ES2588170T3 - 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-arilpropil)amino]-1H-quinolin-2-onas, procedimiento para su producción y su uso como agentes antiinflamatorios - Google Patents

5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-arilpropil)amino]-1H-quinolin-2-onas, procedimiento para su producción y su uso como agentes antiinflamatorios Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula general I**Fórmula** en la que R1 y R2 son independientemente el uno del otro hidrógeno, flúor, cloro, un grupo metoxi; R3 es hidrógeno, flúor, cloro o un grupo metoxi; R4 es flúor; R5 es un grupo hidroxilo, un átomo de cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3 u -O-CH2-CH3; y sus sales, solvatos o sales de solvatos.

Description

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DESCRIPCION
5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxM-arilpropN)amino]-1H-quinoNn-2-onas, procedimiento para su production y su uso como agentes antiinflamatorios
La presente invention se refiere a compuestos de formula I, a un procedimiento para su produccion y a su uso como agentes antiinflamatorios.
Los agentes antiinflamatorios mas comunes son todavia los glucocorticoides (GC) que son pequenas moleculas que tienen una estructura esteroidea que interacciona con el receptor de glucocorticoide (RG), bien endogenas, como el cortisol, o sinteticas, como la dexametasona y otras. Sin embargo, la aplicacion de gC muy potentes, especialmente durante largos periodos de tratamiento, lleva a la aparicion de efectos no deseados. Algunos de estos efectos, son graves y algunas veces irreversibles tales como por ejemplo diabetes, osteoporosis, atrofia de piel y musculo, glaucoma (Schacke y col., 2002 Pharmacol. & Therapeutics (2002) 96(1):23-43., Miner y col., 20O5 Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545). Los GC inhiben potentemente a las citocinas y las quimiocinas proinflamatorias en el sitio de administration, mientras solo provocan efectos sistemicos limitados (O’Connell, 2003 Clin. Ther. (2003) 25(Supl. C):C42-60; Welker y col. Int. Arch. Allergy Immunol. (1996) 109(2):110-115, 1996, Gunther y col., 1998. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. (1998) 11(1):35-42). Aunque los GC localmente activos paretian ser los farmacos antiinflamatorios ideales, su aplicacion es limitada debido a los efectos secundarios locales y a la insuficiente eficiencia en estados de enfermedad grave.
Por lo tanto, hay una gran necesidad medica de nuevos compuestos que tengan actividad antiinflamatoria/ inmunomoduladora similar a los GC comerciales y que sean menos propensos a provocar efectos indeseados.Se conocen de la tecnica anterior del documento DE 100 38 639 y del documento WO 02/10143, los agentes
antiinflamatorios de la siguiente formula general
en los que el radical Ar comprende ftalidos, tioftalidos, benzoxacinonas o ftalazinonas. En el experimento, estos compuestos muestran disociaciones de action entre acciones antiinflamatorias y acciones metabolicas indeseables y son superiores a los glucocorticoides no esteroideos descritos previamente o exhiben una accion al menos tan buena como ellos.
Los compuestos estructuralmente relacionados con aquellos descritos en la presente solicitud de patente se desvelan en el documento WO 2005/035518.
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en el que la union entre a y b o entre b y c puede ser insaturada y que por lo tanto debe contener un grupo seleccionado de -CH2-CH(CHs)2, un -CH=C(CHs)2 o un -CH2-C(CHs)=CH2.
A pesar de todos los esfuerzos, la selectividad de los compuestos de la tecnica anterior hacia el receptor de glucocorticoides (RG) en comparacion con los otros receptores de esteroides, asi como su eficiencia o su potencia todavia requieren una mejora.
Por lo tanto el objeto de la presente invencion era hacer disponibles compuestos antiinflamatorios adicionales. Este objeto se ha logrado con los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones.
La presente invencion por lo tanto se refiere a compuestos de formula general I
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5-{( 1S, 2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
quinolin-2-ona
y sus sales, solvatos o sales de solvatos.Un aspecto adicional de la presente invencion son compuestos enantiomericamente puros de acuerdo con la presente invencion seleccionados de la lista que consiste en
5-{( 1S, 2R)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-fluoro-
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5-{( 1S, 2R)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-
1H-quinolin-2-ona
5-{( 1S, 2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
quinolin-2-ona
5-{( 1S, 2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
quinolin-2-ona
5-{( 1S, 2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
quinolin-2-ona
5-{( 1S, 2S)[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
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5-{( 1S, 2R)[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
quinolin-2-ona
y sus sales, solvatos o sales de solvatos.Los compuestos de formula general I, en la que al menos uno de R1, R2 o R3 es diferente de hidrogeno son una realizacion preferida de la presente invencion.
En otra realizacion de la presente invencion dos de R1, R2 o R3 de formula general I son diferentes de hidrogeno.
En aun otra realizacion los tres R1, R2 y R3 de formula general I son diferentes de hidrogeno.
Aun otro objeto de la presente invencion son compuestos de acuerdo con la formula 1 en la que R4 es fluor.
Mas particularmente los compuestos de acuerdo con la formula I en la que R4 es un sustituyente 7-fluoro y al menos uno de R1, R2 y R3 se selecciona de cloro, fluor, metoxi, hidroxi, R5 se selecciona de S-CH2-CH3, -O-CH2-CH3, -S- CH3, -O-CH3- y -Cl.Otro aspecto de la presente invencion son compuestos de acuerdo con la formula I en la que R4 es un sustituyente 7-fluoro y al menos uno de R1, R2 y R3 se selecciona de cloro, fluor, metoxi, R5 se selecciona de S-CH2-CH3, -O-CH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3-, -OH y -Cl. Un aspecto preferido de la presente invencion son las subcombinaciones de todos los restos como se desvela en los ejemplos.
Un aspecto de la presente invencion son compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion, en la que el grupo fenilo esta sustituido con 1-3 sustituyentes del mismo o diferentes R1, R2 y R3.
En otro aspecto el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado de metoxi, fluor o cloro.
R5 mas preferentemente es -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3 u -O-CH2-CH3.
Ademas, la presente invencion se refiere al uso de los compuestos de formula general I para la produccion de agentes farmaceuticos asf como su uso para la produccion de agentes farmaceuticos para tratar enfermedades inflamatorias.
DefinicionesLos compuestos de la presente invencion pueden existir en formas estereoisomericas tales como enantiomeros o diastereoisomeros dependiendo de su estructura y sus restos tal como se define en la formula I. Por lo tanto en un aspecto de la presente invencion se abarcan todos estos enantiomeros, diastereoisomeros o mezclas de los mismos. El aislamiento de isomeros enantiomerica o diastereomericamente puros puede realizarse por procedimientos del estado de la tecnica, por ejemplo usando una columna cromatografica con una fase solida quiral.
Debe ser posible que los compuestos de la presente invencion tambien existan en formas tautomericas, estas tambien son un aspecto de la presente invencion.
En un aspecto de la presente invencion se abarcan todos los compuestos definidos en la formula I asf como sus sales, solvatos y solvatos de sales, especialmente las sales, solvatos y sales de solvatos de los compuestos desvelados en los ejemplos son un aspecto de la presente invencion siempre que los compuestos desvelados no sean ya en sf mismos sales, solvatos o solvatos de las sales.
Las sales en el sentido de la presente invencion no son solo sales fisiologicamente inobjetables sino tambien sales
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que pueden ser objetables para uso farmaceutico pero las cuales son utiles por ejemplo durante el procedimiento de aislamiento o purificacion.
La frase sales fisiologicamente inobjetables incluye sales de adicion de acidos minerales, acidos carbonicos, acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido toluolsulfonico, acido bencensulfonico, acido naftalinsulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico, acido fumarico, acido pivalico, acido maleico, acido sucdnico y acido benzoico.
Ademas la frase sales fisiologicamente inobjetables incluye sales de bases comunmente adecuadas, por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de alcalinoterreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivatizadas de NH3 o aminas organicas con 1 a 16 atomos de carbono, por ejemplo etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N- metilpiperidina.
Los solvatos en el sentido de la presente invencion son tales formas de los compuestos de las presentes combinaciones que forman complejos por coordinacion de moleculas de disolvente en una fase Kquida o solida. Los hidratos son formas especiales de un solvato en los que las moleculas de agua se coordinan.
Las sales en el sentido de la presente invencion no solo son sales fisiologicamente inobjetables sino tambien que pueden ser objetables para uso farmaceutico pero las cuales son utiles por ejemplo durante el procedimiento de aislamiento o purificacion.
Los compuestos pueden producirse por los dos procedimientos que se describen a continuacion (a-b). Procedimiento a) etapa a)
imagen4
Los benzaldehidos de tipo (II) pueden condensarse con aminoquinolonas sustituidas de tipo (III) a iminas de tipo (IV) usando acidos de Lewis, preferentemente alcoholatos de titanio Ti(OR)4 en los que R es alquilo C1-C4, tal como por ejemplo ortotitanato de tetraetilo o tetra ortotitanato de ferc-butilo y/o condiciones acidas, por ejemplo acidos organicos tales como acido acetico como reactivos. Los disolventes adecuados son por ejemplo tolueno, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos.
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Etapa b)
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Etapa c)
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Las iminas de tipo (IV) se tratan a bajas temperaturas de -80 ° a -100 °C con el epoxido litiado (V) para obtener compuestos de tipo (VI). Los disolventes adecuados son, por ejemplo, tetrahidrofurano, hexano, dietileter o mezclas de los mismos. Los epoxidos (VI) pueden abrirse mediante nucleofilos de tipo R5-Met para ofrecer el compuesto (I). Met significa metal e incluye metales alcalinos por ejemplo sodio o litio, metales alcalinoterreos tales como por ejemplo magnesio, cesio; aluminio, cobre, silicio o estano (Sn) que se une al resto nucleofflico R5 de R5-Met dependiendo de su Valencia y de acuerdo con el conocimiento de una persona experta en la materia. Los posibles reactivos nucleofflicos resultantes R5-Met son por ejemplo alquilcupratos, vinilcupratos, tioles, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestananos, compuestos de Grignard en los que R5 se define como en la reivindicacion 1, que reaccionan en presencia de acidos de Lewis como por ejemplo BF3 o AlMe3, AlCh. Los disolventes adecuados son por ejemplo dietileter, dimetilformamida, tetrahidrofurano. Los epoxidos (VI) tambien pueden abrirse directamente mediante cianuros, aminas, alcoholatos, tioalcoholatos, halogenuros e incluso agua o Cs2CO3/H2O en presencia de bases o acidos proticos fuertes.
Las bases adecuadas en el sentido de la presente invencion son por ejemplo Cs2CO3, K2CO3 o NaOH. Los acidos proticos fuertes adecuados son por ejemplo HClO4, HCl o HBr.
Procedimiento b)
etapa a)
imagen7
Las metoximetilamidas de tipo (VII) se tratan a bajas temperaturas de -80 ° a -100 °C con el epoxido litiado (V) para producir compuestos de tipo (VIII). Los compuestos de formula (VII) estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo con Branca y col., Chimia 49, 10; 1995, 381-385.
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etapa b)
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Los epoxidos (VIII) pueden abrirse mediante nucleofilos del tipo R5-Met para ofrecer el compuesto (IX). Los nucleofilos posibles son los alquilcupratos, vinilcupratos, tioles, alilsilanos, vinilsilanos, vinilestanatos, compuestos de Grignard, en presencia de acidos de Lewis tales como BF3 o AlMe3, AlCl3, o directamente mediante cianuros, aminas, alcoholes, tioalcoholes, halogenuros y agua en presencia de bases o acidos proticos fuertes.
Etapa c)
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Las cetonas de tipo (IX) pueden condensarse con aminoquinolonas sustituidas de tipo (III) en iminas y posterior o simultaneamente reducirse al aminoalcohol I mediante una aminacion reductiva usando hidruros complejos como por ejemplo NaBH4 o LiAlH4 (Katritzky y col. J.Org.Chem. 1995, 60, 7631-7640) o hidrogeno en presencia de cantidades catafiticas de paladio o platino o mediante la aplicacion de una hidrogenacion de transferencia organocatalfiica asimetrica (List y col. Angew. Chem. 2005, 117, 7590-7593).
Este procedimiento descrito anteriormente puede llevarse a cabo de forma enantioselectiva mediante el uso de epoxido enantiopuro de formula (V) para producir compuestos enantiopuros de formula (VI), (VIII), (IX) y (I). La ultima etapa reductiva de b) puede llevarse a cabo de forma diastereoselectiva para dar el compuesto I enantiopuro cuando se usa el compuesto IX enantiopuro como material de partida. Alternativamente durante el procedimiento de produccion de los compuestos de formula I pueden llevarse a cabo diferentes etapas de purificacion para obtener intermedios enantiomerica o diastereomericamente puros por ejemplo los intermedios de formula VI, VIII, IX pueden purificarse en la etapa en la que se obtienen o los compuestos de formula I pueden purificarse para obtener productos finales enantiomerica o diastereomericamente puros despues de completar la cascada de reaccion. Los ejemplos de procedimientos para obtener compuestos enantiopuros (enantiomericamente puros) se describen a continuation. La separation de los isomeros opticos puede llevarse a cabo mediante la separation de uno o mas de los intermedios y/o la separacion de los productos finales. Generalmente la separacion de los intermedios y la separacion de los productos finales son alternativas siempre y cuando no haya tenido lugar una racemizacion durante el procedimiento de produccion.
Si los compuestos de acuerdo con la presente invention estan presentes como mezclas racemicas, pueden separarse en formas puras, opticamente activas de acuerdo con los procedimientos de separacion de racematos que son familiares para el experto en la materia. Por ejemplo, las mezclas racemicas pueden separarse por cromatografia sobre un material transportador opticamente activo uniforme (CHIRALPAK AD®) en los isomeros puros. Tambien es posible usar agentes auxiliares quirales como acidos opticamente puros. Para tal fin, se esterifica el grupo hidroxi libre para dar un compuesto racemico de formula general I con un acido opticamente activo y para separar los esteres diastereoisomericos que se obtienen mediante cristalizacion fraccionada o mediante cromatografia y para saponificar los esteres separados en cada caso para dar los isomeros opticamente puros. Como un acido opticamente activo puede usarse, por ejemplo, acido mandelico, acido alcanforsulfonico o acido tartarico.
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De esta manera un aspecto de la presente invencion es el procedimiento para obtener compuestos de formula I en forma diastereomericamente pura, opcionalmente usando cromatogratia con columnas que contienen material quiral o usando agentes auxiliares quirales.
Se examina la union de las sustancias al receptor de glucocorticoides (RG) y a otros receptores de hormonas esteroideas (receptor de mineralocorticoides (RM), receptor de progesterona (RP) y receptor de androgenos (RA)) con la ayuda de receptores producidos de forma recombinante. Para los estudios de union se usan preparaciones citosolicas de celulas Sf9, que habfan sido infectadas con baculovirus recombinantes que codifican para el RG. En comparacion con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias muestran una afinidad de alta a muy alta por el RG. De esta manera se midio IC50 (RG) = 5,7 nM, IC5o(RG) = 3,1 nM y IC5o(RG) = 7,1 nM para los compuestos de los Ejemplos 2, 3 y 5, respectivamente.
La inhibicion mediada por el RG de la transcripcion de las citocinas, de las moleculas de adhesion, de las enzimas y de otros factores pro-inflamatorios se considera como un mecanismo molecular esencial para la accion antiinflamatoria de los glucocorticoides. Esta inhibicion se produce por la interaccion de un RG con otros factores de transcripcion, por ejemplo, AP-1 y NF-kappa-B (para un estudio, vease Cato, A. C. B. y Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996).
Los compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion inhiben la secrecion de la citocina IL-8 en la lmea celular de monocitos humanos THP-1 que se desencadena por el lipopolisacarido (LPS). La concentracion de las citocinas se determino en el sobrenadante por medio de kits de ELISA disponibles en el mercado. Los compuestos de los Ejemplos 2, 3 ,5 y 6 mostraron una inhibicion IC50UL8) = 0,61 nmol, IC50OL8) = 0,19 nmol, IC50UL8) = 0,44 nmol e IC50UL8) = 3,1 nmol con eficiencias del 97 %, 98 %, 98 % y 80 % respectivamente en comparacion con dexametasona como referencia.
La accion antiinflamatoria de los compuestos de formula general I se ensayo en experimentos con animales mediante pruebas de inflamacion inducida por aceite de croton en ratas y ratones (J. Exp. Med. 1995, 182, 99-108). Para este fin, se aplico aceite de croton en solucion etanolica topicamente sobre las orejas de los animales. Las sustancias de ensayo tambien se aplicaron topica o sistemicamente al mismo tiempo o dos horas antes del aceite de croton. Despues de 16-24 horas, se midio el peso de la oreja como un indicativo de edema inflamatorio, la actividad peroxidasa como indicativo de invasion de granulocitos y la actividad elastasa como indicativo de invasion de granulocitos neutrotilicos. En este ensayo, los compuestos de formula general I inhiben los tres parametros de inflamacion mencionados previamente tanto despues de la administracion topica como despues de la administracion sistemica.
Una de las acciones indeseadas mas frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la denominada “diabetes esteroidea” [vease, Hatz, H. J., Glucocorticoide:Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoides: Bases Inmunologicas, Farmacologfa y Directrices de Terapia], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La razon de esto es la estimulacion de la gluconeogenesis en el hngado por induccion de las enzimas responsables a este respecto y por los aminoacidos libres, que se producen a partir de la degradacion de protemas (accion catabolica de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabolico en el hngado es la tirosinamino transferasa (TAT). La actividad de esta enzima puede determinarse a partir de homogenatos de hngado por fotometria y representa una buena medida de las acciones metabolicas indeseadas de los glucocorticoides. Para medir la induccion de TAT, se sacrifican los animales 8 horas despues de que se administren las sustancias de ensayo, se retiran los hngados y se mide la actividad TAT en el homogenato. En este ensayo, a las dosis en las que tienen accion antiinflamatoria, los compuestos de formula general I inducen poco o nada a la tirosinamino transferasa.
Debido a su accion antiinflamatoria y, ademas, antialergica, inmunosupresora y antiproliferativa, los compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion pueden usarse como medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de las siguientes afecciones patologicas en mairnferos y seres humanos: en este caso, el termino “ENFERMEDAD” representa las siguientes indicaciones:(i) Enfermedades pulmonares, que coinciden con procesos
inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Enfermedades pulmonares obstructivas cronicas de cualquier origen, principalmente asma bronquialBronquitis de diferentes ongenesSmdrome de distres respiratorio adulto (SDRA), smdrome de distres respiratorio agudo
- Bronquiectasia
- Todas las formas de enfermedades restrictivas de pulmon, principalmente alveolitis alergicaTodas las formas de edema pulmonar, edema pulmonartoxico primario; por ejemplo, neumonitis radiogenica
- Sarcoidosis y granulomatosis, especialmente la enfermedad de Boeck(ii) Enfermedades
reumaticas/enfermedades autoinmunes/enfermedades de las articulaciones, que coinciden con procesos
inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Todas las formas de enfermedades reumaticas, especialmente artritis
reumatoide, fiebre reumatica aguda, polimialgia reumatica, enfermedad de Behget
- Artritis reactiva
- Enfermedades inflamatorias de los tejidos blandos de otros ongenes
- Smtomas artnticos en el caso de enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
- Artritis traumaticas
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- Colagenosas de cualquier origen, por ejemplo, lupus eritematoso sistemico, escleroderma, polimiositis, dermatomiositis, smdrome de Sjogren, smdrome de Still, smdrome de Felty
- Sarcoidosis y granulomatosis
- Reumatismo de tejidos blandos
(iii) Alergias o enfermedades pseudoalergicas, que coinciden con procesos inflamatorios y/o proliferativos:
- Todas las formas de reacciones alergicas, por ejemplo, edema de Quincke, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alergicas a agentes farmaceuticos, derivados sangumeos, medios de contraste, etc., choque anafilactico, urticaria, dermatitis por contacto alergica e irritante, enfermedades vasculares alergicas
- Vasculitis alergica
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis)Panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
- Poliarteritis nodosa
- Granulomatosis de Wegner
- Arteritis de celulas gigantes
(v) Enfermedades dermatologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Dermatitis atopica (principalmente en ninos)
- Todas las formas de eccema, tales como, por ejemplo, eccema atopico (principalmente en ninos)
- Erupciones de cualquier origen o dermatosas
- Psoriasis y grupos de parapsoriasis
- Pitiriasis rubra pilaris
- Enfermedades eritematosas, desencadenadas por diferentes noxas, por ejemplo radiacion, qmmicos, quemaduras, etc.
- Dermatosis ampulosa, tales como, por ejemplo, penfigo vulgar autoinmune, penfigoide ampuloso
- Enfermedades del grupo liquenoide,
- Prurito (por ejemplo, de origen alergico)
- Eccema seborreico
- Grupo de rosacea
- Eritema exudativo multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Manifestacion de enfermedades vasculares
- Cafda del cabello inflamatoria tal como alopecia areata
- Linfoma cutaneo
(vi) Enfermedades renales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Smdrome nefrotico
- Todas las nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis
(vii) Enfermedades hepaticas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Descomposicion aguda de celulas hepaticas
- Hepatitis aguda de diferentes ongenes, por ejemplo, viral, toxica o inducida por agentes farmaceuticos
- Hepatitis cronica agresiva y/o hepatitis intermitente cronica
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Enteritis regional (enfermedad de Crohn)
- Colitis ulcerosa
- Gastritis
- Esofagitis por reflujo
- Colitis ulcerosa de otros ongenes, por ejemplo, esprue nativo
(ix) Enfermedades proctologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Eccema anal
- Fisuras
- Hemorroides
- Proctitis idiopatica
(x) Enfermedades oftalmologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Queratitis alergica, uveitis, iritis
- Conjuntivitis
- Blefaritis
- Neuritis optica
- Corioiditis
- Oftalmia simpatica
(xi) Enfermedades del area ofdo-nariz-garganta, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o
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proliferativos:Rinitis alergica, fiebre del heno
- Otitis externa, por ejemplo, causada por dermatitis de contacto, infeccion, etc.
- Otitis media
(xii) Enfermedades neurologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:Edema cerebral, principalmente edema cerebral inducido por tumores
- Esclerosis multiple
- Encefalomielitis aguda
- Meningitis
- Diversas formas de convulsiones, por ejemplo espasmos infantiles de cabeceo
- Lesion aguda de la medula espinal
- Ictus
(xiii) Enfermedades de la sangre, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos, tales como, por ejemplo: linfomas de Hodgkins o No de Hodgkins, trombocitemias, eritrocitosis
- Anemia hemolttica adquirida
- Trombocitopenia idiopatica
(xiv) Enfermedades tumorales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos, tales como, por ejemplo: carcinomas o sarcomas
- Leucemia linfatica aguda
- Linfoma maligno
- Linfogranulomatosis
- Linfosarcoma
- Metastasis extensivas, principalmente en canceres de mama, bronquiales y de prostata
(xv) Enfermedades del sistema endocrino, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos, tales como, por ejemplo:Orbitopatia endocrina
- Crisis tirotoxica
- Tiroiditis de Quervain
- Tiroiditis de Hashimoto
- Enfermedad de Basedow
- Tiroiditis granulomatosa
- Bocio linfoadenoide
(xvi) Trasplantes de organos y tejidos, enfermedad de injerto frente a hospedador(xvii) Condiciones de choque graves, por ejemplo, choque anafilactico, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SRIS)(xviii) Terapia de sustitucion en:Insuficiencia suprarrenal primaria innata, por ejemplo smdrome adrenogenital congenito
- Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, tumores meta-infecciosos, metastasis, etc.
- Insuficiencia suprarrenal secundaria innata, por ejemplo hipopituitarismo congenito
- Insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo tumores meta-infecciosos, etc.
(xix) Emesis, que coincide con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos:
- por ejemplo, en combinacion con un antagonista de 5-HT3 en vomitos inducidos por un agente citostatico.
(xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo, lumbago(xxi) Otras fases diferentes de enfermedades seleccionadas de diabetes de tipo I (diabetes insulino dependiente), osteoartritis, smdrome de Guillain-Barre, restenosis despues de angioplastia transluminal percutanea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y cronico, arteriosclerosis, lesion por reperfusion, fallo cardfaco congestivo, infarto de miocardio, lesion termica, lesion multiple de organos secundaria a un traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y smdromes asociados a hemodialisis, leucoferesis y transfusion granulodtica.
Ademas, los compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion pueden usarse para el tratamiento y la profilaxis de afecciones patologicas que no se mencionaron anteriormente, para las cuales actualmente se emplean glucocorticoides sinteticos (vease con respecto a esto, Hatz, H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Todas las indicaciones (i) a (xx) mencionadas previamente se describen con mayor detalle en Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.Todas las enfermedades anteriormente mencionadas tienen en comun que se piensa que estan causadas por procesos inflamatorios, alergicos, inmunosupresores o antiproliferativos. De esta manera la presente invencion tambien se refiere a procedimientos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, inmunosupresoras o antiproliferativas y al uso de los compuestos de formula I o una sal
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farmaceuticamente aceptable de los mismos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las mismas. Un aspecto especial es el tratamiento de las enfermedades inflamatorias.
Se sabe que el receptor de glucocorticoides esta involucrado en el proceso de inflamacion. Por lo tanto otro aspecto de la presente invencion es un procedimiento para tratar un estado de enfermedad mediada por el receptor de glucocortocoides en un mairnfero, el cual comprende administrar a un mairnfero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invencion, para la fabricacion de un medicamento para usar en el tratamiento de un estado de enfermedad mediada por el receptor de glucocorticoides.
Otro aspecto de la presente invencion son los compuestos de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con la presente invencion para usar en terapia.
Para las acciones terapeuticas en las afecciones patologicas anteriormente mencionadas, la dosis adecuada vana y depende, por ejemplo, de la fuerza activa del compuesto de formula general I, del hospedador, del tipo de administracion y del tipo y la gravedad de las condiciones a tratarse, asf como del uso como un agente profilactico o un agente terapeutico.
Ademas, la presente invencion proporciona:
(i) El uso de uno de los compuestos de formula I de acuerdo con la presente invencion o una mezcla de los mismos para la produccion de una medicacion para tratar una ENFERMEDAD;
(ii) Un procedimiento para tratar una ENFERMEDAD, dicho procedimiento comprende una administracion de una cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invencion, en el que la cantidad suprime la enfermedad y en el que la cantidad de compuesto se da a un paciente que requiere una medicacion tal;
(iii) Una composicion farmaceutica para tratar una ENFERMEDAD, comprendiendo dicho tratamiento uno de los compuestos de acuerdo con la presente invencion o una mezcla de los mismos y al menos un adyuvante y/o vetuculo farmaceutico.
En general, pueden esperarse resultados satisfactorios en animales cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 1 |ig a 100.000 |ig del compuesto de acuerdo con la presente invencion por kg de peso corporal. En el caso de mairnferos mas grandes, por ejemplo el humano, una dosis diaria recomendada radica en el intervalo de 1 |ig a 100.000 |ig por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 |ig por kg de peso corporal y mas preferida aun es una dosis de 10 a 10.000 |ig por kg de peso corporal. Por ejemplo, esta dosis se administra adecuadamente varias veces al dfa. Para tratar el choque agudo (por ejemplo, choque anafilactico), pueden darse dosis individuales que son significativamente superiores a las dosis anteriormente mencionadas.
La formulacion de las preparaciones farmaceuticas a base de los nuevos compuestos se lleva a cabo de una manera que se conoce en la tecnica procesandose el principio activo con los vetuculos que se usan comunmente en productos galenicos, rellenos, sustancias que influyen en la descomposicion, agentes aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, saborizantes, correctores, agentes colorantes, etc. y convirtiendose en la forma de administracion deseada. En este caso, se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Science, 15a Edicion, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Para la administracion oral, son adecuados especialmente comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas, pfldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la administracion parenteral, son posibles las inyecciones y las preparaciones para infusion.
Para una inyeccion intra-articular, pueden usarse suspensiones cristalinas preparadas correspondientemente.
Para la inyeccion intramuscular, pueden usarse soluciones o suspensiones inyectables acuosas y oleaginosas y las correspondientes preparaciones de deposito.
Para la administracion rectal, los nuevos compuestos pueden usarse en forma de supositorios, capsulas, soluciones (por ejemplo, en forma de enemas) y unguentos tanto para tratamiento sistemico como para local.
Para una administracion pulmonar de los nuevos compuestos, los ultimos pueden emplearse en la forma de aerosoles e inhalantes.
Para una aplicacion local en los ojos, en los canales auditivos externos, en el ofdo medio, en las cavidades nasales y en los senos paranasales, los nuevos compuestos pueden usarse como gotas, unguentos y tinturas en las correspondientes preparaciones farmaceuticas.
Para una aplicacion topica son posibles las formulaciones en geles, unguentos, unguentos grasos, cremas, pastas, polvos, leche y tinturas. La dosificacion de los compuestos de formula general I debe ser un 0,01 %-20 % en estas
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preparaciones para lograr una accion farmacologica suficiente.
La presente invencion tambien comprende los compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion como principios activos terapeuticos.
Ademas, los compuestos de formula general I de acuerdo con la presente invencion forman parte de la presente invencion como principios activos terapeuticos junto con adyuvantes y veldculos farmaceuticamente compatibles y aceptables.
La presente invencion tambien comprende una composicion farmaceutica que contiene uno de los compuestos farmaceuticamente activos de acuerdo con la presente invencion o mezclas de los mismos o una sal farmaceuticamente compatible de los mismos y una sal farmaceuticamente compatible o adyuvantes y vedculos farmaceuticamente compatibles.
Los compuestos de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion tambien pueden formularse y/o administrar opcionalmente en combinacion con otros principios activos.
Por lo tanto la presente invencion tambien se refiere a terapias de combinacion o composiciones combinadas, en las que un compuesto de formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra bien simultaneamente (de forma opcional en la misma composicion) o bien en sucesion junto con uno o mas agentes farmaceuticos para tratar una de las afecciones patologicas anteriormente mencionadas. Por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), asma o rinitis alergica, puede combinarse un compuesto de formula general (I) de la presente invencion con uno o mas agentes farmaceuticos para tratar una afeccion tal. Cuando una combinacion tal se administra por inhalacion, el agente farmaceutico que ha de combinarse puede seleccionarse de la siguiente lista:
- Un inhibidor de PDE4 incluyendo un inhibidor de la isoforma PDE4D;Un agonista selectivo del adrenoceptor psub2, tal como, por ejemplo, metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orcipresnalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol o indacaterol;Un antagonista del receptor muscarmico (por ejemplo, un antagonista M1, M2 o M3, tal como, por ejemplo, un antagonista de M3 mas selectivo) tal como, por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;Un modulador de la funcion del receptor de quimiocinas (tal como, por ejemplo, un antagonista del receptor CCR1); oUn inhibidor de la funcion de la quinasa p38.Para otro objeto de la presente invencion, una combinacion tal con un compuesto de formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se usa para el tratamiento de EPOC, asma o rinitis alergica y puede administrarse por inhalacion u oralmente en combinacion con xantina (tal como, por ejemplo, aminofilina o tiofilina), que tambien puede administrarse por inhalacion u oralmente. Parte experimental: Los diversos aspectos de la presente invencion descritos en la presente solicitud se ilustran con los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la presente invencion en modo alguno.
Ejemplo 1
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5-r[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil1metil)propil1amino}-7-fluoro-1H-quinolin- 2-ona 2-Cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldehido
Se enfna 1 g (6,2 mmol) de 3-cloro-2-fluoroanisol 3 en 20 ml de THF a -70 °C y se anaden 2,7 ml de una solucion de n-butil litio 2,5 M en hexano. Despues de una hora a -70 °C se anaden 3,93 ml de DMF en 7 ml de THF a -70 °C y la mezcla se agita otra hora a -70 °C. Se anaden 15 ml de una solucion acuosa de HCl 1 M y la reaccion se calienta a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se reparte entre eter de dietilo y agua. La fase acuosa se extrae con eter de dietilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sodico y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice para producir 0,25 g de 2- cloro-3-fluoro-4-metoxibenzaldeddo. RMN 1H (CDCh); 5 = 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 10,30 (s, 1 H).
5-Amino- 7-fluoro- 1H-quinolin-2-ona
A una solucion de 2-bromo-3-fluoroanilina (6,5 g, 34,17 mmol) y piridina (2,7 g, 34,17 mmol) en 20 ml de CH2Cl2, se anade gota a gota cloruro de cinnamoilo (5,95 g, 35,88 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y la mezcla se dejo a reflujo durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluye con CH2CU la capa organica se lava con HCl diluido, con solucion de Na2CO3 saturada, con agua y se seca (Na2SO4). El disolvente se retira al vado para dar 10,5 g de N-(2-bromo-3- fluorofenil)-3-fenilacrilamida. A una solucion de N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-fenilacrilamida (10,5 g, 32,8 mmol) en 70
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ml de clor-benceno a 130 °C se anade porcion a porcion AICI3 (21,9 g, 0,164 mol), la mezcla se agita a esta temperatura 2 h y se vierte en agua helada. El precipitado se filtra y se seca. Rendimiento de 6,05 g (76 %). 6 g (24,8 mmol) de 8-bromo-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona se dejan a reflujo en 30 ml de POCl3 durante 2 h, despues se vierte en hielo, se extrae con benceno. El extracto de benceno se seca (Na2SO4) para producir 6,1 g de 8-bromo-2- cloro-7-fluoroquinolina despues de la retirada de disolvente. A una mezcla de 10 ml de oleum al 10 % y 1,4 g (22,2 mmol) de HNO3 humeante se anade porcion a porcion 8-bromo-2-cloro-7-fluoroquinolina (4,8 g, 18,5 mmol). La mezcla se calienta a 100 °C durante 2 h. Se anade HNO3 (0,17 g) adicional y se agita durante 1 h adicional. La mezcla de reaccion se vierte en agua helada, se extrae con EtOAc, se filtra a traves de gel de sflice y se cristaliza a partir de heptano-tolueno para producir 2,3 g (50 %) de 8-bromo-2-cloro-7-fluoro-nitroquinolina. Se calientan 2,3 g (7,54 mmol) de 8-bromo-2-cloro-7-fluoro-nitroquinolina a 100 °C durante 5 h en una solucion que contiene 16 ml de CH3COOH, 3,2 ml de H2O y 5 ml de HCl concentrado. La mezcla se vierte en agua, el precipitado formado se filtra, se agita en EtOAc y se filtra para producir 1,71 g de 8-bromo-7-fluoro-5-nitro-1H-quinolin-2-ona. A una suspension se anaden 1,7 g (5,92 mmol) de 8-bromo-7-fluoro-5-nitro-1H-quinolin-2-ona y 2,3 g (35,5 mmol) de HCOONH4 en 10 ml de etanol 0,1 g de Pd-C al 10 % y se agita durante 2 h a 60 °C. Un solido desaparecio y despues se formo de nuevo. El precipitado se filtra, se disuelve en 3 ml de DMSO y se filtra a traves de gel de sflice. Se anaden 15 ml de agua al eluato, el precipitado se filtra y se seca para producir 0,5 g (47 %) de 5-Amino-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona. RMN 1H (DMSO-d6); 6 = 6,14 (dd, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 6,27 (a, 2H), 8,06 (d, 1 H), 11,50 (a, 1 H).
5-{[(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-tnfluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
A 1,6 g (9 mmol) de 5-amino-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona y 1,69 g (9 mmol) de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehndo en 27 ml de tolueno y 8 ml de 1,4-dioxano se anaden 1,96 ml de acido acetico y 7 ml de ortotitanato de tetrabutilo. La mezcla se calienta a lo largo de 20 horas a 110 °C, se enfna a temperatura ambiente y se vierte en una solucion acuosa de fluoruro de amonio. Se anade acetato de etilo y la mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separan y la adicion de etilacetato se repite dos veces mientras se realiza agitacion a reflujo y las fases se separan mientras todavfa estan calientes. Las fases organicas combinadas se concentran y el residuo se purifica por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo, despues metanol en diclorometano del 15 % al 20 %) para producir 2,5 g de 5-{[1-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-metiliden]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona. Se lavaron 465 mg de NaOH (55 % en aceite mineral, 9,7 mmol) con THF seco y se suspendieron junto con 2,6 g (7,5 mmol) de 5-{[1-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-metiliden]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona en 90 ml de THF. Se anade cloruro de t-butildimetilsililo como solido y la mezcla se agita durante 3,5 horas mientras se vuelve una solucion transparente. En paralelo 0,96 ml de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano en 24 ml de THF y 7 ml de hexano se enfnan a -100 °C y se anaden 4,5 ml de una solucion de n-butillitio 2,5 M en hexano a lo largo de 10 minutos mientras que la temperatura no excede -95 °C. 10 minutos despues de la adicion completa se anade la solucion previamente preparada de 1-{t-butildimetilsilil}5-{[1-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-metiliden]amino}-7-fluoroquinolin-2-ona en THF a lo largo de 30 minutos mientras que la temperatura no excede -95 °C. Despues de 3 horas a -100 °C se anaden 7,5 ml de eter de dietilo y la mezcla de reaccion se calienta a temperatura ambiente durante una hora. La reaccion se inactiva por adicion de solucion saturada de cloruro de amonio. Despues de agitar durante 30 minutos las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sodico y despues se evapora. La cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 50 a 100 %) produce 2,14 g de 5-{[(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometiloxiranil)metil]amino}-7- fluoro-1H-quinolin-2-ona que se usa para algunos de los siguientes ejemplos para abrir el anillo de oxirano con diferentes nucleofilos.
RMN 1H (DMSO-d6); 6 = 2,62 (m, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 3,87 (s, 3H), 5,49 (d, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 6,37 (d, 1H), 7,04 (d, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 11,63 (s, 1 H).
A 65 mg (0,14 mmol) de 5-{[(2- cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin- 2-ona y 92 mg (0,28 mmol) de Cs2CO3 en 0,5 ml de DMF se anaden 0,21 ml de una solucion 1 M de mercaptano de metilo en DMF. La mezcla se agita vigorosamente durante 20 horas y se anade agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa en capa fina en gel de sflice (acetato de etilo) produce 22 mg del compuesto del tftulo.
RMN 1H (CDCl3); 6 = 1,91 (s, 3H), 2,68 (d, 1 H), 3,04 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,21 (d, 1 H), 5,80 (dd, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6:57 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1H), 7,84 (d, 1 H).
Ejemplo 2
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5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil1metil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil1amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2- ona
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A 66 mg (0,14 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil1amino}-7-fluoro-1 H-quinolin- 2-ona obtenidos en el ejemplo 1 y 93 mg (0,29 mmol) de Cs2CO3 en 0,6 ml de DMF se anaden 16 ^l (0,22 mmol) de mercaptano de etilo en DMF. La mezcla se agita vigorosamente durante 20 horas y se anade agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa en capa fina en gel de silice (acetato de etilo) produce 14 mg del compuesto del fftulo.
RMN 1H (CDCh); 5 = 1,07 (t, 3H), 2,27 (dc, 2H), 2,69 (d, 1 H), 3,06 (d, 1 H), 3,88 (s, 3H), 5,20 (d, 1 H), 5,79 (dd, 1 H), 5,92 (d, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H).
Ejemplo 3
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5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil1amino}-7-fluoro-1 H-quinolin-2-ona
2,14 g (4,64 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1 H-quinolin-2- ona obtenidos en el ejemplo 1 se agitan con 2,57 g (7,9 mmol) de carbonato de cesio en 37 ml de etanol. Despues de 3 dias se anade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa ultrarrapida en gel de silice (metanol en diclorometano 0 al 5 %) produce 0,98 g del compuesto del fftulo.
RMN 1H (CD3OD); 5 = 3,07 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,33 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H).
Ejemplo 4
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5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil1amino}-7-fluoro-1 H-quinolin-2-ona
Se agitan 70 mg (0,15 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1 H- quinolin-2-ona obtenida en el Ejemplo 1 con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en 0,67 ml de etanol. Despues de 40 horas se anade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa preparativa en capa fina en gel de silice (acetato de etilo) produce 22 mg del compuesto del fftulo. RMN 1H (CDCh); 5 = 1,15 (t, 3H), 3,39 (dq, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,51 (dq, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).
Ejemplo 5
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5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-propil1amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
Se agitan 250 mg (0,54 mmol) de 5-{[(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1 H- quinolin-2-ona con 353 mg (1,1 mmol) de carbonato de cesio en 3 ml de DMF, 1,9 ml de agua y 0,5 ml de DMSO. Se anade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa ultrarrapida en gel de silice (metanol en diclorometano 0 al 5 %) produce 0,98 g del compuesto del fftulo.
RMN 1H (CD3OD); 5 = 3,60 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 5,96 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H).
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Ejemplo 6
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5-(n-f5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-fhidroximetil)-propil1amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
5-Cloro-3-fluoro-2-metoxibenzaldeh^do
A 5 g (34 mmol) de 4-Cloro-2-fluorofenol y 416 mg (3,41 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 18 ml de THF se anaden 3.7 ml (37.5 mmol) de isocianato de isopropilo y la mezcla se calienta durante 20 horas a 60 °C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente se anade HCl 2 M y la fase acuosa se extrae con eter de dietilo. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera. se secan sobre sulfato sodico y se evaporan para dar 7.2 g de ester
4- cloro-2-fluorofemlico de acido isopropilcarbamico como el producto bruto. A 7.2 g (31 mmol) de ester 4-cloro-2- fluorofemlico de acido isopropilcarbamico y 5.1 ml de tetrametilendiamina en 300 ml de eter de dietilo se anaden 5.9 ml (32.5 mmol) de (trimetilsilil)(trifluorometan)sulfonato a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos la mezcla se enfna hasta -70 °C. se anaden 10.2 ml de tetrametilendiamina y 27 ml de una solucion de n-BuLi 2.5 M sucesivamente. Despues de una hora a -70 ° se anaden 24 ml de DMF a -70 °C y la mezcla se agita durante otra hora a -70 °C. Se anaden 130 ml de etanol y 36 ml de una solucion acuosa de NaOH 2 M y la reaccion se calienta a temperatura ambiente a lo largo de 18 horas. La mezcla de reaccion se ajusta acida por adicion de 100 ml de HCl acuoso 2 M y se reparte entre eter de dietilo y agua. La fase acuosa se extrae con eter de dietilo. las fases organicas combinadas se lavan con salmuera. se secan sobre sulfato sodico y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice para producir 1.1 g de 5-cloro-3-fluoro-2-hidroxibenzaldel'ffdo. Se agitan vigorosamente 1.1 g (6.1 mmol) de 5-cloro-3-fluoro-2-hidroxibenzaldel'ffdo y 1.56 g (11.3 mmol) de carbonato potasico en 11 ml de DMF mientras se anaden 0.7 ml de ioduro de metilo. Se continua la agitacion durante 18 horas y se anade agua. La fase acuosa se extrae con eter de dietilo. las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato sodico y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 al 10 %) para producir 570 mg de 5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzaldel'ffdo. RMN 1H (CDCh); 6 = 4.10 (d. 3H). 7.35 (dd. 1H). 7.59 (m. 1H). 10.35 (s. 1H).
5- {[(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
A 0.54 g (3 mmol) de 5-amino-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona y 0.57 g (3 mmol) de 5-cloro-3-fluoro-2-metoxibenzaldel'ffdo en 9 ml de tolueno y 2.6 ml de 1.4-dioxano se anaden 0.65 ml de acido acetico y 2.4 ml de ortotitanato de tetrabutilo. La mezcla se calienta durante 17 horas a 110 °C. se enfna hasta temperatura ambiente y se vierte en una solucion acuosa de fluoruro de amonio. Se anade acetato de etilo y la mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora. Se separan las fases y la adicion de acetato de etilo se repite dos veces mientras se agita bajo reflujo y se separan las fases cuando todavfa estan calientes. Las fases organicas combinadas se concentran y el residuo se purifica por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo. despues metanol en diclorometano 10 % al 20 %) para producir 0.63 g de 5-{[1-(5cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)metiliden]-amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona. Se lavaron 57 mg de NaH (55 % en aceite mineral. 1.4 mmol) con THF seco y se suspendieron junto con 0.63 g (1.8 mmol) de 5-{[1-(5- cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)metiliden]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona en 22 ml de THF. Se anade cloruro de t- butildimetilsililo como solido y la mezcla se agita durante 2.5 horas mientras se vuelve una solucion transparente. En paralelo se enfffan 0.24 ml de 1.1.1-trifluoro-2.3-epoxipropano en 6 ml de THF y 2 ml de hexano a -100 °C y se anaden 1.1 ml de una solucion de n-butillitio 2.5 M en hexano durante 10 minutos mientras que la temperatura no exceda -95 °C. Despues de 10 minutos de la adicion completa se anade la solucion previamente preparada de 1-{t- butildimetilsilil}-5-{[1-(5-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)metiliden]amino}-7-fluoroquinolin-2-ona en THF durante 20 minutos mientras que la temperatura no exceda -95 °C. Despues de 3.5 horas a -100 °C se anaden 2 ml de eter de dietilo y la mezcla de reaccion se calienta a temperatura ambiente durante una hora. La reaccion se interrumpe por adicion de solucion saturada de cloruro de amonio. Despues de agitar durante 30 minutos las fases se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano. las fases organicas combinadas se lavan con salmuera. se secan sobre sulfato de sodio y despues se evaporan. La cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 al 100 %) produce 152 mg de 5-{[(5-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)(2-trifluorometiloxiranil)metil]-amino}-7-fluoro-1H- quinolin-2-ona
RMN 1H (CDCla); 6 = 2.48 (m. 1H). 3.18 (d. 1H). 4.11 (s. 3H). 5.13 (d. 1H). 5.54 (d. 1H). 5.86 (dd. 1H). 6.53 (dd. 1H). 6.64 (d. 1H). 6.94 (m. 1H). 7.14 (d. 1H). 7.88 (d. 1H) y 87 mg de 5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-
3.3.3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
Se agitan 50 mg (0.11 mmol) de 5-{[(5-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)(2-trifluorometil-oxiranil)metil]amino}-7-fluoro-1H- quinolin-2-ona con 67 pl de acido perclorico (70 %) en 0.55 ml de DMF durante 24 horas a 40 °C. Se anaden 67 pl adicionales de acido perclorico (70 %) y la mezcla se agita durante 48 horas adicionales a 40 °C. Se anade solucion acuosa saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavan
con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa en capa fina en gel de sflice (acetato de etilo) produce 39 mg del compuesto del tttulo.
RMN 1H (CD3OD); 6 = 3,49 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,14 (d, 3H), 5,48 (s, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,10 (d, 1H).
5 Ejemplo 7
imagen16
5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropillamino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
Puede aislarse como un producto de la smtesis de epoxido del ejemplo 6 despues del tratamiento posterior con cloruro de amonio acuoso.
10 1H-RMN (DMSO-d6); 6 = 3,88 (d, 1H), 4,00 (d, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,37 (d, 2H), 6,51 (d, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
Ejemplo 8
imagen17
5-{[1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propillamino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona 15 (4-doro-3-fluoro-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona.
Se enfna 1 g (6,2 mmol) de 3-Cloro-2-fluoroanisol en 10 ml de THF a -70 °C y se anaden 2,7 ml de una solucion de n-butillitio 2,5 M en hexano. Despues de 1,5 horas a -70 ° se anade 1 g (6,9 mmol) de N,N'-dimetoxi-N,N'-dimetilurea en 6 ml de THF a -70 °C y la mezcla se agita otra hora a -70 °C. Se anaden 7,5 ml de un HCl acuoso 2 M y la reaccion se calienta a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se reparte entre eter de dietilo 20 y agua. La fase acuosa se extrae con eter de dietilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sodico y se evaporan. El producto en bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 al 30 %) para dar 0,59 g de 4-cloro-3-fluoro-2,W-dimetoxi-N-metilbenzamida. RMN 1H (CDCh); 6 = 3,35 (ancho, 3H), 3,49 (ancho, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,99 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H).
Se enfnan 0,44 ml (5,1 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano en 7,5 ml de THF y 2,2 ml de hexano a -100 °C y 25 se anaden 2,03 ml de una solucion de n-butillitio 2,5 M (5,1 mmol) en hexano durante 15 minutos mientras que la temperatura no exceda -95 °C. Despues de 10 minutos de la adicion completa se anaden 0,57g (2,3 mmol) de 4- cloro-3-fluoro-2,A/-dimetoxi-N-metilbenzamida en 10 ml de THF durante 15 minutos mientras que la temperatura no exceda -95 °C. Despues de 3 horas a -100 °C se anaden 2,3 ml de eter de dietilo y la mezcla de reaccion se calienta a temperatura ambiente durante 14 horas. La reaccion se inactiva por adicion de solucion saturada de cloruro de 30 amonio. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con eter de dietilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan para producir 570 mg de (4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona. RMN 1H (CDCh); 6 = 2,99 (dq, 1H), 3,37 (d, 1H), 4,14 (d, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,19 (m, 1H).
Se agitan 285 mg (0,95 mmol) de (4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)oxiranil]metanona con 622 mg (1,9 35 mmol) de carbonato de cesio en 6,7 ml de metanol. La reaccion se inactiva por adicion de agua despues de un dfa. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y luego se evaporan para producir 262 mg de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro- 2-hidroxi-2-metoximetilpropan-1-ona. A 27 mg (0,15 mmol) de 5-Amino-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona y 50 mg (0,15 mmol) de 1-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metoximetilpropan-1-ona en 0,45 ml de tolueno 40 y 0,13 ml de 1,4-dioxano se anaden 33 pl de acido acetico y 0,12 ml de ortotitanato de tetra butilo. La mezcla se calienta durante 20 horas hasta 110 °C, se enfna hasta temperatura ambiente y se vierte en una solucion acuosa de fluoruro de amonio. Se anade acetato de etilo y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se separan las fases y se extraen dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentran para producir cuantitativamente 5-{[1-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metoximetilpropiliden]amino}-7-fluo- 45 ro-1H-quinolin-2-ona. La imina sin tratar en 4,2 ml de metanol se enfna hasta 5 °C y se anaden 120 mg de
borohidruro de sodio en varias porciones durante el periodo de 72 horas. La reaccion se inactiva por adicion de
solucion saturada de cloruro de amonio y se diluye con agua y acetato de etilo. Las fases se separan, la capa
5
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acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa preparativa en capa fina en gel de sflice (acetona en cloruro de metileno, 30 %) produce 9,5 mg del compuesto del tttulo.
RMN 1H (CD3OD); 6 = 3,44 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,03 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H).
Ejemplo 9
imagen18
5-{[1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropillamino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona 1- (4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-etoximetil-2-hidroxipropan-1-ona
Se agitan 285 mg (0,95 mmol) de (4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)[2-(trifluorometil)-oxiranil]metanona obtenida en el ejemplo 8 con 622 mg (1,9 mmol) de carbonato de cesio en 8 ml de etanol. La reaccion se inactiva por adicion de agua despues de 1 dfa. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sodico y luego se evaporan para dar 173 mg de 1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-
3.3.3- trifluoro-2-etoximetil-2-hidroxipropan-1-ona. RMN 1H (CDCla); 6 = 1,20 (t, 3H), 3,60 (dq, 1H), 3,62 (dq, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,97 (d, 3H), 4,09(d, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H). A 26 mg (0,15 mmol) de 5-Amino-7- fluoro-1H-quinolin-2-ona y 50 mg (0,15 mmol) de 1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-etoximetil-2- hidroxipropan-1-ona en 0,44 ml de tolueno y 0,13 ml de 1,4-dioxano se anaden 30 pl de acido acetico y 0,11 ml de ortotitanato de tetrabutilo. La mezcla se calienta durante 20 horas hasta 110 °C, se enfna hasta temperatura ambiente y se vierte sobre una solucion acuosa de fluoruro de amonio. Se anade acetato de etilo y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se separan las fases y se extraen dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentran para producir cuantitativamente 5-{[1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-
3.3.3- trifluoro-2-etoximetil-2-hidroxipropiliden]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona. La imina sin tratar en 4,7 ml de metanol se enfna hasta 5 °C y se anaden 180 mg de borohidruro de sodio en multiples porciones durante 72 horas. La reaccion se inactiva por adicion de solucion saturada de cloruro de amonio y se diluye con agua y acetato de etilo. Las fases se separan, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato sodico. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa preparativa en capa fina en gel de sflice (acetona en cloruro de metileno al 30 %) produce 3,2 mg del compuesto del tttulo.
RMN 1H (CD3OD); 6 = 1,25 (t, 3H), 3,58 (dq, 1H), 3,59 (dq, 1H), 3,68 (dq, 1H), 3,74 (d, 1H), 4,05 (d, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H).
Ejemplo 10
imagen19
5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-propillamino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
A 100 mg (0,20 mmol) de 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7- fluoro-1H-quinolin-2-ona del ejemplo 3 en 8,6 ml de diclorometano a -30 °C se anaden 1,6 ml de una solucion 1 M de tribromuro de boro en diclorometano en argon. La mezcla de reaccion se agita durante 16 horas en un intervalo de temperatura entre 0 °C y 25 °C. La mezcla de reaccion se mezcla a 0 °C con solucion saturada de bicarbonato de sodio. Despues de la dilucion con acetato de etilo el lote se deja alcanzar la temperatura ambiente, se agita durante 10 minutos y se separan las fases. La fase acuosa se acidifica con HCl 4 M y se extrae con metanol al 10 % en diclorometano. Despues de la retirada del disolvente la cromatograffa preparativa en capa fina en gel de sflice (acetato de etilo / metanol 4 : 1) produce 16 mg del compuesto del tttulo.
RMN 1H (CD3OD); 6 = 3,62 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,99 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H).

Claims (26)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula general I
    imagen1
    en la que
    R1 y R2 son independientemente el uno del otro hidrogeno, fluor, cloro, un grupo metoxi;
    R3 es hidrogeno, fluor, cloro o un grupo metoxi;
    R4 es fluor;
    R5 es un grupo hidroxilo, un atomo de cloro, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3 u -O-CH2-CH3; y sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  2. 2. Compuestos de formula general I de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados de la lista que consiste en
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    5-{[1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    5-{[1-(4-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona
    5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-
    ona
    y sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  3. 3. Compuestos enantiomericamente puros de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados de la lista que consiste en
    5-{(fS,2R)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-fluoro-
    1H-quinolin-2-ona
    5-{(fS,2R)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{(fS,2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{(fS,2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{(fS,2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{(fS,2S)[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    5-{(7S,2R)[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    5-{(7S,2S)[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-hidroxifenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(hidroximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-
    quinolin-2-ona
    y sus sales, solvatos o sales de solvatos.
  4. 4. Uso de los compuestos de acuerdo con la formula I de al menos una de las reivindicaciones 1-3 para la fabrication de agentes farmaceuticos.
  5. 5. Uso de los compuestos de acuerdo con la formula I de al menos una de las reivindicaciones 1-3 para la fabricacion de agentes farmaceuticos para tratar enfermedades seleccionadas de:
    (i) enfermedades pulmonares, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (ii) enfermedades reumaticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades de las articulaciones, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (iii) alergias o enfermedades pseudoalergicas, que coinciden con procesos inflamatorios y/o proliferativos,
    (iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis),
    (v) enfermedades dermatologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (vi) enfermedades renales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (vii) enfermedades hepaticas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (viii) enfermedades gastrointestinales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (ix) enfermedades proctologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (x) enfermedades oftalmologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xi) enfermedades del area oido-nariz-garganta, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xii) enfermedades neurologicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xiii) enfermedades de la sangre, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xiv) enfermedades tumorales, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xv) enfermedades endocrinas, que coinciden con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xvi) trasplantes de organos y tejidos, enfermedad de injerto frente a hospedador,
    (xvii) condiciones de choque graves,
    (xviii) terapia de sustitucion en insuficiencia suprarrenal primaria innata, insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, insuficiencia suprarrenal secundaria innata, insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida,
    (xix) emesis, que coincide con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos,
    (xx) dolores de origen inflamatorio,
    (xxi) otras fases diferentes de enfermedades seleccionadas de diabetes de tipo I (diabetes insulino dependiente), osteoartritis, smdrome de Guillain-Barre, restenosis despues de angioplastia transluminal percutanea, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y cronico, arteriosclerosis, lesion por reperfusion, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, lesion termica, lesion multiple de organos secundaria a un traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y smdromes asociados a hemodialisis, leucoferesis y transfusion granulodtica.
  6. 6. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto o formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones 1-3 y un adyuvante, diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Procedimiento de fabricacion de los compuestos de formula general I de acuerdo con la revindication 1, en el que se realizan las siguientes etapas:
    etapa a):
    imagen2
    5
    10
    15
    etapa b):
    imagen3
    imagen4
    en las que todos los restos tienen las definiciones como se dan en la reivindicacion 1 y R es alquilo C1-C4 y Met significa metales alcalinos, metales alcalinoterreos, aluminio, cobre, silicio o estano.
  8. 8. La etapa a) del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7 para la fabrication de intermedios de formula general IV, caracterizada porque los benzalde^dos de formula general II se hacen reaccionar con aminoquinolonas sustituidas de formula III en iminas de formula general IV en presencia de acidos de Lewis y/o en condiciones acidas,
    imagen5
    en las que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados que se definen en la reivindicacion 1 y R es alquilo C1-C4.
  9. 9. La etapa b) del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7 para la fabricacion de intermedios de formula general VI, caracterizada porque se hace reaccionar trifluoroepoxipropano V metalizado, opcionalmente estando en su forma enantiomericamente pura, con iminas de formula IV a bajas temperaturas para dar epoxidos de formula general VI
    imagen6
    en las que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados que se definen en la revindication 1 y opcionalmente se realiza posteriormente una separation de los diastereoisomeros.
    5 10. La etapa c) del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7 para la fabrication de compuestos de formula
    general I, caracterizada porque los epoxidos de formula general VI opcionalmente en su forma enantiomericamente pura
    se hacen reaccionar con compuestos de formula general R5-Met
    por lo cual Met significa metales alcalinos, metales alcalinoterreos, aluminio,
    10 cobre, silicio o estano y R5 tiene las definiciones como se definen en la reivindicacion 1, en presencia de acidos
    de Lewis, o
    se abren directamente mediante cianuros, aminas, alcoholes, tioalcoholes, halogenuros y/o agua en presencia de bases o acidos proticos fuertes, para producir compuestos de formula general I
    imagen7
    15
    en las que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados que se definen en la reivindicacion 1 y opcionalmente se realiza posteriormente una separacion de los diastereoisomeros.
    imagen8
  10. 11. Compuestos de formula general VI de acuerdo con la reivindicacion 9,
    imagen9
    20 en forma de una mezcla racemica o como isomero enantiomericamente puro.
  11. 12. Procedimiento para la fabricacion de los compuestos de formula general I de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que se realizan las siguientes etapas:
    5
    etapa a):
    etapa b):
    etapa c):
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    en las que todos los restos tienen el significado como se define en la reivindicacion 1, Met significa metales alcalinos, metales alcalinoterreos, aluminio, cobre, silicio o estano y R es alquilo C1-C4.
  12. 13. La etapa c) del procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12 para la fabrication de compuestos de formula 10 general I, caracterizada porque cetonas del tipo (IX) opcionalmente en su forma enantiomericamente pura pueden condensarse con aminoquinolonas sustituidas del tipo (III) en iminas y posterior o simultaneamente pueden reducirse para producir compuestos de formula I
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen13
    en las que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados que se indican en la reivindicacion 1 y R es como se define en la reivindicacion 8 y opcionalmente puede realizarse posteriormente una separation de los diastereoisomeros.
  13. 14. Una composition que comprende una combination de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas agentes seleccionados de la lista que comprende:
    • un inhibidor de PDE4 que incluye un inhibidor de la isoforma PDE4D;
    • un agonista selectivo del adrenoceptor p.sub2 tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol o indacaterol;
    • un antagonista del receptor muscarmico (por ejemplo un antagonista de M1, M2 o M3, tal como un antagonista selectivo de M3) tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina;
    • un modulador de la funcion del receptor de quimiocinas (tal como un antagonista del receptor CCR1); o
    • un inhibidor de la funcion de la quinasa p38.
  14. 15. Uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la enfermedad es una enfermedad dermatologica, que coincide con procesos inflamatorios, alergicos y/o proliferativos.
  15. 16. Uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que la enfermedad dermatologica se selecciona de dermatitis atopica, todas las formas de eccema, erupciones de cualquier origen o dermatosis, psoriasis y grupos de parapsoriasis, pitiriasis rubra pilaris, dermatosis ampulosa, enfermedades del grupo liquenoide, prurito, eccema seborreico, grupo de rosacea, eritema exudativo multiforme, balanitis, vulvitis, manifestation de enfermedades vasculares, perdida del cabello, linfoma cutaneo.
  16. 17. Uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que la enfermedad dermatologica es dermatitis atopica.
  17. 18. Uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que la enfermedad dermatologica es psoriasis.
  18. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2- ([etilsulfanil]metil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  19. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-(metoximetil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  20. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  21. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-(hidroximetil)-propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  22. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-([metilsulfanil]metil)propil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  23. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(2-Cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(etoximetil)-
  24. 3.3.3- trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
  25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 5-{[1-(5-Cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-2-(clorometil)-
  26. 3.3.3- trifluoro-2-hidroxipropil]amino}-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona.
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