DE3336047C2

DE3336047C2 - Topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Diclofenac

Info

Publication number: DE3336047C2
Application number: DE3336047A
Authority: DE
Inventors: Henning Dr Asche; Heidi Dr Affolter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2003-10-05
Also published as: GB2128087B; LU85030A1; PT77459A; KR840006440A; NZ205882A; JPS5989621A; CH655656B; ES526290A0; SE8305316D0; DK460283A; AU1994783A; US4917886A; SE8305316L; NL193419B; IE832356L; DOP1990004770A; FI82185B; GB8326565D0; FR2540726B1; DD212897A5

Description

Der therapeutische Einsatz topisch applizierbarer pharmazeutischer Präparate ist häufig in den Fällen angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder schädlichen Nebenwirkungen führen oder eine unerwünschte Biotransformation des Wirkstoffs erfolgt. So kann eine Anwendung auf der Haut vorteilhaft sein, wenn z. B. eine kontinuierliche Freisetzung der Wirkstoffkomponente beabsichtigt ist, Wirksubstanzen lokal bzw. unter Umgehung des Gastrointestinaltraktes systemisch wirken sollen oder Wirkstoffe mit kurzer biologischer Halbwertszeit verwendet werden sollen. Eine für eine topische Anwendung geeignete Wirkstoffgruppe sind beispielsweise die nicht-steroidalen Antiinflammatorika.

Die Grenzen der Einsatzmöglichkeit üblicher topisch applizierbarer pharmazeutischer Präparate werden z. B. durch ungenügende Löslichkeit des Wirkstoffs oder durch das Unvermögen solcher Formulierungen gesetzt, den Wirkstoff durch die Hautbarriere zu schleusen und somit eine systemische Wirkung zu ermöglichen.

Aus der Vielfalt der Arzneimittelformulierungen, die auf die Haut aufgetragen werden, seien z. B. Suspensionen, Lösungen, Schäume und Emulsionen, wie Wasser/Oel-(W/O)- bzw. Oel/Wasser-(O/W)-Emulsionen, ferner Gele genannt.

Bislang nicht bekannt sind Dermatika, die gleichzeitig als O/W-Emulsion und als Gel anzusehen sind.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuartigen, annähernd neutralen pharmazeutischen Zubereitung auf der Basis einer Oel/Wasser-Emulsion und als Wirkstoff Diclofenac oder ein Salz davon enthaltend zur topischen Anwendung auf intakter Epidermis, die in sich die Eigenschaften eines Gels mit denen einer O/W-Emulsion vereinigt, eine bessere Löslichkeit des Wirkstoffs bewirkt und die gewünschtenfalls den Wirkstoff durch die Barriere der Hornhaut (stratum corneum) zu transportieren vermag, in deren Verwendung und in dem Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen.

Die neuartige, annähernd neutrale topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung weist einen pH-Wert von etwa 5 bis etwa 7,5 auf und enthält etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% eines wasserlöslichen, flüchtigen Niederalkanols mit 2 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% eines Co-Solvens, etwa 40 bis etwa 80 Gew.-% Wasser, etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% eines gegebenenfalls selbstemulgierenden Lipids oder eines Gemisches Lipiden, gegebenenfalls selbstemulgierend ist, etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% eines Gelgerüstbildners, als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% Diclofenac oder ein Salz davon.

Die erfindungsgemäße Grundlage weist die eingangs geschilderten Nachteile nicht auf. Die Vorteile dieser neuartigen Formulierung bestehen beispielsweise in den günstigen kosmetischen Eigenschaften, in einer deutlich besseren Löslichkeit von Wirksubstanzen und der damit verbundenen höheren effektiven Wirkstoffkonzentration sowie in einer erheblich verbesserten chemischen Stabilität des Wirkstoffs im Vergleich zu herkömmlichen topischen Formulierungen.

Gegenüber einem entsprechenden Gel zeichnet sich die erfindungsgemäße Zusammensetzung vor allem dadurch aus, daß durch die Anwesenheit der Lipidphase und deren rückfettende Eigenschaften ermöglicht wird, die Formulierung einzumassieren, wobei gleichzeitig das unmittelbare Einziehen in die Haut als angenehme Eigenschaft empfunden wird. Darüber hinaus besteht eine gegenüber Hydrogelen gesteigerte Löslichkeit für lipophile Wirkstoffe.

Die Vorteile gegenüber einer O/W-Emulsion bestehen in dem verstärkten Kühleffekt, der durch die Verdunstungskälte der zusätzlichen Alkoholkomponente bewirkt wird. Darüber hinaus ergibt sich eine gegenüber O/W-Emulsionen verbesserte Löslichkeit polarer Arzneimittelwirkstoffe.

Das Zusammenspiel von Alkoholkomponente und Co-Solvens ermöglicht es, z. B. primär schlecht wasserlösliche Substanzen in ein wasserhaltiges System einzuarbeiten. So gelingt es beispielsweise, infolge der Fettkomponente lipophile Wirksubstanzen in ein wäßriges System einzubringen.

Zudem fördert der Alkohol- bzw. Co-Solvens-Bestandteil die bessere Resorbierbarkeit eines Wirkstoffs verglichen mit Gelen bzw. O/W- Emulsionen.

In hohem Maße überraschend ist die Tatsache, daß es erstmals gelungen ist, eine derartige pharmazeutische Zubereitung in stabiler Form herzustellen, obwohl nach einem allgemeinen Erfahrungsgrundsatz die Beimengung von wasserlöslichen Niederalkanolen in der offenbarten Konzentration in O/W-Emulsionen zu deren Störung (Brechen) führen sollte. Es mußte infolge der teilweisen Auflösung der Emulgatoren eine Schwächung des die Emulsion stabilisierenden Emulgatorfilms erwartet werden.

Der Erfindung liegt weiterhin die überraschende Feststellung zugrunde, daß neben der galenischen Grundlage auch der jeweilige Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in stabiler Form vorliegt. So haben beispielsweise ausgedehnte Stabilitätsuntersuchungen ergeben, daß sich der Wirkstoff gegenüber chemischen Reaktionen mit der Formulierungsgrundlage als äußerst stabil erweist. Ebenso werden nach längerer Lagerung nahezu keine Abbauprodukte der Wirksubstanz festgestellt, obwohl beispielsweise von vielen nicht-steroidalen antiinflammatorisch wirksamen Säuren bekannt ist, daß diese z. B. in einer Crème-Grundlage chemischen Veränderungen, wie Reduktionen oder Veresterungen, unterworfen sind, wodurch ein gewisser Teil des Wirkstoffs chemisch abgewandelt und somit die Wirkstoffkonzentration in unerwünschter Weise vermindert wird. Diese Phänomene konnten bei der zugrundeliegenden Zusammensetzung nicht beobachtet werden, wie anhand des nachfolgenden Stabilitätsvergleichs einer Crème mit einer erfindungsgemäßen Formulierung in der nachstehend angegebenen Zusammensetzung gezeigt wird:

Nach jeweils 6monatiger Lagerung bei 35°C zeigte z. B. die chromatographische Analyse für die Formulierung A einen Gehalt von etwa 2 bis 4 Gew.-% Cetylester mit dem Wirkstoff und etwa 2 bis 4 Gew.-% Reduktionsprodukt, z. B. Aldehyd und Alkohol, gebildet aus der Wirksubstanz, während in der erfindungsgemäßen Formulierung B trotz des hohen Niederalkanolanteils keine Veresterungs- bzw. Reduktionsprodukte des Wirkstoffs festgestellt wurden. Dies ist hohem Maße überraschend, da vom chemischen Standpunkt her eine Esterbildung mit einem Niederalkanol gegenüber einer Veresterung mit einem Fettalkohol (hier Cetylalkohol) begünstigt ist.

Dementsprechend ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Stabilisierung von Diclofenac oder einem Salz davon in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß man einer geeigneten galenischen Grundlage etwa 10 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen, flüchtigen Niederalkanols mit 2 bis und mit 4 C-Atomen zusetzt.

Ferner können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Verfahren zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern verwendet werden. Entsprechende Formulierungen können beispielsweise 2- bis 3mal täglich auf der intakten Epidermis appliziert werden. Bei der topischen Verabreichung dieser neuartigen pharmazeutischen Formulierung kann Diclofenac oder ein Salz davon transkutan, insbesondere unter Überwindung der Hautbarriere der Epidermis, z. B. in das Korium oder die Subkutis eindringen und von dem Gefäß-System aufgenommen werden (Resorption).

Bei einer intakten Epidermis bedeutet die Grenzfläche zwischen der toten Hornschicht (Stratum corneum) und der Körnerschicht (Stratum granulosum) das Haupthindernis für das Eindringen von Wirkstoffmolekülen in den Bereich des Koriums und der Subkutis, die von Blut- und Lymphsystemen durchzogen ist.

Die Ursache für die günstigsten Resorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht einerseits in der vom Alkoholgehalt abhängigen Veränderung der Hornschicht-Struktur, wodurch gleichzeitig die Barrierefunktion des Stratum corneum teilweise aufgehoben wird, andererseits in der Carrierfunktion des Co-Solvens und schließlich in der besseren Löslichkeit des Arzneimittelwirkstoffs.

Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Alkoholkomponente umfaßt in erster Linie Niederalkanole mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder insbesondere Isopropanol, ferner Gemische derselben. Der bevorzugte Alkoholanteil an der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt mindestens 15 Gew.-%, in erster Linie etwa 20 bis etwa 30 Gew.-%.

Die Aufgabe des Co-Solvens besteht darin, den Wirkstoff im Rückstand auf der Haut in Lösung zu halten. Außerdem muß das Co-Solvens mit der wäßrig-alkoholischen Phase mischbar sein. Hierfür eignen sich beispielsweise mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Ethylen- oder Propylenglykol, insbesondere Polyniederalkylenglykole, z. B. Polyethylen- oder Polypropylenglykol mit einer Kettenlänge von etwa 200 bis etwa 6000, vorzugsweise von etwa 300 bis etwa 1500 Gliedern. Bevorzugt werden etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% Co-Solvens.

Die für die neuartige Formulierung verwendbaren Fettphasenbestandteile (Lipide) lassen sich einteilen in solche mit nicht-emulgierenden und solche mit selbst-emulgierenden Eigenschaften. Die Lipide können pflanzlicher oder tierischer Natur sowie teilweise oder vollständig synthetisch sein. Entsprechend kommen als Fettphasenbestandteile beispielsweise Lipide ohne Esterbindung, wie Kohlenwasserstoffe, Fettalkohole, Sterole, Fettsäuren bzw. deren Salze und Lipide mit Esterbindung, wie Glyceride, Wachse und Phosphatide, in Betracht. Die Kohlenwasserstoffe umfassen z. B. flüssige, halbfeste oder feste Stoffe bzw. Gemische, wie Paraffine, Vaseline, festes Paraffin und mikrokristallines Wachs. Fettalkohole können beispielsweise 1 oder 2 Hydroxyfunktionen und eine C-Atomzahl von etwa 6 bis 34 aufweisen und gesättigt sowie ungesättigt sein. Bevorzugt sind Vertreter mit gerader C-Atomzahl, insbesondere solche mit 12 bis 18 C-Atomen.

Primäre, lineare und gesättigte Fettalkohole sind z. B. Decanol (Caprinalkohol), Dodecanol (Laurylalkohol), Tetradecanol (Myristylalkohol), Hexadecanol (Cetylalkohol), Octadecanol (Stearylalkohol) Eicosanol (Arachidylalkohol), Docosanol (Benhenylalkohol). Zu den 2-Alkyl-fettalkoholen zählen z. B. 2-Hexyl-decanol oder 2-Octyl-dodecanol. Als Beispiele für α-Alkandiole sind z. B. 1,12-Octadecandiol oder 9c-Octadecen-1-ol zu nennen.

Sterole sind beispielsweise natürlich vorkommende Steroide, die eine 3β-Hydroxygruppe und eine 17-β-ständige aliphatische Seitenkette aufweisen und die sich z. B. vom Stammkohlenwasserstoff Cholestan, Argostan und Stigmastan ableiten, wie Cholesterin und Lanolin.

Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt sein und weisen beispielsweise 6 bis 24 C-Atome auf, wobei 10 bis 18 C-Atome und eine gerade C-Atomzahl bevorzugt ist. Als Beispiele für gesättigte Fettsäuren sind: Hexansäure (Capronsäure), Octansäure (Caprylsäure), Decansäure (Caprinsäure), Dodecansäure (Laurinsäure), Tetradecansäure (Myristinsäure), Hexadecansäure (Palmitinsäure), Octadecansäure (Stearinsäure), Eicosansäure (Arachinsäure), Docosansäure (Behensäure). Besonders bevorzugt ist die Stearinsäure. Einfach ungesättigte Fettsäuren sind z. B. 9-Dodecensäure (Lauroleinsäure), 9-Tetradecensäure (Myristoleinsäure), 9-Hexadecensäure (Palmitoleinsäure), 9-Octadecensäure (Oelsäure), 6-Octadecensäure (Petroselinsäure), 9-Eicosansäure (Gadoleinsäure), 13-Docosensäure (Erucasäure), während als mehrfach ungesättigte Fettsäuren, z. B. 9,12-(Octadecadiensäure (Linolsäure) und 9,12,15-Octadecatriensäure (Linolensäure) in Frage kommt. Als Salze von solchen Fettsäuren werden beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalz, Ammonium- oder Aminsalze, wie mono-, di- oder tri-substituierte Amine, z. B. entsprechende Niederalkyl- oder Niederalkanolamine, in Betracht, z. B. entsprechende Mono-, Di- oder Tri-ethylamin bzw. -ethanolamine.

Unter Glyceriden versteht man Fettsäureester des Glycerins, wobei auch verschiedene Fettsäurebestandteile, z. B. die vorstehend genannten, innerhalb des Glycerids auftreten können. Bei einem erhöhten Gehalt an ungesättigten Fettsäuren sind die entsprechenden Glyceride flüssig (Öle). Glyceride bzw. Öle sind z. B. Erdnußöl (Arachisöl), Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl, wobei die Öle auch hydriert sein können, wie hydriertes Erdnußöl, hydriertes Baumwollsamenöl, z. B. Sterotex®, hydriertes Rizinusöl, z. B. Cutina®HR. Als halbsynthetische und vollsynthetische Glyceride kommen z. B. Capryl/Caprinsäuretriglycerid, z. B. Miglyol®812 oder Syndermin®GTC, oder Mono-, Di- oder Triester von Palmitin- und Stearinsäure, z. B. Pr´cirol®, in Betracht.

Wachse sind ebenfalls definiert als Fettsäureester, jedoch kommen als Alkoholkomponenten statt Glycerin Alkohole der Sterinreihe und niedere Alkohole, z. B. mit 1 bis und mit 12 C-Atomen, wie Ethanol, Isopropanol oder Decanol, sowie höhere geradzahlige aliphatische Alkohole, z. B. mit 16 bis 36 C-Atomen, insbesondere die vorstehend genannten, in Frage. Feste und halbsynthetische Wachse sind z. B. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylpalmitat, z. B. Cutina®CP, Wollwachs, bzw. Lanolin, und flüssige Wachse sind z. B. Isopropylmyristat, Isopropylstearat, Ölsäuredecylester, z. B. Cetiol®V, Ethyloleat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, insbesondere mit 12 bis 18 C-Atomen, z. B. Cetiol®LC.

Als Phosphatide kommen insbesondere Phosphoglyceride, vorzugsweise Phosphatidylcholine, die durch Veresterung von sn-Glycerin-3- phosphorsäure mit einer gesättigten und einer ungesättigten Fettsäure entstehen, wobei der Phosphorsäuretest seinerseits mit Cholin verestert ist (auch Lecithine genannt). Beispielsweise werden Ei- Lecithin oder Soja-Lecithin verwendet.

Ist der Fettalkohol beispielsweise verethert z. B. mit einem Niederalkanol oder einem Niederalkoxy-niederalkanol, wie Ethanol, einem Propanol, Ethoxyethanol, einem Methoxy- oder Ethoxypropanol, kann der Fettalkohol selbst-emulgierend sein, wie ethoxylierte Fettalkohole, z. B. Polyhydroxyethylen-cetylstearylether, wie Cetomacrogol 1000®.

Der Fettbestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% und kann auch Gemische der vorstehend aufgezählten Verbindungen umfassen.

Ein weiterer Bestandteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sind Emulgatoren, deren Grenzfläche-aktiver Charakter durch die im gleichen Molekül räumlich getrennten lipophilen und hydrophilen Zentren bedingt ist. Bevorzugt werden anionen-aktive Tenside mit saurer hydrophiler Gruppe und nicht-ionogene Tenside verwendet.

Entsprechende anionische Emulgatoren sind insbesondere Carboxylate, wie leicht- oder schwerlösliche Fettsäuresalze, Salze von fluorierten Fettsäuren von Alkoxycarbonsäuren, von Sulfonamidocarbonsäuren, von Fettsäurelactylaten, von Alkyl-malon- oder -bernsteinsäuren, Sulfonate, z. B. leicht oder schwerlösliche Alkylsulfonate, sulfonierte Fettsäurealkylester, Fettsäuresulfonate, Fettsäureester-sulfonate, perfluorierte Alkylsulfonate, leicht oder schwerlösliche Alkylbenzolsulfonate, und Sulfate, z. B. sulfatierte primäre oder sekundäre Fettalkohole, Seifen, Ester, Amide, Alkanolamide, Mono- oder Polyglyceride, Polyglykolether, z. B. von Fettalkoholen und Alkylkphenolen. Aus der Fülle der in Frage kommenden anionischen Emulgatoren seien genannt: lösliche Seifen, wie Natrium-palmitat, -stearat, -oleat und Triethanolammoniumstearat, Alkalimetall-, wie Natrium-Salze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natrium-laurylsulfat oder Natrium-cetyl-stearylsulfat, Sulfosuccinate, wie Natrium-dioctylsulfosuccinat.

Nichtionische Emulgatoren sind beispielsweise partielle Fettsäureester mit Oligohydroxyverbindungen, wie Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit oder Saccharose, oder mit Polyhydroxyverbindungen, wie Polyethylen- oder Polypropylenglykol. Insbesondere kommen partielle Glycerinfettsäureester, Glycerin-monostearat, partielle Fettsäureester des Sorbitans, wie Sorbitan-monolaurat, -stearat oder -sesquioleat, partielle Fettsäureester des Polyhydroxyethylensorbitans, insbesondere mit etwa 5 bis etwa 20 Oxyethyleneinheiten, wie Polyoxyethylenglykol(20)-sorbitan-monostearat oder -monooleat in Frage.

Zu den ebenso bevorzugten nichtionischen Emulgatoren gehören z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenglykolether, insbesondere mit etwa 2 bis 23 Ethylenglykol- bzw. Ethylenoxideinheiten, von Alkoholen, wie Fettalkoholen, z. B. der vorstehend genannten Art, sowie Polyethern, von Fettsäureestern, ebenso von veretherten und solchen vom Glycerin- bzw. Sorbitantyp, oder von Fettaminen, wie den von den Fettalkoholen abgeleiteten entsprechenden Fettaminen. Als Beispiele für solche nicht-ionischen Emulgatoren seien genannt: Polyhydroxyethylen-Fettalkoholether, insbesondere mit etwa 12 bis 30 Moläquivalenten Oxyethylen, wie Polyhydroxyethylen-cetylstearylether, z. B. Cetomacrogel 1000, Polyhydroxyethylen(4)-laurylether, Polyhydroxyethylen(23)-laurylether und andere, Polyhydroxyethylen-Fettsäure-ester, wie Polyhydroxyethylen-stearate, insbesondere mit 8 bis 1000 Oxyethylengruppen, z. B. Myrj 59, sowie Polyhydroxyethylen-glycerin-fettsäureester, z. B. Tagat S.

Weiterhin kommen Ethylenoxid- bzw. Propylenoxid-Blockcopolymere mit hydrophilen Polyhydroxyethylengruppen und hydrophoben Polyhyxdroxypropylengruppen, z. B. Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymere, insbesondere mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 bis 11 000, z. B. Pluronic®F68, in Frage. Bevorzugte pharmazeutische Formulierungen enthalten etwa ein bis etwa zwei Gewichtsprozente an Emulgator.

Als Gelgerüstbildner, in deren Matrix das für die Formulierung benötigte Wasser eingelagert wird, kommen anorganische oder organische Makromoleküle zum Einsatz. Grundlage für hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikat oder Magnesium- aluminium-Silikate, wie Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, wie Aerosil. Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, Agar-agar, Alginsäure und deren Salze, z. B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z. B. Methyl- oder Ethyl-cellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulosen, wie Carboxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl-, Ethylhydroxyethyl-Cellulosen. Zu den natürlichen bzw. halbsynthetischen Polymeren sind z. B. Gelatine und arabischer Gummi zu zählen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise Vinylalkohole, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure, als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, insbesondere mit einem Molekulargewicht von etwa 28 000 bis etwa 40 000, wie Polyviol® oder Moviol®, Polyvinylpyrrolidon, insbesondere mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis etwa 1 Million, wie Kollidon® oder Plasdone®, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, insbesondere mit einem Molekulargewicht von etwa 80 000 bis etwa 1 Million, oder deren Salze, wie Rohagit S®, Eudispert® oder Carbopol®, zu nennen. Der bevorzugte Gewichtsprozent-Bereich bei der Verwendung eines Gelgerüstbildners oder eines Gemisches davon beträgt etwa 1 bis 1,5 Gewichtsprozente.

Als Wirkstoff wird Diclofenac oder dessen Salz eingesetzt, das auf die intakte Haut aufgetragen, in die Hautschichten eindringt, diese durchdringt und in erster Linie in die Zirkulation des Gefäß-Systems des Koriums und der Subkutis, evtl. des darunterliegenden Unterhautgewebes sowie der Muskelpartien gelangen soll.

Der bevorzugte Wirkstoffanteil beträgt z. B. etwa 1 bis etwa 5 Gew.-%. Salze von Wirkstoffen, die saure Gruppen, wie Carboxylgruppen, aufweisen, leiten sich in erster Linie von Basen ab. Entsprechende Salze sind z. B. Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, Aluminium- oder Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder entsprechende Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen. Als organische Amine kommen z. B. die folgenden in Betracht: Alkylamine, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Alkylendiamine, wie Niederalkylendiamine, durch Phenyl substituierte Alkylamine, wie Mono- oder Di-phenylniederalkylamine, Hydroxyalkylamine, wie Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkyl-amine, ein Oligohydroxyniederalkylamin oder Hydroxyniederalkyl-diniederalkylamine, Aminozucker, z. B. solche, deren Aminogruppe gegebenenfalls durch mindestens einen Niederalkylrest substituiert sein kann, Cycloalkylamine, wie Mono- oder Di-cycloniederalkyl-amine, basische Aminosäuren, cyclische Amine, wie Niederalkylen- oder Niederalkenylenamine mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei die Kohlenstoffkette auch durch Aza, N-Niederalkyl- aza, Oxa und/oder Thia unterbrochen sein kann. Mono-, Di- oder Triniederalkylamine sind z. B. Ethyl- oder tert.-Butylamin, Diethyl- oder Diisopropylamin, Trimethyl- oder Triethylamin, und Niederalkylendiamin ist z. B. Ethylendiamin. Als Phenylniederalkyl-amine kommen z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethyl-amin in Betracht. Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkyl-amine sind z. B. Mono-, Di-, Triethanolamin oder Diisopropanol-amin, ein Oligohydroxyniederalkyl-amin z. B. Tris-(hydroxymethyl)-methyl-amin und Hydroxyniederalkyl-diniederalkyl-amine z. B. N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethylamino-ethanol, Aminozucker leiten sich z. B. von Monosacchariden ab, bei denen eine alkoholische Hydroxygruppe durch eine Aminogruppe ersetzt ist, wie D-Glucosamin, D-Galaktosamin oder Marmosamin. Als Beispiel für einen N-niederalkylierten Aminozucker sei N-Methyl-D-glucosamin genannt. Mono- oder Di-cycloniederalkyl-amin ist z. B. Cyclohexyl- oder Dicyclohexylamin. Basische Aminosäuren sind z. B. Arginin, Histidin, Lysin oder Ornithin, Niederalkylen- bzw. Niederalkenylen-amine sind z. B. Azirin, Pyrrolidin, Piperidin oder Pyrrolin und als Niederalkylen- bzw. Niederalkenylen-amine, deren Kohlenstoffkette durch Aza, N-Niederalkyl-aza, Oxa und/oder Thia unterbrochen ist, kommen z. B. Imidazolin, 3-Methyl-imidazolin, Piperazin, 4-Methyl- oder 4- Ethylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin in Frage.

Als nicht-essentielle Bestandteile der erfindungsgemäßen Grundlage können gewünschtenfalls chemische Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, erforderlichenfalls Basen zur Neutralisation saurer d. h. protonenabspaltender Gruppen und/oder Riechstoffe Verwendung finden.

Als chemische Stabilisatoren kommen z. B. solche Antioxidantien in Frage, die die oxidative Zersetzung von Wirk- und Hilfsstoffen verhindern. Hierfür eignen sich z. B. Alkalimetallsulfite, wie Natrium-, Kaliumsulfit, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogensulfit, Alkalimetalldithionite, wie Natrium- oder Kaliumdithionit, oder Ascorbinsäure, ferner Cystein, Cystin bzw. dessen Hydrohalogenide, wie Hydrochloride in Betracht. Als Antioxidans für Fette, Öle und Emulsionen eignen sich beispielsweise Ascorbylpalmitat, Tocopherole (Vitamin E), Phenole, z. B. Propylgallat, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol. Zusätzlichen Schutz gegenüber Schwermetallionen vor allem Cu²⁺-Ionen, bewirkt der Zusatz von Komplexbildnern, wie Zitronensäure oder vor allem Ethylendiamintetraessigsäure bzw. deren Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z. B. die entsprechenden Dinatrium- oder Calciumverbindungen. Bevorzugt wird der Zusatz von etwa 0,1 Gewichtsprozent Natriumsulfit verwendet.

Die Voraussetzungen, die an geeignete Feuchthaltemittel zu stellen sind, sind eine hohe Affinität zu Wasser, wobei der Feuchtigkeitsbereich schmal sein soll, eine hohe Viskosität und gute Verträglichkeit. Außerdem sollen diese Stoffe nicht korrodierende Eigenschaften aufweisen. In Frage kommen vor allem mehrwertige Alkohole mit mindestens zwei Hydroxyfunktionen, wie Butandiole, Glycerin, Sorbit, Mannit, Glucose, Ethylenglycol oder Propylenglycol.

Als Basen zur Neutralisation saurer, d. h. protonenabspaltender Gruppen eignen sich z. B. solche, die zu den vorstehend beschriebenen Salzen von Wirkstoffen führen. Besonders bevorzugte Basen sind die genannten organischen Amine. Neben den Wirkstoffen werden insbesondere auch Gelgerüstbildner mit sauren Gruppen neutralisiert. Insbesondere dient der Zusatz von Base der pH-Wert-Einstellung. Entsprechend kann der Zusatz von Base auch essentiell sein.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist dadurch charakterisiert, daß man das durch Dispergieren des Gelgerüstbildners in einem Teil des Wassers gebildete Gel, die Lösung von Diclofenac oder einem Salz davon in dem wasserlöslichen, flüchtigen Niederalkanol mit 2 bis und mit 4 C-Atomen, dem Co-Solvens sowie einem Teil des Wassers und die durch Mischen der Lipidbestandteile oder, falls diese in der Kälte nicht mischbar sind, durch deren Zusammenschmelzen gebildete Fettphase gegebenenfalls unter Erwärmen mischt und gewünschtenfalls die nicht-essentiellen Bestandteile einbringt.

Die Reihenfolge der Mischung von Gel, Wirkstofflösung, Fettphase und Neutralisierungsmittel ist bei der Herstellung der Formulierung unerheblich.

Die Zubereitung der neuartigen topisch applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt beispielsweise folgendermaßen:

Im ersten Schritt erfolgt in einer bevorzugten Verfahrensweise die Bildung eines Gels durch Dispergieren eines Gelgerüstbildners in einem Teil des Wassers. Weist der Gelgerüstbildner z. B. Protonen-abspaltende Gruppen, wie Carboxygruppe, auf, können diese gewünschtenfalls mit einem Neutralisierungsmittel neutralisiert werden.

Im zweiten Schritt wird eine Lösung von Wirkstoff in dem Niederalkanol und einem Co-Solvens sowie in einem Teil des Wassers hergestellt, die in das Gel eingebracht wird. Im nächsten Schritt erfolgt gegebenenfalls die Zubereitung der Fettphase durch Mischen der Fettbestandteile oder, falls diese nicht in der Kälte mischbar sind, durch deren Zusammenschmelzen, z. B. unter Erwärmen auf etwa 50° bis etwa 80°C.

Im folgenden Schritt wird die Fettphase gegebenenfalls unter Erwärmen, z. B. auf dem siedenden Wasserbad, in das Gel eingerührt. Im letzten Schritt können fakultativ die nicht-essentiellen Bestandteile, wie Antioxidantien oder Riechstoffe, unter Rühren in die Grundlage eingebracht werden.

In einer Variante des Herstellungsverfahrens kann die Neutralisation des Gelgerüstbildners bzw. des Wirkstoffs, sofern diese Protonen- abspaltende Gruppen aufweisen, sowie zur gewünschten pH-Wert-Einstellung nach dem Einrühren der Fettphase in das Gel erfolgen.

Eine Abwandlung der beschriebenen Verfahrensweise besteht z. B. darin, daß zunächst nach Ausquellen des Gelgerüstbildners in Wasser, nach gegebenenfalls erfolgter Neutralisation desselben und/oder pH-Wert- Einstellung mittels eines Neutralisationsmittels, die Fettphase in das Gel eingerührt wird und anschließend die Wirkstofflösung und gewünschtenfalls die nicht-essentiellen Bestandteile eingebracht werden.

In einer weiteren Variante zur Bildung der neuartigen Formulierung läßt man zur Bildung des Gels den Gelgerüstbildner in einem Teil des Wassers ausquellen, rührt die Wirkstofflösung ein, neutralisiert gewünschtenfalls und gibt zunächst in die wäßrige Phase einen Emulgator. Anschließend werden die Fettphase und gewünschtenfalls die nicht-essentiellen Bestandteile eingerührt.

Die Erfindung betrifft auch die in den Beispielen beschriebenen Formulierungen bzw. deren Herstellungsverfahren.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen diese jedoch in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Pharmazeutische Formulierung für die topische Applikation, enthaltend Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung:
Wirkstoff
1,16 Gew.-%
Isopropanol	20,0 Gew.-%
Diethylamin	0,7 Gew.-%
Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934P)	1,0 Gew.-%
Natriumsulfit	0,1 Gew.-%
Polyhydroxyethylen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000)	2,0 Gew.-%
Paraffinöl, dickflüssig	2,5 Gew.-%
Capryl/Caprinsäureester (Cetiol LC)	2,5 Gew.-%
Polyethylenglykol 300	3,0 Gew.-%
Wasser, entmineralisiert ad	100,0 Gew.-%

Das Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934 P) wird mit Hilfe eines Rotor-Stator-Homogenisators (z. B. Homorex) in einem Teil des Wassers dispergiert. Hierzu wird eine Lösung von Wirkstoff, Diethylamin, Natriumsulfit und Polyethylenglykol (300) in Isopropanol und dem restlichen Wasser gegeben und homogen verteilt.

Zur Bildung der Fettphase werden der Polyhydroxyethylen-cetyl- stearylether (Cetomacrogol 1000), Capryl/Caprinsäureester (Cetiol LC) und das Paraffinöl bei 75°C zusammengeschmolzen, langsam zu dem vorher gebildeten Gel gegeben und emulgiert.

Beispiel 2

Zusammensetzung:
Wirkstoff
1,16 Gew.-%
Isopropanol	20,0 Gew.-%
Diethylamin	0,7 Gew.-%
1,2-Propylenglykol	10,0 Gew.-%
Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934 P)	1,2 Gew.-%
Polyhydroxyethylen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000)	0,9 Gew.-%
Paraffinöl, dickflüssig	2,0 Gew.-%
Capryl/Caprinsäureester (Cetiol LC)	2,5 Gew.-%
Wasser, entmineralisiert ad	100,0 Gew.-%

Das Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934 P) wird mit Hilfe eines Homorex in einem Teil des Wassers dispergiert. Der gebildete Schleim wird zu der Lösung des Wirkstoffs in Propylenglykol, Isopropanol und einem weiteren Teil Wasser gegeben. Die Fettphase aus dem Paraffinöl, Polyhydroxyethylen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000) und Capryl/ Caprinsäureester (Cetiol LC), die durch Zusammenschmelzen bei ca. 70° gebildet wird, wird unter Rühren und Mixen in das Gel eingearbeitet. Anschließend wird das Diethylamin im restlichen Wasser gelöst, die Lösung in die Formulierung gegeben, etwa 30 Minuten weitergerührt und entlüftet.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man eine pharmazeutische Formulierung für die topische Applikation, enthaltend Triethanolammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat.

Zusammensetzung:
Wirkstoff
1,4 Gew.-%
Isopropanol	20,0 Gew.-%
Triethanolamin	2,0 Gew.-%
Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934 P)	1,0 Gew.-%
Natriumsulfit	0,1 Gew.-%
Polyhydroxyethylen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000)	2,0 Gew.-%
Paraffinöl, dickflüssig	2,5 Gew.-%
Capryl/Caprinsäureester (Cetiol LC)	2,5 Gew.-%
Polyethylenglykol 300	3,0 Gew.-%
Wasser, entmineralisiert ad	100,0 Gew.-%

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man eine pharmazeutische Formulierung mit Diethanolammonium-2-(2,6- dichloranilino)-phenylacetat als Wirkstoff in folgender Zusammensetzung:

Zusammensetzung:
Wirkstoff
1,26 Gew.-%
Isopropanol	20,0 Gew.-%
Diethanolamin	1,2 Gew.-%
Acrylsäurepolymerisat (Carbopol 934 P)	1,0 Gew.-%
Natriumsulfit	0,1 Gew.-%
Polyhydroxyethylen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000)	2,0 Gew.-%
Paraffinöl, dickflüssig	2,5 Gew.-%
Capryl/Caprinsäureester (Cetiol LC)	2,5 Gew.-%
Polyethylenglykol 300	3,0 Gew.-%
Wasser, entmineralisiert ad	100,0 Gew.-%

Claims

1. Annähernd neutrale topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis einer Öl/Wasser-Emulsion und als Wirkstoff Diclofenac oder ein Salz davon enthaltend, dadurch gekennzeichnet, daß diese einen pH-Wert von 5 bis 7,5 aufweist und 10 bis 50 Gew.-% eines wasserlöslichen, flüchtigen Niederalkanols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 1 bis 20 Gew.-% eines Co-Solvens, 40 bis 80 Gew.-% Wasser, 3 bis 15 Gew.-% eines gegebenenfalls selbstemulgierenden Lipids oder eines Gemisches von Lipiden, gegebenenfalls 0,5 bis 5 Gew.-% eines Emulgators, falls die Lipidphase nicht selbstemulgierend ist, 0,5 bis 2 Gew.-% eines Gelgerüstbildners und 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als wasserlösliches, flüchtiges Niederalkanol Isopropanol enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederalkanolanteil mindestens 15 Gew.-% beträgt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederalkanolanteil 20 bis 30 Gew.-% beträgt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Co-Solvens ein Polyethylen- oder Polypropylenglykol enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Co-Solvens 5 bis 10 Gew.-% beträgt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Lipid-Bestandteil Capryl/Caprinsäureester von gestättigten Fettalkoholen mit 12 bis und mit 18 C-Atomen enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Fettphasenbestandteil 5 bis 10 Gew.-% beträgt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Emulgatoren Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten enthält.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Gelgerüstbildner ein Polyacrylat enthält.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem Ansprüche 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Gelgerüstbildner 0,5 bis 1,5 Gew.-% beträgt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Diclofenac oder einem Salz davon 1 bis 5 Gew.-% beträgt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese nicht-essentielle Bestandteile enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 1 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß diese als nicht-essentielle Bestandteile chemische Stabilisatoren, Feuchthaltemittel, Basen zur Neutralisiation protonenabspaltender Gruppen und/oder Riechstoffe enthält.

15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Dispergieren des Gelgerüstbildners in einem Teil des Wassers gebildete Gel, die Lösung von Diclofenac oder einem Salz davon in dem wasserlöslichen, flüchtigen Niederalkanol mit 2 bis 4 C-Atomen, dem Co-Solvens sowie einen Teil des Wassers und die durch Mischen der Lipidbestandteile gebildete Fettphase mischt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst durch Dispergieren eines Gelgerüstbildners in einem Teil Wasser ein Gel bildet, eine Lösung von Wirkstoff in dem Niederalkanol und einem Co-Solvens sowie in einem Teil Wasser in das Gel einbringt und die durch Mischen der Fettphasenbestandteile gebildete Fettphase in das Gel einrührt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Bildung des Gels Protonen-abspaltende Gruppen des Gelgerüstbildners mit einer Base neutralisiert.

18. Verfahren nach Ansprüchen 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die in der Kälte nicht mischbaren Lipidbestandteile (Fettphasenbestandteile) unter Erwärmen mischt.

19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst nach Ausquellen des Gelgerüstbildners in Wasser die Fettphase in das Gel eingerührt wird und anschließend die Wirkstofflösung eingebracht wird.

20. Verfahren nach Ansprüchen 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man nicht-essentielle Bestandteile in die Grundlage einrührt.

21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des Gels den Gelgerüstbildner in einem Teil des Wassers ausquellen läßt, die Wirkstofflösung einrührt, zunächst in die wäßrige Phase einen Emulgator einbringt und anschließend die Fettphase und die nicht-essentiellen Bestandteile einrührt.

22. Verfahren nach Ansprüchen 16, 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Einbringen des Emulgators, der Fettphase und der nicht-essentiellen Bestandteile die wäßrige Phase neutralisiert.

23. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutalisation des Gelgerüstbildners bzw. des Wirkstoffes, sofern diese Protonen-abspaltende Gruppen aufweisen, sowie die gewünschte pH-Wert-Einstellung nach dem Einrühren der Fettphase in das Gel erfolgt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Neutralisation bzw. zur pH-Wert-Einstellung ein organisches Amin verwendet.