(d,1H),5.45(d,1H),6.51(m,1H),6.74(t,1H),7.00(d,1H),7.08(d,1H),7.23(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
与实施例45相似，在152mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.23mmol){[2,3-二氢-2,2-二甲基苯并-呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}-2-甲基喹啉-5-胺与0.26ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(50％丙酮的己烷溶液)后，在2小时后的典型后处理得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.14(t,3H),1.43(s,3H),1.58(s,3H),2.42(dq,2H),2.72(s,3H),2.94(d,1H),3.00(s,2H),3.07(d,1H),5.15(d,1H),5.92(d,1H),6.48(d,1H),6.75(t,1H),7.04(d,1H),7.16(d,1H),7.25(d,1H),7.37(m,2H),8.21(d,1H)。
实施例60
5-{[1-(2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基)-3-(乙硫基)-2-羟基-2-(三氟甲 基)丙-1-基]氨基}-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮
5-({[2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮
与实施例9类似，在甲苯中，由0.99g(5.7mmol)5-氨基-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮和1.0g(5.7mmol)7-甲酰基-2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃开始制备相应的亚胺。与实施例9类似，在-100℃，将在THF中的1.95g(5.7mmol)5-{[(2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基)亚甲基]氨基}-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮加至1.01ml(11.7mmol)锂化的1,1,1-三氟环氧丙烷中。典型的后处理和硅胶上的色谱纯化(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.68g5-({[2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮，为单一的非对映异构体。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.47(s,3H),1.53(s,3H),2.72(s,3H),2.78(m,1H),3.01(s,2H),3.11(d,1H),3.82(s,3H),5.36(d,1H),5.41(d,1H),6.79(t,1H),6.88(d,1H),7.02(d,1H),7.11(d,1H),7.48(t,1H),7.75(d,1H),8.21(s,1H)。
与实施例45相似，在146mg碳酸铯存在下，在DMF中，将100mg(0.22mmol)5-({[2,3-二氢-2,2-二甲基苯并呋喃-7-基][2-(三氟甲基)环氧乙烷基]甲基}氨基)-2-甲基-2,3-二氮杂萘-1-酮与0.25ml 1M乙硫醇溶液反应。在硅胶上的制备薄层色谱法(10％异丙醇的己烷溶液)后，在2小时后的典型后处理得到20mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(t,3H),1.47(s,3H),1.57(s,3H),2.40(dq,2H),2.91(d,1H),3.02(s,2H),3.04(d,1H),3.82(s,3H),5.06(d,1H),6.03(d,1H),6.78(d,1H),6.79(t,1H),7.07(d,1H),7.14(d,1H),7.40(t,1H),7.67(d,1H),8.27(d,1H)。
与上述实施例类似，可以通过氨基三氟甲基环氧乙烷，由相应的胺和芳族醛合成下列实施例，氨基三氟甲基环氧乙烷在最后的步骤中，在碱催化下被亲核体例如甲醇、水、乙醇、甲硫醇、乙硫醇、异丙硫醇、二乙胺或腈打开。
实施例61
α-[(异丙基硫)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.58(m,1H),2.81(s,3H),2.85(d,1H),3.05(d,1H),4.03(s,3H),5.49(d,1H),5.95(d,1H),6.37(d,1H),6.91(dd,1H),6.97(d,1H),7.29(m,2H),7.42(m,3H),8.31(d,1H)。
实施例62
4-氯-3-氟-α-[(异丙基硫)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三 氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),5.42(s,1H),6.36(d,1H),6.98(dd,1H),7.21(d,1H),7.35(m,2H),7.43(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例63
4-氯-3-氟-α-[(异丙基硫)甲基]-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.64(s,3H),2.66(m,1H),2.83(d,1H),2.93(d,1H),5.45(s,1H),6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H)。
实施例64
4-氟-α-[(异丙基硫)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(d,3H),1.19(d,3H),2.71(s,3H),2.75(m,1H),2.83(d,1H),2.97(d,1H),3.85(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.34(dd,1H),6.70(dd,1H),7.07(d,1H),7.09(dd,1H),7.27(d,1H),7.35(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H)。
实施例65
4-氟-α-[(异丙基硫)甲基]-3-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.18(d,3H),1.20(d,3H),2.47(d,1H),2.65(s,3H),2.80(m,1H),2.93(d,1H),4.97(s,1H),6.42(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(ddd,1H),7.18(d,1H),7.23(dd,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H)。
实施例66
2,4-二氟-α-[(异丙基硫)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三 氟甲基)-苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(d,3H),1.16(d,3H),2.72(m,1H),2.73(s,3H),2.81(d,1H),3.07(d,1H),4.03(s,3H),5.22(d,1H),5.80(d,1H),6.32(d,1H),6.82(dd,1H),7.10(ddd,1H),7.27(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例67
2,4-二氟-3-羟基-α-[(异丙基硫)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.14(d,6H),2.67(m,1H),2.73(s,3H),2.80(d,1H),3.07(d,1H),5.19(d,1H),5.79(d,1H),6.34(d,1H),6.79(dd,1H),6.88(ddd,1H),7.29(d,1H),7.35(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例68
3,5-二氟-α-[(异丙基硫)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三 氟甲基)-苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.14(d,6H),2.64(m,1H),2.82(s,3H),2.84(d,1H),3.02(d,1H),4.11(d,3H),5.38(d,1H),5.83(d,1H),6.36(d,1H),6.82(ddd,1H),6.96(ddd,1H),7.33(d,1H),7.44(t,1H),7.62(m,1H),8.29(d,1H)。
实施例69
3,5-二氟-2-羟基-α-[(异丙基硫)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(d,6H),2.60(m,1H),2.80(s,3H),2.96(d,1H),3.04(d,1H),5.42(d,1H),5.90(d,1H),6.55(d,1H),6.78(ddd,1H),6.94(dd,1H),7.33(d,1H),7.42(t,1H),7.50(m,1H),8.34(d,1H)。
实施例70
4-氯-2-氟-α-[(异丙基硫)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三 氟甲基)-苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(d,6H),2.73(m,1H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.08(d,1H),3.99(s,3H),5.25(d,1H),5.81(d,1H),6.31(dd,1H),7.10(m,2H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例71
4-氯-2-氟-3-羟基-α-[(异丙基硫)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(d,6H),2.70(m,1H),2.78(s,3H),2.79(d,1H),3.05(d,1H),5.24(d,1H),5.86(d,1H),6.35(d,1H),6.94(dd,1H),7.06(d,1H),7.36(m,2H),7.50(d,1H),8.17(d,1H)。
实施例72
α-[(异丙基硫)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢苯 并呋喃-7-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(d,6H),2.63(s,3H),2.73(m,1H),2.80(d,1H),2.95(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例73
α-[(异丙基硫)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-1,3-苯并间 二氧杂环戊烯-4-乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.15(d,6H),2.63(s,3H),2.73(d,1H),2.80(m,1H),2.98(d,1H),5.21(s,1H),5.83(s,1H),6.00(s,1H),6.48(d,1H),6.72(m,2H),7.07(d,1H),7.23(d,1H),7.34(d,1H),7.39(t,1H),8.39(d,1H)。
实施例74
2,6-二氟-α-(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙 醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(t,3H),2.49(q,2H),2.72(s,3H),3.04(d,1H),3.08(d,1H),5.44(d,1H),5.82(d,1H),6.45(dd,1H),6.78(dd,1H),6.96(t,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.40(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例75
3-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3-(三氟甲基)丁腈
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.71(s,3H),2.83(d,1H),2.89(d,1H),4.00(s,3H),5.41(d,1H),5.94(br,1H),6.53(d,1H),6.97(d,2H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.42(m,3H),8.30(d,1H)。
实施例76
3-羟基-4-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3-(三氟甲 基)丁腈
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.72(s,3H),2.81(d,1H),2.96(d,1H),3.24(ddd,2H),4.61(ddd,1H),4.75(ddd,1H),5.16(d,1H),5.87(d,1H),6.67(d,1H),6.88(t,1H),7.19(m,2H),7.28(d,1H),7.43(t,1H),7.49(d,1H),8.22(d,1H)。
实施例77
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3-(三氟甲基)-7- 基-3-羟基丁腈
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),2.77(d,1H),2.96(d,1H),3.84(s,3H),5.43(d,1H),5.88(d,1H),6.30(d,1H),6.86(t,1H),7.29(d,1H),7.40(m,3H),8.39(d,1H)。
实施例78
4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3-(三氟甲 基)-3-羟基丁腈
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.97(d,1H),5.19(d,1H),5.73(d,1H),5.94(s,1H),6.08(s,1H),6.58(d,1H),6.84(m,2H),6.99(d,1H),7.25(d,1H),7.40(t,1H),7.49(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例79
2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙 醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例80
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-7-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.04(s,3H),2.74(s,3H),2.91(d,1H),3.08(d,1H),3.23(ddd,2H),4.64(ddd,2H),5.21(d,1H),5.92(d,1H),6.49(d,1H),6.79(t,1H),7.12(d,1H),7.16(d,1H),7.28(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例81
4-氯-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.94(s,3H),2.75(d,1H),2.76(s,3H),3.10(d,1H),3.85(s,3H),5.36(d,1H),5.93(d,1H),6.27(dd,1H),6.82(dd,1H),7.28(m,2H),7.41(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例82
α-[(二甲氨基)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.02(br,6H),2.42(d,1H),2.67(d,1H),2.73(s,3H),4.00(s,3H),5.34(d,1H),5.95(d,1H),6.31(dd,1H),6.86(t,1H),7.23(m,2H),7.33(m,2H),7.50(d,1H),8.24(d,1H)。
实施例83
2-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α- (三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.02(br,6H),2.42(d,1H),2.67(d,1H),2.73(s,3H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
实施例84
2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(乙氧基甲基)-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例85
2-氯-3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.81(s,3H),5.43(s,1H),6.36(d,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.25(d,1H),7.37(t,1H),7.48(dd,1H),8.39(d,1H)。
实施例86
α-[(甲硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-4-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),2.91(1,2H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.49(d,1H),5.92(d,1H),6.35(d,1H),6.89(t,1H),6.93(d,1H),7.27(m,2H),7.37(t,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例87
4-氟-α-[(甲硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.10(s,3H),2.72(s,3H),2.91(s,2H),3.85(s,3H),4.89(d,1H),5.92(d,1H),6.37(d,1H),7.06(m,3H),7.28(d,1H),7.37(t,1H),7.40(d,1H),8.22(d,1H)。
实施例88
4-氟-3-羟基-α-[(甲硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)- 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.07(s,3H),2.67(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.78(d,1H),6.28(d,1H),6.93(m,1H),7.05(dd,1H),7.11(d,1H),7.19(d,1H),7.27(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例89
2,4-二氟-α-[(甲硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.06(s,3H),2.74(s,3H),2.86(d,1H),3.04(d,1H),4.02(s,3H),5.26(d,1H),5.85(d,1H),6.35(d,1H),6.83(ddd,1H),7.11(ddd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例90
2,4-二氟-3-羟基-α-[(甲硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)-苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.04(d,1H),5.22(d,1H),5.84(d,1H),6.36(d,1H),6.79(dd,1H),6.89(ddd,1H),7.28(d,1H),7.30(t,1H),7.37(d,1H),8.21(d,1H)。
实施例91
3,5-二氟-α-[(甲硫基)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)-苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.02(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),4.12(s,3H),5.42(d,1H),5.75(d,1H),6.34(d,1H),6.81(ddd,1H),6.97(dd,1H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.15(d,1H)。
实施例92
3,5-二氟-2-羟基-α-[(甲硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.99(s,3H),2.80(s,3H),3.09(s,2H),5.62(d,1H),5.82(d,1H),6.59(d,1H),6.70(ddd,1H),6.94(d,1H),7.35(d,1H),7.38(d,1H),7.44(t,1H),8.15(d,1H)。
实施例93
2-{(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.64(s,3H),3.52(d,1H),3.75(d,1H),4.05(s,3H),5.58(s,1H),6.51(d,1H),6.90(ddd,1H),7.19(d,1H),7.21(dd,1H),7.33(d,1H),7.39(t,1H),8.35(d,1H)。
实施例94
4-氯-2-氟-α-[(甲硫基)甲基]-3-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.08(s,3H),2.74(s,3H),2.88(d,1H),3.04(d,1H),3.99(s,3H),5.28(d,1H),5.88(d,1H),6.34(d,1H),7.08(d,1H),7.13(dd,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例95
4-氯-2-氟-3-羟基-α-[(甲硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.83(d,1H),3.03(d,1H),5.23(d,1H),5.85(d,1H),6.34(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(d,1H),7.28(d,1H),7.35(t,1H),7.38(d,1H),8.20(d,1H)。
实施例96
4-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.97(s,3H),2.72(s,3H),2.86(d,1H),2.97(d,1H),3.98(s,3H),5.41(d,1H),5.87(d,1H),6.29(dd,1H),6.60(ddd,1H),6.66(dd,1H),7.27(d,1H),7.37(m,2H),8.18(d,1H)。
实施例97
5-{[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-([甲基硫]甲基)丙基]氨 基}-2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.96(s,3H),2.81(d,1H),2.94(d,1H),3.82(s,3H),3.98(s,3H),5.32(d,1H),5.99(d,1H),6.57(d,1H),6.60(dd,1H),6.66(dd,1H),7.38(m,2H),7.66(d,1H),8.25(s,1H)。
实施例98
4-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(乙硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.10(t,3H),2.33(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),2.99(d,1H),3.99(s,3H),5.39(d,1H),5.87(d,1H),6.28(d,1H),6.60(ddd,1H),6.67(dd,1H),7.29(d,1H),7.40(m,2H),8.22(d,1H)。
实施例99
2-{(4-氟-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙烷-1, 2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.63(s,3H),3.58(d,1H),3.67(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.34(d,1H),6.59(ddd,1H),6.79(dd,1H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.33(t,1H),7.52(dd,1H),8.35(d,1H)。
实施例100
4-氟-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.95(s,3H),2.84(s,3H),3.12(s,1H),5.54(d,1H),5.86(d,1H),6.45(ddd,1H),6.51(dd,1H),6.72(d,1H),7.33(dd,1H),7.38(d,1H),7.45(d,1H),7.52(t,1H),8.35(d,1H)。
实施例101
5-{[1-(4-氟-2-羟基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-([甲基硫]甲基)丙基]氨基}- 2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.98(s,3H),2.62(d,1H),2.98(d,1H),3.84(s,3H),5.17(d,1H),5.85(d,1H),6.64(m,2H),6.77(d,1H),7.03(d,1H),7.40(t,1H),7.71(d,1H),8.28(s,1H)。
实施例102
2-{(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.70(s,3H),3.82(d,1H),3.90(d,1H),4.12(d,3H),5.46(d,1H),6.06(d,1H),6.36(dd,1H),6.99(dd,1H),7.20(d,1H),7.21(dd,1H),7.36(m,2H),8.11(d,1H)。
实施例103
4-氯-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.04(s,3H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.16(d,3H),5.39(d,1H),5.83(d,1H),6.33(dd,1H),7.00(dd,1H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.39(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例104
4-氯-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(乙硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(t,3H),2.41(dq,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),3.02(d,1H),4.18(d,3H),5.39(d,1H),5.80(d,1H),6.31(dd,1H),7.01(dd,1H),7.16(d,1H),7.29(d,1H),7.38(m,2H),8.17(d,1H)。
实施例105
4-氯-3-氟-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.00(s,3H),2.80(s,3H),3.05(d,1H),3.11(d,1H),5.59(br,1H),5.91(br,1H),6.63(d,1H),6.74(dd,1H),7.11(d,1H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.42(t,1H),8.30(d,1H)。
实施例106
4-氯-α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.11(t,3H),2.44(dq,2H),2.66(s,3H),2.83(d,1H),2.99(d,1H),5.45(s,1H),6.50(d,1H),6.74(dd,1H),7.20(d,2H),7.35(d,1H),7.39(t,1H),8.40(d,1H)。
实施例107
4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙 醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.08(s,3H),2.77(s,3H),2.91(s,2H),3.77(s,3H),4.90(d,1H),6.03(d,1H),6.41(d,1H),6.86(d,2H),7.27(d,1H),7.37(m,3H),7.47(d,1H),8.32(d,1H)。
实施例108
4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.08(s,3H),2.45(d,1H),2.64(s,3H),2.90(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.34(m,2H),7.40(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例109
α-[(乙硫基)甲基]-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙 醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.15(t,3H),2.45(q,2H),2.76(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),3.77(s,3H),4.86(d,1H),6.02(d,1H),6.40(d,1H),6.86(d,2H),7.12(d,1H),7.38(m,3H),7.46(d,1H),8.34(d,1H)。
实施例110
α-[(乙硫基)甲基]-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.17(t,3H),2.44(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),4.99(s,1H),6.42(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,1H),7.33(m,2H),7.41(d,2H),8.39(d,1H)。
实施例111
3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.10(s,3H),2.74(s,3H),2.91(s,2H),3.86(s,3H),4.87(d,1H),5.91(d,1H),6.35(d,1H),6.91(dd,1H),7.18(d,1H),7.24(dd,1H),7.27(d,1H),7.34(t,1H),7.47(d,1H),8.32(d,1H)。
实施例112
3-氟-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.07(s,3H),2.72(s,3H),2.92(s,2H),4.82(d,1H),5.84(d,1H),6.30(d,1H),6.94(dd,1H),7.07(d,1H),7.15(d,1H),7.29(m,3H),8.21(d,1H)。
实施例113
α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.18(t,3H),2.47(q,2H),2.73(s,3H),2.88(d,1H),2.95(d,1H),3.86(s,3H),4.84(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.92(dd,1H),7.21(dd,1H),7.27(m,2H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),8.23(d,1H)。
实施例114
α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.06(d,1H),7.16(d,1H),7.34(m,3H),8.23(d,1H)。
实施例115
3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.03(s,3H),2.76(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.90(d,1H),6.40(d,1H),6.63(dd,1H),6.65(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.41(d,1H),7.46(d,1H),8.32(d,1H)。
实施例116
2-氟-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.98(s,3H),2.70(s,3H),2.85(d,1H),3.04(d,1H),5.16(d,1H),5.85(d,1H),6.34(dd,1H),6.52(d,1H),6.63(d,1H),7.17(dd,1H),7.30(m,3H),8.24(d,1H)。
实施例117
α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.13(t,3H),2.40(dq,2H),2.75(s,3H),2.84(d,1H),3.06(d,1H),3.76(s,3H),5.23(d,1H),5.86(d,1H),6.37(d,1H),6.62(dd,1H),6.64(dd,1H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.39(d,1H),7.42(d,1H),8.22(d,1H)。
实施例118
α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(t,3H),2.44(dq,2H),2.72(s,3H),2.87(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.86(d,1H),6.30(d,1H),6.95(dd,1H),7.14(d,1H),7.17(dd,1H),7.32(m,3H),8.23(d,1H)。
实施例119
3-氯-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.11(s,3H),2.59(s,3H),2.80(d,1H),3.02(d,1H),3.84(s,3H),5.18(d,1H),6.16(d,1H),6.50(d,1H),7.05(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.33(t,1H),7.60(dd,1H),7.71(d,1H),8.37(d,1H)。
实施例120
3-氯-α-[(乙硫基)甲基]-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.18(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),3.88(s,3H),4.82(d,1H),5.90(d,1H),6.35(d,1H),6.89(d,1H),7.28(d,1H),7.30(d,1H),7.34(t,1H),7.42(d,1H),7.50(s,1H),8.25(d,1H)。
实施例121
3-氯-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.02(s,1H),6.42(d,1H),6.84(d,1H),7.19(d,1H),7.35(m,3H),7.56(d,1H),8.40(d,1H)。
实施例122
3-氯-α-[(乙硫基)甲基]-4-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.16(t,3H),2.45(q,2H),2.71(s,3H),2.86(d,1H),2.96(d,1H),4.79(d,1H),5.84(d,1H),6.32(d,1H),6.94(d,1H),7.22(dd,1H),7.28(d,1H),7.32(t,1H),7.36(d,1H),7.45(d,1H),8.20(d,1H)。
实施例123
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)-1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.10(s,3H),2.73(s,3H),2.94(s,2H),4.85(d,1H),5.88(d,1H),5.91(s,1H),5.95(s,1H),6.41(d,1H),6.77(d,1H),6.93(d,1H),6.95(s,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),8.21(d,1H)。
实施例124
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-1,3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.18(t,3H),2.48(q,2H),2.73(s,3H),2.90(d,1H),2.98(d,1H),4.81(d,1H),5.88(d,1H),5.92(s,1H),5.95(s,1H),6.39(d,1H),6.77(d,1H),6.92(d,1H),6.94(s,1H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),8.21(d,1H)。
实施例125
2-氟-β-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-甲氧基-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三 氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.99(s,3H),2.81(d,1H),2.82(s,3H),3.02(d,1H),3.79(s,3H),5.12(d,1H),6.08(d,1H),6.49(d,1H),6.67(m,2H),6.82(d,1H),7.36(dd,1H),9.35(s,1H)。
实施例126
α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-β-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-甲氧基-α-(三 氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.12(t,3H),2.35(dq,2H),2.79(d,1H),2.82(s,3H),3.04(d,1H),3.79(s,3H),5.10(d,1H),6.08(d,1H),6.43(d,1H),6.68(m,2H),6.81(d,1H),7.36(dd,1H),9.34(s,1H)。
实施例127
2-氟-β-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-羟基-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.14(s,3H),2.74(d,1H),2.78(s,3H),2.97(d,1H),5.34(s,1H),6.29(dd,1H),6.59(dd,1H),6.64(dd,1H),6.76(dd,1H),7.57(dd,1H),9.52(s,1H)。
实施例128
α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-β-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4-羟基-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.15(t,3H),2.49(dq,2H),2.69(d,1H),2.72(s,3H),2.92(d,1H),5.26(s,1H),6.23(d,1H),6.53(d,1H),6.59(d,1H),6.69(d,1H),7.52(dd,1H),9.47(s,1H)。
实施例129
5-{[1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基}-2- 甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CD3OD)；δ＝3.57(d,1H),3.69(d,1H),3.77(s,3H),3.95(s,3H),5.47(s,1H),6.63(dd,1H),6.73(d,1H),6.81(dd,1H),7.43(t,1H),7.47(d,1H),7.57(dd,1H),8.42(s,1H)。
实施例130
5-{[2-([二甲基氨基]甲基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙 基]氨基}-2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.22(s,6H),2.59(d,1H),2.65(d,1H),3.77(s,3H),3.97(s,3H),5.32(s,1H),6.65(m,2H),6.84(dd,1H),7.42(t,1H),7.46(d,1H),7.54(dd,1H),8.42(s,1H)。
实施例131
2,5-二氟-α-(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-苯乙 醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.19(t,3H),2.55(q,2H),2.70(s,3H),2.79(d,1H),3.01(d,1H),5.47(s,1H),6.50(d,1H),7.09(m,1H),7.18(ddd,1H),7.29(d,1H),7.41(d,1H),7.43(t,1H),7.51(ddd,1H),8.46(d,1H)。
实施例132
5-{[1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-([甲基硫]甲 基)丙基]氨基}-2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.12(s,3H),2.90(s,2H),3.84(s,3H),4.61(s,1H),4.77(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.08(d,1H),6.65(d,1H),6.79(d,1H),6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.36(t,1H),7.66(d,1H),8.28(s,1H)。
实施例133
5-{[1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-([乙基硫]甲基)-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基]氨基}-2-甲基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.19(t,3H),2.48(q,2H),2.87(d,1H),2.95(d,1H),3.84(s,3H),4.46(s,1H),4.73(d,1H),5.94(s,1H),5.97(s,1H),6.00(d,1H),6.67(d,1H),6.79(d,1H),6.92(d,1H),6.93(s,1H),7.38(t,1H),7.69(d,1H),8.28(s,1H)。
实施例134
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-5-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.09(s,3H),2.73(s,3H),2.93(s,2H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.87(br,1H),5.93(br,1H),6.41(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.40(d,1H),8.22(d,1H)。
实施例135
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并 呋喃-5-乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.17(t,3H),2.46(q,2H),2.75(s,3H),2.89(d,1H),2.96(d,1H),3.17(ddd,2H),4.55(ddd,2H),4.83(s,1H),5.95(br,1H),6.40(d,1H),6.73(d,1H),7.19(d,1H),7.28(d,1H),7.35(m,2H),7.42(d,1H),8.25(d,1H)。
实施例136
4-氯-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.04(s,3H),2.64(s,3H),2.75(d,1H),2.81(d,1H),3.95(s,3H),5.49(s,1H),6.35(d,1H),6.86(dd,1H),7.03(d,1H),7.17(d,1H),7.34(m,2H),7.49(d,1H),8.38(d,1H)。
实施例137
4-氯-α-[(乙硫基)甲基]-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.11(t,3H),2.44(q,2H),2.64(s,3H),2.80(s,2H),3.96(s,3H),5.47(s,1H),6.35(d,1H),6.87(dd,1H),7.04(d,1H),7.17(d,1H),7.35(m,2H),7.50(d,1H),8.38(d,1H)。
实施例138
2-{(4-氯-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙烷q
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.64(s,3H),3.59(d,1H),3.67(d,1H),3.96(s,3H),5.50(s,1H),6.33(d,1H),6.86(d,1H),7.03(d,1H),7.15(d,1H),7.34(m,2H),7.50(d,1H),8.34(d,1H)。
实施例139
4-氯-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.02(s,3H),2.66(s,3H),2.85(d,1H),2.94(d,1H),5.44(s,1H),6.49(d,1H),6.73(d,1H),6.82(s,1H),7.19(d,1H),7.34(m,2H),7.40(t,1H),8.39(d,1H)。
实施例140
4-氯-α-[(乙硫基)甲基]-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.14(t,3H),2.45(dq,2H),2.69(s,3H),2.90(d,1H),3.00(d,1H),5.45(s,1H),6.54(d,1H),6.74(dd,1H),6.85(d,1H),7.23(d,1H),7.40(m,3H),8.43(d,1H)。
实施例141
3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.14(s,3H),2.70(s,3H),3.18(d,1H),3.27(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.72(d,1H),6.96(ddd,1H),7.03(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.48(d,1H)。
实施例142
α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基) 苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.17(t,3H),2.56(dq,2H),2.70(s,3H),3.21(d,1H),3.29(d,1H),4.08(d,3H),5.77(s,1H),6.73(d,1H),6.96(ddd,1H),7.04(ddd,1H),7.28(d,1H),7.40(d,1H),7.45(m,2H),8.49(d,1H)。
实施例143
3-氟-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.02(s,3H),2.75(s,3H),3.08(s,2H),5.52(br,1H),5.92(br,1H),6.59(d,1H),6.78(ddd,1H),7.01(dd,1H),7.21(d,1H),7.38(m,2H),7.40(t,1H),8.26(d,1H)。
实施例144
α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-2-羟基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯 乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.07(t,3H),2.39(dq,2H),2.63(s,3H),2.87(d,1H),2.93(d,1H),5.50(s,1H),6.49(d,1H),6.70(ddd,1H),6.95(dd,1H),7.17(d,1H),7.25(d,1H),7.35(m,2H),8.38(d,1H)。
实施例145
2-{(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.68(s,3H),3.59(d,1H),3.66(d,1H),4.00(s,3H),5.53(s,1H),6.40(d,1H),6.88(d,1H),7.15(d,1H),7.30(dd,1H),7.35(m,2H),8.36(d,1H)。
实施例146
2-氯-α-(乙氧基甲基)-3-氟-4-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.21(t,3H),2.72(s,1H),3.50(m,3H),3.72(d,1H),3.83(s,3H),5.42(d,1H),6.11(d,1H),6.34(m,1H),6.81(dd,1H),7.27(m,2H),7.38(m,2H),8.15(d,1H)。
实施例147
2-氯-3-氟-4-甲氧基-α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.12(d,1H),3.24(s,3H),3.50(d,1H),3.81(d,3H),5.47(s,1H),6.44(d,1H),6.99(dd,1H),7.18(d,1H),7.28(d,1H),7.35(d,1H),7.36(t,1H),7.45(dd,1H),8.34(d,1H)。
实施例148
β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.08(s,3H),2.42(d,1H),2.65(s,3H),2.90(d,1H),5.12(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.60(d,2H),8.41(d,1H)。
实施例149
α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.16(t,3H),2.45(d,1H),2.50(q,2H),2.64(s,3H),2.92(d,1H),5.09(s,1H),6.42(d,1H),7.16(d,1H),7.33(m,4H),7.61(d,2H),8.41(d,1H)。
实施例150
α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.00(d,1H),3.33(s,3H),3.54(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例151
α-(乙氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.28(t,3H),2.65(s,3H),3.06(d,1H),3.44(dq,2H),3.59(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.32(m,4H),7.53(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例152
3,3,3-三氟-2-{[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]苯基甲基}丙烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.64(s,3H),3.34(d,1H),3.78(d,1H),5.10(s,1H),6.39(d,1H),7.16(d,1H),7.24(d,1H),7.30(m,3H),7.33(d,1H),7.55(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例153
4-氯-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.08(s,3H),2.41(d,1H),2.65(s,3H),2.93(d,1H),5.13(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.61(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例154
4-氯-α-[(乙硫基)甲基]-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.17(t,3H),2.43(d,1H),2.51(q,2H),2.65(s,3H),2.95(d,1H),5.10(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例155
4-氯-α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),2.99(d,1H),3.30(s,3H),3.52(d,1H),5.08(s,1H),6.40(d,1H),7.19(d,1H),7.30(m,2H),7.35(d,2H),7.62(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例156
4-氯-α-(乙氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.26(t,3H),2.65(s,3H),3.02(d,1H),3.43(dq,2H),3.59(d,1H),5.07(s,1H),6.37(d,1H),7.17(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.52(d,2H),8.38(d,1H)。
实施例157
2-{(4-氯苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.65(s,3H),3.27(d,1H),3.79(d,1H),5.11(s,1H),6.36(d,1H),7.16(d,1H),7.30(m,2H),7.34(d,2H),7.55(d,2H),8.39(d,1H)。
实施例158
5-氯-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.06(s,3H),2.65(s,3H),2.81(d,1H),2.91(d,1H),4.09(d,3H),5.55(s,1H),6.47(d,1H),7.14(dd,1H),7.22(d,1H),7.37(m,2H),7.45(dd,1H),8.41(d,1H)。
实施例159
5-氯-α-[(乙硫基)甲基]-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.13(t,3H),2.48(q,2H),2.66(s,3H),2.84(d,1H),2.92(d,1H),4.10(d,3H),5.58(s,1H),6.47(d,1H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H),7.36(d,1H),7.41(t,1H),7.47(dd,1H),8.41(d,1H)。
实施例160
5-氯-3-氟-2-甲氧基-α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟q
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),4.06(d,3H),5.45(d,1H),5.96(d,1H),6.47(dd,1H),7.05(dd,1H),7.21(dd,1H),7.29(d,1H),7.41(m,2H),8.11(d,1H)。
实施例161
5-氯-α-(乙氧基甲基)-3-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.23(t,3H),2.65(s,3H),3.34(d,1H),3.47(dq,2H),3.61(d,1H),4.05(d,3H),5.54(s,1H),6.50(d,1H),7.13(dd,1H),7.20(d,1H),7.36(m,2H),7.42(dd,1H),8.35(d,1H)。
实施例162
2-{(5-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.69(s,3H),3.77(d,1H),3.87(d,1H),4.08(d,3H),5.46(d,1H),6.00(d,1H),6.38(dd,1H),7.03(dd,1H),7.23(d,1H),7.30(dd,1H),7.39(m,2H),8.18(d,1H)。
实施例163
3-氯-2-氟-6-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.28(s,3H),2.73(s,3H),3.04(d,1H),3.12(d,1H),3.57(s,3H),4.99(d,1H),5.80(d,1H),6.46(d,1H),6.85(d,1H),7.22(d,1H),7.27(d,1H),7.51(d,1H),7.59(d,1H),8.41(d,1H)。
实施例164
3-氯-α-[(乙硫基)甲基]-2-氟-6-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；两种非对映异构体的混合物δ＝1.21(t,1.5H),1.26(t,1.5H),2.60(q,2H),2.72(s,1.5H),2.73(s,1.5H),3.05(d,0.5H),3.08(d,0.5H),3.18(d,0.5H),3.22(d,0.5H),3.88(s,1.5H),3.96(s,1.5H),5.64(d,1H),5.76(d,0.5H),5.87(d,0.5H),6.60(d,1H),6.66(d,0.5H),6.73(d,0.5H),7.27(d,1H),7.25(d,2H),7.45(m,2H),8.11(d,0.5H),8.16(d,0.5H)。
实施例165
3-氯-2-氟-6-甲氧基-α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝.73(s,3H),3.48(s,3H),3.59(d,1H),3.63(d,1H),3.92(s,3H),5.66(d,1H),5.78(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.07(d,1H)。
实施例166
3-氯-α-(乙氧基甲基)-2-氟-6-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.17(t,3H),2.71(s,3H),3.48(dq,2H),3.70(d,1H),3.83(d,1H),3.92(s,3H),5.68(d,1H),5.81(d,1H),6.63(d,1H),6.72(dd,1H),7.23(d,1H),7.27(d,1H),7.41(d,1H),7.50(d,1H),8.08(d,1H)。
实施例167
2-{(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；两种非对映异构体的混合物δ＝2.64(s,3H),3.78(s,1.5H),3.86(d,0.5H),3.91(d,0.5H),3.96(s,1.5H),4.00(d,0.5H),4.02(d,0.5H),5.73(s,1H),5.85(s,0.5H),6.50(d,0.5H),6.61(d,0.5H),6.72(d,0.5H),6.82(d,0.5H),7.22(m,1H),7.27(d,1H),7.35(m,2H),8.32(d,0.5H),8.35(d,0.5H)。
实施例168
3-氯-5-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.06(s,3H),2.79(s,3H),3.02(s,2H),4.13(s,3H),5.43(d,1H),5.73(d,1H),6.41(dd,1H),7.05(d,1H),7.14(d,1H),7.20(dd,1H),7.36(t,1H),7.45(d,1H),8.21(d,1H)。
实施例169
3-氯-α-[(乙硫基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟 甲基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.12(t,3H),2.37(dq,2H),2.73(s,3H),2.97(d,1H),3.01(d,1H),4.09(s,3H),5.36(d,1H),5.70(d,1H),6.35(dd,1H),7.10(m,2H),7.29(d,1H),7.39(m,2H),8.16(d,1H)。
实施例170
3-氯-5-氟-2-甲氧基-α-(甲氧基甲基)-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.36(s,3H),3.56(d,1H),3.61(d,1H),4.00(s,3H),5.33(d,1H),5.92(d,1H),6.44(dd,1H),7.09(dd,1H),7.17(dd,1H),7.30(d,1H),7.42(m,2H),8.16(d,1H)。
实施例171
3-氯-α-(乙氧基甲基)-5-氟-2-甲氧基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲 基)苯乙醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.23(t,3H),2.72(s,3H),3.47(dq,2H),3.63(d,1H),3.67(d,1H),4.03(s,3H),5.35(d,1H),6.01(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.28(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H)。
实施例172
2-{(3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙 烷-1,2-二醇
1H-NMR(CDCl3)；δ＝2.74(s,3H),3.60(d,1H),3.71(d,1H),4.04(s,3H),5.34(d,1H),5.93(d,1H),6.44(dd,1H),7.08(dd,1H),7.18(dd,1H),7.30(d,1H),7.41(m,2H),8.16(d,1H)。
实施例173
4-甲基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-[(甲硫基)甲基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.08(s,3H),2.26(s,3H),2.43(d,1H),2.64(s,3H),2.89(d,1H),5.08(s,1H),6.41(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.34(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例174
α-[(乙硫基)甲基]-4-甲基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.17(t,3H),2.27(s,3H),2.46(d,1H),2.51(q,2H),2.64(s,3H),2.91(d,1H),5.05(s,1H),6.40(d,1H),7.11(d,2H),7.15(d,1H),7.31(t,1H),7.33(d,1H),7.47(d,2H),8.40(d,1H)。
实施例175
α-(甲氧基甲基)-4-甲基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.26(s,3H),2.64(s,3H),2.98(d,1H),3.30(s,3H),3.50(d,1H),5.01(s,1H),6.38(d,1H),7.11(d,2H),7.14(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.37(d,2H),8.37(d,1H)。
实施例176
α-(乙氧基甲基)-4-甲基-β-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-α-(三氟甲基)苯乙醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝1.27(t,3H),2.27(s,3H),2.64(s,3H),3.06(d,1H),3.43(dq,2H),3.57(d,1H),5.02(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.38(d,2H),8.37(d,1H)。
实施例177
2-{(4-甲基苯基)[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]甲基}-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇
1H-NMR(CD3OD)；δ＝2.26(s,3H),2.64(s,3H),3.35(d,1H),3.78(d,1H),5.06(s,1H),6.38(d,1H),7.10(d,2H),7.13(d,1H),7.30(t,1H),7.33(d,1H),7.42(d,2H),8.39(d,1H)。
1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.18(t,3H),2.45(dq,2H),2.85(d,1H),3.09(d,1H),3.81(s,3H),5.19(d,1H),5.82(d,1H),6.21(d,1H),6.68(m,4H),7.23(t,1H),7.38(t,1H),7.98(d,1H)。

Claims (10)

1.用于制备通式I的化合物的方法：
其特征在于在钛酸酯和乙酸的存在下，将式XII的α-酮基-磷酸酯裂解成α-羟基酮并缩合成亚胺，然后通过硼氢化钠或在催化条件下通过氢气进行还原，释放式I的化合物：
其中
R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，
或者
R1和R2一起表示选自下列的基团：-O-(CH2)p-O-、-O-(CH2)p-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)p+2-、-NH-(CH2)p+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)p+1-和-NH-N＝CH-，
其中p＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子连接，
或者NR7R8，
其中R7和R8相互独立地表示氢、C1-C5-烷基或(CO)-(C1-C5)-烷基，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R4表示通过任何位置连接的苯基、萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2,3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基、香豆素基、异香豆素基、吡唑并嘧啶基或吲哚基，其中包含在R4中的环系统被1-3个相同或不同的选自C1-C3-烷基、羟基、羰基或卤素的基团取代，
R5表示部分或完全氟化的C1-C3-烷基，
R6选自苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫甲基、(咪唑-2-基)-硫甲基、(咪唑-2-基)-磺酰基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫甲基、嘧啶-2-基-硫甲基、2-丙基硫甲基、氰基甲基、甲基硫甲基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、羟甲基、乙氧基甲基。
2.用于制备通式I的化合物的方法：
其特征在于在钛酸酯和乙酸的存在下，将式XII的α-酮基-磷酸酯裂解成α-羟基酮并缩合成亚胺，然后通过硼氢化钠或在催化条件下通过氢气进行还原，释放式I的化合物：
其中
R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，
或者R1和R2一起形成-O-CH2-O-、-CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-基团，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
其中R1-R3中的至少一个选自基团羟基、甲氧基、氟、氯，
且R4-R6如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的方法，其中包含在R4中的环系统被甲基、氯或氟取代。
4.权利要求1或2的方法，其中R4为苯基、萘基、喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以独立地被选自羰基、C1-C3-烷基、氯或氟的1-3个基团任选地取代。
5.权利要求1或2的方法，其中R5选自-CF3和-C2F5。
6.用于制备通式I的化合物的方法：
其特征在于在钛酸酯和乙酸的存在下，将式XII的α-酮基-磷酸酯裂解成α-羟基酮并缩合成亚胺，然后通过硼氢化钠或在催化条件下通过氢气进行还原，释放式I的化合物：
其中
R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，
或者R1和R2一起表示基团-O-CH2-O-、-CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-，与它们所结合的苯基一起形成五元环，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
其中R1、R2、R3中的至少一个选自甲氧基、羟基、氟、氯、甲基，
R4选自喹啉-5-基、酞嗪基、喹唑啉基，它们可以独立地被羰基、甲基或氟取代一次或两次，
R5为-CF3，
R6选自苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫甲基、(咪唑-2-基)-硫甲基、(咪唑-2-基)-磺酰基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫甲基、嘧啶-2-基-硫甲基、2-丙基硫甲基、氰基甲基、甲基硫甲基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、羟甲基、乙氧基甲基。
7.权利要求1或2的方法，其中所述通式I的化合物为对映异构纯的形式。
8.通式XII的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中指示的意义。
9.通式XII的化合物：
其中
R1和R2相互独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基，
或者R1和R2一起表示基团-O-CH2-O-、-CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-，与它们所结合的苯基一起形成五元环，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、氰基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
其中且R1、R2、R3中的至少一个选自甲氧基、羟基、氟、氯、甲基，
R5为-CF3，
R6选自苄基、丙基、氯甲基、溴甲基、乙基硫甲基、(咪唑-2-基)-硫甲基、(咪唑-2-基)-磺酰基甲基、1,2,4-三唑-3-基硫甲基、(1-甲基-咪唑-2-基)-硫甲基、(1H-咪唑-2-基)-硫甲基、嘧啶-2-基-硫甲基、2-丙基硫甲基、氰基甲基、甲基硫甲基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、羟甲基、乙氧基甲基。
10.权利要求8-9中任一项的通式XII的化合物用于制备通式I的化合物的用途。
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