WO2018046678A1 - Glukokorticoid-rezeptor-agonisten enthaltende formulierungen - Google Patents

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WO2018046678A1
WO2018046678A1 PCT/EP2017/072616 EP2017072616W WO2018046678A1 WO 2018046678 A1 WO2018046678 A1 WO 2018046678A1 EP 2017072616 W EP2017072616 W EP 2017072616W WO 2018046678 A1 WO2018046678 A1 WO 2018046678A1
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alkyl
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weight
gel system
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PCT/EP2017/072616
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Timm Schmidt
Clemens Günther
Kaweh SHAKERY
Kristin KOWAL
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Bayer Aktiengesellschaft
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to the combination of a selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA), in particular of the compounds of the formula (I)
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonist
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given below and a topically applicable, water-free multi-phase gel system and method of preparation and the use of a multi-phase gel system for producing a pharmaceutical composition for use on the skin, mucous membranes and / or wound surfaces for human and animal use.
  • SEGRAs The Selective Glucocorticoid Receptor Agonists
  • SEGRAs are highly potent substances which already locally achieve a very good dermal effect in low concentrations (administered in the appropriate vehicle).
  • Creams or lotions are emulsions comprising a dispersed phase and a dispersing agent.
  • a distinction is essentially made between lipophilic and hydrophilic creams, depending on which type of emulsifier is used for long-term stabilization.
  • Corresponding formulations of low consistency / viscosity are also referred to as lipophilic or hydrophilic lotion ("milk"). In all cases, these are water-containing systems.
  • a disadvantage of creams / lotions is that they have little occlusion. Through the occlusion, a hydration of the horny layer of the skin is achieved and the horny layer can absorb up to three to five times its weight in water and becomes more permeable in this state.
  • creams as a vehicle of active substances is limited, since the water present in them severely restricts or even precludes the inclusion of hydrolysis of sensitive drugs.
  • Ointments are usually semi-solid dosage forms based on fatty material, which are suitable for external application.
  • An ointment type are anhydrous hydrocarbon ointments. These fatty ointments contain almost exclusively occlusive constituents such as vaseline, hard paraffins, paraffin oils and waxes. The disadvantage is that fatty ointments are usually very sticky and greasy and therefore cause an unpleasant sensation in the application of many users.
  • anhydrous ointments as a delivery system for topically administered active substances is limited because many active substances have a very poor solubility in a hydrocarbon ointment. As a result, the incorporation of these substances into these topically applicable systems is limited and often not possible in an effective concentration.
  • hydrophilic solvents By adding small amounts of hydrophilic solvents, an improvement in the drug solubility in fatty ointments can be achieved. Since these hydrophilic solvents are ultimately not miscible with the lipophilic fat matrix, this formulation generally have a low storage stability.
  • Anhydrous multi-phase gel systems ("Entrapped Drug Reservoir Systems", EDRS) are hitherto known from WO 2007/014563 A and consist of an outer lipid matrix and an inner phase gelled by means of polymer.
  • Known solvents that can cause irritation especially monohydric alcohols such as ethanol, but also propylene glycol and propylene carbonate.
  • the multi-phase gel system described in WO 2007/014563 A is not described for the formulation of active substances of the substance class of the SEGRAs, in particular the compounds of the formula (I), but was used concretely only for the active ingredient Ascrolimus.
  • the active ingredient Ascrolimus differs fundamentally from the active ingredients of the class of SEGRAs both in terms of chemical structure and with regard to the mechanism of action.
  • those compounds of the formula (I) are to be assumed to have different dermal availability requirements from a topical formulation.
  • SEGRAs selective glucocorticoid receptor agonists
  • the composition should preferably lead to the formation of a larger drug depot within the penetration barrier.
  • anhydrous multi-phase gel system containing at least one active ingredient of the general formula (I).
  • the multiphase gel according to the invention is first characterized in that the active substance is selected from compounds of the general formula (I)
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -
  • Alkylthio group a (Ci-C5) perfluoroalkyl group, a cyano group or a nitro group, or
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 , independently of one another, are hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl or - (CO) - (C 1 -C 5 ) -alkyl, R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a
  • Cyano group an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group or a (C 1 -C 5) -perfluoroalkyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a (C 1 -C 5 ) alkyl group, a (C 1 -C 5 ) alkoxy group, a (C 1 -C 5 ) alkylthio group, a (C 1 -C 5 ) perfluoroalkyl group, a Cyano group, a nitro group, NR 6 R 7 , COOR 9 , (CO) NR 6 R 7 or a (Ci-C 5 -alkylene) -0- (CO) - (Ci-C 5 ) alkyl group, wherein R 6 and R 7 are as defined above and R 9 is C 1 -C 10 -alkyl or C 1 -C 10 -alkoxy, R 5 is a group selected from - (C 1 -C 10) -alkyl which is optionally partially or completely halogenated,
  • R 8 is - (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 8 is - (C 2 -C 8 ) -alkenyl
  • R 8 represents an aryl group which is optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups, halogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 8 -alkoxy, cyano, CF 3 , nitro, -COO (C 1 -C 5 -alkyl) or -C (O) 2 -phenyl or a heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may contain 1 to 3 heteroatoms, which is optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups, hydroxy, halogen, cyano or
  • Ci-Cs-alkoxy groups and their salts, solvates or salts of solvates.
  • the multiphase gel system of the invention is further characterized by comprising an outer lipid matrix and an inner phase gelled by at least one polymer, the polymer being selected from the group consisting of cellulose derivatives, acrylate polymers and their derivatives or their mixture.
  • the lipid phase forms the outer part of the multi-phase gel system according to the invention and preferably comprises skin-compatible lipids.
  • These skin-compatible lipids can be selected, in particular, from the group consisting of petrolatum, in particular white vaseline, yellow vaseline; Paraffin, in particular hard paraffin and paraffin oil; microcrystalline wax; squalene; Cetylstearyloctanoat; Ethyl oleate; Glyceryl tricaprylate / caprate; myristate; propylene glycol; cetyl esters; IsoP ropylmyrisat; isopropyl palmitate; Mono-, di- and triglycerides; ethoxylated glycerides; Polyethylene glycol esters; sorbitan; Hard fat, especially Novata TM; dibutyl; Ethyllynol oleate; Crodamols, in particular ethylhexyl cocoate; isocetyl; Cetiol TM; Cetyl palmitates, eg Cutina CP TM; cetyl alcohol; oleyl alcohol;
  • the lipids are selected from the group consisting of petrolatum, paraffin, for example paraffin oil, beeswax, silicone oils, in particular cyclomethicone and mixtures thereof.
  • the lipid phase preferably accounts for 60 to 95% by weight, more preferably 65 to 92% by weight, even more preferably 70 to 90% by weight, most preferably 82.9 to 85.89% by weight of the multi-phase gel. Systems off.
  • a preferred lipid phase comprises
  • wt .-% 0 to 20 wt .-%, more preferably 1 to 15 wt .-%, still more preferably 5 to 13 wt .-%, particularly preferably 10 wt .-% paraffin oil;
  • wt .-% 0 to 8 wt .-%, more preferably 1 to 6 wt .-%, even more preferably 1 to 4 wt .-%, particularly preferably 2 wt .-% beeswax;
  • the multi-phase gel system according to the invention comprises an inner gelled phase, which, as already mentioned, comprises at least one polymer.
  • This polymer is a cellulose derivative, an acrylate polymer or a derivative thereof, or a mixture thereof.
  • this cellulose derivative is in particular selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose and derivatives thereof or a mixture thereof. It is particularly preferred that the cellulose derivative is hydroxypropylcellulose.
  • an acrylate polymer when used in the multi-phase gel system of the present invention, it may be an acrylate homopolymer (carbomer) such as Carbopol TM 934, 940, 974, 980, 981, 2984 or 5984. In addition it is also an acrylate copolymer.
  • Carbomer acrylate homopolymer
  • Carbopol TM 934, 940, 974, 980, 981, 2984 or 5984 In addition it is also an acrylate copolymer.
  • It may also be an acrylate cross-polymer, for example permulene TR-1, NF or perylene TR-2 NF.
  • It may also be a polycarbophil, for example Noveon AA-1 USP, Noveon CA-1 USP or Noveon CA-2 USP. It may preferably be a crosslinked acrylate polymer.
  • the crosslinked acrylate polymer is a homo- or copolymer of an acrylic acid crosslinked with a polyalkenyl polyether.
  • the acrylate polymers to be used according to the invention are commercially available, for example under the trade name Pemulen TR-1 NF or Pemulen TR-2 NF.
  • a combination of a cellulose derivative and an acrylate polymer is used in the gelled internal phase.
  • a combination of a crosslinked acrylate polymer and hydroxypropyl cellulose is used in the gelled internal phase.
  • the swelling agent are polyhydric aliphatic alcohols (polyols) having a chain length of up to 3 carbon atoms or mixtures thereof.
  • the polyol is propylene glycol. It is also preferred that the swelling agent further comprises carbonic acid diesters or mixtures of carbonic acid diesters.
  • the carbonic acid diester is propylene carbonate.
  • the inner gelled phase of the multiphase gel system according to the invention contains a mixture of a polyol and a carbonic acid diester as the swelling agent.
  • the inner gelled phase of the multiphase gel system according to the invention contains a mixture of propylene glycol and propylene carbonate.
  • the anhydrous multi-phase gel system of the present invention preferably comprises the inner gelled phase in a proportion of 5 to 40% by weight, more preferably 8 to 35% by weight, still more preferably 10 to 30% by weight, especially preferably 14.11 to 17.1 wt .-%, each based on the multi-phase gel system.
  • the weight-related mixing ratio of polyol to carbonic acid diester, in particular for the mixture of propylene glycol and propylene carbonate, is preferably 1.2: 0.8 to 0.8 to 1.2, more preferably 1.1: 0.9 to 0.9: 1.1, even more preferably 1.05: 0.95 to 0.95: 1.05.
  • a preferred gelled internal phase comprises 0.05 to 0.5 wt.%, More preferably 0.075 to 0.4 wt.%, Even more preferably 0.1 to 0.3 wt.%, Particularly preferably 0.21 wt.% Of the crosslinked acrylate polymer, in particular carbomer copolymer (Pemulen TR-1 / TR-2); 0.01 to 0.1% by weight, more preferably 0.01 to 0.08% by weight, even more preferably 0.01 to 0.06% by weight, even more preferably 0.019 to 0.056% by weight, particularly preferably 0.056% by weight of the cellulose derivative, in particular the hydroxypropylcellulose;
  • the active ingredient (a representative of the drug class of the SEGRAs) may be present in the lipid phase and / or the inner gelled phase. It is preferred if the multi-phase gel system according to the invention contains the active ingredient in the lipid phase.
  • the multi-phase gel system according to the invention contains the active ingredient in the inner gelled phase.
  • the multi-phase gel system according to the invention contains the active active ingredient both in the lipid phase and in the inner gelled phase.
  • the multi-phase gel system according to the invention contains the active ingredient in the inner gelled phase.
  • the active ingredient may be present in the multi-phase gel system of the present invention in an amount of 0.01 to 3 weight percent, more preferably 0.02 to 2 weight percent, even more preferably 0.03 to 1.5 weight percent, most preferably 0.01 to 1% by weight in each case based on the multi-phase gel system according to the invention, be contained.
  • the above-described multi-phase gel system according to the invention can be obtained by a) dissolving the active substance, for example in propylene glycol / propylene carbonate, b) mixing and homogenizing the active substance solution with swellable polymers or polymer mixtures to form a polymer phase to be dispersed, c) melting, for example, at 58 to 62 ° C of the lipid phase to form a liquid lipid phase d) combining the polymer phase with the liquid lipid phase and homogenization of the phases and e) cold stirring to room temperature of the phase mixture to form a solid gel-like mixed structure of the overall system.
  • the multi-phase gel system according to the invention which preferably lends itself to application and introduction of higher concentrations of sparingly soluble and / or hydrolysis-sensitive active substances, has unexpected, advantageous properties in combination with the substance class of the selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRAs).
  • SEGRAs selective glucocorticoid receptor agonists
  • the unexpected advantageous properties are on the one hand a proven long-term stability and on the other hand a proven increase in drug concentration in the skin (epidermis, dermis) after a single dose with a simultaneously proven low percutaneous absorption.
  • the developed multi-phase gel system with the above-mentioned components is characterized by an excellent storage stability over a period of at least 24 months.
  • the physical stability thus exceeds that of conventional ointments, in which usually only very small concentrations of sparingly soluble and / or hydrolysis-sensitive active ingredients can be dissolved.
  • the long-term stability is even better than at least as good as in the formulations developed in parallel and representing the prior art.
  • the developed system is characterized by excellent skin compatibility. This is especially surprising since the formulation contains not insignificant proportions of solvents such as propylene glycol and propylene carbonate.
  • solvents such as propylene glycol and propylene carbonate.
  • the compatibility of formulation r according to the invention was better or at least as good as that of the formulations developed in parallel and representing the prior art, which also contained a significantly lower proportion of solvents.
  • the formulation according to the invention has a high dermal availability compared to conventional systems in the in vitro model and leads to a low percutaneous absorption.
  • the active ingredient is selected from compounds of general formula (I) having the general general definitions above:
  • two of R 1 , R 2 or R 3 are other than hydrogen.
  • all three radicals R 1 , R 2 and R 3 are other than hydrogen.
  • the alkyl groups of the compounds of formula (I) comprise 1 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group of the compounds of formula (I) comprises 1 to 3 carbon atoms.
  • the quinolone ring of the general formula (I) may be substituted by a radical R 4 which is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 8) -alkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, (Ci -C 5) alkylthio, (Ci-C 5) -Perfluoroalkyl, cyano, nitro, NR 7 R 8, COOR 9, (CO) NR 7 R 8, or (Ci-C5 alkylene) -0- (CO) - (C 1 -C 5) -alkyl, R 4 is preferably selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy and halogen.
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 3 alkyl,
  • compounds of general formula (I) are to be mentioned, in which R 4 is hydrogen or fluorine.
  • compounds of general formula (I), wherein R 4 is fluorine are compounds of general formula (I), wherein R 4 is fluorine.
  • R 4 represents a 7-fluoro substituent or hydrogen and at least one of R 1 , R 2 and R 3 is selected from chlorine, fluorine, methoxy and hydroxy
  • R 5 is selected from S-CH 2 -CH 3, -O-CH 2 -CH 3, -S-CH 3 , -O-CH 3 , N (CH 3 ) 2 , -OH and -Cl.
  • a further aspect of the invention are compounds of the general formula (I) in which R 4 represents a 7-fluoro substituent or hydrogen and at least one of the radicals R 1 , R 2 and R 3 is selected from chlorine, fluorine and methoxy, R 5 is selected from S-CH 2 -CH 3 , -O-CH 2 -CH 3 , -S-CH 3 , -O-CH 3 , -OH and -Cl.
  • R 9 is C 1 -C 10 -alkyl or C 1 -C 10 -alkoxy.
  • a preferred aspect of the invention are the subcombinations of all residues as disclosed in the examples.
  • the third substituent R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (Ci-Cio) alkyl group, a (Ci-Cio) - alkoxy group, a (Ci-Cio) -alkylthio group or a (Ci C5) perfluoroalkyl group.
  • any other phenyl group may be substituted with a group selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy, and halogen, especially methoxy, hydroxy, fluoro, chloro, and bromo.
  • R 5 in the compounds of general formula (I) is selected from (C 1 -C 10) -alkyl which is optionally partially or fully halogenated, (C 2 -C 10) -alkenyl, (C 2 -Cio ) alkynyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (Ci-C8) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 2 - C 8) alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (Ci-C 8) alkynyl, heterocyclyl (Ci-C 8) alkyl, heterocyclyl- (C 2 - C 8) alkenyl, heterocyclyl- (C 2 -C 8) alkynyl-R 8, R 8 - (Ci-C 8) alkyl, R 8 - (C 2 -C 8) alkenyl, R 8 - (C 2 - C 8) alkynyl-R 8,
  • R 5 in the compounds of the general formula (I) is selected from (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- ( C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl (Ci-C8) alkynyl, heterocyclyl (Ci-C 8) alkyl, heterocyclyl- (C 2 -C 8) alkenyl, hetero- rocyclyl- (C 2 -C 8) alkynyl-R 8, R 8 - (Ci-C 8) alkyl, R 8 - (C 2 - C 8) alkenyl, R 8 - (C 2 -C 8) alkynyl, -S- (Ci-Cio) -alkyl, -S0 2 - (C 1 -C 1 -C
  • R 5 in the compounds of general formula (I) is selected from the group consisting of - (C 3 -C 7) -cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl - (C 2 -C 8 ) -alkenyl, -S- (C 1 -C 10) -alkyl, -SO 2 - (C 1 -C 10) -alkyl, -CN, -Hai, -O- (C 1 -C 10) -alkyl , -NR 6 R 7 (wherein R 6 , R 7 are as defined above), -OH; preferably R 5 is -OH, Cl, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3, -S-CH 2 -CH 2 -CH 3, -O-CH 3, -O-CH 2 -CH 3, -O-CH 2 -CH 2 - CH 3
  • R 5 is selected from -R 8 , -S- (C 1 -C 10) -alkyl, -SO 2 - (C 1 -C 10) -alkyl, -SR 8 , -SO 2 -R 8 , - CN, -Hai, -O- (Ci-Cio) -alkyl, -NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 have the meaning defined above, - OR 8 and -OH.
  • R 5 is selected from -S- (C 1 -C 10) -alkyl, -SO 2 - (C 1 -C 10) -alkyl, -CN, -Hai, -O- (Ci-Cio) -alkyl, -NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are as defined above, and -OH.
  • R 5 is selected from -S- (C 1 -C 10) -alkyl, -O- (C 1 -C 10) -alkyl, -NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are as defined above, and -OH.
  • R 5 is not (C 1 -C 10) -alkyl or (C 2 -C 10) -alkenyl.
  • a further aspect of the present invention are compounds of the general formula (I) as defined above, wherein R 5 is not (C 1 -C 10) -alkyl or (C 2 -C 10) -alkenyl and of R 7 R 2 / R 3 at least two are different from hydrogen or RVR 2 / R 3 are all other than hydrogen and R 4 is halogen.
  • the active ingredient is in particular selected from compounds of the general formula (I) in which R 1 and R 2 , independently of one another, denote a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 5) perfluoroalkyl group, a cyano group or a nitro group, or
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a halogen atom
  • R 5 denotes a group selected from (C 1 -C 10) -alkyl, which is optionally partially or fully halogenated
  • R 8 is - (C 1 -C 8 ) -alkyl
  • R 8 is - (C 2 -C 8) -alkenyl
  • R 8 is - (C 2 -C 8 ) -alkynyl
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 5) -perfluoroalkyl group, a cyano group, or NR 6 R 7 , where R 6 and R 7 , independently of one another, are hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl or (CO) - (C 1 -C 5) -alkyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, a (C 1 -C 10) -alkoxy group or a (C 1 -C 5) -perfluoroalkyl group,
  • R 4 denotes a hydrogen atom, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, a hydroxy group or a halogen,
  • R 5 represents a group selected from (C 1 -C 10) -alkyl, which is optionally partially or completely halogenated, (C 2 -C 10) -alkenyl, (C 2 -C 10) -alkynyl, - (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl- (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, -S- (ci)
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which R 1 , R 2 and R 3, independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, a cyano group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxy group,
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or halogen
  • R 5 represents a hydroxyl group, chlorine, -S-CH 3 , -S-CH 2 -CH 3 , -S-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -O-CH 3 or -O-CH 2 -CH 3, -O-CH 2 -CH 2 -CH 3 , -N- (CH 3 ) 2 or -N- (CH 2 -CH 3 ) 2 ,
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which R 1 , R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, a cyano group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxy,
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or halogen
  • R 5 is a hydroxyl group, chlorine, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3, -S-CH 2 -CH 2 -CH 3, -
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, a cyano group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydroxy group,
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or halogen
  • R 5 is a hydroxyl group, chlorine, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3, -S-CH 2 -CH 2 -CH 3, -
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine, a methoxy group or a hydroxy group
  • R 3 denotes hydrogen, fluorine, chlorine or a methoxy group
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 represents a hydroxy group, chlorine, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3,
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 and R 2 independently of one another, denote hydrogen, fluorine, chlorine or a methoxy group
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or a methoxy group
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 represents a hydroxy group, a chlorine atom, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3,
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 and R 2 independently of one another denote fluorine, chlorine or a methoxy group
  • R 3 is fluorine, chlorine or a methoxy group
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydroxy, -CH 3 or -CH 2 -CH 3 and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which R 1 is fluorine or chlorine,
  • R 2 is fluorine or chlorine
  • R 3 is a methoxy group
  • R 4 is fluorine
  • R 5 represents hydroxy, chlorine, -S-CH 3 , -S-CH 2 -CH 3, -O-CH 3 or -O-CH 2 -CH 3 and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is fluorine or chlorine
  • R 2 is fluorine or chlorine
  • R 3 is a methoxy group
  • R 4 is fluorine
  • R 5 represents hydroxy, -S-CH 3, -S-CH 2 -CH 3, -O-CH 3 or -O-CH 2 -CH 3 and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 represents an ortho substituent selected from fluorine or chlorine
  • R 2 represents a meta substituent selected from fluorine or chlorine
  • R 3 is a para-methoxy group
  • R 4 is fluorine
  • R 5 is hydroxy, -S-CH 3 , -S-CH 2 -CH 3 , -O-CH 3 or -O-CH 2 -CH 3 and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the active ingredients are in particular selected from compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is an ortho-chlorine
  • R 2 is meta-fluoro
  • R 3 is a para-methoxy group
  • R 4 is fluorine, especially in the 7-position
  • R 5 is OH, -S-CH 2 -CH 3 or -O-CH 3 and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the concrete active ingredients may be present in enantiomerically pure form and their salts, solvates or salts of the solvates.
  • the active ingredients may in particular be selected from the group consisting of
  • the active ingredients may be more preferably selected from the group consisting of
  • the active ingredients may be further selected from the group of enantiomerically pure compounds consisting of
  • the active ingredients may be further selected from the group of enantiomerically pure compounds consisting of
  • Compound I-A is known as Example 5 of WO 2009/065503 A (without stereochemistry as racemat) and can be obtained from the racemic form by chiral HPLC on Chiralpak IC 5 ⁇ with the eluent hexane / ethanol (4: 1).
  • Compound I-B is known as Example 7 of WO 2009/065503 A (without stereochemistry as racemate) and can be obtained from the racemic form by chiral HPLC on Chiralpak IC 5 ⁇ with the eluent hexane / ethanol (4: 1).
  • the compound I-C is known as Example 3 of WO 2009/065503 A (without stereochemistry as a racemate) and can be obtained from the racemic form by chiral HPLC on Chiralpak IC 5 ⁇ with the eluent hexane / ethanol (4: 1).
  • alkyl means a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain.
  • propyl also includes n-propyl and iso-propyl
  • butyl also includes n-butyl, iso-butyl and tert-butyl.
  • the alkyl groups may be linear or branched and are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or n-pentyl group or a 2 , 2-Dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred. They may optionally be substituted by 1-3 hydroxy groups, cyano groups, halogen, C 1-3 -alkoxy groups and / or C 1-3 -alkyl (C 1 -C 10 -alkyl or benzyl) groups. Preference is given to hydroxy groups.
  • the total number of substituents depends on the number of carbon atoms of the hydrocarbon chain. Usually, the number of substituents does not exceed the number of carbon atoms except for halogen, with a maximum number of substituents leading to, for example, perfluorinated alkyl group.
  • the C 1 -C 8 -alkoxy groups in R 1 'R 2 , R 3 and R 5 may be linear or branched and represent a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso Butoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy.
  • a methoxy or ethoxy group is preferred. They may optionally be substituted by C 1 -C 5 -alkyl groups, cyano groups or halogen.
  • the C 1 -C 5 -alkylthio groups can be linear or branched and are a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, n-pentylthio groups. , 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group. A methylthio or ethylthio group is preferred.
  • halogen atom, shark or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine, chlorine or bromine atom is preferred.
  • the NR 6 R 7 group includes, for example, NH 2 , N (H) CH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (H) (CO) CH 3 , N (CH 3 ) (CO) CH 3 , N [(CO) CH 3 ] 2 , N (H) CO 2 CH 3 , N (CH 3 ) CO 2 CH 3 or N (CO 2 CH 3 ) 2 .
  • C 2 -C 8 -alkenyl denotes a linear or branched, substituted or unsubstituted carbon chain comprising isomers having an E- or Z-configured double bond, for example vinyl, propen-1-yl, propene-2 yl (allyl), but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-yl en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-ene 3-yl and but-3-en-1-yl.
  • alkenyl refers to alkenylenes, such as, for example, vinylen, propen-1-ylene, propen-2-ylene (allylene), but-1-en-1-ylene, but-1-ene 2-ylene, but-2-en-1-ylene, but-2-en-2-ylene, 2-methyl-prop-2-en-1-ylene, 2-methyl-prop-1-ene-1 ylene, but-1-en-3-ylene or but-3-ene-1-ylene.
  • alkenylenes such as, for example, vinylen, propen-1-ylene, propen-2-ylene (allylene), but-1-en-1-ylene, but-1-ene 2-ylene, but-2-en-1-ylene, but-2-en-2-ylene, 2-methyl-prop-2-en-1-ylene, 2-methyl-prop-1-ene-1 ylene, but-1-en-3-ylene or but-3-ene-1-ylene.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl represents a substituted or unsubstituted group selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the possible substituents can be selected from hydroxy, halogen, (C 1 -C 8) -alkyl, (C 1 -C 5 ) -alkoxy, NR 4 R 5 , COO (C 1 -C 5 ) -alkyl, CHO and cyano.
  • C -C 7 cycloalkyl (Ci-Cio) alkyl is, for example - (CH 2) -cycloalkyl, (C2H4) - cycloalkyl, - (C 3 He) -cycloalkyl, - (C4H 8) cycloalkyl or - (CsHio) -cycloalkyl, wherein cycloyl kyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • heterocyclyl means e.g. Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, imidazolidinyl or pyrrolidinyl, wherein the heterocyclyl group may be attached to any possible ring atom.
  • the heterocyclyl group may be substituted by C 1 -C 8 -alkyl (optionally substituted), hydroxy, C 1 -C 5 -alkoxy, NR 4 R 5 , halogen, cyano, COOR 8 -, CHO-. If possible you can these substituents may also be bonded to one of the free nitrogen atoms. N-oxides are also included in the definition.
  • heterocyclyl- (C 1 -C 10) -alkenyl means an alkylene group as defined above, joined to the heterocyclyl group, which is also already defined above.
  • heterocyclyl- (C 2 -C 8) -alkenyl means an alkyleneylene group as defined above linked to the heterocyclyl group which is also already defined above.
  • aryl within the meaning of the invention refers to aromatic or partially aromatic carbocyclic rings having 6 to 14 carbon atoms, e.g. Phenyl, and those having a fused second or third ring, such as naphthyl or anthranyl. Further examples are phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, benzoxazinone, dihydroindole, indanyl and indenyl.
  • the aryl groups may be substituted at any position resulting in a stable molecule having one or more substituents, eg, 1-3 substituents with, for example, hydroxy, halogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, cyano, CF 3 , Nitro, COO (C 1 -C 5 -alkyl or benzyl) or a heteroaryl group, preferably by C 1 -C -alkyl groups, hydroxyl, halogen, cyano or C 1 -C 5 -alkoxy.
  • substituents eg, 1-3 substituents with, for example, hydroxy, halogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, cyano, CF 3 , Nitro, COO (C 1 -C 5 -alkyl or benzyl) or a heteroaryl group, preferably by C 1 -C -alkyl groups
  • the optionally substituted phenyl group is an aspect of the invention.
  • Yet another aspect of the present invention are the compounds of general formula (I) wherein R 8 is not phenyl.
  • heteroaryl means an aromatic ring system having 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; for five-membered rings, the maximum number of heteroatoms is three, with only two oxygen or sulfur atoms allowed, unless these two atoms are directly connected.
  • Possible heteroaryl rings are, for example, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazole, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, pyridyl, pyridazinyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, azaindolizinyl, benzopyridyl, benzopyridazinyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzotriazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalidyl, Thiophthalidyl, ind
  • the compounds of general formula (I) may exist in stereoisomeric forms such as enantiomer or diastereoisomers, depending on their structure and their radicals as defined in general formula (I).
  • the compounds of general formula (I) include all of these enantiomers, diastereomers or mixtures thereof.
  • the isolation of enantiomerically or diastereomerically pure isomers may be carried out by methods known in the art, for example using column chromatography with a chiral solid phase. Should it be possible for the compounds of the invention to occur in tautomeric forms, these tautomeric forms are likewise encompassed by the definition of general formula (I).
  • the definition of the general formula (I) comprises salts, solvates and salts of the solvates, in particular the salts, solvates and salts of the solvates, of the compounds disclosed in the examples as long as the compounds described themselves are not already present as salts, solvates or salts the solvates are available.
  • Salts within the meaning of the present invention are not only physiologically acceptable salts but also salts which may be unacceptable for pharmaceutical use but which are useful, e.g. during the process of or cleaning.
  • physiologically acceptable salt includes salts of mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids, e.g.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derivatives of NH 3 or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example derivatives of ethylamine, Diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanol nolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derivatives of NH 3 or organic amines having 1 to 16 carbon atoms
  • ethylamine Diethylamine, triethylamine, ethyldiiso
  • solvates are forms of compounds which form complexes by coordination with solvent molecules in a liquid or a solid phase. Hydra are special forms of a solvate in which water molecules are coordinated.
  • the compounds can be prepared by the two methods described below (see also WO2009 / 065503 A).
  • Benzaldehydes of type (II) can be substituted with aminoquinolines of type (III) to give imines of type (IV) using Lewis acids, preferably titanium alcoholates Ti (OR) 4, such as tetraethyl orthotitanate or tetra-tert-butyl orthotitanate , are condensed and / or condensed under acidic conditions, for example by organic acids such as acetic acid as reagents, wherein R is Ci-C4-alkyl.
  • Suitable solvents include toluene, 1,4-dioxane or mixtures thereof.
  • Imines of type (IV) are reacted at low temperatures of -80 ° C to -100 ° C with the lithiated epoxide (V) to give compounds of type (VI).
  • Suitable solvents are, for example, tetrahydrofuran, hexane, diethyl ether or mixtures thereof.
  • the epoxides (VI) can be opened by nucleophiles of the type R 5 -Met to obtain the compound (I).
  • Met means metal, including alkali metals, eg sodium or lithium, alkaline earth metals, eg magnesium, cesium; Aluminum, copper, silicon, or tin (Sn) attached to the nucleophile residue R 5 of R 5 -Met, depending on their valency.
  • the resulting possible nucleophilic reagents R 5 -Met are, for example Alkylcuprate, Vinylcuprate, thiols, allylsilanes, vinylsilanes, vinylstannanes, Grignard compounds, wherein R 5 is as defined above and reacts in the presence of Lewis acids, such as BF 3 or AlMe 3 or AlCl.
  • Suitable solvents are, for example, diethyl ether, dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • the epoxides (VI) can also be opened directly by cyanides, amines, alcoholates, thioalcohol halides and even water or CS2CO3 / H2O in the presence of bases or strong protic acids.
  • Bases according to the invention are, for example, CS2CO3, K2CO3 or NaOH.
  • Suitable strong protic acids are, for example, HCIO4, HCl or HBr.
  • Methoxymethylamides of type (VII) are reacted at low temperatures of -80 ° C to -100 ° C with the lithiated epoxide (V) to give compounds of type (VIII).
  • Compounds of formula (VII) are commercially available or may be prepared according to Branca et al, Chimia 49, 10; 1995 381-385.
  • the epoxides (VIII) can be opened by nucleophiles of the R 5 -Met type to give the compound (IX).
  • Possible nucleophiles are alkyl cuprates, Vinylcuprate, thiols, allyl silanes, vinyl silanes, vinyl stannanes and Grignard compounds in the presence of Lewis acids such as BF3 or AlMe3, AlCb, or directly by cyanides, amines, alcohols, thio alcohols, halides and water in the presence of Bases or strong protic acids.
  • Ketones of type (IX) can be condensed with substituted aminoquinolines of type (III) to imines and then or simultaneously to the aminoalcohol (I) by a reductive amination with complex hydrides, such as NaBH 4 or LiAlH 4 (Katritzky et al. Chem., 1995, 60, 7631-7640), or by hydrogen in the presence of catalytic amounts of palladium or platinum or by use of asymmetric organocatalytic transfer hydrogenation (List et al., Angew Chem 2005, 117, 7590-7593). be reduced.
  • complex hydrides such as NaBH 4 or LiAlH 4 (Katritzky et al. Chem., 1995, 60, 7631-7640)
  • complex hydrides such as NaBH 4 or LiAlH 4
  • catalytic amounts of palladium or platinum or by use of asymmetric organocatalytic transfer hydrogenation (List et al., Angew Chem 2005, 117
  • purifications may be carried out in different stages to obtain enantiomerically pure or diastereomerically pure intermediates, eg the intermediates of the formula (VI), (VIII), (IX) in the step are purified when they are obtained, or the compounds of general formula (I) can be purified to obtain enantiomerically pure or diastereomerically pure end products after the complete reaction cascade.
  • Exemplary methods for obtaining enantiomerically pure compounds are as follows:
  • the separation of the optical isomers may be carried out by separation of one or more of the intermediates and / or separation of the final products. Normally, separation of intermediates and separation of final products are alternatives unless racemization occurs during the production process.
  • the racemic mixtures can be resolved into pure, optically active forms according to the resolution methods familiar to those skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on an optically active support material (CHIRALPAK AD *).
  • chiral auxiliaries are used as optically pure acids.
  • the free hydroxy group is esterified to obtain a racemic compound of the general formula (I) with an optically active acid, and the diastereomeric esters are separated by fractional crystallization or by chromatography. The separated esters are then saponified to the optically pure isomers.
  • Optically active acids such as mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid may be used.
  • a preferred system of the invention further comprises one or more additives useful for topically applicable compositions.
  • Another object of the present invention is the use of a erfmdungswashen system for the preparation of a pharmaceutical composition for use on the skin, mucous membranes and / or wound surfaces, in particular for the treatment of skin diseases such as atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, or psoriasis in adults , Adolescents, children.
  • Another object of the present invention is a process for preparing an anhydrous multi-phase gel system consisting of outer lipid matrix and polymer-gelled inner phase, wherein a) dissolves the active ingredient, for example in propylene glycol / propylene carbonate, b) the drug solution with swelling and homogenizing swellable polymers or polymer mixtures to form a polymer phase to be dispersed, c) melting the lipid phase to form a liquid lipidase at 58 to 62 ° C, d) combining the polymer phase with the liquid lipid phase and homogenizing the phases and e) mixing the phases until calcined to room temperature to form a solid gel-like mixing structure of the system.
  • the multi-phase gel system according to the invention or the multi-phase gel system obtainable by the method described above is preferably anhydrous.
  • anhydrous means that up to 1% by weight of water may be present in the multi-phase gel system according to the invention.
  • step d) for the production of the dispersed polymer phase can be carried out by customary stirring systems and homogenizers.
  • the adjustment of the viscosity of the polymer phase produced can be carried out by, for example, heating.
  • composition of the invention may further comprise one or more additives useful for topically applicable compositions.
  • additives may, for example, be selected from dyes, odorants, preservatives and absorption-promoting agents.
  • Anhydrous multi-phase gel system comprising an outer lipid matrix and a polymer-gelled internal phase, characterized in that the multi-phase gel system
  • (Ci Cio) -alkyl represents a group selected from (Ci Cio) -alkyl, which may be optionally halogenated, partially or completely, (C2 -Cio) alkenyl, (C2-C10) - alkynyl, (C3-C7) -cycloalkyl- (Ci C8) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (Ci-C8) -alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 2 C 8) alkynyl, heterocyclyl (Ci-C 8 ) alkyl, heterocyclyl (Ci-C 8) alkenyl, heterocyclyl- (C 2 -C 8) alkynyl, R 8, R 8 - (Ci-C 8) alkyl, R 8 - (C 2 - C 8 ) -Alkenyl, R 8 - (C 2 -C 8 ) -alkyny
  • Anhydrous multi-phase gel system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is selected from compounds of general formula (I), in which
  • R 1 represents an ortho substituent selected from fluorine or chlorine
  • R 2 represents a meta substituent selected from fluorine or chlorine
  • R 3 is a para-methoxy group
  • R 4 is fluorine
  • R 5 is hydroxy, -S-CH 3 , -S-CH 2 -CH 3 , -O-CH 3 or -O-CH 2 -CH 3
  • Anhydrous multi-phase gel system according to claim 1, characterized in that the active ingredient is selected from compounds of general formula (I), in which R 1 is an ortho-chlorine,
  • R 2 is meta-fluoro
  • R 3 is a para-methoxy group
  • R 4 is fluorine, especially in the 7-position, OH, -S-CH 2 -CH 3 or -O-CH 3
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient is selected from the group consisting of
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient is 5 - ⁇ [(1S, 2S) -1- (2-chloro) -3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3 , 3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (methoxymethyl) propyl] amino ⁇ -7-fluoro-1H-quinolin-2-one of the formula (IA) is:
  • anhydrous multi-phase gel system according to any one of the preceding claims 1 to 5, characterized in that the lipid phase contains skin-compatible lipids selected from the group consisting of petrolatum, paraffin, microcrystalline wax, squalene, cetyl stearyl octanoate, ethyl oleate, glyceryl tricaprylate / caprate, myristyl myristate, propylene glycol dicaprate, cetyl esters, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, mono-, di- and triglycerides, ethoxylated glycerides, polyethylene glycol esters, sorbitan esters, hard fat, dibutyl adipate, ethyl linoleate, crodamols, isocetyl stearate, cetyl palmitates, cetyl alcohol, oleyl alcohol, stearyl alcohol, Dicaprylyl ethers,
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the lipid phase contains from 60 to 95% by weight, more preferably from 65 to 92% by weight, even more preferably from 70 to 90% by weight %, more preferably 82.9 to 85.89% by weight of the multi-phase gel system.
  • wt .-% 0 to 20 wt .-%, more preferably 1 to 15 wt .-%, still more preferably 5 to 13 wt .-%, particularly preferably 10 wt .-% paraffin oil;
  • wt .-% 0 to 8 wt .-%, more preferably 1 to 6 wt .-%, even more preferably 1 to 4 wt .-%, particularly preferably 2 wt .-% beeswax;
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the inner gelled phase comprises at least one polymer selected from the group consisting of a cellulose derivative, an acrylate polymer or a derivative thereof
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 9 characterized in that the inner gelled phase contains from 5 to 40% by weight, more preferably from 8 to 35% by weight, even more preferably from 10 to 30% by weight, in particular especially preferably 14.11 to 17.1% by weight of the multi-phase gel system.
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 10 characterized in that a combination of a cross-linked acrylate polymer and hydroxypropyl cellulose is used in the gelled internal phase.
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the internal gelled phase contains a mixture of propylene glycol and propylene carbonate.
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the inner gelled phase
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the active ingredient is selected from compounds of general formula (I), in which
  • R 1 is an ortho-chlorine
  • R 2 is meta-fluoro
  • R 3 is a para-methoxy group
  • R 4 is fluorine, especially in the 7-position
  • R 5 means OH, -S-CH 2 -CH 3 or -O-CH 3, that the lipid phase accounts for a proportion of 70 to 90 wt .-% of the multi-phase gel system that further the lipid phase
  • cyclomethicone 1 to 4 wt .-% cyclomethicone, wherein the weights are based on the multi-phase gel system, that the inner gelled phase, a proportion of 10 to 30 wt .-%, of the multi-phase gel system further, that in the gelled internal phase, a combination of a cross-linked acrylate polymer and hydroxypropyl cellulose is used that further enhances the internal gelled phase
  • crosslinked acrylate polymer in particular Carbomer Copo lymer (Pemulen TR-1 / TR-2);
  • Anhydrous multi-phase gel system according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the active substance is selected from the group consisting of
  • the lipid phase makes up a proportion of 70 to 90 wt .-% of the multi-phase gel system that further the lipid phase
  • crosslinked acrylate polymer in particular Carbomer Copolymer (Pemulen TR-l / TR-2);
  • the lipid phase constitutes a proportion of 70 to 90 wt .-% of the multi-phase gel system that further the lipid phase - 62.9 to 68.5 wt .-% petrolatum, especially white vaseline;
  • cyclomethicone 1 to 4 wt .-% cyclomethicone, wherein the weights are based on the multi-phase gel system, that the inner gelled phase, a proportion of 10 to 30 wt .-%, of the multi-phase gel system further, that in the gelled internal phase, a combination of a cross-linked acrylate polymer and hydroxypropyl cellulose is used that further enhances the internal gelled phase
  • crosslinked acrylate polymer in particular Carbomer Copolymer (Pemulen TR-l / TR-2);
  • the lipid phase constitutes a proportion of 70 to 90 wt .-% of the multi-phase gel system, that further the lipid phase
  • the lipid phase constitutes a proportion of 70 to 90 wt .-% of the multi-phase gel system, that further the lipid phase
  • the weight data are always based on the multi-phase gel system according to the invention.
  • Water-free multi-phase gel system according to one of the claims 1 to 19, obtainable by a) dissolving the active ingredient, preferably b) mixing and homogenizing the active substance solution with swellable polymers or polymer mixtures to form a polymer phase to be dispersed, c) melting the lipid phase to form a liquid lipid phase, d) combining the polymer phase with the liquid lipid phase and homogenizing the phases and e ) Cold stirring of the phase mixture until the formation of a solid gel-like mixed Structure of the overall system
  • a system according to claim 22 for use in inflammatory skin diseases selected from the group psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact allergy in adults, adolescents or children.
  • a process for preparing an anhydrous multi-phase gel system comprising an outer lipid phase and an inner phase gelled by at least one polymer comprising a) dissolving the active ingredient, b) the drug solution with swellable polymers or polymer blends to form a polymer phase to be dispersed mixing and homogenizing, c) melting the lipid phase to form a liquid lipid phase, d) combining the polymer phase with the liquid lipid phase and homogenizing the phases, and e) calcining the phase mixture until a solid gelatinous mixing structure of the system is obtained and using an active ingredient , characterized in that the active substance is selected from compounds of the general formula (I)
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (Ci Cio) - alkyl group, a (Ci-Cio) alkoxy group, a (Ci-Cio) alkylthio group or a (Ci C5) perfluoroalkyl group;
  • R 4 denotes a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a (C 1 -C 5) -alkyl group, a (C 1 -C 5) -alkoxy group, a (C 1 -C 5) -alkylthio group, a (C 1 -C 5) perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, NR 6 R 7 , COOR 9 , (CO) NR 6 R 7 or a (C 1 -C 5 -alkylene) -O- (CO)
  • Rs represents a group selected from (C 1 -C 10) -alkyl, which may optionally be partially or completely halogenated, (C 2 -C 10) -alkenyl, (C 2 -C 10) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- (Ci-Cg) alkyl, (C3-C7) - cycloalkyl, (Ci-C 8) alkenyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (C 2 C 8) alkynyl, hetero- rocyclyl- (Ci- C 8 ) alkyl, heterocyclyl (C 1 -C 8 ) -alkenyl, heterocyclyl- (C 2 -C 8 ) -alkynyl, R 8 , R 8 - (C 1 -C 8 ) -alkyl, R 8 - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, R 8
  • Rs represents an aryl group which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, halogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, cyano, CF 3 , nitro, -COO- (C 1 -C 5 ) -alkyl or C (O) 2 -phenyl or a heteroaryl group, where the heteroaryl group may contain 1 to 3 heteroatoms, which may optionally be substituted by 1 to 3 alkyl, hydroxy, halogen, cyano or Ci-Cs-alkoxy groups, and their salts, solvates or salts of solvates.
  • 27. A process for preparing an anhydrous multi-phase gel system according to claim 24, 25 or 26, characterized in that in step c) the lipid phase is melted at 58 to 62 ° C.
  • a process for preparing an anhydrous multi-phase gel system according to claim 24, 25, 26, 27, 28 or 29, characterized in that in step d) the union of the inner gelled phase ( hydrophilic phase) and the lipid phase at a temperature of 58 to 62 ° C until a homogeneous mixture is obtained.
  • EXAMPLES 1 to 10 The following Table 1 shows exemplary formulations (ad 100 g) for the anhydrous multiphase gel system according to the invention based on semi-solid lipid formulations with gelled mixtures of propylene carbonate and propylene glycol and the abovementioned active ingredient 5 - ⁇ [(lS , 2S) -l- (2-chloro) -3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (methoxymethyl) propyl] amino ⁇ -7-fluoro-1H-quinoline -2-one of the formula (IA):
  • Table 1 shows compositions according to the invention based on Examples 1 to 10.
  • the first column shows the ingredients used in the preparation.
  • the second column indicates the limits in which quantities (in% by weight) the respective constituents can be present in the finished formulation.
  • Columns three to twelve represent selected recipes (quantities in% by weight).
  • Table 1 thus shows that the amounts of the individual constituents can be varied within narrow limits in order to obtain the composition according to the invention with the advantageous properties.
  • the active ingredient of the formula (IA) has here been introduced in a high concentration (up to 1.0% by weight) into a composition according to the invention.
  • the diagram of FIG. 1 shown below shows the general production technology for the system according to the invention according to Examples 1 to 10.
  • the active substance to be introduced into the system is introduced into the polymer phase.
  • the active compound of the general formula (IA) with propylene glycol and propylene carbonate is mixed with stirring at a temperature between 58 to 62 ° C and dissolved and then dispersed at a temperature of 58 to 62 ° C in Carbomer co- polymer hydroxypropyl cellulose and with the necessary amount Sodium hydroxide (2% dissolved in propylene glycol) neutralized.
  • the vesicle size distribution may be desired to be affected by the length and duration of the homogenization step.
  • the vesicles are then immobilized to form a gel.
  • the production scheme given here is not intended to be limiting. Conventional process variations are considered to be within the scope of the invention.
  • Multi-phase gel system with 0.1% 5-ir (lS, 2S-l- (2-chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (methoxymethyl) propylamino 1-7-fluoro-1H-quinolin-2-one ( compound of the formula IA) (formulation A), corresponding to Example 7 from Table I.
  • compositions containing 14C-labeled substance (IA) were applied in the in vitro model of the FRANZ diffusion chamber to the matomed (about 300-400 ⁇ m) human skin.
  • an amount of about 15 mg of the following compositions was applied once to a skin area of about 3 cm 2 :
  • the applied surface dose of about 5 mg formulation per cm 2 of skin corresponds to (approximately) a finite dose application as is customary in clinical use (about 1-2 mg / cm 2 ).
  • the time course of 14 C-radioactivity, corresponding to the drug, was measured in the subsurface acceptor fluid (phosphate buffer with 5% w / v bovine serum albumin) at several intervals over a total of 48 hours.
  • the radioactivity on the Hautoberfiambae, in the stratum corneum and in the remaining skin (epidermis / dermis) was determined. Representative samples were analyzed for drug and potential degradation products using radiochromatography (HPLC and radiometric detection).
  • the MC radioactivity found in the skin at the end of the experiment corresponded for the most part to the unchanged active substance. Therefore, the information on the radioactivity practically equate to the concentration of unchanged active substance.
  • Example 7 Two of the tested formulations (Example 7 from Table 1, corresponding to Formulation A from Example 11, multi-phase gel system and as comparison: lipophilic cream, according to Formulation B from Example 11) were subsequently also investigated in a dermatopharmacokinetic in vivo model was performed on the mini-pig because the skin of the pig is most similar to the human skin and the mini-pig is a preclinical model accepted by the drug authorities (eg FDA) and recommended for the preclinical study of dermatics.
  • the following formulations were tested:
  • Each formulation was tested on a group of 4 pigs each. Each animal received for 7 days a daily dose of about 1 g preparation per kg body weight, corresponding to a dose of about 1 mg / kg of active ingredient.
  • the application area was about 11%> of the body surface, so that about 30 mg (30 ⁇ ) preparation per cm 2 of skin were applied.
  • the treatment area was covered semiocclusively with gauze and elastic bandage.
  • an application with radioactively labeled active substance was carried out under otherwise identical conditions.
  • the area dose chosen in this study is significantly (> 10x) higher than normally targeted for clinical therapeutic use. It was chosen so as to maximize systemic drug exposure. This knowledge of maximum exposure was needed to plan a toxicological study on minipig.
  • the stratum corneum was then removed from the biopsies by means of adhesive film breaks and, if possible, the epidermis was separated from the deeper dermis / subcutis by heat (cf., for example, Escobar-Cplivez JJl, Merino-Sanjuän V, Lopez-Cervantes M, Urban-Morlan Z , Pinon-Segundo E, Quintanar-Guerrero D, Ganem-Quintanar A, J Pharm Pharm Sci. 2008; 11 (1): 104-30.
  • the multi-phase gel system according to the invention in the horny layer of the skin led to a higher formation of an active substance depot than the lipophilic cream representing the prior art mean improved distribution of the active ingredient - measured in% of the administered dose - into the skin. This finding is consistent with the higher systemic drug exposure from the multiple-phase gel system formulation after multiple dosing.
  • Tab. 4 Distribution of the radioactively labeled active substance in the skin of the mini- pig after a single dose of a radioactive dose after one-week pretreatment with unlabelled preparation
  • Skin total 2.97 1.67 a sum of the radioactivity found in the adhesive strips No. 2-20 (see page 46, second paragraph). The first outline was considered to be surface-associated and not penetrated into the skin,
  • c % of the dose estimated by quantity in ng-eq. by biopsy area (about 0.26 cm 2 ) per 12 ⁇ m thickness of the stratum corneum (reference value) with respect to the dose administered via biopsy surface, assuming a uniformly distributed average surface dose
  • e % of the dose estimated by amount in ng-eq. average biopsy thickness (3.5 mm) relative to the biopsy patch dose, assuming a uniformly distributed mean surface dose
  • the multiphase gel system formulation according to the invention leads to improved release and penetration of the active ingredient into the skin compared to the prior art and already results after a single administration a radioactive preparation to form a larger drug depot within the penetration barrier (stratum corneum).
  • a radioactive preparation to form a larger drug depot within the penetration barrier (stratum corneum).
  • an approximately 5-fold higher amount of the active substance in the stratum corneum (after 24 hours, see Table 4) caused by the agent according to the invention only led to a doubling of the systemic exposure.
  • Symptomatic subjects with stable plaque psoriasis had a modifiable psoriasis plaque test (PPT) carried out (open application of topical treatment on psoriatic plaque, determination of infiltrate thickness as a primary variable by means of ultrasound examination ('echolucent area') as described in Hoffmann K, Dirschka T, Schwarze H, el- Gammal S, Matthes U, Hoffmann A, Altmeyer P. 20 MHz sonography, colorimetry and image analysis in the evaluation of psoriasis vulgaris J Dermatol Sci. 1995 Mar; 9 (2): 103-10).
  • PPT modifiable psoriasis plaque test
  • Table 5 Mean decrease in the infiltrate thickness (in ⁇ ) after 4 weeks of treatment compared to the baseline value determined before the start of the treatment
  • the mean decrease in the thickness of the infiltrate was more pronounced at both concentrations when the multi-phase gel system according to the invention was administered in the form of formulations A and D.
  • the best efficacy of the tested "SEGRA formulations" was achieved with the 0.1% formulation A.
  • the efficacy of the 0.1% LipoCream, formulation B corresponded only to the efficacy already achieved with the 0.01% formulation D of the multiphase according to the invention Gel system was achieved.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination eines selektiven Glukokortikoid-Rezeptor Agonisten (SEGRA), insbesondere der Verbindungen der Formel (I), in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die unten angegebenen Bedeutungen haben und eines topisch anwendbaren, wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems sowie Herstellungsverfahren sowie die Verwendung eines Mehr-Phasen-Gel-Systems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, den Schleimhäuten und/oder auf Wundflächen zur Anwendung bei Menschen und bei Tieren.

Description

Glukokorticoid-Rezeptor-Agonisten enthaltende Formulierungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination eines selektiven Glukokortikoid-Rezeptor Agonisten (SEGRA), insbesondere der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die unten angegebenen Bedeutungen haben und eines topisch anwendbaren, wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems sowie Herstellungsverfahren sowie die Verwendung eines Mehr-Phasen-Gel-Systems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu- sammensetzung zur Anwendung auf der Haut, den Schleimhäuten und/oder auf Wundflächen zur Anwendung bei Menschen und bei Tieren.
Bei den selektiven Glukokortikoid-Rezeptor Agonisten (SEGRAs) handelt es sich um eine Wirkstoffklasse, die unter anderem auch zur topischen Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen geeignet ist. Zu den SEGRAs zählen hochpotente Substanzen, welche bereits in niedrigen Konzentrationen (im entsprechenden Vehikel verabreicht) lokal eine sehr gute dermale Wirkung erzielen.
Entsprechende Verbindungen, deren Synthese sowie deren pharmazeutische Verwendung sind beispielsweise in der WO 2009/065503 A beschrieben.
Im Stand der Technik sind auch verschiedenste topisch anwendbare Zusammensetzungen be- kannt. Vertreter dieser dermal anwendbaren Systeme sind Cremes/Lotionen, Salben sowie was- serfreie Mehr-Phasen-Gel-Systeme, WO 2007/014563 A. Allerdings sind keinerlei konkrete dermale Zusammensetzungen enthaltend Verbindungen der Formel (I) bekannt.
Cremes bzw. Lotionen sind Emulsionen, die eine dispergierte Phase und ein Dispersionsmittel umfassen. Man unterscheidet hierbei im Wesentlichen zwischen lipophilen und hydrophilen Cremes, je nachdem, welche Art von Emulgatoren zur Langzeitstabilisierung eingesetzt werden. Entsprechende Formulierungen mit niedriger Konsistenz /Viskosität werden auch als lipo- phile bzw. hydrophile Lotion ("Milch") bezeichnet. In allen Fällen handelt es sich um wasserhaltige Systeme.
Ein Nachteil von Cremes/Lotionen ist , dass sie nur eine geringe Okklusion besitzen. Durch die Okklusion wird eine Hydratisierung der Hornschicht der Haut erreicht und die Hornschicht kann bis zu dem Drei- bis Fünffachen ihres Gewichts an Wasser aufnehmen und wird in diesem Zustand permeabler.
Weiterhin ist die Anwendung von Cremes als Vehikel aktiver Substanzen begrenzt, da das in ihnen zwingend anwesende Wasser die Einbindung Hydrolyse empfindlicher Wirkstoffe stark einschränkt oder sogar ausschließt.
Salben hingegen sind üblicherweise halbfeste Darreichungsformen auf Basis von Fettmaterial, die zur externen Applikation geeignet sind. Eine Salbenart sind wasserfreie Kohlenwasserstoff- Salben. Diese Fettsalben enthalten fast ausschließlich okklusive Bestandteile wie Vaseline, Hart-Paraffine, Paraffinöle und Wachse. Nachteilig ist, dass Fettsalben zumeist sehr klebrig und fettig sind und deshalb bei vielen Anwendern ein unangenehmes Empfinden bei der Anwendung hervorrufen.
Weiterhin ist die Anwendbarkeit dieser wasserfreien Salben als Freisetzungssystem für topisch zu verabreichende aktive Substanzen limitiert, weil viele aktive Substanzen eine sehr schlechte Löslichkeit in einer Kohlenwasserstoff-Salbe besitzen. Dadurch ist die Inkorporation dieser Substanzen in diese topisch anwendbaren Systeme begrenzt und oft nicht in einer wirksamen Konzentration möglich. Durch Zugabe geringer Mengen hydrophiler Lösemittel kann eine Verbesserung der Wirkstofflöslichkeit in Fettsalben erzielt werden. Da diese hydrophilen Lösemittel schlussendlich aber nicht mit der lipophilen Fettmatrix mischbar sind weisen diese Formulierung allgemein eine geringe Lagerstabilität auf. Wasserfreie Mehr-Phasen-Gel-Systeme („Entrapped Drug Reservoir Systems"; EDRS) sind bisher aus der WO 2007/014563 A bekannt und bestehen aus einer äußeren Lipidmatrix und einer mittels Polymer gelierten inneren Phase.
Sie sind besonders geeignet, aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften schwer verfüg- bare Wirkstoffe, insbesondere den Wirkstoff Ascrolimus in hohen Konzentrationen aufzunehmen und für topische und transdermale Applikationen zur Verfügung zu stellen.
Die Kombination aus in Penetrationsverstärkern gelöstem Wirkstoff Ascrolimus und einer okklusiven, kohärenten Phase ermöglicht den schnellen Transport dieser schlecht bioverfügbaren Substanz in und durch die Haut. In Abhängigkeit von den verwendeten Lösemittel-Typen und -mengen, kann es bei den Mehr- Phasen-Gel-Systemen zu Hautirritationen kommen.
Bekannte Lösemittel, die Irritationen hervorrufen können, sind vor allem einwertige Alkohole wie Ethanol, aber auch Propylenglykol und Propylencarbonat.
Schlussendlich kann eine zu schnelle Penetration der Wirkstoffe in bzw. durch die Haut jedoch zu lokalen oder systemischen Nebenwirkungen führen.
Das in der WO 2007/014563 A beschriebene Mehr-Phasen-Gel-System ist nicht für die Formulierung von Wirkstoffen des Substanzklasse der SEGRAs, insbesondere den Verbindungen der Formel (I) beschrieben, sondern wurde konkret nur für den Wirkstoff Ascrolimus verwendet. Der aktive Wirkstoff Ascrolimus unterscheidet sich grundsätzlich von den aktiven Wirkstoffen der Klasse der SEGRAs sowohl hinsichtlich der chemischen Struktur als auch hinsichtlich des Wirkmechanismusses. Darüber hinaus ist aufgrund des im Vergleich zu Ascrolimus geringeren Molekulargewichtes und anderer physikochemischen Eigenschaften, insbesondere der Lipohpi- lie dr SEGRAs, insbesonderen denjenigen Verbindungen der Formel (I) von unterschiedlichen Voraussetzungen bezüglich der dermalen Verfügbarkeit aus einer topischen Formulierung aus- zugehen.
Daher besteht weiterhin Bedarf an innovativen Formulierungen für die Wirkstoffklasse der SEGRAs, insbesonderen denjenigen Verbindungen der Formel (I).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine gleichermaßen verträglich und lang- zeit-stabile, topisch anwendbare Zusammensetzung bereitzustellen, die ausreichende Konzentrationen selektiver Glukokortikoid Rezeptor Agonisten (SEGRAs), insbesonderen denjenigen der Formel (I) intradermal zur Verfügung stellt ohne nicht-akzeptable/nicht tolerierbare lokale bzw. systemische Nebenwirkungen zu erzielen. Dabei sollte die Zusammensetzung vorzugs- weise zur Ausbildung eines größeren Wirkstoff-Depots innerhalb der Penetrationsbarriere führen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch die Bereitstellung eines wasserfreien Mehr- Phasen-Gel-Systems enthaltend mindestens einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I).
Das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel ist zunächst dadurch gekennzeichnet, dass der Wirk- Stoff ausgewählt ist aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
(I) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-
Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe, oder
R1 und R2 zusammen stehen für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus -0-(CH2)P-0-, -O- (CH2)P-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, -N(Ci-C3-Alkyl)-(CH2)p+i, und -NH-N=CH-, worin p = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome verbunden sind mit unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatomen, oder
R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten NR6R7, worin R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder -(CO)-(C1-C5)-Alkyl, R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci- Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe,
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine (Ci- C5)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C5)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 oder eine (Ci-C5-Alkylen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkylgruppe, worin R6 und R7 wie oben stehend definiert sind und R9 für Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy stehen, R5 bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus -(Ci-Cio)-Alkyl, welche gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist,
-(C2-Cio)Alkenyl,
-(C2-Cio)-Alkynyl,
-(C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)alkyl,
-(C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)alkenyl,
-(C3-C7)-Cycloalkyl-(C2-C8)alkynyl,
Heterocyclyl-(Ci-C8)alkyl,
Heterocyclyl-(Ci-C8)alkenyl,
Heterocyclyl-(C2-C8)alkynyl,
-R8,
R8-(Ci-C8)-Alkyl,
R8-(C2-C8)-Alkenyl,
R8-(C2-C8)-Alkynyl,
-S-(Ci-Cio)-Alkyl,
-S02-(Ci-Cio)-Alkyl -S-R8,
-SO2-R8,
-CN
-Hai,
-0-(Ci-Cio)-Alkyl,
-NR6R7, worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie obenstehend definiert aufweisen,
-O-R8,
-OH, mit der Ausnahme von -CH(CH3)2 oder -C(CH3)=CH2
R8 bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Hyd- roxygruppen, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, - COO(Ci-C5-Alkyl) oder -C(0)OCH2-Phenyl oder eine Heteroarylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, welche gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Alkylgruppen, Hydroxy, Halogen, Cyano oder
Ci-Cs-Alkoxygruppen, und deren Salze, Solvate oder Salze von Solvaten.
Das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System ist darüber hinaus dadurch gekennzeichnet, dass es eine äußere Lipidmatrix und eine mittels mindestens eines Polymers gelierte innere Phase umfasst, wobei das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosederi- vaten, Acrylatpolymeren und deren Derivaten oder deren Mischung.
Im Folgenden wird die Lipidphase des erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel- Systems näher beschrieben.
Lipidphase
Die Lipidphase bildet den äußeren Teil des erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-Systems und umfasst bevorzugt hautverträgliche Lipide.
Diese hautverträglichen Lipide können insbesondere ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Petrolatum, insbesondere weiße Vaseline, gelbe Vaseline; Paraffin, insbesondere Hartparaffin sowie Paraffinöl; mikrokristallinem Wachs; Squalen; Cetylstearyloctanoat; Ethyl- oleat; Glyceryltricaprylat/caprat; Myristylmyristat; Propylenglycoldicaprat; Cetylestern; Isop- ropylmyrisat; Isopropylpalmitat; Mono-, Di- und Triglyceriden; ethoxylierten Glyceriden; Po- lyethylenglycolestern; Sorbitanestern; Hartfett, insbesondere Novata™; Dibutyladipat; Ethylli- noleat; Crodamole, insbesondere Ethylhexylcocoat; Isocetylstearat; Cetiol™; Cetylpalmitate, z.B. Cutina CP™; Cetylalkohol; Oleylalkohol; Stearylakohol; Dicaprylylether; Ölsäure; Wach- sen, wie Jojobawachs und Bienenwachs; Cholesterinen; Polyethylenglykolen; Lanolin; Lanolinalkoholen; Silikonölen, insbesondere Cyclomethicon; und deren Mischungen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Lipide ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Petrolatum, Paraffin, bspw. Paraffinöl, Bienenwachs, Silikonölen insbesondere Cyclomethicon und deren Mischungen. Die Lipidphase macht vorzugsweise einen Anteil von 60 bis 95 Gew.-%, weiter bevorzugt 65 bis 92 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 70 bis 90 Gew.-%, insbesonderebevorzugt 82.9 bis 85.89 Gew-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems aus.
Eine bevorzugte Lipidphase umfasst
50 bis 90 Gew.-%, weiter bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 58 bis 80 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 62.9 bis 68.5 Gew.-%, besonders bevorzugt 62.9 bis
63.89 Gew-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 10 Gew.-% Paraffinöl;
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.- %, insbesondere bevorzugt 2 Gew.-% Bienenwachs;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 7 Gew.-% Hartparaffin; und
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.- %, insbesondere bevorzugt 3 Gew.-% Cyclomethicon, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind. Gelierte innere Phase (= hydrophile Phase)
Des Weiteren umfasst das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System eine innere gelierte Phase, die, wie bereits erwähnt, mindestens ein Polymer umfasst. Bei diesem Polymer handelt es sich um ein Cellulosederivat, ein Acrylatpolymer oder ein Derivat davon oder eine Mischung davon.
Wenn in dem erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-System ein Cellulosederivat verwendet wird, so wird dieses Cellulosederivat insbesondere ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcel- lulose, Hydroxyethylcellulose und deren Derivate oder deren Mischung. Besonders bevorzugt ist, dass es sich bei dem Cellulosederivat um Hydroxypropylcellulose handelt.
Wenn in dem erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-System ein Acrylatpolymer verwendet wird, so kann es sich um ein Acrylathomopolymer (Carbomer) handeln, beispielsweise Carbo- pol™ 934, 940, 974, 980, 981, 2984 oder 5984. Darüber hinaus kann es sich auch um ein Acrylatcopolymer handeln.
Ferner kann es sich um ein Acrylatcrosspolymer, beispielsweise Permulen TR-1, NF oder Per- mulen TR-2 NF, handeln.
Ferner kann es sich um ein Polycarbophil, beispielsweise Noveon AA-1 USP, Noveon CA-1 USP oder Noveon CA-2 USP, handeln. Es kann sich vorzugsweise um ein quervernetztes Acrylatpolymer handeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das quervernetzte Acrylatpolymer ein Homo- oder Copolymer einer Acrylsäure, die mit einem Polyalkenylpolyether quervernetzt ist.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Acrylatpolymere sind kommerziell, beispielsweise unter der Markenbezeichnung Pemulen TR-1 NF oder Pemulen TR-2 NF, erhältlich. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem Cellulosederivat und einem Acrylatpolymer verwendet. In einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform wird in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet.
Bevorzugt ist auch ein Mehr-Phasen-Gel-System, wobei man in der inneren gelierten Phase die quellbaren Polymere oder Polymergemische mittels OH-Gruppen-haltigen Quellmitteln quillt.
Bevorzugt ist dabei, dass das Quellmittel mehrwertige aliphatische Alkohole (Polyole) mit einer Kettenlänge von bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder deren Mischungen sind.
Außerdem ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass es sich bei dem Polyol um Propylenglykol handelt. Bevorzugt ist auch, dass das Quellmittel weiterhin Kohlensäurediester oder Mischungen aus Kohlensäurediestern umfasst.
Weiter bevorzugt ist hierbei, dass es sich bei dem Kohlensäurediester um Propylencarbonat handelt.
Noch weiter bevorzugt ist es, wenn die innere gelierte Phase des erfindungsgemäßen Mehr- Phasen-Gel-Systems eine Mischung aus einem Polyol und einem Kohlensäurediester als Quellmittel enthält.
Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die innere gelierte Phase des erfindungsgemäßen Mehr- Phasen-Gel-Systems eine Mischung aus Propylenglykol und Propylencarbonat enthält.
Das erfindungsgemäße wasserfreie Mehr-Phasen-Gel-System umfasst die innere gelierte Phase vorzugsweise mit einem Anteil von 5 bis 40 Gew.-%, weiter bevorzugt 8 bis 35 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% , insbesondere bevorzugt 14.11 bis 17.1 Gew.-% , jeweils bezogen auf das Mehr-Phasen-Gel-System.
Das gewichtsbezogene Mischungsverhältnis von Polyol zu Kohlensäurediester, insbesondere für die Mischung aus Propylenglykol und Propylencarbonat, beträgt vorzugsweise 1.2 : 0.8 bis 0.8 bis 1.2, weiter bevorzugt 1.1 : 0.9 bis 0.9 : 1.1, noch weiter bevorzugt 1.05 : 0.95 bis 0.95 : 1.05.
Eine bevorzugte gelierte innere Phase umfasst 0.05 bis 0.5 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.075 bis 0.4 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.1 bis 0.3 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0.21 Gew-% des quervernetzten Acrylatpo- lymers, insbesondere Carbomer Copolymer (Pemulen TR-l/TR-2); - 0.01 bis 0.1 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.01 bis 0.08 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.01 bis 0.06 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.019 bis 0.056 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0.056 Gew-% des Cellulosederivats, insbesondere der Hydroxypropylcellulo- se;
1 bis 15 Gew.-%, weiter bevorzugt 2 bis 13 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 3 bis 10 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 2.3 bis 6.9 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 6.9 Gew-% des Kohlensäurediesters, insbesondere des Propylencarbonats; und
0.5 bis 20 Gew.-%>, weiter bevorzugt 0.75 bis 17 Gew.-%>, noch weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%>, noch weiter bevorzugt 4.61 bis 6.93 Gew.-%>, insbesondere bevorzugt 6.9 Gew-%) des Polyols, insbesondere des Propylenglykols; wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann der aktive Wirkstoff (ein Vertreter der Wirkstoffklasse der SEGRAs) in der Lipidphase und/oder der inneren gelierten Phase vorliegen. Bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System den aktiven Wirkstoff in der Lipidphase enthält.
Bevorzugt ist auch, wenn das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System den aktiven Wirkstoff in der inneren gelierten Phase enthält.
Bevorzugt ist auch, wenn das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System den aktiven Wirk- Stoff sowohl in der Lipidphase als auch in der inneren gelierten Phase enthält.
Insbesondere bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System den aktiven Wirkstoff in der inneren gelierten Phase enthält. Der aktive Wirkstoff kann in dem erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-System in einer Menge von 0.01 bis 3 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.02 bis 2 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.03 bis 1.5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0.01 bis 1 Gew-% jeweils bezogen auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System, enthalten sein. Das zuvor beschriebene erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System kann erhalten werden durch a) Lösen des Wirkstoffes, beispielsweise in Propylenglykol/Propylencarbonat, b) Mischen und Homogenisieren der Wirkstofflösung mit quellbaren Polymeren oder Polymergemischen unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase, c) Aufschmelzen, beispielsweise bei 58 bis 62 °C der Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidphase d) Vereinigen der Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase und Homogeni- sierung der Phasen und e) Kaltrühren auf Raumtemperatur des Phasengemisches bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch-Struktur des Gesamtsystems.
Überraschend ist, dass das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System welches sich vorzugsweise für Applikation und Einschleusung höherer Konzentrationen schwerlöslicher und/oder hydrolyseempfindlicher Wirkstoffe anbietet in Kombination mit der Substanzklasse der selektiven Glukokortikoid-Rezeptor Agonisten (SEGRAs) unerwartete, vorteilhafte Eigenschaften besitzt. Dieser unerwartete technische Effekt war ausgehend von der WO 2007/014563 A nicht zu erwarten gewesen, da die Wirkstoffklasse der SEGRAs nicht angesprochen wird. Vielmehr wird dort lediglich eine den Wirkstoff Ascrolimus enthaltende Formulierung offenbart. Dieser Wirkstoff unterscheidet sich jedoch sowohl in seinem biochemischen Wirkmechanismus als auch in seinen physikochemischen Eigenschaften. Bei den unerwarteten vorteilhaften Eigenschaften handelt es sich zum einen um eine nachgewiesene Langzeitstabilität und andererseits um eine nachgewiesene Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in der Haut (Epidermis, Dermis) bereits nach einmaliger Dosierung mit einer gleichzeitig nachgewiesenen niedrigen perkutanen Resorption. So zeichnet sich das entwickelte Mehr-Phasen-Gel-System mit den oben genannten Bestandteilen durch eine ausgezeichnete Lagerstabilität über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten aus. Die physikalische Stabilität übertrifft damit überraschenderweise die herkömmlicher Salben, in denen sich üblicherweise nur sehr geringe Konzentrationen schwerlösliche und/oder Hydrolyse empfindlicher Wirkstoffe lösen lassen. Außerdem überraschend ist, dass die Langzeitstabilität sogar besser ober zumindest gleich gut wie bei den parallel entwickelten und den Stand der Technik repräsentierenden Formulierungen ist. Außerdem zeichnet sich das entwickelte System durch eine ausgezeichnete Hautverträglichkeit aus. Dies ist vor allem überraschend, da die Formulierung nicht unerhebliche Anteile an Lösemitteln wie Propylengykol und Propylencarbonat enthält. In präklinischen Tierstudien sowie in späteren Humanstudien war die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Formulierung r besser oder zumindest gleich gut wie die der parallel entwickelten und den Stand der Technik repräsentierenden Formulierungen, welche zudem einen signifikant geringeren Anteil an Lösemitteln enthielten.
Hinzu kommt, dass die erfindungsgemäße Formulierung im Vergleich zu herkömmlichen Sys- temen im in- vitro Modell eine hohe dermale Verfügbarkeit aufweist und zu einer niedrigen perkutanen Resorption führt.
In einem offenen Psoriasis-Plaque-Test an symptomatischen Probanden konnte bestätigt werden, dass die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formulierung bei gleichem Wirkstoffgehalt besser war als die Wirksamkeit einer den Stand der Technik repräsentierende Creme- Formulierung.
Wirkstoff
Der aktive Wirkstoff ist ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den vorstehenden allgemeinen Restedefinitionen:
Im Folgenden werden bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffs beschrieben:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000014_0001
wobei mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 anders als Wasserstoff ist, sind des Weiteren bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 anders als Wasserstoff ist, sind eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.
In einer anderen Ausführungsform sind zwei der Reste R1, R2 oder R3 anderes als Wasserstoff.
In einer noch weiteren Ausführungsform sind alle drei Reste R1, R2 und R3 anderes als Wasser- stoff. In einem Aspekt der Erfindung umfassen die Alkylgruppen der Verbindungen der Formel (I) 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
In einem weiteren Aspekt umfassen die Alkylgruppe der Verbindungen der Formel (I) 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Der Chinolon-Ring der allgemeinen Formel (I) kann mit einem Rest R4 substituiert sein, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, (Ci-Cs)-Alkyl, (C1-C5)- Alkoxy, (Ci-C5)-Alkylthio, (Ci-C5)-Perfluoroalkyl, Cyano, Nitro, NR7R8, COOR9, (CO)NR7R8 oder (Ci-C5-Alkylen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkyl, vorzugsweise ist R4 ausgewählt aus der Gruppe Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Hydroxy und Halogen. In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R4 ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, vorzugsweise aus Wasserstoff oder Halogen, weiter bevorzugt aus Wasserstoff, Chlor oder Fluor.
In einem weiterer bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nennen, in welchen R4 Wasserstoff oder Fluor ist. In einem noch weiter bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu nennen, wobei R4 Fluor ist.
Insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugt, wobei R4 einen 7- Fluor-Substituent oder Wasserstoff darstellt und mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Methoxy und Hydroxy, und R5 ausgewählt ist aus S-CH2-CH3, -O- CH2-CH3, -S-CH3, -O-CH3, N(CH3)2, -OH und -Cl.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R4 einen 7-Fluor-Substituent oder Wasserstoff darstellt und mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 ausgewählt ist aus Chlor, Fluor und Methoxy, R5 ausgewählt ist aus S-CH2-CH3, -O-CH2- CH3, -S-CH3, -O-CH3, -OH und -Cl. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R9 gleich Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy ist.
Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung sind die Unterkombinationen aller Reste, wie in den Beispielen offenbart.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei die Phenyl- gruppe mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten R1, R2 und R3 substituiert ist. R1 und R2 sind, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, oder R1 und R2 bilden gemeinsam eine Gruppe, ausge- wählt aus der Gruppe -0-(CH2)P-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, - N(Ci-C3-Alkyl)-(CH2)p+i und -NH-N=CH, wobei p = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings verbunden sind, oder R1 und R2 gleich NR6R7 sind, wobei R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-C5)-Alkyl. Der dritte Substituent R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)- Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe.
In einem anderen Aspekt kann jede andere Phenylgruppe substituiert sein mit einem Rest aus der Gruppe, bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, Hydroxy und Halogen, insbesondere Methoxy, Hyd- roxy, Fluor, Chlor und Brom.
In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R5 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus (Ci-Cio)-Alkyl, der gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, (C2-Cio)-Alkenyl, (C2-Cio)-Alkynyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2- C8)alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkynyl, Heterocyclyl-(Ci-C8)-alkyl, Heterocyclyl-(C2- C8)-alkenyl, Heterocyclyl-(C2-C8)-alkynyl-R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2-C8)-Alkenyl, R8-(C2- C8)-Alkynyl, -S-(Ci-Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -S02-R8, -CN, -Hai, -O-(Ci-Cio)- Alkyl, -NR6R7 (wobei R6, R7 die oben definierte Bedeutung haben), -O-R8 und -OH mit Ausnahme von -CH(CH3)2, oder C(CH3)=CH2. In noch einem anderen Aspekt ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (Ci-Cio)-Alkyl, der gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, (C2-Cio)-Alkenyl, (C2-Cio)- Alkynyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2-C8)-alkenyl, -S-(Ci-Cio)- Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl, -CN, -Hai, -0-(Ci-Cio)-Alkyl, -NR6R7 (wobei R6, R7 die oben definierte Bedeutung haben), -OH mit Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2. Vorzugsweise ist R5 gleich -OH, Cl, S CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -0-CH3, -0-CH2- CH3, -0-CH2-CH2-CH3, N(CH3)2 oder NHCH3 mit Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2, R5 ist am meisten bevorzugt -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -0-CH2-CH3 oder N(CH3)2.
In einem anderen Aspekt der Erfindung ist R5 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2-C8)-alkenyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkynyl, Heterocyclyl-(Ci-C8)-alkyl, Heterocyclyl-(C2-C8)-alkenyl, Hete- rocyclyl-(C2-C8)-alkynyl-R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2- C8)-Alkenyl, R8-(C2-C8)-Alkynyl, -S- (Ci-Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hai, -0-(Ci-Cio)-Alkyl, -NR6R7 (wobei R6, R7 die oben definierte Bedeutung haben), -O-R8 und -OH. In noch einem anderen Aspekt ist R5 in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, -(C3-C7)- Cycloalkyl-(C2-C8)-alkenyl, -S-(Ci-Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl, -CN, -Hai, -O-(Ci-Cio)- Alkyl, -NR6R7 (wobei R6, R7 die oben definierte Bedeutung haben), -OH; vorzugsweise ist R5 gleich -OH, Cl, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2- CH3, N(CH3)2 , NHCH3, R5 ist am meisten bevorzugt -OH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3, -O- CH2-CH3 oder N(CH3)2.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R5 ausgewählt aus -R8, -S-(Ci-Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl, -S-R8, -SO2-R8, - CN, -Hai, -0-(Ci-Cio)-Alkyl, -NR6R7, wobei R6 und R7 die oben definierte Bedeutung haben, - O-R8 und -OH.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R5 ausgewählt aus -S-(Ci-Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl, -CN, -Hai, -0-(Ci- Cio)-Alkyl, -NR6R7, wobei R6 und R7 die obenstehende Bedeutung haben, und -OH.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R5 ausgewählt aus -S-(Ci-Cio)-Alkyl, -0-(Ci-Cio)-Alkyl, -NR6R7, wobei R6 und R7 die obenstehende Bedeutung haben, und -OH.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R5 nicht (Ci-Cio)-Alkyl oder (C2-Cio)-Alkenyl.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie obenstehend definiert, wobei R5 nicht (Ci-Cio)-Alkyl oder (C2-Cio)-Alkenyl ist und von Rl 7R2/R3 mindestens zwei anders als Wasserstoff sind oder RVR2/R3 alle anders als Wasserstoff sind und R4 Halogen ist.
Der aktive Wirkstoff ist insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)- Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder ei- ne Nitrogruppe, oder
R1 und R2 gemeinsam eine Gruppe bedeuten, die ausgewählt ist aus -0-(CH2)p- O-, -0-(CH2)P-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i, -N(Ci-C3-Alkyl)- (CH2)p+i und -NH-N=CH, wobei p = 1 oder 2 ist, und die endständigen Sauer- stoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome mit direkt benachbarten Kohlenstoffatomen des Rings verbunden sind, oder unabhängig voneinander NR6R7, wobei R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-C5)-Alkyl, R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)- Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe,
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, R5 bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus (Ci-Cio)-Alkyl, das gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist,
-(C2-Cio)-Alkenyl,
-(C2 Cio)-Alkynyl,
-(C -C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, -(C C7)-Cycloalkyl-(C2 C8-)-alkenyl,
-(C -C7)-Cycloalkyl-(C2 C8-)-alkynyl, Heterocyclyl-(Ci-C8)-alkyl, Heterocyclyl-(C2-C8)-alkenyl, Heterocyclyl-(C2-C8)-alkynyl, -R8,
R8-(Ci C8)-Alkyl,
R8-(C2-C8)-Alkenyl,
R8-(C2-C8)-Alkynyl,
-S-(Ci Cio)-Alkyl,
-S-R8,
-SO2-R8,
-S02-(Ci Cio)-Alkyl,
-CN,
-Hai,
-O-(Ci-Cio)- Alkyl,
-NR6R7, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
-O-R8,
-OH mit Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2, bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Cyano- oder Ci-Cs-Alkoxy- oder Heteroarylgruppen substituiert ist, wobei die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome umfassen kann, die gegebenen- falls durch 1 bis 3 Alkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Cyano- oder C1-C5- Alkoxyguppen substituiert ist, n bedeutet eine ganze Zahl ausgewählt aus 1, 2, 3, 4 oder 5, und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate. Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, oder NR6R7, wobei R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-Cs)- Alkyl,
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C 10)- Alkyl gruppe, eine (C1-C10)- Alkoxygruppe oder eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe,
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, eine Hyd- roxyg- ruppe oder ein Halogen,
R5 bedeutet eine Gruppe ausgewählt aus (Ci-C 10)- Alkyl, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, (C2-Cio)-Alkenyl, (C2-Cio)-Alkynyl, -(C3- C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, -(C3-C7)-Cycloalkyl -(C2-C8)-Alkenyl, -S-(Ci-
Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl, -CN, -Hai, -0-(Ci-Cio)-Alkyl, -NR6R7, wobei R6, R7 die oben stehende Bedeutung aufweisen, -OH mit Ausnahme von - CH(CH3)2 oder -C(CH3)=CH2 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate. Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Cyano- gruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Hydroxygruppe,
R4 bedeutet Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Halogen,
R5 bedeutet eine Hydroxylgruppe, Chlor, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, - O-CH3 oder -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -N-(CH3)2 oder -N-(CH2-CH3)2,
Wasserstoff, CH3 oder -CH2-CH3. und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Cyano- gruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Hydroxygruppe,
R4 bedeutet Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Halogen,
R5 bedeutet eine Hydroxylgruppe, Chlor, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -
O-CH3 , -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3 oder N(CH3)2, Wasserstoff, -CH3 oder - CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Cyano- gruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Hydroxygruppe,
R4 bedeutet Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Halogen,
R5 bedeutet eine Hydroxylgruppe, Chlor, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -
O-CH3, -O-CH2-CH3 oder -O-CH2-CH2-CH3, Wasserstoff, -CH3 oder -CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze des Solvate. Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Methoxygrup- pe oder eine Hydroxygruppe, R3 bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methoxygruppe,
R4 bedeutet Wasserstoff oder Fluor,
R5 bedeutet eine Hydroxygruppe, Chlor, -S-CH3, -S-CH2-CH3,
-O-CH3, -O-CH2-CH3 oder N(CH3)2' Wasserstoff, -CH3 oder -CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze des Solvate. Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methoxygruppe,
R3 bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methoxygruppe, R4 bedeutet Wasserstoff oder Fluor,
R5 bedeutet eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, -S-CH3, -S-CH2-CH3,
O-CH3, oder -O-CH2-CH3, Wasserstoff, -CH3 oder -CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten Fluor, Chlor oder eine Methoxygruppe,
R3 bedeutet Fluor, Chlor oder eine Methoxygruppe,
R4 bedeutet Wasserstoff oder Fluor, R5 bedeutet Hydroxygruppe, -CH3 oder -CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen R1 bedeutet Fluor oder Chlor,
R2 bedeutet Fluor oder Chlor,
R3 bedeutet eine Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor,
R5 bedeutet Hydroxygruppe, Chlor, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3 oder -O-CH2- CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 bedeutet Fluor oder Chlor, R2 bedeutet Fluor oder Chlor,
R3 bedeutet eine Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor,
R5 bedeutet Hydroxygruppe, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -O-CH3 oder -O-CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate. Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 bedeutet einen ortho-Substituent, ausgewählt aus Fluor oder Chlor, R2 bedeutet einen meta-Substituent, ausgewählt aus Fluor oder Chlor,
R3 bedeutet eine para-Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor,
R5 bedeutet Hydroxygruppe, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -0-CH3 oder -0-CH2-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile sind insbesondere ausgewählt aus Verbindungen der all-gemeinen Formel (I), in welchen
R1 bedeutet ein ortho-Chlor,
R2 bedeutet meta-Fluor, R3 bedeutet eine para-Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor, insbesondere in der 7-Position,
R5 bedeutet OH, -S-CH2-CH3 oder -0-CH3 und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die konkreten aktiven Bestandteile können in enantiomerenreiner Form und deren Salze, Sol- vate oder Salze der Solvate vorliegen.
Die aktiven Bestandteile können insbesondere ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus
5-{[l-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη 5 - { [2-([Ethylsulfanyl]methyl)- 1 -(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 - trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-([ethylsulfanyl]methyl)-
3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-
(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -f uoro-4-methoxyphenyl)-2-(ethoxymethyl)-3 ,3 ,3 - trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -f uoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trif uoro-2-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(5 -Chloro-3 -fluoro-2-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)-propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(chloromethyl)-3,3,3- trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-([methoxymethyl)- 1 -phenylpropyl] amino } -
1 H-quinolin- 1 -on
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(diaminomethyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2- hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(4-Chloro-3 -fluoro-2-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2- hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(ethoxymethyl)-3 ,3 ,3 - trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-hydroxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2- (hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile können weiter bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe, beste- hend aus
5-{[l-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [2-([Ethylsulfanyl]methyl)- 1 -(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 - trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη 5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-
([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-([ethylsulfanyl]methyl)-
3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [ 1 -(2-Chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(ethoxymethyl)-3 ,3 ,3 - trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5-{[l-(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)-propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{[l-(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(chloromethyl)-3,3,3- trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5 - { [3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-([methoxymethyl)- 1 -phenylpropyl] amino } - lH-quinolin-l-one und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Die aktiven Bestandteile können weiter bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe der enan- tiomerenreinen Verbindungen, bestehend aus
5-{(lS,2R)[l-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-
([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS, 2R)[2-([Ethylsulfanyl]methyl)-l-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη 5-{(lS,2R)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino} -7-fluoro- lH-quinolin-2-οη
5- {(1 S,2R)[ 1 -(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-([ethylsulfanyl]methyl)-
3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2S)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5- {(1 S,2S)[ 1 -(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(ethoxymethyl)-
3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2S)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5-{(lS,2S)[l-(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5- {(1 S,2R)[ 1 -(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(chloromethyl)-
3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5- {(1 S,2S)[3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-([methoxymethyl)-l - phenylpropyl] amino } - 1 H-quinolin- 1 -on 5-{[(lS,2R)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-meth^
hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2S)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate. Die aktiven Bestandteile können weiter bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe der enan- tiomerenreinen Verbindungen, bestehend aus
5-{(lS,2R)[l-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS, 2R)[2-([Ethylsulfanyl]methyl)-l-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxypropyl] amino } - 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2R)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-([methylsulfanyl]methyl)propyl] amino} -7-fluoro- lH-quinolin-2-οη 5- {(1 S,2R)[ 1 -(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2- ([ethylsulfanyl]methyl)- 3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5-{(lS,2S)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη 5- {(1 S,2S)[ 1 -(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(ethoxymethyl)- 3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2S)[l-(2-Chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5-{(lS,2S)[l-(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5- {(1 S,2R)[ 1 -(5-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(chloromethyl)-
3 ,3 ,3 -trif uoro-2-hydroxypropyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
5- {(1 S,2S)[3,3,3-trif uoro-2-hydroxy-2-([methoxymethyl)-l - phenylpropyl] amino } - 1 H-quinolin- 1 -on und deren Salze, Solvate oder Salze der Solvate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind als aktiver Bestandteil die Verbindungen
5 - { [ 1 -(2-Chlor)-3 -fluor-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl] amino }-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel:
Figure imgf000029_0001
5- {[l -(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-(hydroxy^ propyl]amino} -7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel:
Figure imgf000030_0001
und
5- {[l -(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl]amino} -7-fluoro- lH-chinolin-2-οη der Formel:
Figure imgf000030_0002
bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- (methoxyrnethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der allgemeinen Formel (I-A):
Figure imgf000031_0001
l-A
5-{(lS,2S)[l-(2-chloro-3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (hydroxymethyl)propyl]amino}-7-fluoro-lH-quinolin-2-on (I-B):
Figure imgf000031_0002
I D
5 - {( 1 S ,2R) [ 1 -(2-chloro-3 -fluoro-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl]amino}-7-fluoro-lH-quinolin-2-on (I-C):
Figure imgf000032_0001
I-C
Die Verbindung I-A ist als Beispiel 5 der WO 2009/065503 A (ohne Stereochemie als Race- mat) bekannt und kann aus der racemischen Form durch chirale HPLC an Chiralpak IC 5 μιη mit dem Eluent Hexan/Ethanol (4 : 1) erhalten werden.
Die Verbindung I-B ist als Beispiel 7 der WO 2009/065503 A (ohne Stereochemie als Racemat) bekannt und kann aus der racemischen Form durch chirale HPLC an Chiralpak IC 5 μιη mit dem Eluent Hexan/Ethanol (4 : 1) erhalten werden. Die Verbindung I-C ist als Beispiel 3 der WO 2009/065503 A (ohne Stereochemie als Racemat) bekannt und kann aus der racemischen Form durch chirale HPLC an Chiralpak IC 5 μιη mit dem Eluent Hexan/Ethanol (4 : 1) erhalten werden.
Definitionen Im Folgenden werden Definition beschrieben, die für die Beschreibung des aktiven Wirkstoffs heranzuziehen sind.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der Begriff "Alkyl" eine lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette. Zum Beispiel umfasst Propyl auch n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst auch n-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl. Die Alkylgruppen können linear oder verzweigt sein und stehen z.B. für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl- oder n-Pentylgruppe oder für eine 2,2- Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Halogen, 1- 3 Ci-Cs-Alkoxygruppen und/oder 1-3 COO -(Ci-Cio-Alkyl oder Benzyl-)gruppen substituiert sein. Bevorzugt sind Hydroxygruppen. Die Gesamtanzahl der Substituenten ist abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome der Kohlenwasserstoffkette. Gewöhnlich überschreitet die Anzahl der Substituenten nicht die Anzahl an Kohlenstoffatomen, mit Ausnahme von Halogen, wobei eine maximalen Anzahl von Substituenten zur z.B. perfluorierten Alkylgruppe führt. Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Ci-C3-Alkylgruppe sind zu nennen: eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Fluorethyl-, 1,1-Difluorethyl-, 1 ,2-Difluorethyl-, 1,1,1- Trifluorethyl-, Tetrafluorethyl- und Pentafluorethylgruppe, wobei die Trifluormethylgruppe oder Pentafluorethylgruppe bevorzugt sind.
Die Ci-Cs-Alkoxygruppen in R1' R2, R3 und R5 können linear oder verzweigt sein und stehen für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy-, tert-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls durch C1-C5- Alkylgruppen, Cyanogruppen oder Halogen substituiert sein.
Die Ci-C5-Alkylthiogruppen können linear oder verzweigt sein und stehen für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio-, iso-Butylthio-, tert-Butylthio-, n- Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Der Begriff Halogenatom, Hai oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist bevorzugt. Die NR6R7-Gruppe schließt, z.B., NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3 oder N(C02CH3)2 ein.
Der Ausdruck C2-C8-Alkenyl steht für eine lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubsti- tuierte Kohlenstoffkette, umfassend Isomere mit einer E- oder Z-konfigurierten Doppelbindung, wie zum Beispiel Vinyl, Propen- 1-yl, Propen-2-yl (Allyl), But-l-en-l-yl, But-l-en-2-yl, But-2- en-l-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-Prop-2-en-l-yl, 2-Methyl-Prop-l -en-l-yl, But-l-en-3-yl und But-3 -en-l-yl. Wenn der Alkenylrest sich zwischen zwei andere Einheiten befindet steht der Begriff Alkenyl für Alkenylene wie z.B. Vinylen, Propen- 1-ylen, Propen-2-ylen (Allylen), But- 1-en-l-ylen, But-l-en-2-ylen, But-2-en- 1-ylen, But-2-en-2-ylen, 2-Methyl-Prop-2-en- 1-ylen, 2- Methyl-Prop-l-en- 1-ylen, But-l-en-3-ylen oder But-3 -en- 1-ylen.
Der Ausdruck C2-C8-Alkynyl steht für eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette z.B., - C=CH, -CH2-C=CH, -C=C-CH3, -CH(CH3)-C=CH, -C=C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C=CH, -C=C- CH(CH3)2, -CH(CH3)-C=C-CH3 oder -CH2-C=C-CH2(CH3) oder, wenn der Alkynylrest sich zwischen zwei andere Einheiten befindet, steht der Begriff Alkynyl für zum Beispiel -C=C-, - CH2-C=C-, -C=C-CH2-, -CH(CH3)-C=C-, -C=C-CH(CH3)-, -C(CH3)2-C=C-, -C=C-C-(CH3)2-, - CH(CH3)-C=C-CH2- oder -CH2-C=C-CH (CH3)-.
Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl steht für eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die möglichen Substituenten können ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, (Ci-Cs)-Alkyl, (C1-C5)- Alkoxy, NR4R5, COO(Ci-C5)-Alkyl, CHO und Cyano.
Der Ausdruck C -C7-Cycloalkyl-(Ci-Cio)-alkyl- bedeutet z.B. -(CH2)-Cycloalkyl, (C2H4)- Cycloalkyl, -(C3He)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl oder -(CsHio)-Cycloalkyl, wobei Cycloyl- kyl z.B. für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl stehen.
Der Ausdruck C -C7-Cycloalkyl-(C2-C8)-alkenyl bedeutet z.B. -(CH=CH)-Cycloalkyl, [C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, (CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, (CH2- CH=CH)-Cycloalkyl, (CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, (CH2 CH=CH CH2) Cycloalkyl, CH2- CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, (C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl oder (CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl, wobei der Begriff Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Ausdruck Heterocyclyl bedeutet z.B. Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl-, Imidazolidinyl- oder Pyrrolidinyl-, wobei die Heterocyclyl-Gruppe an jedes mögliche Ringatom gebunden sein kann.
Die Heterocyclylgruppe kann durch Ci-Cs-Alkyl (gegebenenfalls substituiert), Hydroxy-, Ci- Cs-Alkoxy-, NR4R5, Halogen, Cyano-, COOR8-, CHO- substituiert sein. Wenn möglich können diese Substituten auch an einem der freien Stickstoffatome gebunden sein. N-Oxide sind ebenfalls in der Definition eingeschlossen.
Der Ausdruck Heterocyclyl-(Ci-Cio)-alkenyl bedeutet eine Alkylengruppe, wie vorstehend definiert ist, verbunden mit der Heterocyclylgruppe, die auch bereits oben definiert ist. Der Ausdruck Heterocyclyl-(C2-Cg)-alkenyl bedeutet eine Alkylenylengruppe, wie vorstehend definiert ist, verbunden mit der Heterocyclylgruppe, die auch bereits oben definiert ist.
Der Ausdruck Aryl im Sinne der Erfindung steht für aromatische oder teilaromatische car- bocyclische Ringe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, und diejenigen, die einen kondensierten zweiten oder dritten Ring aufweisen, wie beispielsweise Naphthyl oder Anthranyl. Weitere Beispiele sind Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Benzoxazinon, Dihydroindol, Indanyl und Indenyl.
Die Arylgruppen können an jeder Position, die zu einem stabilen Molekül mit einem oder mehreren Substituenten führt, substituiert sein, z.B. 1-3 Substituenten mit z.B. Hydroxy, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C5-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, COO(Ci-C5-Alkyl oder Benzyl) oder eine He- teroarylgruppe, vorzugsweise durch 1-3 Ci-Cs-Alkylgruppen, Hydroxyl, Halogen , Cyano oder Ci-C5-Alkoxy.
Die gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe ist ein Aspekt der Erfindung. Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R8 nicht Phenyl ist. Der Ausdruck Heteroaryl bedeutet ein aromatisches Ringsystem mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; für fünfgliedrige Ringe beträgt die maximale Anzahl der Heteroatome drei, wobei nur zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome zulässig sind, sofern diese beiden Atome nicht direkt miteinander verbundenen sind.
Möglich Heteroarylringe sind z.B. Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Ben- zothienyl, Benzothiazol, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Azaindolizinyl, Benzopyridyl, Benzopyridazi- nyl, Benzopyrimidinyl, Benzopyrazinyl, Benzotriazinyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Phthalidyl-, Thiophthalidyl, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzof- uranyl- oder Benzimidazolyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in stereoisomeren Formen wie als Enan- tiomer oder Diastereoisomere vorkommen, abhängig von ihrer Struktur und ihren Resten wie in der allgemeinen Formel (I) definiert. In einem Aspekt der Erfindung umfassen daher die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) alle diese Enantiomere, Diastereomere oder Gemische davon. Die Isolierung von enantiomeren- oder diastereomerenreinen Isomeren können durch Verfahren des Standes der Technik durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Säulenchromatographie mit einer chiralen Festphase. Sollte es möglich sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen, sind diese tautomeren Formen ebenfalls von der Definition der allgemeinen Formel (I) umfasst.
Des Weiteren umfasst die Definition der allgemeinen Formel (I) Salze, Solvate und Salze der Solvate, insbesondere die Salze, Solvate und Salze der Solvate, der in den Beispielen offenbar- ten Verbindungen solange die beschriebenen Verbindungen selbst nicht bereits als Salze, Solvate oder Salze der Solvate vorliegen.
Salze im Sinne der vorliegenden Erfindung sind nicht nur physiologisch annehmbare Salze, sondern auch Salze, die für die pharmazeutische Anwendung nicht annehmbar sein können, die aber nützlich sind, z.B. während des Verfahrens der oder Reinigung. Dem Begriff des physiologisch annehmbaren Salzes umfasst Salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, z.B. Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Naphthalinsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure , Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Pivalinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Benzoesäure.
Als weitere Salze von üblicherweise geeigneten Basen sind zu nennen, z.B. Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze ) und Ammoniumsalze, Derivate von NH3 oder organischen Aminen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, z.B. Derivate von Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoetha- nolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Solvate sind im Sinne der Erfindung Formen von Verbindungen, die Komplexe durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen in einer flüssigen oder einer festen Phase ausbilden. Hydra- te sind Sonderformen eines Solvats, wobei Wassermoleküle koordiniert sind.
Die Verbindungen können mit den beiden Verfahren, die unten beschrieben werden, hergestellt werden (siehe auch WO2009/065503 A).
Prozess A:
Schritt a)
Figure imgf000037_0001
l) Benzaldehyde des Typs (II) können mit substituierten Aminochinolinen des Typs (III) zu Imi- nen des Typs (IV) unter Verwendung von Lewis-Säuren, vorzugsweise Titanalkoholaten Ti(OR)4, wie beispielsweise Tetraethylorthotitanat oder Tetra-tert-Butylorthotitanat, kondensiert werden und/oder unter sauren Bedingungen, z.B. durch organische Säuren wie Essigsäure als Reagenzien, kondensiert werden, wobei R gleich Ci-C4-Alkyl ist. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Toluol, 1,4-Dioxan oder deren Mischungen. Schritt b)
Figure imgf000038_0001
(Vi) (I)
Imine des Typs (IV) werden bei niedrigen Temperaturen von -80 °C bis -100 °C mit dem lithii- erten Epoxid (V) umgesetzt und es ergeben sich Verbindungen des Typs (VI). Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Hexan, Diethylether oder Gemische davon. Die Epoxide (VI) können durch Nucleophile des Typs R5-Met geöffnet werden, um die Verbindung (I) zu erhalten. Met bedeutet Metall, einschließlich Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Lithium, Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium, Cäsium; Aluminium, Kupfer, Silizium oder Zinn (Sn), die an den Nucleophil-Rest R5 von R5-Met je nach ihrer Wertigkeit gebunden sind. Die sich daraus ergebenden möglichen nucleophilen Reagenzien R5-Met sind z.B. Alkylcuprate, Vinylcuprate, Thi- ole, Allylsilane, Vinylsilane, Vinylstannane, Grignard- Verbindungen, wobei R5 wie oben stehend definiert ist und in Gegenwart von Lewis-Säuren reagiert, wie z.B. BF3 oder AlMe3 oder AlCb. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Diethylether, Dimethylformamid oder Tetrahydro- furan. Die Epoxide (VI) können auch direkt durch Cyanide, Amine, Alkoholate, Thioalkohola- ten Halogenide und sogar Wasser oder CS2CO3/H2O in Gegenwart von Basen oder starken Protonensäuren geöffnet werden.
Basen im Sinne der Erfindung sind beispielsweise CS2CO3, K2CO3 oder NaOH. Geeignete starke Protonensäuren sind beispielsweise HCIO4, HCl oder HBr. Prozess B:
Schritt a)
Figure imgf000039_0001
(VII) (VIII)
Methoxymethylamide des Typs (VII) werden bei niedrigen Temperaturen von -80 °C bis -100 °C mit dem lithiierten Epoxid (V) umgesetzt und ergeben Verbindungen des Typs (VIII). Verbindungen der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich oder können nach Branca et al, Chimia 49, 10; 1995 381-385 synthetisiert werden.
Schritt b)
Figure imgf000039_0002
(VII I) <"X) Die Epoxide (VIII) können durch Nucleophile des Typs R5-Met geöffnet werden, um die Verbindung (IX) zu ergeben. Mögliche Nucleophile sind Alkylcuprate, Vinylcuprate, Thiole, Allyl- silane, Vinylsilane, Vinylstannane und Grignard-Verbindungen in Gegenwart von Lewis- Säuren wie BF3 oder AlMe3, AlCb, oder direkt durch Cyanide, Amine, Alkohole, Thioalkohole, Halogenide und Wasser in Gegenwart von Basen oder starken protischen Säuren.
Schritt c)
Figure imgf000040_0001
(IX) (l)
Ketone des Typs (IX) können mit substituierten Aminochinolinen des Typs (III) zu Iminen kondensiert und anschließend oder gleichzeitig zu dem Aminoalkohol (I) durch eine reduktive Aminierung mit komplexen Hydriden, wie z.B. NaBH4 oder LiAlH4 (Katritzky et al. J. Org. Chem., 1995, 60, 7631-7640), oder durch Wasserstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen an Palladium oder Platin oder durch Anwendung eines asymmetrischen organokatalytischer Transferhydrierung (List et al. Angew. Chem. 2005, 117, 7590-7593) reduziert werden.
Diese vorstehend beschriebenen Verfahren können unter der Verwendung von enantiomeren- reinen Epoxiden der Formel (V) enantioselektiv durchgeführt werden, um enantiomerenreine Verbindungen der Formel (VI), (VIII), (IX) und (I) zu gewinnen. Der letzte reduktiven Schritt b) kann in einer diastereoselektiven Weise durchgeführt werden, um enantiomerenreine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu gewinnen, wenn eine enantiomerenreine Verbindung (IX) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Alternativ können während des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in verschiedenen Stufen Reinigungen zum Erhalt enantiomerenreiner oder diastere- omerenreiner Zwischenprodukte durchgeführt werden, z.B. können die Zwischenprodukte der Formel (VI), (VIII), (IX) bei dem Schritt gereinigt werden, wenn sie erhalten werden, oder aber die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gereinigt werden, um enantiomerenreine oder diastereomerenreine Endprodukte nach der vollständigen Reaktionskaskade zu erhalten. Beispielverfahren zum Erhalt von enantiomerenreinen Verbindungen sind wie folgt:
Die Trennung der optischen Isomere kann durch Trennung von einem oder mehreren der Zwischenprodukte und/oder Trennung der Endprodukte durchgeführt werden. Normalerweise sind die Trennung von Zwischenprodukten und die Trennung der Endprodukte Alternativen, solange keine Racemisierung während des Produktionsprozesses stattfindet.
Wenn die Verbindungen als racemische Gemische vorliegen können sie in reine, optisch aktive Formen gemäß den Methoden der Racemattrennung aufgespalten werden, die dem Fachmann vertraut sind. Beispielsweise können die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD*) in die reinen Isomere getrennt werden. Es ist auch möglich, dass chirale Hilfsmittel als optisch reine Säuren eingesetzt werden. Zu diesem Zweck wird die freie Hydroxygruppe verestert, um eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer optisch aktiven Säure zu gewinnen und die diastereomeren Ester werden durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt. Die ge- trennten Ester werden dann zu den optisch reinen Isomeren verseift. Optisch aktive Säuren, wie zum Beispiel Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure, können verwendet werden.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes System umfasst weiterhin ein oder mehrere für eine topisch anwendbare Zusammensetzungen nützliche Additive.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfmdungsge- mäßen Systems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, den Schleimhäuten und/oder auf Wundflächen, insbesondere zur Therapie von Hauterkrankungen wie beispielsweise Atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, oder Psoriasis bei erwachsenen, Heranwachsenden, Kindern.
Bevorzugt ist dabei die Verwendung zur Herstellung eines human- oder veterinärmedizinischen Erzeugnisses, also zur Anwendung bei Menschen und bei Tieren. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems bestehend aus äußerer Lipidmatrix und einer mittels Polymer gelierten inneren Phase, wobei man a) den Wirkstoff beispielsweise in Propylenglykol/Propylencarbonat löst, b) die Wirkstofflösung mit quellbare Polymere oder Polymergemische unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase mischt und homogenisiert, c) die Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidhase bei 58 bis 62 °C aufschmilzt, d) die Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase vereinigt und die Phasen homogenisiert und e) das Phasengemisch bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch-Struktur des Systems auf Raumtemperatur kaltrührt.
Das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bzw. das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältliche Mehr-Phase-Gel-System ist vorzugsweise wasserfrei ausgebildet.
Wasserfrei im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass bis zu 1 Gew-% Wasser in dem erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-System enthalten sein können.
Sämtliche Verfahrensschritte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Techniken erfolgen, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind. So kann das Mischen und Homogenisieren der Bestandteile in Schritt d) zur Erzeugung der dispergierten Polymerphase durch gängige Rührsysteme und Homogenisatoren erfolgen. Die Einstellung der Viskosität der erzeugten Polymerphase kann durch beispielsweise Erwärmen erfolgen.
Neben den bereits aufgeführten Bestandteilen, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin ein oder mehrere, für eine topisch anwendbare Zusammensetzungen nützliche Additive umfassen. Diese Additive können beispielsweise ausgewählt sein aus Farbstoffen, Ge- ruchsstoffen, Konservierungsmitteln und absorptionsfördernden Mitteln. Ausführungsformen
1. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System, enthaltend eine äußere Lipidmatrix und eine mittels Polymer gelierte innere Phase, dadurch gekennzeichnet, dass das Mehr-Phasen- Gel- System
(a) eine äußere Lipidmatrix und
(b) eine mittels mindestens eines Polymers gelierte innere Phase umfasst, wobei das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosederivaten, Ac- rylatpolymeren und deren Derivaten oder deren Mischung und der Wirkstoff ausgewählt wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000043_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)- Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe, stehen zusammen für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus den Gruppen -O- (CH2)P-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i-, N(Ci-C3- alkyl)-(CH2)P+i, und -NH-N=CH, worin p = 1 oder 2 ist, und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome verbunden sind mit unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatomen, oder NR6R7, worin R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-C5)-Alkyl;
bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Ha-logenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci- Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe;
bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydro-xylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C5)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 oder eine (Ci-C5-Alkylen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkylgruppe, worin R6 und R7 wie oben stehend definiert sind und R9 für Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy stehen,
bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus (Ci Cio)-Alkyl, welche gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, (C2-Cio)-Alkenyl, (C2-C10)- Alkynyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl (Ci-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2 C8)-alkynyl, Heterocyclyl-(Ci-C8)alkyl, Heterocyclyl- (Ci-C8)-alkenyl, Heterocyclyl-(C2-C8)-alkynyl, R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2- C8)-Alkenyl, R8-(C2-C8)-Alkynyl, -S-(Ci Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hai oder -0-(Ci-Cio)-Alkyl; -NR6R7, worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie obenstehend definiert aufweisen; -O-R8, -OH; der Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2; bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, - COO-(Ci-C5-)Alkyl oder -C(0)OCH2-Phenyl oder eine Heteroarylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen, Hydroxy, Halogen, Cyano o- der Ci-Cs-Alkoxygruppen, und deren Salze, Solvate oder Salze von Solvaten.
2. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, in wel- chen
R1 bedeutet einen ortho-Substituent, ausgewählt aus Fluor oder Chlor,
R2 bedeutet einen meta-Substituent, ausgewählt aus Fluor oder Chlor,
R3 bedeutet eine para-Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor, R5 bedeutet Hydroxygruppe, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -0-CH3 oder -0-CH2-CH3
3. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, in welchen R1 bedeutet ein ortho-Chlor,
R2 bedeutet meta-Fluor,
R3 bedeutet eine para-Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor, insbesondere in der 7-Position, bedeutet OH, -S-CH2-CH3 oder -0-CH3 Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000046_0001
(I-A)
- 5-{(lS,2S)[l-(2-Chlor-3-fiuor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-B):
Figure imgf000046_0002
und
- 5-{(lS,2R)[l-(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl]amino}-lH-chinolin-2-on der Formel (I-C): (
Figure imgf000047_0001
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluor-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluor- 1 H- chinolin-2-οη der Formel (I-A) ist:
Figure imgf000047_0002
(J-A)
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der vorigen Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase hautverträgliche Lipide enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Petrolatum, Paraffin, mikrokristallinem Wachs, Squalen, Cetylstearyloctanoat, Ethyloleat, Glyceryltricaprylat/caprat, My- ristylmyristat, Propylenglycoldicaprat, Cetylestern, Isopropylmyrisat, Isopropylpalmitat, Mono-, Di- und Triglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Polyethylenglycolestern, Sorbitanestern, Hartfett, Dibutyladipat, Ethyllinoleat, Crodamole, Isocetylstearat, Cetylpal- mitate, Cetylalkohol, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Dicaprylylether, Ölsäure, Wachse, insbesondere Jojobawachs und Bienenwachs, Cholesterinen, Polyethylenglykolen, La- nolin, Lanolinalkoholen, Silikonölen und deren Mischungen. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase einen Anteil von 60 bis 95 Gew.-%, weiter bevorzugt 65 bis 92 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 70 bis 90 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 82.9 bis 85.89 Gew-% des Mehr-Phasen-Gel- Systems ausmacht. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase
50 bis 90 Gew.-%, weiter bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 58 bis 80 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 62.9 bis 68.5 Gew.-%, besonders bevorzugt 62.9 bis 63.89 Gew-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 10 Gew.-% Paraffinöl;
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.- %, insbesondere bevorzugt 2 Gew.-% Bienenwachs;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 7 Gew.-% Hartparaffin; und
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.- %, insbesondere bevorzugt 3 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase mindestens ein Polymer umfasst, dass ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Cellulosederivat, einem Ac- rylatpolymer oder einem Derivat davon
oder eine Mischung davon. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 5 bis 40 Gew.- %, weiter bevorzugt 8 bis 35 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, , insbe- sondere bevorzugt 14.11 bis 17.1 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patenansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase eine Mischung aus einem Polyol und einem Kohlensäurediester enthält. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase eine Mischung aus Propylengly- kol und Propylencarbonat enthält. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase
0.05 bis 0.5 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.075 bis 0.4 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.1 bis 0.3 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0.21 Gew-% des quervernetzten Acrylatpo- lymers, insbesondere Carbomer Copolymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.01 bis 0.1 Gew.-%, weiter bevorzugt 0.01 bis 0.08 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.01 bis 0.06 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0.019 bis 0.056 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0.056 Gew-% des Cellulosederivats, insbesondere der Hydroxypropylcellulose;
1 bis 15 Gew.-%, weiter bevorzugt 2 bis 13 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 3 bis 10 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 2.3 bis 6.9 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 6.9 Gew-% des Kohlensäurediesters, insbesondere des Propylencarbonats; und
0.5 bis 20 Gew.-%>, weiter bevorzugt 0.75 bis 17 Gew.-%>, noch weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%>, noch weiter bevorzugt 4.61 bis 6.93 Gew.-%>, insbesondere bevorzugt 6.9 Gew-%) des Polyols, insbesondere des Propylenglykols;umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind. 15. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist, in welchen
R1 bedeutet ein ortho-Chlor, R2 bedeutet meta-Fluor,
R3 bedeutet eine para-Methoxygruppe,
R4 bedeutet Fluor, insbesondere in der 7-Position,
R5 bedeutet OH, -S-CH2-CH3 oder -O-CH3, dass die Lipidphase einen Anteil von 70 bis 90 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems aus- macht, dass weiterhin die Lipidphase
62.9 bis 68.5 Gew.-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin;
- 5 bis 13 Gew.-% Paraffmöl;
1 bis 4 Gew.-% Bienenwachs; - 5 bis 13 Gew.-% Hartparaffin; und
1 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen- Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird, dass weiterhin dass die innere gelierte Phase
0.1 bis 0.3 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpolymers, insbesondere Carbomer Copo- lymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.019 bis 0.056 Gew.-%, Hydroxypropylcellulose; 2.3 bis 6.9 Gew.-%, Propylencarbonats; und
4.61 bis 6.93 Gew.-%, Propylenglykols umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000051_0001
(I-A)
5-{(lS,2S)[l-(2-Chlor-3-fiuor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-B):
Figure imgf000052_0001
I-B und
- 5-{(lS,2R)[l-(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl]amino}-lH-chinolin-2-on der Formel (I-C): (
Figure imgf000052_0002
i-C dass die Lipidphase einen Anteil von 70 bis 90 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems macht, dass weiterhin die Lipidphase
62.9 bis 68.5 Gew.-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin; - 5 bis 13 Gew.-% Paraffmöl; 1 bis 4 Gew.-% Bienenwachs; 5 bis 13 Gew.-% Hartparaffin; und 1 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen- Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird, dass weiterhin dass die innere gelierte Phase
0.1 bis 0.3 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpolymers, insbesondere Carbomer Copo- lymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.019 bis 0.056 Gew.-%, Hydroxypropylcellulose; 2.3 bis 6.9 Gew.-%, Propylencarbonats; und
4.61 bis 6.93 Gew.-%, Propylenglykols umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind.
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000053_0001
Ist, dass die Lipidphase einen Anteil von 70 bis 90 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin die Lipidphase - 62.9 bis 68.5 Gew.-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin;
- 5 bis 13 Gew.-% Paraffmöl;
1 bis 4 Gew.-% Bienenwachs;
5 bis 13 Gew.-% Hartparaffin; und
1 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen- Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird, dass weiterhin dass die innere gelierte Phase
0.1 bis 0.3 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpolymers, insbesondere Carbomer Copo- lymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.019 bis 0.056 Gew.-%, Hydroxypropylcellulose; - 2.3 bis 6.9 Gew.-%, Propylencarbonats; und
4.61 bis 6.93 Gew.-%, Propylenglykols umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind.
18. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000055_0001
Ist, dass die Lipidphase einen Anteil von 70 bis 90 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin die Lipidphase
62.9 bis 68.5 Gew.-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin; - 8 bis 10 Gew.-% Paraffmöl;
1 bis 3 Gew.-% Bienenwachs;
6 bis 8 Gew.-% Hartparaffin; und
2 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen- Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird, dass weiterhin dass die innere gelierte Phase 0.1 bis 0.3 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpolymers, insbesondere Carbomer Copo- lymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.019 bis 0.056 Gew.-%, Hydroxypropylcellulose;
4.6 bis 6.9 Gew.-%, Propylencarbonats; und
4.6 bis 6.9 Gew.-%, Propylenglykols umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind
19. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifiuor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000056_0001
(I-A)
Ist, dass die Lipidphase einen Anteil von 70 bis 90 Gew.-% des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin die Lipidphase
62.9 bis 63.9 Gew.-% Petrolatum, insbesondere weißes Vaselin; - 8 bis 10 Gew.-% Paraffmöl; 1 bis 3 Gew.-% Bienenwachs; 6 bis 8 Gew.-% Hartparaffin; und 2 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen- Gel-Systems ausmacht, dass weiterhin in der gelierten inneren Phase eine Kombination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellulose verwendet wird, dass weiterhin dass die innere gelierte Phase
0.14 bis 0.21 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpolymers, insbesondere Carbomer Copolymer (Pemulen TR-l/TR-2);
0.019 bis 0.056 Gew.-%, Hydroxypropylcellulose;
6.9 Gew.-%, Propylencarbonats; und
6.9 Gew.-%, Propylenglykols umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 19, erhältlich durch a) Lösen des Wirkstoffes, bevorzugt in Propylencarbonat und Propylenglykol, b) Mischen und Homogenisieren der Wirkstofflösung mit quellbaren Polymeren oder Polymergemischen unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase, c) Aufschmelzen der Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidphase, d) Vereinigen der Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase und Homogenisierung der Phasen und e) Kaltrühren des Phasengemisches bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch- Struktur des Gesamtsystems
Verwendung eines Systems gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 19 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, den Schleimhüten und/oder auf Wundflächen zur Anwendung bei Menschen und bei Tieren.
Verwendung eines Systems gemäß Patentanspruch 21 zur Anwendung bei entzündlichen Hautkrankheiten.
Verwendung eines Systems gemäß Patentanspruch 22 zur Anwendung bei entzündlichen Hautkrankheiten ausgewählt aus der Gruppe Psoriasis, Atopische Dermatitis, Allergische Kontaktallergie bei erwachsenen, Heranwachsenden oder Kindern.
Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel- Systems, umfassend eine äußere Lipidphase und eine mittels mindestens einem Polymer gelierten inneren Phase, wobei man a) den Wirkstoff löst, b) die Wirkstofflösung mit quellbaren Polymere oder Polymergemische unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase mischt und homogenisiert, c) die Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidphase aufschmilzt, d) die Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase vereinigt und die Phasen homogenisiert und e) das Phasengemisch bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch-Struktur des Systems kaltrührt und man einen Wirkstoff verwendet, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000059_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe, stehen zusammen für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus den Gruppen - 0-(CH2)P-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i-, N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)p+i, und -NH-N=CH, worin p = 1 oder 2 ist, und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome verbunden sind mit unmittelbar benachbarten Ringkoh- lenstoffatomen, oder NR6R7, worin R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-C5)-Alkyl;
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Ha-logenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substitu-ierte (Ci Cio)- Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe; R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydro-xylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkoxygruppe, eine (C1-C5)- Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 oder eine (C1-C5- Alkylen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkylgruppe, worin R6 und R7 wie oben stehend definiert sind und R9 für Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy stehen;
Rs bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus (Ci Cio)-Alkyl, welche gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-Cio)-Alkynyl, (C3-C7)-Cycloalkyl- (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl (Ci-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2 C8)-alkynyl, Hete- rocyclyl-(Ci-C8)alkyl, Heterocyclyl- (Ci-C8)-alkenyl, Heterocyclyl-(C2- C8)-alkynyl, R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2-C8)-Alkenyl, R8-(C2-C8)- Alkynyl, -S-(Ci Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -SO2-R8, -CN, - Hai oder -0-(Ci-Cio)-Alkyl; -NR6R7, worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie obenstehend definiert aufweisen; -O-R8, -OH; mit der Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2;
Rs bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, -COO-(Ci-C5-)Alkyl oder -C(0)OCH2-Phenyl oder eine He- teroarylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Al- kylgruppen, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Ci-Cs-Alkoxygruppen, und deren Salze, Solvate oder Salze von Solvaten.
25. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Schritt a) in Propylencarbonat und/oder Propylenglykol gelöst wird.
26. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofflösung in Schritt b) mit querver- netztem Acrylatpolymer und/oder Hydroxypropylcellulose gemischt wird. 27. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24, 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die Lipidphase bei 58 bis 62°C aufgeschmolzen wird.
28. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24, 25, 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) die Lipidphase durch Vermischen von weißer Vaseline, Paraffinöl, Cyclomethicon, Bienenwachs und Hartparaffin bei 58 bis 62°C aufgeschmolzen wird.
29. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24, 25, 26, 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) der Wirkstoff bei Temperaturen 58 bis 62 °C vermischt und gelöst und dann in Schritt b) bei einer Temperatur von 58 bis 62 °C in Carbomercopolymer Hydroxypropylcellulose dispergiert sowie mit der notwendigen Menge Natriumhydroxid (2-%ig in Propylenglykol gelöst) neutralisiert wird.
30. Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems gemäss Anspruch 24, 25, 26, 27, 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt d) die Vereinigung der inneren gelierte Phase (= hydrophile Phase) und der Lipidphase bei einer Temperatur von 58 bis 62 °C erfolgt, bis ein homogenes Gemenge erhalten wird.
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung dargelegt und Untersuchungsergebnisse vorgestellt, welche die Eigenschaften und Vorteile der erfindungsgemäße Zusammensetzungen, auch im Vergleich mit herkömmlichen topisch anwendbaren Systemen zeigen.
Beispiele 1 bis 10 Die folgende Tabelle 1 zeigt beispielhafte Rezepturen (ad 100 g) für das erfindungsgemäße wasserfreie Mehr-Phasen-Gel-System auf Basis von halbfesten Lipidformulierungen mit gelierten Mischungen aus Propylencarbonat und Propylenglykol und dem oben genannten Wirkstoff 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fiuor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A):
Figure imgf000062_0001
fl-A)
Die Tabelle 1 zeigt erfindungsgemäße Zusammensetzungen an Hand der Beispiele 1 bis 10. Die erste Spalte gibt die bei der Herstellung verwendeten Bestandteile wieder. Die zweite Spalte gibt die Grenzen an, in welchen Mengen (in Gew.-%) die jeweiligen Bestandteile in der fertigen Formulierung vorliegen können. Die Spalten drei bis zwölf stellen ausgewählte Rezepturen dar (Mengenangeben jeweils in Gew.-%)..
Tabelle 1 zeigt somit, dass die Mengen der einzelnen Bestandteile in engen Grenzen variierbar sind, um die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit den vorteilhaften Eigenschaften zu erhalten. Der Wirkstoff der Formel (I-A) ist hier in einer hoher Konzentration (bis zu 1,0 Gew.-%) in eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eingebracht worden. Tabelle 1
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Allgemeine Herstelltechnologie für die Beispiele 1 bis 10
Das nachstehend abgebildete Schema der Figur 1 zeigt die allgemeine Herstellungstechnologie für das erfindungsgemäße System gemäß den Beispielen 1 bis 10. Der in das System einzubringende Wirkstoff wird in die Polymerphase eingebracht. Hierzu wird der Wirkstoff der allgemeinen Formel (I-A) mit Propylenglykol und Propyplencarbonat unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 58 bis 62 °C vermischt und gelöst und dann bei einer Temperatur von 58 bis 62 °C in Carbomerco- polymer Hydroxypropylcellulose dispergiert sowie mit der notwendigen Menge Natriumhydroxid (2-%ig in Propylenglykol gelöst) neutralisiert. Hiernach wird die gelierte innere Phase (= hydrophile Phase) gebildet, die anschließend in die folgende Lipidphase eingearbeitet wird:
Die Lipidphase wird gebildet durch Vermischen von weißer Vaseline, Paraffinöl, Cyclomethicon, Bienenwachs und Hartparaffin. Auch diese Lipidphase wird unter Rühren bei einer Temperatur von 58 bis 62 °C aufgeschmolzen. Die Vereinigung der inneren gelierte Phase (= hydrophile Phase) und der Lipidphase erfolgt bei einer Temperatur von 58 bis 62 °C, bis ein homogenes Gemenge erhalten wird. Das homogene Gemenge wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt .
Beim Vereinigen der Phasen kann die Vesikel-Größenverteilung in gewünschter Weise durch Länge und Dauer des Homogenisierungsschrittes beeinfiusst werden. Bei dem anschließenden Abkühlen der Mischungen werden dann die Vesikel unter Gelbildung immobilisiert. Das hier angegebene Herstellungsschema ist nicht als Beschränkung zu verstehen. Übliche Verfahrensvariationen werden als zum Umfang der Erfindung gehörend angesehen.
Unter analogen Bedingungen lassen sich beispielsweise die übrigen SEGRA Verbin- düngen der Formel (I), insbesondere die Verbindungen der Formel I-B und I-C in die wasserfreien Mehrphasensysteme einarbeiten. Beispiel 11
Formulierungen für in- vitro / in- vivo Studien
Mehr-Phasen-Gel System mit 0.1% 5-ir(lS,2S -l-(2-Chloro-3-fluoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyll amino 1-7- fluoro-lH-quinolin-2-οη (= Verbindung der Formel I-A) (Formulierung A), entsprechend Bsp. 7 aus Tabelle I.
Bestandteil Gew.-%
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fiuoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3-trifluoro-2- hydroxy-2- 0.1
(methoxymethyl)propyl] amino} -7- fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
Carbomer Copolymer
0.21
(Pemulen TR-l/TR-2)
Hydroxypropylcellulose
0.056
(Klucel HF)
Propylencarbonat 6.9
Propylenglykol 6.067
Natriumhydroxid
0.85
(2% in Propylenglykol) Weißes Vaselin 63.817
Paraffinöl, dickflüssig 10.0
Cyclomethicon 3.0
Bienenwachs(Cera Alba) 2.0
Hartparaffin 7.0
Lipophile Creme mit - 0.1% Verbindung der Formel I- A (Formulierung B)
Bestandteil Gew.-%
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fiuoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifiuoro-2- hydroxy-2- 0.1
(methoxymethyl)propyl] amino } -7- fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
Weißes Vaselin 35.0
Paraffinöl, dickflüssig 22.0
Bienenwachs (Cera Alba) 8.5
Sorbitansesquioleat 4.5
Polysorbate 80 0.5
Magnesiumsulfat Heptahydrat 0.5
Propylenglykol 10.0
Wasser 18.9 Hydrophile Creme mit 0.05% Verbindung der Formel I- A (Formulierung C)
Bestandteil Gew.-%
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fluoro-4- 0.05
methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2- hydroxy-2-
(methoxymethyl)propyl] amino } -7- fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
Cocoylcaprylocaprat 20.0
Isopropylmyristat 20.0
Macrogol Cetostearylether 20 7.6
Macrogol Cetostearylether 12 2.0
Glycerolmonostearat 9.2
Cetylpalmitat 2.0
Cetylstearylalkohol 2.0
Phenoxyethanol 1.0
Wasser 36.15
Lipophile Lotion mit 0.1% Verbindung der Formel I- A (Formulierung D)
Bestandteil Gew.-%
5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fluoro-4- 0.1
methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2- hydroxy-2-
(methoxymethyl)propyl] amino } -7- fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
Macrogol 30 Dipolyhydroxystearat 3.0
Mittelkettige Triglyceride 20.0
Squalan 10.0
Wasser 48.253
Propylenglykol 10.0
Glycerol 4.0
Magnesiumsulfat Heptahydrat 0.75
Natriumlaktat-Lösung 3.768
(50% in Wasser)
Milchsäure 0.129
(90% in Wasser)
Mehr-Phasen-Gel System mit 0.01% 5-ir(lS,2S -l-(2-Chloro-3-fluoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyll amino 1-7- fluoro-lH-quinolin-2-οη (= Verbindung der Formel I-A) (Formulierung E), entsprechend Bsp. 10, Tabelle I
Bestandteil Gew.-%
5-{[l-(2-Chloro-3-fluoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3-trifluoro-2- hydroxy-2- 0.01
(methoxymethyl)propyl] amino} -7- fluoro- 1 H-quinolin-2-οη
Carbomer Copolymer
0.21
(Pemulen TR-l/TR-2)
Hydroxypropylcellulose
0.056
(Klucel HF)
Propylencarbonat 6.9
Propylenglykol 6.067
Natriumhydroxid
0.85
(2% in Propylenglykol)
Weißes Vaselin 63.907
Paraffinöl, dickflüssig 10.0
Cyclomethicon 3.0
Bienenwachs(Cera Alba) 2.0
Hartparaffin 7.0 Lipophile Creme mit 0.01% Verbindung der Formel I- A (Formulierung F)
Figure imgf000071_0001
Beispiel 12
Ex vivo Nachweis der Bioverfügbarkeit in humaner Haut Um die Effektivität und Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen in Abhängigkeit von der verwendeten topischen Arzneiform zu ermitteln, kann man sich verschiedener Modelle bedienen. Dabei können neben pharmakologischen auch dermatopharmakoki- netische Modelle eingesetzt werden. Das Modell der 'Diffusionskammer nach FRANZ' ist ein etabliertes Verfahren, mit dessen Hilfe die Freisetzung eines Wirk- stoffs aus einer topischen Zubereitung, dessen Penetration in die Haut, dessen Verteilung in der Haut, sowie seiner Permeation durch die Haut untersucht werden kann (vgl. beispielsweise Franz TJ., J. Invest. Dermatol. 1975 Mar 64(3) 190-5.).
Die perkutane Resorption der Substanz (I-A) 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fluoro-4- methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluoro-2-hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7- fluoro-lH-quinolin-2-οη wurde aus einer erfindungsgemäßen ERDS -Formulierung im Vergleich zu anderen konventionellen halbfesten Zubereitungen, die dem Stand der Technik entsprechen, untersucht. Das Ziel der Studie war, die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs in der Haut sowie seine Permeation durch die Haut zu beschreiben. Dazu wurden verschiedene 14C-markierte Substanz (I-A) enthaltende Zubereitungen im in vitro-Modell der FRANZ-Diffusionskammer auf dermatomierte (ca. 300-400 μιη) Humanhaut aufgetragen. Dabei wurde eine Menge von etwa 15 mg der folgenden Zusammensetzungen einmalig auf ein Hautareal von ca. 3 cm2 appliziert:
A) Erfindungsgemäße Formulierung gemäß dem Beispiel 7 (Tab. 1), enthaltend 0.1% Substanz der Formel I-A (Mehr-Phasen-Gel System, Formulierung A aus Beispiel 11 oben)
B) Lipophile Creme, enthaltend 0.1% Substanz der Formel I-A (Formulierung B aus Beispiel 11 oben)
C) Hydrophile Creme, enthaltend 0.05% Substanz der Formel I-A (Formulierung C aus Beispiel 11 oben)
D) Lipophile Lotion enthaltend 0.1% Substanz der Formel I-A (Formulierung D aus Beispiel 11 oben)
Die applizierte Flächendosis von ca. 5 mg Formulierung pro cm2 Haut entspricht (näherungsweise) einer finite Dose Applikation wie sie in der klinischen Anwendung (ca. 1-2 mg/cm2) üblich ist. Der Zeitverlauf der 14C-Radioaktivität, entsprechend dem Wirkstoff, wurde in der unter der Haut befindlichen Acceptor-Flüssigkeit (Phosphatpuffer mit 5% (w/v) Rinderserumalbumin) in mehreren Intervallen über einen Zeitraum von insgesamt 48 Stunden gemessen. Weiterhin wurde am Ende des Experiments die Radioaktivität auf der Hautoberfiäche, im Stratum corneum sowie in der restlichen Haut (Epidermis / Dermis) bestimmt. Repräsentative Proben wurden mittels Radiochromatographie (HPLC und radiometrischer Detektion) auf Wirkstoff und potentielle Abbauprodukte untersucht. Die am Ende des Experimentes in der Haut gefundene MC- Radioaktivität entsprach zum überwiegenden Anteil dem unveränderten Wirkstoff. Daher sind die Angaben über die Radioaktivität praktisch mit der Konzentration von unverändertem Wirkstoff gleichzusetzen.
Die folgende Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse:
Tab. 2: Radioaktivitätsverteilung in Humanhaut [% der Dosis] ex vivo zum Zeitpunkt 48 Stunden nach Applikation verschiedener Formulierungen enthaltend 14C-markierte Substanz 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chloro-3-fluoro-4- methoxyphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluoro- 1 H-quinolin-2-οη, Formel I-A
Messkompartiment Mehr-Phasen- Lipophile Lipophile Hydrophile
Gel System,Creme Lotion Creme
Formulie- rung A
m D) Q
Von Haut abgewischta 82.94 ±3.93 92.08 ±2.03 85.95 ±6.54 96.96 ±2.10
Stratum corneum 0.96 ±0.35 0.55 ±0.31 4.46 ±3.35 0.53 ±0.36
Strips l&2a
Stratum corneum 4.59 ±2.10 2.03 ±0.65 5.38 ± 1.89 0.88 ±0.52
Strips 3-20
Epidermis 7.11 ±3.51 1.38 ± 1.31 0.99 ± 1.30 0.26 ± 0.20
Obere Dermis 0.30 ±0.14 0.39 ±0.24 0.17 ± 0.19 0.05 ± 0.04
Untere Dermis 0.48 ± 0.26 0.19 ± 0.10 0.11 ±0.05 0.06 ± 0.04
Total absorbiert*5 1.15 ±0.55 1.33 ±0.36 0.33 ±0.11 0.21 ±0.06
Dermal verfügbarc 9.03 ± 2.97 3.29 ± 1.60 1.60 ± 1.59 0.58 ± 0.30
Potentiell absorbierbard 13.63 ±3.44 5.32 ± 1.19 6.98 ±2.91 1.46 ±0.60
14C- Wiederfund 97.54 ±2.51 98.01 ±0.78 97.46 ±2.96 99.01 ± 1.39 a = Nicht absorbierte Dosis, entsprechend dem abwischbaren Dosisanteil plus dem in den beiden ersten Stratum corneum Klebefilm-Abrissen enthaltenen Dosisantteil b = Cumulativer Wiederfund in der Acceptor-Flüssigkeit
c = Insgesamt absorbierter Dosisanteil plus der in die Epidermis und Dermis verteilten Radioaktivität d = Dermal verfügbare Dosis plus der in das Stratum corneum penetrierten Dosis (Klebefilm-Abrisse 3-20)
Es konnte somit beispielhaft gezeigt werden, dass mit einem erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel-System im Vergleich zu Standard-Formulierungen eine deutlich höhere dermale Verfügbarkeit des Wirkstoffs der Formel I-A in der Haut erzielt werden konnte. Üblicherweise, wie bei dem Vergleich der hydrophilen Creme und lipo- philen Creme klar zu erkennen, geht eine Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in der Haut (Epidermis, Dermis) auch bereits nach einmaliger Dosierung mit einer Erhöhung der perkutanen Resorption („total absorbiert") einher. Insofern erfüllte überraschenderweise nur die erfindungsgemäße Zubereitung sowohl die Anforderung an eine hohe dermale Verfügbarkeit des Wirkstoffs als auch die Anforderung an eine nicht gleichsam erhöhte perkutane Absorption (deutlich erkennbar in den Messkom- partimenten„Epidermis" und„total absorbed" zwischen der erfindungsgemäßen gegenüber der nicht erfindungsgemäßen lipophilen Creme) sowie auch die Anforderung an eine ausreichende pharmazeutische Qualität (Stabilität) der Formulierung gemäß dem nachstehenden Beispiel 15.
Beispiel 13
In vivo Nachweis der dermalen Bioverfügbarkeit beim Schwein
Zwei der geprüften Formulierungen (Beispiel 7 aus Tabelle 1 , entsprechend Formulierung A aus Beispiel 11, Mehr-Phasen-Gel System und als Vergleich: lipophile Creme, entsprechend Formulierung B aus Beispiel 11 wurden nachfolgend auch in einem dermatopharmakokinetischen in vivo Modell untersucht. Diese Studie wurde am Mini-Schwein durchgeführt, weil die Haut des Schweins der menschlichen Haut am ähnlichsten ist und das Mini-Schwein ein von den Arzneimittel-Behörden (z.B. FDA) akzeptiertes und für die präklinische Untersuchung von Dermatika empfohlenes präklinisches Modell darstellt. Dabei wurden folgende Formulierungen geprüft:
A) Lipophile Creme gemäß Stand der Technik, enthaltend 0.1% Substanz der Formel I-A, entsprechend Formulierung B aus Beispiel 11
B) Erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel System Formulierung, enthaltend 0.1% Substanz der Formel I-A, entsprechend Formulierung A aus Beispiel 11
Jede Formulierung wurde an einer Gruppe von je 4 Schweinen getestet. Jedes Tier erhielt über 7 Tage eine tägliche Dosis von ca. 1 g Zubereitung pro kg Körpergewicht, entsprechend einer Dosis von ca. 1 mg/kg Wirkstoff. Die Applikationsfläche betrug ca. 11%> der Körperoberfläche, so dass etwa 30 mg (30 μί) Zubereitung pro cm2 Haut appliziert wurden. Das Behandlungsareal wurde mit Gaze und einer elastischen Bandage semiokklusiv abgedeckt. Am 8. Versuchstag erfolgte eine Applikation mir radioaktiv markiertem Wirkstoff unter ansonsten gleichen Bedingungen. Die in dieser Studie gewählte Flächendosis ist deutlich (ca. >10x) höher als normalerweise in der klinisch therapeutischen Anwendung angestrebt. Sie wurde so hoch ge- wählt, um die systemische Exposition an Wirkstoff zu maximieren. Diese Kenntnis der maximalen Exposition wurde für die Planung einer toxikologischen Studie am Minischwein benötigt.
Von den Tieren wurden unter der Behandlung Blutproben entnommen, um den Konzentrationszeitverlauf des Wirkstoffs im Plasma mittels eines validierten bioanalyti- sehen Verfahrens (Liquid Chromatography Tandem-Mass-Spectrometry, LC- MSMS) zu bestimmen. Zum Zeitpunkt 24 Stunden nach Applikation der radioaktiv markierten Dosis wurde der Verband entfernt und der nicht in die Haut penetrierte Dosisanteil von der Haut abgewischt.
Nach Gabe des radioaktiv markierten Wirkstoffs wurde seine perkutane Absorption und anschließende Ausscheidung über einen Zeitraum von einer Woche mittels Messung der 14C-Radioaktivität beobachtet. Zudem wurde die Verteilung der 14C- Radioaktivität in verschiedenen Hauttiefen bestimmt, indem einen Tag und eine Woche nach der Applikation dem behandelten Areal Biopsien von ca. 2-5 mm Tiefe entnommen wurden. Von den Biopsien wurde anschließend das Stratum corneum mittels Klebefilm- Abrissen entfernt und sofern möglich die Epidermis mittels Hitze von der tieferen Dermis/Subcutis separiert (vgl. beispielsweise Escobar-Chävez JJl, Merino-Sanjuän V, Lopez-Cervantes M, Urban-Morlan Z, Pinon-Segundo E, Quintanar-Guerrero D, Ganem-Quintanar A, J Pharm Pharm Sei. 2008;11(1): 104-30.
Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels zeigte sich nach täglicher Dosierung der erfindungsgemäßen wasserfreien Mehrphasen- Formulierung über eine Wo- che auf Basis der substanzspezifischen LC-MSMS Analytik eine höhere systemische Wirkstoffexposition als im Vergleich zur den Stand der Technik repräsentierenden lipophilen Creme.
Tab. 3: Systemische Wirkstoff-Exposition beim Mini-Schwein am Tag 8 nach einmal täglicher dermaler Gabe
Mehr-Phasen-Gel Lipophile Creme,
Parameter Einheit Formulierung B
System^Formulierung A
(0.1%)
(0.1%)
Dosis mg/kg 1.27 ± 0.01 1.12 ± 0.01
Cmaxa ng/mL 0.32 ± 0.09 0.15 ± 0.06
Tmaxb h 5.0 3.0
AUC0-24ha ng*h/mL 5.02 ± 0.82 2.31 ± 0.51
Absorbierte Tagesdosisc μΒ/kg 10.3 4.72
Bioverfügbarkeitc % 0.81 0.42
Cmax = maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma
Tmax = Zeitpunkt der Beobachtung von Cmax
AUCo-24h = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve im Zeitraum 0-24 Stunden nach Dosierung („area under the curve")
a = Ergebnisse als Mittelwert ± Standardabweichung (n=4)
b = median
c = berechnet durch Vergleich der AUC -Werte nach dermaler und intravenöser Gabe: in einer früheren Studie wurde eine AUC von 490 ng*h/mL nach 1 mg/kg i.v. ermittelt
Ebenso führte die erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel System_Formulierung in der Hornschicht der Haut (Stratum corneum) zu einer höheren Ausbildung eines Wirk- Stoff-Depots als die den Stand der Technik repräsentierenden lipophilen Creme, was im Mittel zu einer besseren Verteilung des Wirkstoffs - in % der applizierten Dosis gemessen - in die Haut führte. Dieser Befund steht im Einklang mit der höheren systemischen Wirkstoff-Exposition aus der Mehr-Phasen-Gel System_Formulierung nach mehrfacher Gabe.
Tab. 4: Verteilung des radioaktiv markierten Wirkstoffs in der Haut des Mini- Schweins nach einmaliger Gabe einer radioaktiven Dosis nach einwöchiger Vorbehandlung mit nicht markierter Zubereitung
Mehr-Phasen-Gel Lipophile Creme
System Formulie-(0.1%)
rung A
Formulierung B)
(0.1%)
Nach 24 Stunden
Stratum cormeuma ng-eq.b 475 ± 171 92 ± 54 4.22 1.00
Dermis / Subcutisd 666 ± 341 618 ± 377
5.92 6.74
Haut gesamt 10.1 7.75
Nach einer Woche
Stratum corneuma ng-eq.b 231 ± 228 72 ± 25 2.06 0.78
Dermis / Subcutisd 102 ± 37 81 ± 26 0.91 0.89
Haut gesamt 2.97 1.67 a = Summe der in den Klebestreifen Nr. 2-20 gefundenen Radioaktivität (vgl. Seite 46, 2. Absatz). Der erste Abriss wurde als oberfiächenassoziiert und nicht in die Haut penetrierter Wirkstoff gewertet,
b = ng Wirkstoff-equivalent
c = % der Dosis abgeschätzt nach Menge in ng-eq. per Biopsiefläche (ca. 0.26 cm2) per 12 μηι Dicke des Stratum corneums (Referenz- Wert) in Bezug auf die per Biop- siefläche applizierte Dosis unter Annahme einer gleichmäßig verteilten mittleren Flächendosis
d = Wiederfund in der restlichen Biopsie
e = % der Dosis abgeschätzt nach Menge in ng-eq. per mittlerer Dicke der Biopsie (3.5 mm) in Bezug auf die per Biopsiefläche applizierte Dosis unter Annahme einer gleichmäßig verteilten mittleren Flächendosis
Damit bestätigte die in vivo Untersuchung am Schwein die zuvor ex vivo an Humanhaut erzielten Ergebnisse: Die erfindungsgemäße Mehr-Phasen-Gel System_Formu- lierung führt gegenüber dem Stand der Technik zu einer verbesserten Freisetzung und Penetration des Wirkstoffs in die Haut und führt bereits nach einmaliger Gabe einer radioaktiven Zubereitung zur Ausbildung eines größeren Wirkstoff-Depots innerhalb der Penetrationsbarriere (Stratum corneum). Überraschenderweise führte dabei eine durch das erfindungsgemäße Mittel bedingte ca. 5 -fach höhere Menge des Wirkstoffs im Stratum corneum (nach 24 Stunden, vgl. Tabelle 4) nur zu einer Ver- dopplung der systemischen Exposition. Dieser Befund steht im Einklang mit dem in vitro beobachteten Effekt, dass nach einmaliger Applikation einer finite dose des erfindungsgemäßen Mittels (Mehr-Phasen-Gel System)_höhere Konzentration des Wirkstoffs in der Haut bei nicht gleichsam erhöhter perkutanen Absorption beobachtet wurden. Insgesamt weisen damit diese Ergebnisse auf das Potential einer verbes- serten klinischen Wirksamkeit (Entzündungshemmung) des erfindungsgemäßen Mittels hin.
Beispiel 14
Psoriasis-Plaque Test
An symptomatischen Probanden mit stabiler Plaque-Psoriasis wurde ein modifizier- ter Psoriasis Plaque Test (PPT) durchgeführt_(offene Applikation der topischen Behandlung auf psoriatischem Plaque, Bestimmung der Infiltratdicke als primäre Variable mittels Ultraschall-Untersuchung ('echolucent area') wie beschrieben in Hoff- mann K, Dirschka T, Schwarze H, el-Gammal S, Matthes U, Hoffmann A, Altmeyer P. 20 MHz sonography, colorimetry and image analysis in the evaluation of psoriasis vulgaris. J Dermatol Sei. 1995 Mar;9(2): 103-10). Alle Probanden (23 Teilnehmer, davon 22 auswertbare„Completers") erhielten die Verbindung I-A in zwei unterschiedlichen Formulierungen in zwei unterschiedlichen Konzentrationen einmal täglich über 28 Tage appliziert. Ein Formulierungstyp (Mehr-Phasen-Gel System) entsprach Formulierung A bzw. Formulierung E bei dem anderen Formulierungstyp handelte es sich um Formulierung B bzw. F (LipoCream), eine den Stand der Technik repräsentierende Zubereitung. Die Studie wurde doppelt verbündet, randomisiert und mit Referenzkontrolle durchgeführt. Die Applikation erfolgte offen mit einer klinisch relevanten Flächendosis von ca. Ι ΟμΙ^ pro 3 cm2 Applikationsfeld. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden alle Formulierungen auf verschiedenen Feldern innerhalb des gleichen Patienten auf psoriatischer Haut getestet (intraindividueller Vergleich). Zudem wurde auf intakter (nicht-psoriatischer) Haut die lokale Verträglichkeit der Formulierungen vergleichend untersucht. Als primäre Variable wurde die Infiltrat-Dicke mittels 22MHz-Ultraschall bestimmt. Die Wirksamkeit der antientzündlichen Behandlung zeigt sich durch eine Abnahme der Infiltrat-Dicke. Zudem wurde die Wirksamkeit klinisch beurteilt.
Table 5: Mittlere Abnahme der Infiltrat-Dicke (in μιη) nach 4-wöchiger Behandlung im Vergleich zum vor Beginn der Behandlung ermittelten Basiswert
LipoCream Mehr- LipoCream Mehr-
Phasen-Gel Phasen-Gel
Formulierung Formulierung
System, ForSystem, ForF B
mulierung E mulierung A
0.01% 0.01% 0.1% 0.1%
Tag 29, -68.2 -159.8 -145.2 -192.3 am Ende der
Behandlung
Die mittlere Abnahme der Infiltrat-Dicke war bei beiden Konzentrationen stärker ausgeprägt, wenn das erfindungsgemässe Mehr-Phasen-Gel System in Form der Formulierungen A und D verabreicht wurde. Die beste Wirksamkeit der getesteten „SEGRA-Formulierungen" wurde mit der 0.1%igen Formulierung A erzielt. Die Wirksamkeit der 0.1%igen LipoCream, Formulierung B, entsprach nur der Wirksamkeit, die bereits mit der 0.01%igen Formulierung D des erfindungsgemässen Mehr-Phasen-Gel System erreicht wurde.
Die Überlegenheit der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mehr-Phasen-Gel System gegenüber der den Stand der Technik repräsentierenden Formulierung (Lipo Creme) ist in Übereinstimmung mit dem Befund, dass durch das erfindungsgemäße Mittel eine höhere Verfügbarkeit des Wirkstoffs in der Haut erzielt wird (siehe Beispiele 12 (ex vivo human) und 13 (in vivo Schwein)). Beispiel 15
Langzeitstabilität der Formulierung 7 gemäß Tabelle 1 :
Tabelle 6
Lager¬
Test /
zeit 25 °C/60 % 30°C/75 % 40 °C/75 % Abnahme¬
(MonaRH RH RH kriterium
te)
Formulierung/ Initial Salbe
Salbe 1 Nicht getestetNicht getestet Salbe
3 Salbe Salbe Salbe
6 Salbe Salbe Salbe
9 Salbe Salbe Nicht getestet
12 Salbe Salbe Nicht getestet
18 Salbe Salbe Nicht getestet
24 Salbe Salbe Nicht getestet
Form/ homo- Initial homogene Salbe
gene Salbe
1 Nicht getestetNicht getestet homogene Salbe
homogene homogene homogene Sal-
Salbe Salbe be
homogene homogene homogene Sal-
Salbe Salbe be
homogene homogene Nicht getestet Salbe Salbe
12 homogene homogene Nicht getestet Lager¬
Test /
zeit 25 °C/60 % 30°C/75 % 40 °C/75 %
Abnahme¬
(MonaRH RH RH
kriterium
te)
Salbe Salbe
18 homogene homogene Nicht getestet
Salbe Salbe
24 homogene homogene Nicht getestet
Salbe Salbe
Farbe/ Initial opak, weiß
opak, 1 Nicht getestetNicht getestet opak, weiß weiß bis ge3 opak, weiß opak, weiß opak, weiß brochen weiß
6 opak, weiß opak, weiß opak, weiß
9 opak, weiß opak, weiß Nicht getestet
12 opak, weiß opak, weiß Nicht getestet
18 opak, weiß opak, weiß Nicht getestet
24 opak, weißopak, weiß bisNicht getestet bis creme -cremeweiß
weiß
Unspezifischer Initial 0.1%
Abbau 1 Nicht getestetNicht getestet 0.1% max. 0.6% 3 0.1% 0.1% 0.1%
6 0.1% 0.1% 0.1%
9 0.1% 0.1% Nicht getestet
12 0.1% 0.1% Nicht getestet Lager- zeit 25 °C/60 % 30°C/75 % 40 °C/75
(MonaRH RH RH
kriterium
te)
18 0.1% 0.2% Nicht getestet
24 0.1% 0.2% Nicht getestet
Summe aller Initial 0.2%
Abbauprodukte
max. 5.0 % 1 Nicht getestetNicht getestet 0.2%
3 0.2% 0.2% 0.1%
6 0.2% 0.2% 0.2%
9 0.2% 0.2% Nicht getestet
12 0.2% 0.3% Nicht getestet
18 0.3% 0.3% Nicht getestet
24 0.3% 0.4% Nicht getestet
Assay Initial 101.0 %
90.0%-110.0% 1 Nicht getestetNicht getestet 102.0 %
3 100.0 % 100.0 % 101.0 %
6 100.4% 101.0% 90.7%
9 101.2% 101.9% Nicht getestet
12 99.4% 102.1% Nicht getestet
18 100.6% 99.8% Nicht getestet
24 101.5% 100.8% Nicht getestet
Basierend auf einer Datenerfassung von 24 Monaten kann von einer Haltbarkeit von 24 Monaten bei Lagerung zwischen 25 °und 30°C ausgegangen werden. Langzeitstabilität der Formulierung 10 gemäß Tabelle 1 : Tabelle 7
Lager¬
Test /
zeit 25 °C/60 % 30 °C/75 %40 °C/75 %
Abnahme¬
(MonaRH RH RH kriterium
te)
Formulierung / Initial Salbe
Salbe 1 Nicht getestet Nicht getestet Salbe
3 Salbe Salbe Salbe
6 Salbe Salbe Salbe
Form/ homoInitial homogene Salbe
gene Salbe
1 Nicht getestet Nicht getestet homogene Sal- be
3 homogene Salhomogene Sal-homogene Sal- be be be
6 homogene Salhomogene Sal-homogene Sal- be be be
Farbe/ Initial opak, weiß opak, 1 Nicht getestet Nicht getestet opak, weiß weiß bis ge3 opak, weiß opak, weiß opak, weiß brochen weiß
6 opak, weiß opak, weiß opak, weiß Lager-
Test /
zeit 25 °C/60 % 30 °C/75 %40 °C/75 %
Abnahme-
(Mona- RH RH RH
kriterium
te)
Unspezifischer Initial <0.1%
Abbau 1 Nicht getestet Nicht getestet 0.1% max. 0. 3 <0.1% <0.1% 0.1%
6 <0.1% <0.1% 0.2%
Summe aller <0.1%
Abbauprodukte
max. 5.0 % 1 Nicht getestet Nicht getestet
Figure imgf000090_0001
Assay Initial 96%
90.0%- 110.0% 1 Nicht getestet Nicht getestet 102%
Figure imgf000090_0002
Basierend auf einer Datenerfassung von 6 Monaten kann von einer Haltbarkeit von 24 Monaten bei Lagerung bei 25 °C bis 30°C ausgegangen werden.

Claims

Patentansprüche
1. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System, enthaltend eine äußere Lipidmatrix und eine mittels Polymer gelierte innere Phase, dadurch gekennzeichnet, dass das Mehr-Phasen-Gel-System
(a) eine äußere Lipidmatrix und
(b) eine mittels mindestens eines Polymers gelierte innere Phase umfasst, wobei das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cel- lulosederivaten, Acrylatpolymeren und deren Derivaten oder deren Mischung und der Wirkstoff ausgewählt wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000091_0001
worin
R1 und R2, unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci- Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)- Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe, stehen zusammen für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus den Gruppen -0-(CH2)P-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)p+2-, -NH- (CH2)p+i-, N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)p+i, und -NH-N=CH, worin p = 1 o- der 2 ist, und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome verbunden sind mit unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatomen, oder NR6R7, worin R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-(Ci-C5)-Alkyl;
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)- Alkylthiogruppe oder eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe;
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C5)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 oder eine (Ci-C5-Alkylen)-0-(CO)-(Ci-C5)-Alkylgruppe, worin R6 und R7 wie oben stehend definiert sind und R9 für Ci-Cio-Alkyl oder C1-C10- Alkoxy stehen,
R5 bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus (Ci Cio)-Alkyl, welche gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-Cio)-Alkynyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl (Ci-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2 C8)-alkynyl, Heterocyclyl-(Ci-C8)alkyl, Heterocyclyl- (Ci-C8)-alkenyl, Heterocyc- lyl-(C2-C8)-alkynyl, R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2-C8)-Alkenyl, R8- (C2-C8)-Alkynyl, -S-(Ci Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -SO2- R8, -CN, -Hai oder -0-(Ci-Cio)-Alkyl; -NR6R7, worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie obenstehend definiert aufweisen; -O-R8, -OH; mit der Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2; s bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, -COO-(Ci-C5-)Alkyl oder -C(0)OCH2-Phenyl o- der eine Heteroarylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe 1 bis 3 Hete- roatome enthalten kann, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen, Hydroxy, Halogen, Cyano oder C1-C5- Alkoxygruppen, und deren Salze, Solvate oder Salze von Solvaten.
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase hautverträgliche Lipide enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Petrolatum, Paraffin, mikrokristallinem Wachs, Squalen, Cetylstearyloctanoat, Ethyloleat, Glyceryltri- caprylat/caprat, Myristylmyristat, Propylenglycoldicaprat, Cetylestern, Isop- ropylmyrisat, Isopropylpalmitat, Mono-, Di- und Triglyceriden, ethoxylierten Glyceriden, Polyethylenglycolestem, Sorbitanestern, Hartfett, Dibutyladipat, Ethyllinoleat, Crodamole, Isocetylstearat, Cetylpalmitate, Cetylalkohol, Oley- lalkohol, Stearylalkohol, Dicaprylylether, Ölsäure, Wachse, insbesondere Jo- jobawachs und Bienenwachs, Cholesterinen, Polyethylenglykolen, Lanolin, Lanolinalkoholen, Silikonölen und deren Mischungen.
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase einen Anteil von 60 bis 95 Gew.-%, weiter bevorzugt 65 bis 92 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 70 bis 90 Gew.-%, des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht.
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lipidphase
50 bis 90 Gew.-%, weiter bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 58 bis 80 Gew.-% Petrolatum;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-% Paraffmöl;
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.-% Bienenwachs;
0 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 5 bis 13 Gew.-% Hartparaffin; und
0 bis 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 1 bis 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 4 Gew.-% Cyclomethicon, enthält, wobei die Gewichtsangaben auf das Mehr-Phasen-Gel-System bezogen sind.
5. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase mindestens ein Polymer umfasst, dass ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Cellulosederivat, einem Acrylatpolymer oder einem Derivat davon
oder eine Mischung davon.
6. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase einen Anteil von
5 bis 40 Gew.-%, weiter bevorzugt 8 bis 35 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, des Mehr-Phasen-Gel-Systems ausmacht.
7. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patenansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der gelierten inneren Phase eine Kom- bination aus einem quervernetzten Acrylatpolymer und Hydroxypropylcellu- lose verwendet wird.
8. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase eine Mischung aus einem Polyol und einem Kohlensäurediester enthält. 9. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis
8, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase eine Mischung aus Propylenglykol und Propylencarbonat enthält.
10. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System nach einem der Patentansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, dass die innere gelierte Phase - 0,05 bis 0,5 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,075 bis 0,4 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,1 bis 0,3 Gew.-%, des quervernetzten Acrylatpo- lymers;
0,01 bis 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,01 bis 0,08 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,01 bis 0,06 Gew.-%, des Cellulosederivats, insbesondere der Hydroxypropylcellulose; 1 bis 15 Gew.-%, weiter bevorzugt 2 bis 13 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 3 bis 10 Gew.-%, des Kohlensäurediesters, insbesondere des Propylencarbonats; und
0,5 bis 20 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,75 bis 17 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, des Polyols, insbesondere des Propy- lenglykols; umfasst, wobei die Gewichtsangaben immer auf das erfindungsgemäße Mehr- Phasen-Gel-System bezogen sind.
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 10, erhältlich durch a) Lösen des Wirkstoffes, b) Mischen und Homogenisieren der Wirkstofflösung mit quellbaren Polymeren oder Polymergemischen unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase, c) Aufschmelzen der Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidphase, d) Vereinigen der Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase und Homogenisierung der Phasen und e) Kaltrühren des Phasengemisches bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch-Struktur des Gesamtsystems
Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2- hydroxy-2-(methoxymethyl)propyl] amino } -7-fluor- 1 H-chinolin-2-οη
Figure imgf000097_0001
der Formel (I-A):
- 5-{(lS,2S)[l-(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-B):
Figure imgf000097_0002
I-B und - 5-{(lS,2R)[l-(2-Chlor-3-fluor-4-methoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2- ([methylsulfanyl]methyl)propyl]amino}-lH-chinolin-2-on der Formel (I-C): (
Figure imgf000098_0001
f-C
13. Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 5-{[(lS,2S)-l-(2-Chlor)- 3 -fluor-4-methoxyphenyl)-3 ,3 ,3 -trifluor-2-hydroxy-2-
(methoxymethyl)propyl]amino}-7-fluor-lH-chinolin-2-on der Formel (I-A) ist:
Figure imgf000098_0002
Verwendung eines Systems gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, den Schleimhüten und/oder auf Wundflächen zur Anwendung bei Menschen und bei Tieren.
Verfahren zur Herstellung eines wasserfreien Mehr-Phasen-Gel-Systems, umfassend eine äußere Lipidphase und eine mittels mindestens einem Polymer gelierten inneren Phase, wobei man a) den Wirkstoff löst, b) die Wirkstofflösung mit quellbaren Polymere oder Polymergemische unter Bildung einer zu dispergierenden Polymerphase mischt und homogenisiert, c) die Lipidphase unter Bildung einer flüssigen Lipidphase aufschmilzt, d) die Polymerphase mit der flüssigen Lipidphase vereinigt und die Phasen homogenisiert und e) das Phasengemisch bis zur Ausbildung einer festen gelartigen Misch- Struktur des Systems kaltrührt und man einen Wirkstoff verwendet, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt wird aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000100_0001
0) wonn
R1 und R2 unabhängig voneinander, bedeuten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe, stehen zusammen für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus den Gruppen -0-(CH2)P-0-, -0-(CH2)p-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2)p+2-, -NH-(CH2)p+i-, N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)p+i, und -NH- N=CH, worin p = 1 oder 2 ist, und die endständigen Sauer- stoffatome und/oder Kohlenstoffatome und/oder Stickstoffatome verbunden sind mit unmittelbar benachbarten Ringkohlenstoffatomen, oder NR6R7, worin R6 und R7, unabhängig voneinander, bedeuten Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)- (Ci-Cs)-Alkyl; R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci Cio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe oder eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe;
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe, eine (C1-C5)- Alkoxygruppe, eine (Ci-C5)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)- Perfluoroalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, NR6R7, COOR9, (CO)NR6R7 oder eine (Ci-C5-Alkylen)-0- (CO)-(Ci-Cs)-Alkylgruppe, worin R6 und R7 wie oben stehend definiert sind und R9 für Ci-Cio-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy stehen;
Rs bedeutet eine Gruppe, ausgewählt aus (Ci Cio)-Alkyl, welche gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein kann, (C2-Cio)-Alkenyl, (C2-Cio)-Alkynyl, (C3-C7)- Cycloalkyl- (Ci-C8)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl (Ci-Cg)- Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C2 C8)-alkynyl, Heterocyclyl- (Ci-C8)alkyl, Heterocyclyl- (Ci-C8)-alkenyl, Heterocyclyl-(C2- C8)-alkynyl, R8, R8-(Ci-C8)-Alkyl, R8-(C2-C8)-Alkenyl, R8- (C2-C8)-Alkynyl, -S-(Ci Cio)-Alkyl, -S02-(Ci-Cio)-Alkyl-S-R8, -SO2-R8, -CN, -Hai oder -0-(Ci-Cio)-Alkyl; -NR6R7, worin R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie obenstehend definiert auf- weisen; -O-R8, -OH; mit der Ausnahme von -CH(CH3)2 oder C(CH3)=CH2;
bedeutet eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Hydroxygruppen, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cyano, CF3, Nitro, -COO-(Ci-C5-)Alkyl oder - C(0)OCH2-Phenyl oder eine Heteroarylgruppe, wobei die He- teroarylgruppe 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Alkylgruppen, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Ci-Cs-Alkoxygruppen, und deren Salze, Solvate oder Salze von Solvaten.
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