ES2377465T3 - Bencilaminas, un proceso para su producción y su uso como agentes anti-inflamatorios - Google Patents

Bencilaminas, un proceso para su producción y su uso como agentes anti-inflamatorios Download PDF

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Abstract

Estereoisómeros de fórmula general I **Fórmula** en la cual R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 15 (CO) -alquilo de (C1-C5), R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), ciano, nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1-, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5 - (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10), alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10), -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, - (CH2) n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10), - (CH2) n-CN - (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10), - (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9, en donde R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5 o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.

Description

Bencilaminas, un proceso para su producción y su uso como agentes anti-inflamatorios
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, a un proceso para su producción y a su uso como agentes anti-inflamatorios. Esta solicitud de patente reivindica la prioridad de acuerdo con el Convenio de Paris de la Solicitud de Patente Europea Nº EP 06014665.1 presentada el 14 de Julio de 2006 así como de la solicitud provisional de los EE.UU. 60/830.671 presentada el 14 de Julio de 2006
A partir de la técnica anterior descrita en los documentos de patente alemana DE 100 38 639 y de solicitud de patente internacional WO 02/10143, se conocen agentes anti-inflamatorios de la siguiente fórmula general
R1
A
en donde el radical Ar comprende ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas o ftalazinonas. En el experimento, estos compuestos presentan diferencias de acción entre acciones anti-inflamatorias y acciones metabólicas no deseadas y son superiores a los glucocorticoides no esteroides descritos previamente o exhiben una acción al menos tan buena como ellos.
Unos compuestos estructuralmente similares a los que se describen en esta solicitud de patente se describen en el documento WO 2005/035518. Debido al proceso de producción, estos compuestos siempre contienen un grupo
en donde el enlace entre a y b o entre b y c puede ser insaturado (en otras palabras, ellos contienen un grupo -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 o -CH2-C(CH3)=CH2). Los compuestos de dicha composición se excluyen específicamente de la reivindicación en la presente solicitud.
A continuación, se citan otras referencias que podrían ser relevantes para la presente solicitud:
G. Bartoli, y colaboradores, “Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols” Organic Letters, vol. 6, Nº 13, 2004, páginas 2173-2176; el document WO 00/10977 A1 (de Scripps Research Inst.) y el documento de solicitud de patente internacional US 2005/131226 A1 (de Rehwinkel y colaboradores)
A pesar de todos los esfuerzos, persiste la necesidad de mejorar la selectividad de los compuestos de la técnica anterior hacia el receptor de glucocorticoides (GR) en comparación con los otros receptores de esteroides.
Por ello, el objeto de esta invención fue poner a disposición unos compuestos cuya selectividad hacia el receptor de glucocorticoides (GR) fuera mejor en comparación con los demás receptores de esteroides. Este objeto se ha logrado con los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones.
Por lo tanto, esta invención se relaciona con estereoisómeros de fórmula general I
OH
(I)
en la cual
R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro,
o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-,
5 -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
o NR7R8,
en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 10 (CO)-alquilo de (C1-C5),
R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5),
R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el
15 cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5), 1-3 grupos COOR6, 1-3 grupos COOH, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5), 1-3 grupos alquiltio de (C1-C5), 1-3 grupos perfluoroalquilo de (C1-C5), 1-3 grupos ciano
20 y/o 1-3 grupos nitro, o
dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos
-O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1- y -NH-N=CH-,
en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales 25 están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de C1-C5
-
(CO)NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, o un grupo (alquilen de C1-C5)-O-(CO)-alquilo de C1-C5, 30 R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado,
R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10),
35 alquil de (C1-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C8)-heterociclilo, alquenil de (C2-C8)-heterociclilo, -R9,
40 alquil de (C1-C8)-R9, alquenil de (C2-C8)-R9, alquinil de (C2-C8)-R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10), -CH2-S-R9,
45 -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-CN -(CH2)n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I
50 -CH2-O-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9,
en donde
R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno,
ciano o alcoxi de C1-C5 o
un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden
estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5,
n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.
Unos compuestos de fórmula general I, en donde al menos uno de los R1,R2 o R3 es diferente de hidrógeno, constituyen una forma de realización preferida de la invención. Además, unos compuestos de fórmula general I, en donde R4 es diferente de fenilo o naftilo en forma no sustituida, constituyen otra forma de realización preferida de la invención.
Un aspecto particular de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R1 y R2 están unidos con átomos de carbono adyacentes del anillo y juntos tienen el significado de -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1-, o -NH-N=CH(en donde p = 1 o 2) y por lo tanto forman un sistema anular condensado.
El término “sistema anular parcialmente aromático”, refiere a unos sistemas bicíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático, tales como, p.ej., benzoxazinonas o dihidroindolona.
Los compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa un grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo o indolilo opcionalmente sustituido, que está unido a través de cualquier posición. Ellos constituyen otro objeto de la invención si estos sistemas heterocíclicos están sustituidos. Ellos constituyen otro objeto de la invención si están sustituidos con 1 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, especialmente si ellos están sustituidos con metilo, cloro o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor. Preferentemente hay un solo grupo carbonilo en R4.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compues.tos de fórmula general I en donde R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo o metilo.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I en donde R4 significa fenilo, naftilo, 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1-on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1-on-ilo, 7-fluoro-2-metil-quinazolina.
Otro objeto más de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I en donde R4 significa 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1-on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1-on-ilo, 7-fluoro-2-metil-quinazolina.
Un conjunto de compuestos de fórmula general I es aquel en donde R4 es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, tal como piridina, pirimidina, indolizina, indol o isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina o quinazolina. Otro conjunto de compuestos de fórmula general I es aquel en donde R4 es un heterociclo que contiene oxígeno, tal como cumarona (benzofurano) o cromano. Otro conjunto de compuestos de fórmula general I es aquel en donde R4 es un heterociclo, que contiene dos o más heteroátomos diferentes, tal como tiazol, isotiazol, oxazol o benzotiazol.
Los compuestos de fórmula I que para R4 llevan un radical cumarinilo o isocumarinilo, en particular el radical isocumarinilo, el cual puede estar sustituido opcionalmente con 0 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con metilo, cloro o flúor, constituyen otro objeto de la invención.
R4 puede estar sustituido en una o más posiciones con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C5), alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), ciano, nitro, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 o un grupo (alquilen de C1-C5)-O-(CO)-alquilo de (C1-C5), preferentemente seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, hidroxi, halógeno o carbonilo; preferentemente con metilo, cloro o flúor. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El sustituyente carbonilo para un grupo R4 se debe definir de manera tal que el átomo de carbono del carbonilo sea un átomo de carbono del anillo, al que un átomo de oxígeno está unido por un enlace doble.
Los compuestos de fórmula general I, en donde el radical R4 está sustituido con ninguno, uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, hidroxi, halógeno
o carbonilo, preferentemente con ninguno o uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con uno o más de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados entre el conjunto formado por metilo, cloro o flúor, especialmente con metilo, cloro o flúor, constituyen un objeto de la invención.
Opcionalmente, el átomo de nitrógeno del radical R4 de la reivindicación general 1 (tal como en el indazol, la quinolona, la isoquinolona y la ftalazina) también puede estar alquilado con un grupo alquilo de C1-C3.
Los compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa un sistema anular monocíclico heterocíclico de 5 o 6 miembros que está unido a través de cualquier posición, tal como, p.ej., furano o tiofeno, constituyen otro objeto de la invención.
Los compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa un anillo de fenilo sustituido o un anillo de naftilo sustituido constituyen otro objeto de la invención.
Como sustituyentes para los anillos contenidos en R4, son adecuados los mismos que ya se han descrito para R1 y R2
.
Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 significa trifluorometilo o pentafluoroetilo, son un objeto especial de la invención.
Los compuestos de fórmula general I, en donde el grupo fenilo está sustituido con 1-3 de los mismos o diferentes sustituyentes, seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alcoxi de C1-C3, hidroxi y halógeno, en particular carbonilo, metoxi, hidroxi, flúor, cloro o bromo, y en donde R4 significa un dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, que puede estar sustituido con 0-2 sustituyentes que se seleccionan entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3 y halógeno, en particular metilo y flúor, y R5 significa CF3 o C2F5, en particular CF3, son un objeto preferido de la invención.
Las realizaciones más preferidas son aquellas en donde:
I) al menos uno de los R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O- (formando junto con el grupo fenilo, al cual se encuentran unidos, un anillo de cinco miembros)
II) R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor.
III) R5 es -CF3
IV) R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo y etoximetilo,
y todas las subcombinaciones de I-IV.
Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula general I para la producción de agentes farmacéuticos así como también con su uso para la producción de agentes farmacéuticos destinados a tratar enfermedades inflamatorias.
Salvo que se notifique otra cosa distinta, el término “alquilo” se refiere a derivados lineales o ramificados. Por ejemplo, el término propilo comprende n-propilo y iso-propilo, el término butilo comprende n-butilo, iso-butilo y terc..-butilo.
Los grupos alquilo de C1-C5 pueden ser de cadena lineal o ramificada y representar un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o n-pentilo, o un grupo 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo. Se prefiere un grupo metilo o etilo. Ellos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de C1-C5 y/o 1-3 grupos COOR6. Se prefieren los grupos hidroxi.
Los grupos alcoxi de C1-C5 en R1, R2, R3 y R4 pueden ser de cadena lineal o ramificada y representar un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o 3-metilbutoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.
Los grupos alquiltio de C1-C5 pueden ser de cadena lineal o ramificada y representar un grupo metiltio, etiltio, npropiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, terc-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3-metilbutiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.
Para un grupo alquilo de C1-C10 parcial o completamente halogenado, se incluyen por ejemplo los siguientes grupos parcial o totalmente halogenados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, cloroetilo, 1,1-dicloroetilo, 1,2-dicloroetilo, 1,1,1-tricloroetilo, 1,1,1tricloropropilo, cloropropilo, bromometilo, dibromometilo, bromoetilo, 1,1-dibromoetilo, 1,2-dibromoetilo, bromopropilo, bromobutilo y bromopentilo, yodometilo, diyodometilo, yodoetilo, 1,1-diyodoetilo, 1,2-diyodoetilo, yodopropilo, yodobutilo y yodopentilo. Unas formas preferidas de realización son: fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, bromometilo, bromoetilo y bromopropilo.
Para un grupo alquilo de C1-C3 parcial o totalmente fluorado, se pueden considerar los siguientes grupos parcial o totalmente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo. De entre los últimos, se prefiere el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo.
El término “un átomo de halógeno” o “halógeno” significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.
El grupo NR7R8 incluye, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, o N(CO2CH3)2.
Debido a la presencia de centros asimétricos, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden tener diversos estereoisómeros. Son objetos de esta invención todos los posibles diastereoisómeros, ya sea como racematos o en sus formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar presentes también en la forma de sales con aniones fisiológicamente compatibles, p.ej. en la forma de hidrocloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, benzoatos, mesilatos, citratos o succinatos.
Los compuestos se pueden producir por medio de los distintos procesos (a-d) que se describen a continuación.
a)
R5 R5
O NN R1 COCbz R1 COCbz N
O COCbz
R2 LDA o prolinaR2 N
R3 R3 COCbz H
(II) (III)
R5R6 R6
MetX R1 COCbz
R1 COCbz N R2 N R2N NCOCbz R3 H COCbz R3 H
(III) (IV) OH
R6
R5 OH
R5R6
Hidrogenación R1 COCbz
R1 N R2 NH2R2
N R3
COCbz H R3
(IV) (V)
OH
R6
R5 R4Hal OH
R5 R1
R6
R1 NH2 NHR2
R2 R4 R3 R3
(V) (i)
Una cetona de la fórmula general (II) se puede aminar mediando uso de LDA o de (L) o (D)-prolina como catalizadores en la posición ! con unos azadicarboxilatos. La hidrazino cetona de la fórmula (III) se puede hacer reaccionar con reactivos de Grignard, reactivos de órgano-litio o reactivos de órgano-indio del tipo R6-Met para
10 proporcionar hidrazino alcoholes del tipo (IV). Una hidrogenación catalítica reduce el hidrazino carboxilato (IV) para dar aminas del tipo (V) que pueden ser sustratos para una aminación aromática con arilhalógenos R4Hal mediando una catálisis por cobre o paladio.
En las fórmulas presentadas anteriormente, COBbz significa carboxibencilo.
b)
H H
R1
R4 NH2 R1 O
N R2
R2
Ti(OR)4 o HOAc
R4
Ti(OR) R3
R3 15
(VI) (VII)
O OH
R5
R6 R5R6 H (VIII) R1 R1
NH R2
N
R2 R4 R4
NbCl3 o Sml2
R3 R3
(VII) (I)
Los benzaldehídos del tipo (VI) se pueden condensar con aminas del tipo R4-NH2 en iminas del tipo (VII) usando alcoholatos de titanio o ácidos orgánicos como reactivos. Las iminas del tipo (VII) se hacen reaccionar con cetonas
5 del tipo (VIII) en un acoplamiento cruzado con pinacol (Tetrahedron. Lett. 1992, 33, 1285-8; J. Am. Chem. Soc 1956, 78,2268; Tetrahedron 1964, 20, 2163), usando sales de metales (sales de metales de transición de valencia baja), tales como por ejemplo NbCl3 o SmI2, en bencil-1-amin-2-oles de la fórmula (I).
c)
O O
R5
R5 H (IX) R1 R1
NH R2
N
R2 R4 R4 nBuLi, -90°C
R3 R3
10 (VII) (X)
R6' O OHR5
R5 R6'
Met R1
R1 NH NHR2 R2 R4
R4 R3
R3
(X) (I*)
Las iminas del tipo (VII), descritas en b), se tratan a temperaturas bajas de -80° a -100°C con el epóxido litiado (IX) para proporcionar compuestos del tipo (X). Los epóxidos (X) se pueden abrir usando agentes nucleófilos del tipo
15 R6’-Met’ para proporcionar el compuesto (I*). Los posibles agentes nucleófilos son alquilcupratos, vinilcupratos, tioles, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestannanos, compuestos de Grignard, en la presencia de ácidos de Lewis tales como BF3 o AlMe3, AlCl3, cianuros, aminas, alcoholes y tioalcoholes. Este proceso que ha descrito arriba se puede realizar enantioselectivamente por uso de los epóxidos enantioméricamente puros de la fórmula (IX) para proporcionar compuestos enantioméricamente puros de fórmulas
20 (X) y (I*).
Queda claro para un especialista en la técnica que por uso de esta ruta de síntesis solamente se puede sintetizar un subgrupo del grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1. Estos compuestos necesitan un grupo metileno (-CH2-) como el primer elemento en el grupo R6. Las diversas posibilidades que son factibles se definen en las reivindicaciones como -CH2-R6’.
d)
O
PO(OEt)2O O
O
R6
R5 OP R5
R6 R1
(VIII) O
R1 R2
KCN o NaCN cat.
O R2
R3 R3
(XI) (XII)
PO(OEt)2 OH
1. Et2NH, H2O
O R6 R5 R5 R6
2. (RO)4Ti, HOAc R1 R1 H2N
R4 NH
O R2 R2 R4
3. reduction
3. Reducción R3
R3
5 (XII) (I)
El !-cetofosfonato (XI) se condensa mediando catálisis con un cianuro para dar un éster de ácido !-ceto-fosfórico (XII). El éster de ácido !-ceto-fosfórico (XII) es disociado para dar la !-hidroxicetona y condensado para dar una imina en presencia de titanatos y de ácido acético. Una reducción de la imina con borohidrato de sodio o una hidrogenación catalítica permite obtener el compuesto (I).
10 Un objeto adicional de la invención lo constituyen compuestos de fórmulas generales V y X
OHR5 OR6 R5
R1
R1 NH2
NHR2
R2 R4 R3
R3 ,
(V) (X)
en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se han descrito más arriba, y su uso para la producción de compuestos de fórmula general I.
15 Los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y R6 de compuestos de fórmulas generales V y X tienen generalmente los mismos significados que se han descrito más arriba como sustituyentes en la fórmula general I. Se debe de entender que no todos los R1, R2, R3, R4, R5 y R6 están presentes en cada una de las fórmulas V y X. La fórmula V, por ejemplo, no contiene ni R5 ni tampoco R6. En las definiciones proporcionadas en la explicación de la fórmula I se debe de entender que sólo algunos sustituyentes seleccionados entre el conjunto realizado con R1, R2, R3, R4, R5 y
20 R6 están presentes en los compuestos de fórmulas generales V y X.
Los compuestos de fórmula general X, en donde R4 significa un grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo,
1,7- o 1,8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo o indolilo opcionalmente sustituido que está unido a través de cualquier posición. Ellos constituyen otro objeto de la invención si estos sistemas heterocíclicos están sustituidos. Ellos constituyen otro objeto de la invención si están sustituidos con 1 hasta 3 radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, especialmente si ellos están sustituidos con metilo, cloro o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor. Preferentemente sólo hay un grupo carbonilo en R4.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor.
Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa fenilo, naftilo, 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1-on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1-on-ilo o 7-fluoro-2-metil-quinazolina.
Otro objeto más de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general X en donde R4 significa 2-metilquinolin-5-ilo, quinolin-5-ilo, 2-metil-ftalazin-1-on-ilo, 2-metil-2H-ftalazin-1-on-ilo o 7-fluoro-2-metil-quinazolina.
Un conjunto de compuestos de fórmula general I es aquel en donde R4 es un heterociclo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, tal como piridina, pirimidina, indolizina, indol o isoindol, pirazol, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina o quinazolina. Otro conjunto de compuestos de fórmula general VII o X es aquel en donde R4 es un heterociclo que contiene oxígeno, tal como cumarona (benzofurano) o cromano. Un conjunto adicional de compuestos de fórmula general VII ó X es aquel en donde R4 es un heterociclo, que contiene dos o más heteroátomos diferentes, tal como tiazol, isotiazol, oxazol o benzotiazol.
Los compuestos de fórmula general X que para R4 llevan un radical cumarinilo o isocumarinilo, en particular el radical isocumarinilo, el cual puede estar sustituido opcionalmente con 0 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con metilo, cloro o flúor, constituyen otro objeto de la invención.
R4 en los compuestos de fórmula general X puede estar sustituido en una o más posiciones con un radical seleccionado entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, alquilo de (C1-C5), alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), ciano, nitro, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 o un grupo (alquilen de C1-C5)-O(CO)-alquilo de (C1-C5), preferentemente seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, hidroxi, halógeno o carbonilo; preferentemente con metilo, cloro o flúor. Los sustituyentes pueden ser iguales
o diferentes.
Los sustituyentes carbonilo para un grupo R4 en compuestos de fórmula general X se deben de definir de manera tal que el átomo de carbono del carbonilo sea un átomo de carbono del anillo, al que un átomo de oxígeno está unido por un enlace doble.
Los compuestos de fórmula general X, en donde el radical R4 está sustituido con ninguno, uno o varios de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, hidroxi, halógeno o carbonilo, preferentemente con ninguno, uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, en particular con uno o más radicales iguales
o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por metilo, cloro o flúor, especialmente con metilo, cloro o flúor, constituyen un objeto de la invención.
Opcionalmente el átomo de nitrógeno de un radical R4 de la fórmula general X (tal como en el indazol, la quinolona, la isoquinolona y la ftalazina) también puede estar alquilado con un grupo alquilo de C1-C3.
Los compuestos de fórmula general X, en donde R4 significa un sistema anular heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros que está unido a través de cualquier posición, tal como, p.ej., furano o tiofeno, constituyen otro objeto de la invención.
Los compuestos de fórmula general X, en donde R4 significa un anillo de fenilo sustituido o un anillo de naftilo sustituido constituyen otro objeto de la invención.
Como sustituyentes para anillos contenidos en R4, son adecuados los mismos que ya se han descrito para R1 y R2.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmulas generales V y X en donde
I) al menos uno de los R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O- (formando junto con el grupo fenilo, al cual se encuentran unidos, un anillo de cinco miembros)
II) R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor.
III) R5 es -CF3
IV) R6 se selecciona entre
bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)
sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)
sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo,
dimetilaminometilo, metoximetilo y etoximetilo,
y todas las subcombinaciones de I-IV.
Si los diversos compuestos de acuerdo con la invención están presentes como mezclas racémicas, ellos se pueden separar en formas puras, ópticamente activas, de acuerdo con los métodos de separación de racematos que son familiares para un especialista en la técnica. Por ejemplo, las mezclas racémicas se pueden separar por
cromatografía sobre un material transportador ópticamente activo, homogéneo (CHIRALPAK AD∀) para dar los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxi libre en un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo y separar los ésteres diastereoisoméricos, que se han obtenido, por cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los ésteres separados en cada caso para dar los isómeros ópticamente puros. Como un ácido ópticamente activo se puede usar, p.ej., ácido mandélico, ácido canfosulfónico o ácido tartárico.
La fijación de las sustancias al receptor de glucocorticoides (GR) y a otros receptores de hormonas esteroides (receptor de mineralocorticoides (MR), receptor de progesterona (PR) y receptor de andrógenos (AR)) se examina con la ayuda de receptores producidos de forma recombinante. Se utilizan preparaciones citosólicas de células Sf9, que han sido infectadas con baculovirus recombinantes que codifican al GR, para los estudios de fijación. En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias presentan una afinidad desde alta hasta muy alta para el GR.
Como un mecanismo molecular de la acción anti-inflamatoria de los glucocorticoides, se considera la inhibición mediada por el GR de la transcripción de citocinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores proinflamatorios. Esta inhibición es producida por una interacción del GR con otros factores de transcripción, p.ej,, AP-1 y NF-kappa-B (acerca de un estudio sobre este tema, véase la cita de Cato, A. C. B. y Wade, E., BioEssays 18, 371378, 1996).
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben la secreción de la citocina IL-8 en el linaje de células monocíticas humanas THP-1, que es desencadenada por lipopolisacáridos (LPS). La concentración de las citocinas se determinó en el material sobrenadante utilizando estuches de elementos para ELISA disponibles comercialmente.
La acción anti-inflamatoria de los compuestos de fórmula general I fue evaluada en experimentos con animales mediante pruebas en la inflamación inducida por aceite de crotón en ratas y ratones (J. Exp. Med. (1995), 182, 99108). Para tal fin, se aplicó aceite de crotón en una solución etanólica por vía tópica sobre las orejas de los animales. Las sustancias de prueba se aplicaron también por vía tópica o sistémica al mismo tiempo o dos horas antes que el aceite de crotón. Después de 16-24 horas, se midió el peso de las orejas como un indicativo de un edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como un indicativo para las invasiones de granulocitos y la actividad de
elastasa como un indicativo de la invasión de granulocitos neutrofílicos. En esta prueba, los compuestos de fórmula general I inhiben los tres parámetros de inflamación antes mencionados tanto después de una administración por vía tópica como después de una administración por vía sistémica.
Una de las acciones indeseables más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada “diabetes causada por esteroides” [véase, Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: Bases Inmunológicas, Farmacología y pautas de Terapia], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La razón de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables a este respecto y por los aminoácidos libres, que se producen por degradación de proteínas (acción catabólica de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinamino transferasa (TAT). La actividad de esta enzima puede determinarse a partir de materiales homogeneizados de hígados por fotometría y representa una buena medición de las acciones metabólicas indeseables de los glucocorticoides. Para medir la inducción de TAT, los animales se sacrifican 8 horas después de que se hayan administrado las sustancias de prueba, se extirpan los hígados y se mide la actividad de TAT en el material homogeneizado. En esta prueba, a unas dosis en donde ellos presentan una acción antiinflamatoria, los compuestos de la fórmula general I inducen poco o nada de tirosinamino transferasa.
Debido a su acción anti-inflamatoria y, además, anti-alérgica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden usar como medicaciones para el tratamiento o la profilaxis de las siguientes condiciones patológicas en mamíferos y seres humanos: En este caso, el término “ENFERMEDAD” representa las siguientes indicaciones:
(i)
Enfermedades pulmonares que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier origen, principalmente asma bronquial -Bronquitis de diferentes orígenes -Todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, principalmente alveolitis alérgica -Todas las formas del edema pulmonar, principalmente el edema pulmonar tóxico -Sarcoidosis y granulomatosis, en especial la enfermedad de Boeck
(ii)
Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda,
polimialgia reumática -Artritis reactiva -Enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otros orígenes -Síntomas artríticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis) -Artritis traumáticas -Colagenosis de cualquier origen, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis,
dermatomiositis, el síndrome de Sjőgren, el síndrome de Still, el síndrome de Felty
(iii) Alergias que están acompañadas por procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo el edema de Quincke, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a agentes farmacéuticos, derivados de la sangre, medios de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto
(iv)
Inflamaciones vasculares (vasculitis) -Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
(v)
Enfermedades dermatológicas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Dermatitis atópica (principalmente en niños) -Psoriasis -Pitiriasis rubra pilaris -Enfermedades eritematosas, desencadenadas por diferentes noxias, por ejemplo radiación, sustancias
químicas, quemaduras, etc. -Dermatosis ampollosas -Enfermedades del grupo liquenoide -Pruritis (por ejemplo, de origen alérgico) -Eccema seborreico -Rosácea -Pénfigo vulgar -Eritema exudativo multiforme -Balanitis -Vulvitis -Pérdida de cabello, tal como alopecía areata -Linfomas cutáneos de células T
(vi) Enfermedades renales que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Síndrome nefrótico -Todas las nefritis
(vii) Enfermedades hepáticas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Descomposición aguda de células hepáticas -Hepatitis aguda de diferentes orígenes, p.ej., vírico, tóxico o inducido por agentes farmacéuticos -Hepatitis crónica agresiva y/o hepatitis intermitente crónica
(viii) Enfermedades gastrointestinales que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o
proliferativos: -Enteritis regional (enfermedad de Crohn) -Colitis ulcerosa -Gastritis -Esofagitis por reflujo -Colitis ulcerosa de otros orígenes, por ejemplo, esprue nativo
(ix)
Enfermedades proctológicas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Eccema anal -Fisuras -Hemorroides -Proctitis idiopáticas
(x)
Enfermedades oftalmológicas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Queratitis alérgica, uveítis, iritis -Conjuntivitis -Blefaritis -Neuritis óptica -Corioiditis -Oftalmia simpática
(xi)
Enfermedades de la zona de los oídos, la nariz y la garganta, que están acompañadas por procesos
inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Rinitis alérgica, fiebre del heno -Otitis externa, por ejemplo, causada por una dermatitis por contacto, una infección, etc. -Otitis media
(xii) Enfermedades neurológicas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Edema cerebral, principalmente un edema cerebral inducido por tumores -Esclerosis múltiple -Encefalomielitis aguda -Meningitis -Diversas formas de convulsiones, por ejemplo espasmos infantiles de asentimiento
(xiii) Enfermedades sanguíneas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Anemia hemolítica adquirida -Trombocitopenia idiopática
(xiv) Enfermedades tumorales que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Leucemia linfática aguda -Linfoma maligno -Linfogranulomatosis -Linfosarcoma -Metástasis extensivas, principalmente en los tipos de cáncer de mama, bronquial y de próstata
(xv) Enfermedades endócrinas que están acompañadas por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Orbitopatía endocrina -Crisis tirotóxica -Tiroiditis de De Quervain -Tiroiditis de Hashimoto -Enfermedad de Basedow
(xvi) Trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto frente al anfitrión
(xvii) Condiciones de choque severo, por ejemplo, choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
(xviii) Terapia de substitución en: -Insuficiencia suprarrenal primaria innata, por ejemplo el síndrome adrenogenital congénito -Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, p.ej. la enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune,
tumores meta-infecciosos, metástasis, etc. -Insuficiencia suprarrenal secundaria innata, por ejemplo hipopituitarismo congénito -Insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo tumores meta-infecciosos, etc.
(xix) Vómitos que están acompañados por procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -p.ej, en combinación con un antagonista de 5-HT3 en vómitos inducidos por un agente citostático.
(xx) Dolores de origen inflamatorio, p.ej., lumbago.
Más aún, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento y la profilaxis de otras condiciones patológicas adicionales que no se mencionan con anterioridad, para las cuales actualmente se emplean glucocorticoides sintéticos (véase, para este tema, Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) a (xx) mencionadas anteriormente, se describen con mayor detalle en Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Para las acciones terapéuticas en las condiciones patológicas mencionadas precedentemente, las dosis adecuadas varían y dependen, por ejemplo, de la concentración activa del compuesto de la fórmula general I, del anfitrión, del tipo de administración y del tipo y la gravedad de las condiciones a tratar, así como del uso como agente profiláctico o terapéutico.
Además, la invención proporciona:
(i)
El uso de uno de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, o de una mezcla de los mismos, para la producción de un medicamento destinado a tratar una ENFERMEDAD;
(ii)
Un proceso para el tratamiento de una ENFERMEDAD, donde dicho proceso comprende una administración de una cierta cantidad del compuesto de acuerdo con la invención, en donde dicha cantidad suprime la enfermedad y en donde la cantidad del compuesto es administrada a un paciente que necesita dicha medicación;
(iii) Una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, donde dicho tratamiento comprende uno de los compuestos de acuerdo con la invención, o una mezcla de los mismos, y al menos un adyuvante y/o vehículo farmacéutico.
En general, se pueden esperar resultados satisfactorios en animales cuando las dosis diarias comprenden un intervalo entre 1 #g y 100.000 #g del compuesto de acuerdo con la invención por kg de peso corporal. En el caso de mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, la dosis diaria recomendada se encuentra en el intervalo entre 1 #g y 100.000 #g por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis entre 10 y 30.000 #g por kg de peso corporal y más preferida aún es una dosis entre 10 y 10.000 #g por kg de peso corporal. Por ej., esta dosis puede administrarse convenientemente en varias tomas diarias. Para el tratamiento de un choque agudo (p.ej., un choque anafiláctico), se pueden administrar dosis individuales que son significativamente superiores a las dosis mencionadas precedentemente.
La formulación de las preparaciones farmacéuticas basadas en los nuevos compuestos se efectúa de una manera que es conocida en la técnica, siendo tratado el ingrediente activo junto con los vehículos que se utilizan corrientemente en productos galénicos, tales como materiales de carga y relleno, sustancias que influyen sobre la descomposición, agentes aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, correctores del sabor, agentes colorantes, etc., y convertido en la forma de administración deseada. En este caso, se hace referencia a Remington’s Pharmaceutical Science, 15a Edición, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la administración por vía oral, son especialmente adecuadas las/los tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas rómbicas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la administración por vía parenteral, se pueden emplear preparaciones para inyecciones y infusiones.
Para una inyección intra-articular, se pueden emplear suspensiones cristalinas preparadas de una masnera correspondiente.
Para una inyección intramuscular, se pueden usar soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleosas y las correspondientes preparaciones de depósito (de liberación controlada).
Para la administración por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden usar en la forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p.ej., en la forma de enemas) y ungüentos, para un tratamiento tanto sistémico como local.
Para una administración por vía pulmonar de los nuevos compuestos, estos últimos pueden emplearse en la forma de aerosoles y agentes de inhalación.
Para una aplicación por vía local en los ojos, los canales auditivos externos, los oídos medios, las cavidades nasales y los senos paranasales, los nuevos compuestos se pueden usar en forma de gotas, ungüentos y tinturas en las correspondientes preparaciones farmacéuticas.
Para una aplicación por vía tópica, son posibles formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leche y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser de 0,01%-20% en estas preparaciones para lograr una acción farmacológica suficiente.
La invención también comprende los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención como ingredientes activos terapéuticos.
Además, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención forman parte de la invención como ingredientes activos terapéuticos junto con adyuvantes y vehículos compatibles y aceptables para uso farmacéutico.
La invención también comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos de acuerdo con la invención, o mezclas de los mismos o una sal compatible para uso farmacéutico de los mismos y una sal farmacéuticamente compatible, o adyuvantes y vehículos farmacéuticamente compatibles.
Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención también se pueden formular y/o administrar opcionalmente en combinación con otros ingredientes activos.
Por lo tanto, la invención también se relaciona con terapias en combinación o composiciones combinadas, en donde un compuesto de la fórmula general (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, es administrado ya sea simultáneamente (opcionalmente en la misma composición) o en sucesión junto con uno o más agentes farmacéuticos para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas precedentemente. Por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma
o rinitis alérgica, se puede combinar un compuesto de la fórmula general (I) de esta invención con uno o más agentes farmacéuticos para el tratamiento de dicha condición. Cuando dicha combinación es administrada por inhalación, el agente farmacéutico que se ha de combinar puede seleccionarse entre la siguiente lista:
-
Un agente inhibidor de PDE4, incluyendo un agente inhibidor de la isoforma PDE4D;
-
Un agente agonista selectivo del adrenoceptor β.sub 2 tal como, por ejemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orcipresnalina, bitolterol mesilato, pirbuterol o indacaterol;
-
Un agente antagonista de un receptor muscarínico (por ejemplo, un agente antagonista M1, M2 o M3, tal como, por ejemplo, un agente antagonista selectivo de M3) tal como, por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
-
Un agente modulador de la función del receptor de quimiocinas (tal como, p.ej., un agente antagonista del receptor CCR1); o
-
Un agente inhibidor de la función de la cinasa p38.
Para otro objeto de esta invención, dicha combinación con un compuesto de fórmula general (I) o con una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se usa para el tratamiento de la COPD, del asma o de la rinitis alérgica y se puede administrar por inhalación o por vía oral en combinación con xantina (tal como, por ejemplo, aminofilina o tieofilina), que también se puede administrar por inhalación o por vía oral.
Parte experimental:
Los diversos aspectos de la invención que se describe en esta solicitud se ilustran por medio de los siguientes ejemplos que no pretende que limiten a la invención en modo alguno.
Ejemplo 1
!-Bencil-β-[(fenil)amino)-!-(trifluorometil)bencenoetanol
N-{Fenil[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}anilina
0,63 ml (7,4 mmol) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano en 35 ml de THF se enfrían a -104°C y se añaden 5,1 ml de una solución 1,6 M de n-butil litio en hexano durante 3 horas mientras que la temperatura no excede de -99°C. 10 Minutos después de haberse completado la adición, se añaden 2,0 g (11 mmol) de N-benciliden-anilina en 10 ml de THF durante 0,5 horas mientras que la temperatura no excede de -99°C. Después de 10 minutos a -100°C se añaden 7,4 ml de dietil éter y la mezcla de reacción se calienta a 20°C durante una hora. La reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 30 a 40 %) proporciona 1,8 g del epóxido deseado. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,58 (m, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 7,09-7,56 (m, 5H), 7,89 (d, 2H). A 0,49 g (3,9 mmol) de cloruro de aluminio en 3 ml de benceno a 5°C se les añaden 0,9 mg (3,1 mmol) de N-{fenil[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}anilina en 3 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y hielo. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 25 %) proporciona 250 mg del producto deseado como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 3,59 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,77 (br, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,30 -7,42(m, 6H), 7,46 (d, 2H).
Ejemplo 2 (que no es de acuerdo con la invención)
!-Propil-β-[(fenil)amino)-!-(trifluorometil)bencenoetanol A 175 mg (0,92 mmol) de yoduro de cobre(I) en 4 ml de THF a -30°C se les añaden 4 ml de una solución 3 M de bromuro de etil magnesio en dietil éter. Después de 30 minutos a -30°C se añaden 0,9 g (3,1 mmol) de N-{fenil-[2(trifluorometil)oxiranil]metil}anilina en 3 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a -30°C y luego se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 5 % a 30 %) proporciona 335 mg del producto deseado como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 0,86 (t, 3H), 1,44-1,53 (m, 3H), 1,70 (ddd, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,72 (d, 1K), 6,58 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 -7,57 (m, 5H).
Ejemplo 3
!-Clorometil-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-!-(trifluorometil)bencenoetanol
{[3-Metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
A 1,17 g (7,4 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y 1 g (7,4 mmol) de 3-metoxibenzaldehído en 39 ml de tolueno se les añade 1 ml de ácido acético. La mezcla se calienta durante 3 horas bajo reflujo mientras se captura el agua en un aparato de Dean Stark. El disolvente se evapora y el residuo se separa azeotrópicamente dos veces con porciones pequeñas de tolueno. Se obtienen 2,1 g de [(3-metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina como producto. 0,31 ml (3,6 mmol) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano en 17 ml de THF se enfrían a -104°C y se añaden 1,59 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano durante 3 horas mientras que la temperatura no excede de -99°C. 10 Minutos después de haberse completado la adición se añaden 1,5 g (5,4 mmol) de [(3-metoxifenil)metilen]-2metilquinolin-5-amina en 5 ml de THF durante 0,5 horas mientras que la temperatura no excede de -99°C. Después de 0,5 horas a -100°C se añaden 4 ml de dietil éter y la mezcla de reacción se calienta a 20°C durante una hora. La reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 30 a 40 %) proporciona 800 mg del epóxido deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,64 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,19 (d, 1H). A 128 mg (0,96 mmol) de cloruro de aluminio en 4 ml de benceno a 5°C se les añaden 310 mg (0,8 mmol) de {[3metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 3 a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan, la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 % a 35 %) proporciona 140 mg del producto deseado como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,13 (dq, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 4
Br F
α-Bromometil-3-metoxi-β-[(naft-1-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
{(3-Metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-1-amina
De manera análoga al Ejemplo 3, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 5,0 g (34,9 mmol) de 1-aminonaftaleno y de 4,24 ml (34,9 mmol) de 3-metoxibenzaldehído en tolueno. A 2,11 g (8,1 mmol) de [(3metoxifenil)metilen]naftalen-1-amina en THF se añaden 0,63 ml (7,4 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 3. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 5 %) proporcionan 1,29 g de {[3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-5amina como un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,68 (m, 1H), 3,14 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,16-7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 1H). A 30 mg (0,16 mmol) de yoduro de cobre(I) en 2 ml de THF a -30°C se les añaden 0,71 ml de una solución 3 M de bromuro de etil magnesio en dietil éter. Después de 30 minutos a -30°C se añaden 200 mg (0,54 mmol) de {[3metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-5-amina en 0,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 0°C, durante 14 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 5 %) proporciona 50 mg del compuesto del título y 4 mg de α-clorometil-3-metoxiβ-[(naft-1-il)amino]-β-(trifluorometil)bencenoetanol (Ejemplo 6).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 3,57 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 5,55 (br, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).
Ejemplo 5
α-Bromometil-3-hidroxi-β-[(naft-1-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol A 20 mg (0,04 mmol) de α-bromometil-3-metoxi-β-(naft-1-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 2 ml de diclorometano a -20°C se les añaden 0,44 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0°C y 25°C. La mezcla de reacción se mezcla a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la dilución con acetato de etilo la tanda se deja alcanzar la la temperatura ambiente, se agita durante 10 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 33 %). Se aíslan 6,5 mg del compuesto deseado. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 3,56 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 4,98 (br, 1H), 5,14 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,14-7,30 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,96 (d, 1H).
Ejemplo 6
Cl F
α-Clorometil-3-metoxi-β-[(naft-1-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol Se aísla como un producto secundario en el Ejemplo 4. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 3,76 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16-7,28 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
Ejemplo 7 (que no es de acuerdo con la invención)
1-(2-Metoxifenil-1-[(naft-1-il)amino]-2-(trifluorometil)pentan-2-ol
{[2-Metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-1-amina
De manera análoga al Ejemplo 3, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 1-aminonaftaleno y de 2-metoxibenzaldehído en tolueno. A 2,11 g (8,1 mmol) de [(2-metoxifenil)metilen]naftalen-1-amina en THF se les añaden 0,63 ml (7,4 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 3. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 20 %) proporcionan 438 mg de {[2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-5-amina como un aceite amarillo.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,40 (m, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,92-7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H). A 30 mg (0,16 mmol) de yoduro de cobre(I) en 2 ml de THF a -30°C se les añaden 0,71 ml de una solución 3 M de bromuro de etil magnesio en dietil éter. Después de 30 minutos a -30°C se añaden 200 mg (0,54 mmol) de {[2metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}naftalen-5-amina en 0,5 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas mientras que se calienta a -10°C y luego se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 50 %) proporciona 12 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 0,84 (t, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,83 (ddd, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 5,67 (br, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,91 (d, 1H).
Ejemplo 8
F O Cl HO F
F
F
NF
N
α-Clorometil-3,5-difluoro-2-metoxi-β-(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol {[3,5-Difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina A 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y 2,2 g (12,6 mmol) de 3,5-difluoro-2-metoxibenzaldehído en 38 ml de tolueno se les añaden 0,1 ml de ácido acético y 5 g de un tamiz molecular. La mezcla se calienta durante 5 horas bajo reflujo y se filtra a través de una almohadilla de celite después de enfriar. El disolvente se evapora y el residuo se separa azeotrópicamente dos veces con porciones pequeñas de tolueno. Se obtienen 3,43 g de [(3,5-difluoro-2metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina como un sólido amarillo. 1,93 ml (22,3 mmol) de 1,1,1trifluoroepoxipropano en 40 ml de THF y 10 ml de hexano se enfrían a -100°C y se añaden 14 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano durante 2 horas mientras que la temperatura no excede de -96°C. 10 Minutos después de haberse completado la adición se añaden 3,44 g (11,2 mmol) de [(3,5-difluoro-2-metoxifenil)metilen]-2metilquinolin-5-amina en 50 ml de THF durante 1,5 horas mientras que la temperatura no excede de -95°C. Después de una hora a -100°C la mezcla de reacción se calienta a 0°C durante dos horas. La reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (isopropanol en hexano 5 % a 20 %) proporciona 1,68 g del epóxido deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,48 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 5,08 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H). A 94 mg (0,74 mmol) de cloruro de aluminio en 3 ml de benceno a 5°C se les añaden 250 mg (0,59 mmol) de {[3,5difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 20 % a 50 %) proporciona 53 mg del producto deseado como un único diastereoisómero.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,50 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,85 (ddd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 9
α-Clorometil-2,4-difluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
{[2,4-Difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
A 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y 2,18 g (13,6 mmol) de 2,3-difluoro-3-metoxibenzaldehído en 38 ml de tolueno se les añaden 36 μl de ácido acético y 5 g de un tamiz molecular. La mezcla se calienta durante 4 horas bajo reflujo y se filtra a través de una almohadilla de celite después de enfriar. El disolvente se evapora y el residuo se separa azeotrópicamente dos veces con porciones pequeñas de tolueno. Se obtienen 3,74 g de [(2,4-difluoro-3metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina como un sólido de color amarillo. 2,06 ml de 1,1,1-trifluoroepoxipropano en 35 ml de THF y 10 ml de hexano se enfrían a -100°C y se añaden 15 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano durante 2 horas mientras que la temperatura no excede de -95°C. 10 Minutos después de haberse completado la adición se añaden 3,74 g (12 mmol) de [1-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en 45 ml de THF durante una hora mientras que la temperatura no excede de -95°C. Después de una hora a -100°C se añaden 11 ml de dietil éter y la mezcla de reacción se calienta a -10°C durante una hora. La reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en
hexano 10 a 50 %) proporciona 3,66 g de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-quinolin-5amina como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,60 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,03 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). A 98 mg (0,74 mmol) de cloruro de aluminio en 3 ml de benceno a 5°C se les añaden 261 mg de {(2,4-difluoro-3metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 %) proporciona 184 mg del producto deseado como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,42 (d,1H), 5,56 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 10
OH
F F Cl HO
F
F NF
N
α-Clorometil-2,4-difluoro-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol A 50 mg (0,11 mmol) de α-clorometil-2,4-difluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 4,9 de diclorometano a 0°C se les añaden 2,1 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas en un intervalo de temperaturas comprendidas entre 0°C y 25°C. La mezcla de reacción se mezcla a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la dilución con acetato de etilo, la tanda se deja alcanzar la la temperatura ambiente, se agita durante 10 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora parcialmente y el residuo restante se hace pasar a través de una almohadilla corta de gel de sílice (acetato de etilo 100 %). Se aíslan 43 mg del compuesto deseado.1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 5,45 (s,1H), 6,53 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 11
α-Clorometil-4-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
{[4-Fluoro-3-metoxifenil])[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 2,0 g (12,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 1,95 g (13,6 mmol) de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído en tolueno. A 3,49 g de [(4fluoro-3-metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se les añaden 2,04 ml del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (isopropanol en hexano 10 % a 20 %) proporcionan 3,59g de {(4-fluoro-3-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil}metil]quinolin-5-ilamina como un sólido amarillo.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,16 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). A 98 mg (0,74 mmol) de cloruro de aluminio en 3 ml de benceno a 5°C se les añaden 250 mg (0,62 mmol) de {[4fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La
cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 %) proporciona 125 mg del producto deseado como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,69 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,09 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 12
OH
α-Clorometil-4-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol A 50 mg (0,11 mmol) de α-clorometil-4-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol en 5,1 de diclorometano a -20°C se les añaden 1,9 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas en un intervalo de temperaturas comprendidas entre -20°C y 25°C. La mezcla de reacción se mezcla a 0°C con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la dilución con acetato de etilo la tanda se deja alcanzar la la temperatura ambiente, se agita durante 15 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaCl y se secan sobre sulfato de sodio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).Se aíslan 19 mg del compuesto deseado. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,67 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 5,06 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 13
α-Clorometil-4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
{[4-Cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 0,84 g (5,3 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 1,0 g (5,0 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-3-metoxibenzaldehído en tolueno. 1,35 g de [(4cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se añaden a 0,71 ml del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 1,11 g de {[4-cloro-2-fluoro-3metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil}metil]quinolin-5-ilamina como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,63 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,04 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (d, 1H). A 90 mg (0,68 mmol) de cloruro de aluminio en 2,8 ml de benceno a 5°C se les añaden 250 mg (0,57 mmol) de {(4cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 %) proporciona 115 mg del producto deseado como un único diastereoisómero.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Ejemplo 14
α-Bromometil-3,5-difluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol A 151 mg (0,57 mmol) de bromuro de aluminio en 2,3 ml de benceno a 5°C se les añaden 200 mg (0,47 mmol) de {[3,5-difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina en 2 ml de benceno. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 25°C y luego se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agita vigorosamente, las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 20 % a 50 %) proporciona 44 mg del producto deseado como un único diastereoisómero.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,75 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 5,51 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 15
α-Bromometil-2,6-difluoro-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
{(2,6-Difluorofenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de amino-2-metilquinolina y de 2,6-difluorobenzaldehído en tolueno. A 3,08 g (10,9 mmol) de [(2,6-difluorofenil)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se les añaden 1,88 ml (21,8 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 3,1 g de {[2,6-difluorofenil][2-(trifluoro-metil)oxiranil]metil}quinolin-5-amina como un sólido marrón. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,12 (d, 1H). De manera análoga al Ejemplo 14, 250 mg (0,63 mmol) de {[2,4-difluorofenil][2-(trifluorometil) oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 203 mg (0,76 mmol) de bromuro de aluminio en benceno. El tratamiento típico después de 3 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 a 50 %) proporcionan 141 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,75 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7. 51 (d, 1H) 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 16
α-Bromometil-4-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 13, 250 mg (0,62 mmol) de {[4-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 197 mg (0,74 mmol) de bromuro de aluminio en benceno. El
tratamiento típico después de 3 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 a 50 %) proporciona 112 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,71 (s, 3H), 3,37 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 5,11 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
Ejemplo 17
α-Bromometil-2,4-difluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 14, 261 mg (0,63 mmol) de {[2,4-difluorofenil][2-(trifluorometil)-oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 197 mg (0,76 mmol) de bromuro de aluminio en benceno. El tratamiento típico después de 3 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (isopropanol en hexano 5 a 20 %) proporciona 121 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,43 (d, 1H) 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 18
α-Bromometil-4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 14, 250 mg (0,57 mmol) de {[4-cloro-2-fluorofenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 181 mg (0,68 mmol) de bromuro de aluminio en benceno. El tratamiento típico después de 3 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (isopropanol en hexano 10 a 50 %) proporciona 129 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,43 (d, 1H) 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 19
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol
{[2-Fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 2,0 g (12,6 mmol) de 5-aminoquinolina y de 1,95 g (13,6 mmol) de 2-fluoro-2-metoxi-benzaldehído en tolueno, lo cual se hizo reaccionar con el 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C.1H-RMN (DMSO-d6); ∃ =2,92 (m, 1H), 3,29 (d,1H), 3,85 (s, 3H), 5,64 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H, NH), 7,077,23 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,76 (dm, 1H), 8,83 (dd, 1H). Se disuelve [(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(2-trifluorometil-oxiranil)etil]quinolin-5-il-amina (97 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añade carbonato de cesio (161 mg, 0,5 mmol) seguido por etanotiol (75 μl, 1 mmol). La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se reparte entre dietil éter y
agua. La fase orgánica se lava tres veces con agua y luego con salmuera y se evapora. El residuo se disuelve en cloruro de metileno, se filtra a través de un tapón de lana de vidrio para eliminar el NaCl residual y se evapora nuevamente. El producto crudo se disuelve en cloruro de metileno y se somete a cromatografía de resolución rápida (flash) en una columna de sílice usando un gradiente de heptano-acetato de etilo (10→90 % de acetato de etilo) para dar el producto del título (60 mg, 53 %) como un sólido amorfo. 1H-RMN (DMSO-d6); ∃ =1,09 (t, 3H), 2,47 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,82, (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 6,39 (d, 1H, NH), 6,47 (d, 1H), 7,04-7,12 (m, 3H, incl. OH), 7,24 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H). 19F-RMN (dmso-d6); -72,8, -137,8
Ejemplo 20
2-Fluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol Se disuelve {[2-(2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}quinolin-5-amina (100 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 ml). Se añade carbonato de cesio (136 mg, 0,4 mmol) seguido por 1H-imidazol-2-tiol (98 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agita durante 90 min y luego se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua, seguida por salmuera y luego se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) usando SiO2 y un gradiente de heptano-acetato de etilo (10→90 % de acetato de etilo) proporciona el producto del título algo impuro (113 mg). Parte del material (75 mg) se somete a una HPLC preparativa (columna RP C-18, gradiente de CH3CN/agua, ácido trifluoroacético 0,1 %) que seguida por una liofilización proporciona la sal de ácido di-trifluoroacético de compuesto del título puro amorfo como un único diastereoisómero (77 mg, 55%). 1H-RMN (DMSO-d6, D2O añadido); ∃ = 3,42 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,62, (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,08 (dd, 1H), 9,20 (m, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6, D2O añadido); ∃ = -73,2, -74,1, -138,5.
Ejemplo 21
α-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-(fenilamino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol La N-{fenil[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}anilina (73 mg, 0,25 mmol) se disuelve en DMF (0,5 ml). Se añaden carbonato de cesio (135 mg, 0,4 mmol) y 1H-imidazol-2-tiol (100 mg, 0,5 mmol), la mezcla se agita durante 90 min a la temperatura ambiente y luego se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua, seguida por salmuera y luego se evapora para dar el compuesto del título puro como un polvo blanco amorfo (mezcla de diastereoisómeros, relación 1:3,3). 1H-RMN (DMSO-d6); ∃ = 3,19 (d, 1H), 3,49 (d, 0,77H), 3,82 (d, 0,23H), 4,86 (d, 1H), 5,95 (d, 0,77H, NH), 6,14 (d, 0,23H, NH), 6,48 (t, 1H), 6,59-6,67 (m, 2H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,04-7,31 (m, 4H), 7,49 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,43 (s, 0,77H), 8,54 (s, 0,23H), 12,44 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6, D2O añadido); ∃ = -72,2, -72,5.
Ejemplo 22
α-{[(Imidazol-2-il)sulfonil]metil}-β-[(fenil)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol El α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-(fenilamino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol (mezcla de diastereoisómeros 1:3,3) 50 mg, 0,13 mmol) se disuelve en acetato de etilo (10 ml). Se añade carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2,4 ml) seguido por ácido m-cloroperbenzoico (74 %, 70 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h y luego se añade sulfuro de dimetilo (100 μl). La agitación se continúa durante un par de minutos y luego las fases se separan. La fase orgánica se lava dos veces con agua, una vez con salmuera y luego se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) proporciona el compuesto del título puro como un sólido amarillo pálido (45 mg, 83 %, relación de diastereoisómeros 1:3,3) 1H-RMN (DMSO-d6); ∃ = 3,41 (d, 0,77H), 3,68 (d, 0,23H), 3,88 (d, 0,77H), 4,41 (d, 0,23H), 5,09 (d, 0,23H), 5,29 (d, 0,77H), 6,08 (d, 0,8H, NH), 2,09 (d, 0,2H, NH), 6,46-6,55 (m, 1H), 6,64 (t, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,16-7,64 (m, 6H), 13,81 (s, 1H).19F-RMN (DMSO-d6); ∃ = -71,5, -71,7.
Ejemplo 23
O O
S F
OH
F
F
F
O
NH
α-[(Etilsulfonil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol Se disuelve el α-[(etilsulfanil)metil]-2-fluoro-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol (36 mg, 0,08 mmol) en acetato de etilo (15 ml). Se añade carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2,5 ml) seguido por ácido m-cloroperbenzoico (74 %, 51 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2,5 h y se les añaden sulfuro de dimetilo (100 μl). La agitación se continúa por 20 minutos y las fases luego se separan. La fase orgánica se lava tres veces con agua, una vez con salmuera y luego se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) y la relación de liofilización a partir de dioxano proporciona el compuesto del título como un único diastereoisómero (15 mg, 39 %). 1H-RMN (DMSO-d6); ∃ = 1,24 (t, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,52 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H). 1H-RMN (DMSO-d6), D2O añadido); ∃ = ∃ =1,19 (t, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,03-7,21 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6, D2O añadido); ∃ = -73,7, -138,0.
Ejemplo 24
2-Fluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfonil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol La sal del ácido di-trifluoroacético de 2-fluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α(trifluorometil)bencenoetanol (52 mg, 0,07 mmol) se disuelve en acetato de etilo (10 ml). Se añade carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2,5 ml) y la mezcla se enfría a 0°C. Se añade ácido m-cloroperbenzoico (74 %, 35 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 h y luego se añade sulfuro de dimetilo (100 μl). Se retira el baño de hielo y la agitación se continúa durante otros 10 minutos. Se añade acetato de etilo y las fases se separan. La fase
orgánica se lava tres veces con agua, una vez con salmuera y luego se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) (SiO2, gradiente de heptano-acetato de etilo) y la relación de liofilización a partir de dioxano proporciona el compuesto del título como un único diastereoisómero (24 mg, 63 %). 1H-RMN (DMSO-d6); ∃ = 3,83 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,40 (d, 1H, NH), 7,037,14 (m, 2H), 7,15-7,59 (7H), 8,71 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H), 13,74 (s, 1H, imidazol NH). 19F-RMN (DMSO-d6,); ∃ = -74,6, -137,9.
Ejemplo 25
α-[(Etilsulfonil)metil]-β-(fenilamino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol El α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(fenil)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol (46 mg, 0,13 mmol, mezcla de diastereoisómeros, relación 1:5) se disuelve en acetato de etilo (10 ml). Se añade carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2,5 ml) seguido por ácido m-cloroperbenzoico (74 %, 70 mg, 0,3 mmol). Después de agitar durante 70 min a la temperatura ambiente, se añade una cantidad adicional de ácido m-cloroperbenzoico (10 mg) y la mezcla se agita durante otros 10 min adicionales. Se añade sulfuro de dimetilo (100 μl) y la agitación se continúa durante 5 min. Las fases se separan y la fase orgánica se lava tres veces con agua, una vez con salmuera y luego se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) (SiO2, gradiente heptano-acetato de etilo) proporciona el compuesto del título como un mezcla de diastereoisómeros (19 mg, 38%, relación de diastereoisómeros 1:5).1H-RMN (DMSO-d6); ∃ = 1,03 (t, 0,5H), 1,12 (t, 2,5H), 3,01-3,22 (m, 3H), 3,64 (d, 0,84H), 4,01 (d, 0,16H), 5,12 (d, 0,16H), 5,22 (d, 0,84H), 6,07 (d, 0,16H), 6,13 (d, 0,84H), 6,46-6,56 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,96-7,05 (m, 3H), 7,20-7,37 (m, 3H), 7,49 (d, 0,3H), 7,57 (d, 1,7H). 19F-RMN (DMSO-d6); ∃ = -70,9, -71,7.
Ejemplo 26
2,4-Difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-quinolin-5-amina (Ejemplo 9) se disuelven en 2,0 ml de DMF. Se añaden 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de cesio seguidos por 189 mg (1,89 mmol) de 2-mercaptoimidazol. La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 % a 50 %) proporciona 132 mg del compuesto del título como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,71 (s, 3H), 3,24 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,30 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 27
2,4-Difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfonil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol 30 mg (0,06 mmol) de 2,4-difluoro-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α(trifluorometil)bencenoetanol se disuelven en 6 ml de acetato de etilo y se añaden 1,5 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado seguidos por 32 mg (0,14 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla de dos fases se agita vigorosamente durante una hora a la temperatura ambiente. La reacción se diluye con agua, las fases se separan y la capa orgánica se lava con agua y salmuera. Después de la evaporación el residuo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano/metanol 4:4:1) para dar 3 mg de la sulfona deseada como un sólido amorfo. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,67 (s, 3H), 3,93 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
Ejemplo 28
2,4-Difluoro-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (Ejemplo 9) se disuelven en 2,0 ml de DMF. Se añaden 307 mg (0,94 mmol) de carbonato de cesio seguidos por 190 mg (1,89 mmol) de 3-mercapto-1,2,4-triazol. La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 % a 50 %) proporciona 66 mg del compuesto del título como un único diastereoisómero. 1H-RMN (DMSO d6); ∃ = 2,57 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,31 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 29
2,4-Difluoro-3-metoxi-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol 50 mg (0,09 mmol) de 2,4-difluoro-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α(trifluorometil)bencenoetanol se disuelven en 10 ml de acetato de etilo y se añaden 2,5 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado seguidos por 53 mg (0,24 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico. La mezcla de dos fases se agita vigorosamente durante una hora a la temperatura ambiente. La reacción se diluye con agua, las fases se separan y la capa orgánica se lava con agua y salmuera. Después de la evaporación, el residuo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (metanol en diclorometano 10 %) para dar 6 mg de la sulfona deseada como un sólido amorfo. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,66 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,66 (d, 1H).
Ejemplo 30
α-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(quinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol
{(2-Metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina A 1,74 g (11 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y 1,33 ml (11 mmol) de 2-metoxibenzaldehído en 33 ml de tolueno se les añaden 50 μl de ácido acético y 2 g de un tamiz molecular. La mezcla se calienta durante 2 horas bajo reflujo y se filtra a través de una almohadilla de celite después de enfriar. El disolvente se evapora y el residuo se separa azeotrópicamente dos veces con porciones pequeñas de tolueno. Se obtienen 3,6 g de [1-(2-metoxifenil)metiliden](2-metilquinolin-5-il)amina como un aceite amarillo. 2,25 ml (26 mmol) de 1,1,1-trifluoroepoxipropano en 38 ml de THF y 11 ml de hexano se enfrían a -100°C y se añaden 15 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano durante una hora mientras que la temperatura no excede de -95°C. 10 minutos después de haberse completado la adición, se añaden 3,6 g (11 mmol) de [1-(2-metoxifenil)metiliden]-(2-metilquinolin-5-il)amina cruda en 49 ml de THF durante una hora mientras que la temperatura no excede de -95°C. Después de una hora a -100°C se añaden 12 ml de dietil éter y la mezcla de reacción se calienta a -10°C durante una hora. La reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 a 30 %) proporciona 4,27 g de {(2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como una mezcla de diastereoisómeros. Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,38 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,09 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,23 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,79 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27-7,45 (m, 3H), 7,53 (d,1H), 8,05 (d, 1H). 260 mg (0,67 mmol) de [2-(2-metoxifenil)-2-(2-trifluorometiloxiranil)etil]-(2-metilquinolin-5-il)amina se disuelven en 2,8 ml de DMF. Se añaden 436 mg (1,34 mmol) de carbonato de cesio seguidos por 268 mg (2,68 mmol) de 2mercaptoimidazol. La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se evapora. La cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 a 65%) proporciona 286 mg del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros la cual se puede separar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo). Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,56 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,40 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 3,20 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 5,46 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
Ejemplo 31
NH
N
SF OH F
OH F
NH
N
α-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 266 mg (0,54 mmol) de β-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-α-[(2metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 22 ml de diclorometano se tratan con 4,3 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -30°C. El tratamiento típico después de 21 horas a la
temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo 100 %) proporcionan 78 mg y 16 mg de dos diastereoisómeros. Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,79 (d, 1H) 6,93 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,41, (d, 1H), 8,41 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,64 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 32
3-Metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 30, 257 mg de (0,66 mmol) {[2-metoxifenil][2-(trifluorometil)-oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 3-mercapto-1,2,4-triazol en la presencia de 431 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 -75 %) proporcionan 293 mg del compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros. El diastereoisómero mayoritario se puede purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo).1H-RMN (DMSO d6); ∃ = 2,56 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 33
3-Hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-!-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3-metoxi-α-[(quinolin-5-il)amino)-β-{[(1,2,4-triazol-3il)sulfanil]metil}-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 22 ml de diclorometano se hacen reaccionar con 4,4 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -30°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (metanol en diclorometano 10 %) proporcionan 14 mg del diastereoisómero mayoritario.1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,70 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,24 (s,1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 34
3-Metoxi-α-{[(1-metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 30, 264 mg (0,68 mmol) de {[2-metoxifenil][2-(trifluorometil)-oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 310 mg (2,7 mmol) de 2-mercapto-1-metilindazol en la presencia de 443 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 – 65 %) proporcionan 294 mg del compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros la cual se puede purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo).
Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,91 (s,1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (DMSO6); ∃ = 2,62 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,48 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 35
3-Hidroxi-α-{[(imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 271 mg (0,55 mmol) de 3-metoxi-α-[(quinolin-5-il)amino)-β-{[(1-metilindazol-2il)sulfanil]metil}-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 22 ml de diclorometano se tratan con 4,4 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -30°C. El tratamiento típico después de 5 horas a la temperatura ambiente proporciona cuantitativamente el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros, la cual se puede purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo). Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,67 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,17 (d,1H), 7,34 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,64 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 36
α-{[(Imidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
{[1,3-Benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 1,08 g (6,8 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 1,02 g (6,8 mmol) de 4-formil-1,3-benzodioxol en tolueno. 1,9 g de [(1,3-benzodioxol-4il)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se añaden a 1,14 ml (13,2 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a 100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 2,32 g de {[1,3-benzodioxol-4il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina como una mezcla de dos diastereoisómeros. Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,77 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,18 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (d, 1H). De manera análoga al Ejemplo 30, 203 mg (0,50 mmol) de {[1,3-benzodioxol-4il][2-(trifluorome-til)oxiranil}metil]-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 202 mg (2,0 mmol) de 2-mercaptoindazol en la presencia de 329 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 – 50 %) proporciona 294 mg del compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros. El diastereoisómero mayoritario se puede purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,42 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,26 (d, 1H).
N ON F
FS
OH
F
H
F
NF
N
2,4-Difluoro-α-{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}2-metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 211 mg (1,9 mmol) de 2-mercaptopirimidina en la presencia de 307 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 4 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 -50 %) proporcionan 179 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero.1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 8,39-8,42 (m, 3H).
Ejemplo 38
2,4-Difluoro-α-{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil}-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 59 mg de 2,4-difluoro-α-{[(pirimidin-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol en 5 ml de diclorometano se tratan con 4,4 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -30°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y
15 la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 -50 %) proporcionan 44 mg del producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (d,1H), 7,37 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,41 (d, 2H).
Ejemplo 39
20 α-{[(1-Metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol De manera análoga al Ejemplo 30, 206 mg (0,51 mmol) de {[1,3-benzodioxol-4il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 234 mg (2,1 mmol) de 2-mercapto-1-metilindazol en la presencia de 334 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas proporciona 230 mg de el
25 compuesto del título crudo como una mezcla de dos diastereoisómeros. El diastereoisómero mayoritario se puede purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 5,13 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,39 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,25 (d, 1H).
N ON F
FS
OH
F
H
F
NF
N
2,4-Difluoro-3-metoxi-α-{[(1-metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α
(trifluorometil)bencenoetanol
5 De manera análoga al Ejemplo 30, 200 mg (0,47 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}2-metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 215 mg (1,9 mmol) de 2-mercapto-1-metilindazol en la presencia de 307 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 4 horas y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 -50 %) proporcionan 132 mg del compuesto del título como un solo diastereoisómero.1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,38 (d, 1H),
10 6,88 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 41
2,4-Difluoro-3-hidroxi-α-{[(1-metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α
15 (trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 39 mg de 2,4-difluoro-α-{[(1-metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-3-metoxi-β-[(2metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol en 3,5 ml de diclorometano se tratan con 0,7 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -10°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %)
20 proporciona 4 mg del producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 42
25 β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino)-α-{[(1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil}-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol De manera análoga al Ejemplo 30, 209 mg (0,52 mmol) de {[1,3-benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 210 mg (2,1 mmol) de 3-mercapto-1,2,4-triazol en la presencia de 338 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas proporciona 250 mg del compuesto del título crudo como una mezcla de dos diastereoisómeros. El diastereoisómero mayoritario se puede
30 purificar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo). 1H-RMN (DMSO d6); ∃ = 2,57 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 43
α-{[(1-Metilimidazol-2-il)sulfanil]metil}-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino)-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
{[Benzo-2,3-dihidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 1,05 g (6,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 0,98 g (6,6 mmol) de 7-formilbenzo-2,3-dihidrofurano en tolueno. 1,85 g (6,4 mmol) de [(benzo-2,3-dihidrofuran-7-il)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se añaden a 1,11 ml (13,2 mmol) del 1,1,1trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 2,37 g de {[benzo-2,3-dihidrofuran7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como una mezcla de dos diastereoisómeros. Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,70 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,63 (ddd, 1H), 4,69 (ddd, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,76 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,58 -4,72 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). De manera análoga al Ejemplo 30, 204 mg (0,51 mmol) de {[1,3-benzo-2,3-dihidro-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil}metil]2-metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 232 mg (2,0 mmol) de 2-mercapto-1-metilindazol en la presencia de 332 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 1,5 horas proporciona 220 mg del compuesto del título crudo como una mezcla de dos diastereoisómeros. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo). Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,60 (ddd, 1H), 4,68 (ddd, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,28 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,71 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,59 (s, 3H),4,66 (ddd, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 5,22 (br, 1H), 5,90 (br, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,32 (m, 2H) 7,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 44
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-fenil-α-(trifluorometil)bencenoetanol Se agitan 484 mg (2 mmol) de dietil(feniloxometil)fosfonato y 2,2,2-trifluoroacetofenona en 3 ml de DMF junto con 14 mg (0,22 mmol) de cianuro de potasio durante 3 horas (Demir y colaboradores J. Org. Chem. 2005, 70, 10584-87). La purificación cromatográfica directa sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 33 %) proporciona 580 mg del éster (1-benzoil-2,2,2-trifluoro-1-feniletil)dietílico de ácido fosfórico. 250 mg (0,6 mmol) del éster de ácido fosfórico se agitan durante 18 horas en 10 ml de dietil amina y 1 ml de agua. La evaporación y la cromatografía de resolución rápida (flash) sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 33 %) proporcionan 80 mg de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi1,2-difenilpropan-1-ona. 80 mg (0,29 mmol) de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1,2-difenilpropan-1-ona, 0,2 ml de ortotitanato de tetrabutilo y 45 mg (0,29 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina se someten a reflujo durante 18 horas en 3 ml de tolueno y 0,1 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se vierte en agua después de haber enfriado y se filtra a través de una almohadilla de celite después de haber agitado durante 15 minutos y diluido con acetato de etilo. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan para dar 90 mg de β-[(2-metilquinolin-5il)imino]-α-fenil-α-(trifluorometil)bencenoetanol crudo. A 30 mg de la imina cruda en 2 ml de metanol y 0,5 ml de THF se les añaden 20 mg de borohidruro de sodio en dos porciones. La mezcla se agita durante 2 horas, después de ese período de tiempo se extingue mediante la adición de acetona y de una solución saturada de cloruro de amonio y se diluye con acetato de etilo. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan. La
cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 50 %) proporciona 2 mg del compuesto del título y 8 mg del material inicial. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 5,08 (br, 1H), 5,24 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,31-7,45 (m, 8H), 7,56 (d, 2H), 7,75 (m, 3H).
Ejemplo 45
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol 100 mg (0,26 mmol) de {[2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (Ejemplo 29) se disuelven en 1 ml de DMF. Se añaden 168 mg (0,51 mmol) de carbonato de cesio seguidos por 0,26 ml de una
10 solución 1 M de etanotiol en DMF. La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (tres placas de 20x20 cm, acetona en hexano 50 %). Se obtienen 51 mg del compuesto del título como un único diastereoisómero.
15 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,08 (t, 3H), 2,40 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51(d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 46
2,4-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
20 100 mg (0,24 mmol) de {[2,4-difluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina se disuelven en 2 ml de DMF. Se añade carbonato de cesio (161 mg, 0,5 mmol) seguido por 0,26 ml de una solución 1M de etanotiol en DMF. La mezcla se agita vigorosamente a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y luego con salmuera y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (cinco
25 placas de 20x20 cm, acetona en hexano 50 %). Se obtienen 50 mg del compuesto del título como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,24 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 47
2,4-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 40 mg (0,08 mmol) de 2,4-difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluoro-metil)bencenoetanol en 1,6 ml de diclorometano se tratan con 0,8 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -20°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %) proporcionan 26 mg del producto deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 48
2-Cloro-3-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
{[2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
1 g (6,2 mmol) de 3-cloro-2-fluoroanisol en 20 ml de THF se enfría a -70°C y se añaden 2,7 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano. Después de una hora a -70°C se añaden 3,93 ml de DMF en 7 ml de THF a -70°C y la mezcla se agita durante otra hora a -70°C. Se añaden 15 ml de una solución acuosa 1 M de HCl y la reacción se calienta a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se reparte entre dietil éter y agua. La fase acuosa se extrae con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar 0,25 g de 2cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldehído. De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 411 mg (2,6 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 490 mg (2,6 mmol) de 2-cloro-3-fluoro4-metoxibenzaldehído en tolueno. 800 mg (2,4 mmol) de [(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)metilen]-2-metilquinolin-5amina en THF se añaden a 0,42 ml (4,8 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 % a 50 %) proporcionan 796 mg y 100 mg de dos diastereoisómeros de {[2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina. Diastereoisómero 1: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,29 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,22 (d, 1H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,63 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,05 (d, 1H). De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de {[2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil][2(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina (diastereoisómero 1) se hacen reaccionar con 0,22 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia de 148 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 18 horas proporciona 47 mg del compuesto del título crudo después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,09 (t, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 49
2-Cloro-3-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 100 mg (0,20 mmol) de 2-cloro-3-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-4-metoxi-β-[(2metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 8 ml de diclorometano se tratan con 2 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -30°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %) proporcionan 26 mg del producto deseado. 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,08 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,37 (t, 1H),, 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 50
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-etanol De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) {[benzo-2,3-dihidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina (Ejemplo 43) se hacen reaccionar con 0,24 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia de 162 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 18 horas proporciona 50 mg del compuesto del título después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,12 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (t, 2H), 4,52 (ddd, 1H), 4,62 (ddd, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 51
SF OH F
FO
O NH
N
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[1,3-benzodioxol-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2metilquinolin-5-amina (Ejemplo 36) se hacen reaccionar con 0,24 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia de 148 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 18 horas proporciona 41 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,52 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,76 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 52
5-{[1-(1,3-Benzodioxol-4-il)-3-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propan-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
5-({[1,3-Benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1-ona
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 1,2 g (6,8 mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona y de 1,03 g (6,8 mmol) de 4-formil-1,3-benzodioxol en tolueno. 2,07 g (6,7 mmol) de 5{[(1,3-benzodioxol-4-il)metilen]amino}-2-metilftalazin-1-ona en THF se añaden a 1,16 ml (13,5 mmol) del 1,1,1trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 0 % a 50 %) proporcionan 2,0 g de 5-({[1,3-benzodioxo-4-il][2(trifluorometil)oxiranil]metil} amino)-2-metilftalazin-1-ona como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,78 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,24 (s, 1H). De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de 5-({[1,3-benzodioxo-4-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil} amino)-2-metilftalazin-1-ona se hacen reaccionar con 0,24 ml de una solución 1 M de etanotiol en la presencia de 155 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 18 horas proporciona 47 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %). 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,73 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
4-Cloro-2-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)
5 oxiranil]metil}-(2-metilquinolin-5-il)amina (Ejemplo 13) se hacen reaccionar con 0,24 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia de 148 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 2 horas proporciona 54 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,26 (d, 1H),
10 5,83 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 54
4-Cloro-2-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-hidoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 44 mg (0,087 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol en 1,7 ml de diclorometano se tratan con 0,87 ml de una
15 solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -20°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %) proporciona 30 mg del producto deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,14 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
20 Ejemplo 55
4-Fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,25 mmol) de {[4-fluoro-3-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-(2metilquinolin-5-il)amina (Ejemplo 11) se hacen reaccionar con 0,27 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia
25 de 160 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 2 horas proporciona 53 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
4-Fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 42 mg (0,09 mmol) de 4-fluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 1,7 ml de diclorometano se tratan con 0,9 ml de una solución 1 M de
5 tribromuro de boro en diclorometano a -20°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %) proporciona 28 mg del producto deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
10 Ejemplo 57
3,5-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,24 mmol) de {[3,5-difluoro-2-metoxifenil][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}2-metilquinolin-5-amina (Ejemplo 14) se hacen reaccionar con 0,25 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia
15 de 148 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 2 horas proporciona 49 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,40 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
20 Ejemplo 58
FH
OS OH
F F
H
F NF
N
3,5-Difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol De manera análoga al Ejemplo 10, 40 mg (0,20 mmol) de 3,5-difluoro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol en 1,6 ml de diclorometano se tratan con 0,82 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -20°C. El tratamiento típico después de 22 horas a la
25 temperatura ambiente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %) proporcionan 29 mg del producto deseado.1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,36 (q, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,69 (ddd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 8,29 (d, 1H).
Ejemplo 59
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-etanol
{[2,2-Dimetilbenzo-2,3-dihidrofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 0,9 g (5,7 mmol) de 5-amino-2-metilquinolina y de 1,0 g (5,7 mmol) de 7-formil-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano en tolueno. 1,72 g (5,44 mmol) de [(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzo-furan-7-il)metilen]-2-metilquinolin-5-amina en THF se añaden a 0,94 ml (10,9 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 1,07 g de {[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluoro-metil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,47 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,74 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H). De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,23 mmol) de {[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2(trifluorometil)oxiranil]metil}-2-metilquinolin-5-amina se hacen reaccionar con 0,26 ml de la solución 1 M de etanotiol en la presencia de 152 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 2 horas proporciona 53 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (acetona en hexano 50 %).1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,14 (t, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,42 (dq, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 3,00 (s, 2H), 3,07 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 60
5-{[1-(2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-3-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propan-1-il]amino}-2metilftalazin-1-ona
5-({[2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1-ona
De manera análoga al Ejemplo 9, se produce la imina correspondiente comenzando a partir de 0,99 g (5,7 mmol) de 5-amino-2-metilftalazin-1-ona y de 1,0 g (5,7 mmol) de 7-formil-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurano en tolueno. 1,95 g (5,7 mmol) de 5-{[(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)metilen]amino}-2-metilftalazin-1-ona en THF se añaden a 1,01 ml (11,7 mmol) del 1,1,1-trifluoroepoxipropano litiado a -100°C de manera análoga al Ejemplo 9. El tratamiento típico y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano 10 % a 50 %) proporcionan 0,68 g de 5-({[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2-(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1-ona como un único diastereoisómero. 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,47 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H). De manera análoga al Ejemplo 45, 100 mg (0,22 mmol) de 5-({[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il][2(trifluorometil)oxiranil]metil}amino)-2-metilftalazin-1-ona se hacen reaccionar con 0,25 ml de una solución 1 M de etanotiol en la presencia de 146 mg de carbonato de cesio en DMF. El tratamiento típico después de 2 horas proporciona 20 mg del compuesto del título (después de una cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice (isopropanol en hexano 10 %). 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,40 (dq, 2H), 2,91 (d, 1H), 3,02 (s, 2H), 3,04 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
De manera análoga a los Ejemplos que se han descrito más arriba, los compuestos de los siguientes Ejemplos se pueden sintetizar a partir de la amina y del aldehído aromático correspondientes pasando por el amino trifluorometil oxirano, el cual se abre en el último paso mediante compuestos nucleófilos tales como metanol, agua etanol, tiometanol, tioetanol, isopropiltiol, dietilamina o nitrilo mediando catálisis con bases.
α-[(Isopropilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5 5,49 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 8,31 (d, 1H).
Ejemplo 62
4-Cloro-3-fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 10 3,83 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 63
4-Cloro-3-fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 15 6,50 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 64
4-Fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 20 4,82 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
4-Fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-3-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,18 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,47 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,93 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 5 6,42 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 66
2,4-Difluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 10 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,10 (ddd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 67
2,4-Difluoro-3-hidroxi-α-[(isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,14 (d, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,79 (d, 1H), 15 6,34 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,88 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 68
3,5-Difluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,14 (d, 6H), 2,64 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,11 (d, 3H), 5,38 (d, 1H), 20 5,83 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,82 (ddd, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,29 (d, 1H).
3,5-Difluoro-2-hidroxi-α-[(isopropilsulfanil)metil-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (d, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5 6,55 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,34 (d, 1H).
Ejemplo 70
4-Cloro-2-fluoro-α-[(isopropilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (d, 6H), 2,73 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,25 (d, 1H), 10 5,81 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 71
4-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-α-[(isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (d, 6H), 2,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 15 6,35 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 72
α-[(Isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-etanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,23 (ddd, 2H), 4,64 (ddd, 20 2H), 5,21 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
SF OH
F FO
O NH
N
α-[(Isopropilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,15 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (d, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 74
SF OH F
F F
H
N
N
F
2,6-Difluoro-α-(etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 75
N
10 3-Hidroxi-4-(2-metoxifenil)-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3-(trifluorometil)butironitrilo 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,71 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,89 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 5,94 (br, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 76
15 3-Hidroxi-4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3-(trifluorometil)butironitrilo 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,72 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,24 (ddd, 2H), 4,61 (ddd, 1H), 4,75 (ddd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
4-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3-(trifluorometil)-7-il-3-hidroxibutironitrilo1H-RMN (CDCl3); ∃ =2,74 (s, 3H), 2,77 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5 6,86 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 78
4-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-3-(trifluorometil)-3-hidroxibutironitrilo1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 10 6,58 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 79
2-Metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol15 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 80
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-etanol20 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,04 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,23 (ddd, 2H), 4,64 (ddd, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 81
25 4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,94 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,10 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
α-[(Dimetilamino)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,02 (br, 6H), 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,34 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5 6,31 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
Ejemplo 83
2-Cloro-α-[(dimetilamino)metil]-3-fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,02 (br, 6H), 2,42 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 10 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 84
2-Metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(etoximetil)-α-(trifluorometil)bencenoetanol 15 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 85
2-Cloro-3-fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol20 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,12 (t, 3H), 2,35 (dq, 2H), 2,79 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 86
α-[(Metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-4-etanol
25 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 2,91 (1, 2H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,49 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
4-Fluoro-α-[(metilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,89 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5 7,06 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 88
4-Fluoro-3-hidroxi-α-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,07 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 10 7,05(dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 89
2,4-Difluoro-α-[(metilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,06 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 15 6,35 (d, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 90
2,4-Difluoro-3-hidroxi-α-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,02 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 20 6,79 (dd, 1H), 6,89 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 91
3,5-Difluoro-α-[(metilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,02 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 4,12 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 25 6,34 (d, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).
3,5-Difluoro-2-hidroxi-α-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (ddd, 1H), 5 6,94 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 94
4-Cloro-2-fluoro-α-[(metilsulfanil)metil]-3-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,28 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 10 6,34 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 95
4-Cloro-2-fluoro-3-hidroxi-α-[(metilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,04 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 15 6,93 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 96
4-Fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,97 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 5,41 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 20 6,29 (dd, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
Ejemplo 97
5-{[1-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,96 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,32 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 25 6,57 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
4-Fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(etilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol5 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,10 (t, 3H), 2,33 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,60 (ddd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 100
4-Fluoro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
10 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,95 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,45 (ddd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d,1H), 7,52 (t, 1H), 8,35 (d, 1H).
Ejemplo 101
5-{[1-(4-Fluoro-2-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
15 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,98 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 103
4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
20 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,04 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 4,16 (d, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 104
4-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(etilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
25 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,41 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 4,18 (d, 3H), 5,39 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
4-Cloro-3-fluoro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 5,59 (br, 1H), 5,91 (br, 1H), 6,63 (d, 1H), 5 6,74 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,30 (d, 1H).
Ejemplo 106
4-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,11 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 10 6,74 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 107
4-Metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 15 6,86 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Ejemplo 108
4-Hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 20 7,16 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 109
α-[(Etilsulfanil)metil]-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,86 (d, 1H), 25 6,02 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).
α-[(Etilsulfanil)metil]-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,44 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 5 6,71 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 111
3-Fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,87 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 10 6,91 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Ejemplo 112
3-Fluoro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,07 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 15 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 113
α-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,18 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,88 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,84 (d, 1H), 20 5,90 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 114
α-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 25 6,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 8,23 (d, 1H).
3-Fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5 6,40 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
Ejemplo 116
2-Fluoro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 3,04 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 10 6,52 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (m, 3H), 8,24 (d, 1H).
Ejemplo 117
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,13 (t, 3H), 2,40 (dq, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 15 5,86 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 118
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol20 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,44 (dq, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,32 (m, 3H), 8,23 (d, 1H).
Ejemplo 119
3-Cloro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
25 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,11 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
3-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,18 (t, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 5 5,90 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
Ejemplo 121
3-Cloro-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 10 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 122
3-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-4-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,86 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 15 6,32 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 123
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-5-etanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 20 6,41 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 124
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-1,3-benzodioxol-5-etanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,18 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,98 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 25 5,92 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,21 (d, 1H).
2-Fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4-metoxi-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,99 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 126
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4-metoxi-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,12 (t, 3H), 2,35 (dq, 2H), 2,79 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 10 6,08 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo 127
2-Fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4-hidroxi-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,14 (s, 3H), 2,74 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 15 6,64 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 128
α-[(Etilsulfanil)metil]-2-fluoro-β-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-4-hidroxi-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,15 (t, 3H), 2,49 (dq, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 20 6,53 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 130
5-{[2-([Dimetilamino]metil)-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil]amino}-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,22 (s, 6H), 2,59 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 25 6,84 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H).
2,5-Difluoro-α-(etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,19 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,79 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5 7,09 (m, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 132
5-{[1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,12 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 10 6,08 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 133
5-{[1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,19 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 15 5,94 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 134
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-etanol20 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,09 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 3,17 (ddd, 2H), 4,55 (ddd, 2H), 4,87 (br, 1H), 5,93 (br, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 135
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-etanol
25 1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,46 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,17 (ddd, 2H), 4,55 (ddd, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,95 (br, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
4-Cloro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,04 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 5 6,86 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 137
4-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,11 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 10 6,87 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 139
4-Cloro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,85 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 15 6,82 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 140
4-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,14 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 20 6,74 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,43 (d, 1H).
Ejemplo 141
3-Fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,14 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 4,08 (d, 3H), 5,77 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 25 6,96 (ddd, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,48 (d, 1H).
α-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,56 (dq, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,21 (d, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,08 (d, 3H), 5,77 (s, 1H), 5 6,73 (d, 1H), 6,96 (ddd, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 143
3-Fluoro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,02 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 5,52 (br, 1H), 5,92 (br, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 10 7,01 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,26 (d, 1H).
Ejemplo 144
α-[(Etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-hidroxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,07 (t, 3H), 2,39 (dq, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 15 6,70 (ddd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 146
2-Cloro-α-(etoximetil)-3-fluoro-4-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,21 (t, 3H), 2,72 (s, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,42 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 20 6,34 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 8,15 (d, 1H).
Ejemplo 147
2-Cloro-3-fluoro-4-metoxi-α-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,12 (d, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,81 (d, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 25 6,99 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H).
β-[(2-Metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,42 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5 7,33 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 149
α-[(Etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,16 (t, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,50 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 10 7,16 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 150
α-(Metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 3,00 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 15 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 151
α-(Etoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,28 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,06 (d, 1H), 3,44 (dq, 2H), 3,59 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 20 7,16 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 153
4-Cloro-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,93 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 25 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
4-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 5 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 155
4-Cloro-α-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
10 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,65 (s, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 156
4-Cloro-α-(etoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
15 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,26 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 3,43 (dq, 2H), 3,59 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,38 (d, 1H).
Ejemplo 158
5-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
20 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,06 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,81 (d, 1H), 2,91 (d, 1H), 4,09 (d, 3H), 5,55 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 159
5-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
25 1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,13 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 4,10 (d, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H).
5-Cloro-3-fluoro-2-metoxi-α-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 4,06 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,11 (d, 1H).
Ejemplo 161
5-Cloro-α-(etoximetil)-3-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,23 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,34 (d, 1H), 3,47 (dq, 2H), 3,61 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,54 (s, 1H), 10 6,50 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H).
Ejemplo 163
3-Cloro-2-fluoro-6-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,28 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,99 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 15 6,46 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 164
3-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-2-fluoro-6-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); mezcla de dos diastereoisómeros ∃ = 1,21 (t, 1,5H), 1,26 (t, 1,5H), 2,60 (q, 2H), 2,72 (s, 1,5H), 2,73
20 (s, 1,5H), 3,05 (d, 0,5H), 3,08 (d, 0,5H), 3,18 (d, 0,5H), 3,22 (d, 0,5H), 3,88 (s, 1,5H), 3,96 (s, 1,5H), 5,64 (d, 1H), 5,76 (d, 0,5H), 5,87 (d, 0,5H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (d, 0,5H), 6,73 (d, 0,5H), 7,27 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,11 (d, 0,5H), 8,16 (d, 0,5H).
Ejemplo 165
25 3-Cloro-2-fluoro-6-metoxi-α-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol 1H-RMN (CDCl3); ∃ =,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,66 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
3-Cloro-α-(etoximetil)-2-fluoro-6-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (dq, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,68 (d, 1H), 5 5,81 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,08 (d, 1H).
Ejemplo 168
3-Cloro-5-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,06 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 10 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo 169
3-Cloro-α-[(etilsulfanil)metil]-5-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,12 (t, 3H), 2,37 (dq, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,97 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 4,09 (s, 3H), 5,36 (d, 1H), 15 5,70 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 170
3-Cloro-5-fluoro-2-metoxi-α-(metoximetil)-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 2,74 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,33 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 20 6,44 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 171
3-Cloro-α-(etoximetil)-5-fluoro-2-metoxi-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CDCl3); ∃ = 1,23 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,47 (dq, 2H), 3,63 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,35 (d, 1H), 25 6,01 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H).
4-Metil-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-[(metilsulfanil)metil]-α-(trifluorometil)bencenoetanol1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,08 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,43 (d, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 5 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 174
α-[(Etilsulfanil)metil]-4-metil-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,17 (t, 3H), 2,27 (s, 3H),2,46 (d, 1H), 2,51 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,91 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 10 6,40 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,40 (d, 1H).
Ejemplo 175
α-(Metoximetil)-4-metil-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 2,26 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,98 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 15 7,11 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo 176
α-(Etoximetil)-4-metil-β-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-α-(trifluorometil)bencenoetanol
1H-RMN (CD3OD); ∃ = 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,06 (d, 1H), 3,43 (dq, 2H), 3,57 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 20 6,38 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,37 (d, 1H).

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Estereoisómeros de fórmula general I
    OH
    (I)
    5 en la cual
    R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro,
    o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-,
    10 -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
    o NR7R8,
    en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 15 (CO)-alquilo de (C1-C5),
    R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano,
    un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), 20
    R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido
    25 con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), ciano, nitro, o
    dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1-, y -NH-N=CH-,
    30 en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser
    hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de C1-C5
    -
    (CO)NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan 35 hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5,
    o un grupo (alquilen de C1-C5)-O-(CO)-alquilo de C1-C5,
    R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado,
    R6 significa un grupo seleccionado entre
    40 alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10), alquil de (C1-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C8)-heterociclilo,
    alquenil de (C2-C8)-heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8)-R9, alquenil de (C2-C8)-R9, alquinil de (C2-C8)-R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10), -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-CN -(CH2)n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9,
    en donde
    R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno,
    ciano o alcoxi de C1-C5 o
    un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden
    estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5,
    n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.
  2. 2. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los grupos R1-R3 se selecciona entre el conjunto formado por alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, alquiltio de C1-C5, perfluoroalquilo de C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1, o -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono terminales se unen con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
    o NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de C1-C5.
  3. 3.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los grupos R1-R3 se selecciona entre el conjunto formado por hidroxi, metoxi, fluoro, cloro, o en donde 2 grupos R1-R3 adyacentes forman un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O-.
  4. 4.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 significa un grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o 1,8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo o indolilo opcionalmente sustituido que está unido a través de cualquier posición.
  5. 5.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema anular contenido en R4 está sustituido con 1 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno.
  6. 6.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el sistema anular contenido en R4 está sustituido con metilo, cloro o flúor.
  7. 7.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor.
  8. 8.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 se selecciona entre -CF3 y -C2F5.
  9. 9.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.
  10. 10.
    Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
    5 o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O-(formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros),
    R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una
    o dos veces con carbonilo, metilo o flúor
    R5 es -CF3
    10 R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.
  11. 11.
    Compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-10 en forma enantioméricamente pura.
  12. 12.
    Uso de los estereoisómeros de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-11 para la producción de agentes farmacéuticos.
    20 13. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-11 para la producción de agentes farmacéuticos para tratar enfermedades inflamatorias.
  13. 14. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque unas aminas de fórmula general V se hacen reaccionar en condiciones de aminación aromática con unos arilhalógenos de fórmula R4-Hal
    OH R6
    R5 R4Hal OH
    R6 R5
    R1
    R1 NH2 NHR2
    R2 R4 R3 R3
    25 (V) (I)
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1 y
    Hal tiene el significado de cloro, bromo o yodo.
  14. 15. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general V, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I
    30 caracterizado porque unas cetonas de fórmula general II se hacen reaccionar con unos azadicarboxilatos utilizando LDA o una catálisis
    y subsiguientemente se realiza una hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula IV para proporcionar un 5 compuesto de fórmula V
    OH
    R6
    R5 OH
    R6 R5
    hidrogenación R1 COCbz
    R1 N NH2R2 R2
    N R3
    COCbz H R3
    (IV) (V)
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1, Met tiene el significado de Mg-Hal, Li, InR6Hal o InHal2, 10 Hal tiene el significado de cloro, bromo o yodo y COCbz tiene el significado de un grupo carboxibencilo.
  15. 16. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque unas iminas de fórmula general VII se hacen reaccionar con unas cetonas de fórmula VIII mediante el uso de sales de metales de transición de baja valencia como catalizadores
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.
  16. 17. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general VII, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I caracterizado porque
    20 unos benzaldehídos de fórmula general VI se hacen reaccionar con unas aminas de fórmula R4-NH2 para dar unas iminas de fórmula general VII
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.
  17. 18. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I*, caracterizado porque unos epóxidos de fórmula general X se hacen reaccionar con unos compuestos de fórmula
    R6’
    significa un grupo seleccionado entre
    hidrógeno, alquilo de (C1-C9), el cual está opcionalmente parcial o totalmente halogenado alquinilo de (C2-C9), alquil de (C1-C7)-cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C7)-cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C7)-heterociclilo, alquenil de (C2-C7)-heterociclilo, alquil de (C1-C7)-R9, alquenil de (C2-C7)-R9, alquinil de (C2-C7)-R9, -S-alquilo de (C1-C10), -S-R9, -SO2-R9, -R9, -(CH2)n-1-R9, -SO2-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-1-CN, -(CH2)n-1-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -O-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-1-NR7R8 -O-R9 en donde R7, R8, R9 y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Met‘ tiene el significado de un alquilcuprato, vinilcuprato, tiol, alilsilano, vinilsilano, vinilestannano o de un compuesto de Grignard.
  18. 19.
    Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general X, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I* caracterizado porque unas iminas de fórmula general VII se hacen reaccionar con unos epóxidos de fórmula IX que se han hecho reaccionar con unos compuestos orgánicos de litio (R10-Li) a unas temperaturas situadas por debajo de -80ºC para proporcionar unos epóxidos de fórmula X
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1 y R10 significa un grupo alquilo de C1-C4.
  19. 20.
    Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque un éster de ácido α-ceto-fosfórico de fórmula XII se disocia para dar la α-hidroxicetona y ésta se condensa para dar una imina en la presencia de titanatos y de ácido acético y subsiguientemente ésta se reduce mediante borohidrato de sodio o mediante hidrógeno en condiciones catalíticas para dar un compuesto de fórmula I
    10 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.
  20. 21. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general XII, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I caracterizado porque
    15 un α-cetofosfonato XI se condensa con una cetona de fórmula VIII mediando catálisis con un cianuro para dar un éster de ácido α-ceto-fosfórico XII
    en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.
  21. 22. Compuestos de fórmula general V o X
    OHR5 O
    R6
    R5
    R1
    R1
    NH2
    NH
    R2
    R2
    R4
    R3
    R3
    ,
    (V) (X)
    en la cual
    5 R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro,
    o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1, y -NH-N=CH-,
    10 en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
    o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de (C1-C5),
    15 R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano,
    un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5),
    R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el
    20 cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), nitro, o
    25 dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1- y -NH-N=CH-,
    en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, 30 NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de C1-C5
    -
    (CO)NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5,
    o un grupo (alquilen de C1-C5)-O-(CO)-alquilo de C1-C5,
    35 R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado,
    R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10),
    40 alquil de (C1-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C8)-cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C8)-heterociclilo, alquenil de (C2-C8)-heterociclilo, -R9,
    alquil de (C1-C8)-R9, alquenil de (C2-C8)-R9, alquinil de (C2-C8)-R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10),
    5 -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, -(CH2)n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-CN
    10 -(CH2)n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10), -(CH2)n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9,
    15 con la excepción de -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 ó -CH2-C(CH3)=CH2
    en donde
    R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno,
    20 ciano o alcoxi de C1-C5, o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5,
    n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.
  22. 23. Compuestos de fórmula general V de acuerdo con la reivindicación 22,
    R2
    25 ,
    (V)
    en donde
    al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, 30
    o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O-(formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)
    R5 es -CF3
    35 R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo y
    40 etoximetilo.
  23. 24. Compuestos de fórmula general X de acuerdo con la reivindicación 22, (X)
    en donde
    al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
    5 o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O-(formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)
    R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una
    o dos veces con carbonilo, metilo o flúor
    R5 es -CF3.
    10 25. Compuestos de fórmula general XII
    PO(OEt)2
    (XII)
    en donde
    al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre 15 metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
    o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C(CH3)2-O-(formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)
    R5 es -CF3
    R6 se selecciona entre
    20 bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (imidazol-2-il)-sulfonilmetilo, 1,2,4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il)-sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.
  24. 26. Uso de compuestos de fórmulas generales V, VII, X, XII
    en las cuales
    R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro,
    o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
    o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de (C1-C5),
    R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5),
    R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), nitro, o
    dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos
    -O-(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+1-, -N-(alquil de C1-C3)-(CH2)p+1- y -NH-N=CH-,
    en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,
    NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO)-alquilo de C1-C5
    -(CO)NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5,
    o un grupo (alquilen de C1-C5)-O-(CO)-alquilo de C1-C5,
    R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado,
    R6 significa un grupo seleccionado entre
    alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado
    alquinilo de (C2-C10),
    alquil de (C1-C8)-cicloalquilo de (C3-C7),
    alquenil de (C2-C8)-cicloalquilo de (C3-C7),
    alquil de (C1-C8)-heterociclilo,
    alquenil de (C2-C8)-heterociclilo,
    -
    R9,
    alquil de (C1-C8)-R9,
    alquenil de (C2-C8)-R9,
    alquinil de (C2-C8)-R9,
    -
    CH2-S-alquilo de (C1-C10),
    -
    CH2-S-R9,
    -
    CH2-SO2-R9,
    -
    (CH2)n-R9,
    -
    CH2-SO2-alquilo de (C1-C10),
    -
    (CH2)n-CN
    -
    (CH2)n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I
    -
    CH2-O-alquilo de (C1-C10),
    -
    (CH2)n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente
    -
    CH2-O-R9,
    con la excepción de -CH2-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)2 o -CH2-C(CH3)=CH2
    en donde
    R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno,
    ciano o alcoxi de C1-C5, o
    un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden
    estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5,
    n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 . para la producción de un compuesto de fórmula general I.
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