DE2755224A1

DE2755224A1 - Schmerzen und entzuendungen linderndes mittel zur oertlichen anwendung

Info

Publication number: DE2755224A1
Application number: DE19772755224
Authority: DE
Inventors: Herbert Charles Kretschmar; Herbert Henry Reller
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1976-12-15
Filing date: 1977-12-10
Publication date: 1978-07-13
Also published as: BE861888A; NZ185948A; FR2374039A1; JPS53101539A; ZA777422B; GB1594628A; FR2374039B1; AU3152677A; NL7713889A

Description

Unsere Nr. 21 429 Ec/br

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Schmerzen und Entzündungen linderndes Mittel zur örtlichen Anwendung

Die Erfindung betrifft ein Schmerzen und Entzündungen linderndes Mittel zur örtlichen Anwendung, das ein Salicylsäurederivat enthält, bzw. die Verwendung der Salicy!säurederivate zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen durch örtliche Anwendung bei Menschen und Tieren.

Eine Gewebeentzündung ist das Ergebnis untereinander verbundener physiologischer Vorfälle. Eine Hautentzündung, die mit einer Gewebeschädigung verbunden ist, kann von verschiedenen Hautkrankheiten, wie z.B. Exzemen, Psoriasis, seborrhoischer Hautentzündung, Berührungshautentzündung, allergischer Hautenzündung usw., herrühren. Auch mit einer Gewebeschädigung, die von ultravioletten oder Wärmestrahlen oder von einem Angriff durch bestimmte Mikroorganismen, Insektenbissen, Stichen usw. herrührt, kann eine Entzündung verbunden sein. Eine Entzündung tieferer Teile, der Muskeln, Sehnen, Schleimbeutel und Gelenke, die mit einer Gewebeschädigung verbunden ist, kann von physikalischen Verletzungen, z.B. Verstauchungen, Verrenkungen, Quetschungen, anstrengenden Übungen usw., herrühren. Derartige Entzündungen können zu einer Schleimbeutelentzündung, Sehnenentzündung und Muskelschmerzen führen. Eine Entzündung kann auch mit einer Gewebeschädigung verbunden sein, die von Stoffwechselkrankheiten, z.B. Gicht, oder von serologischen Krank-

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heiten, z.B. rheumatoider Arthritis, oder von Veränderungen herrühren, die mit dem Altern verbunden sind, z.B. Qsteoarthritis.

Symptome einer Entzündung sind die Rötung (Erythem), das ödem (Schwellung), die Hitze, der Schmerz und ein Funktionsverlust. Die unmittelbare Folge einer Gewebeschädigung ist die Freisetzung von bestimmten chemischen Stoffen, die Zwischenträger der Entzündung sind, d.h. diese Stoffe lösen die Vorfälle aus, die zur Röte, Schwellung, zum Schmerz und zur Hitze führen und diese intensivieren. Beispiele für derartige chemische Stoffe sind Histamin, Seratonin und die Kinine.

Bedeutende Zwischenträger der Entzündung sind bestimmte Prostaglandine. Im Gegensatz zum Histamin, zum Seratonin und zu den Kininen werden die Prostaglandine kontinuierlich biosynthetisiert und aus Zellen am Sitz der Entzündung freigesetzt. Daher haben die Prostaglandine eine länger andauernde Wirkung. Verschiedene entzündungshemmende Verbindungen sind bekannte Inhibitoren der Prostaglandinsynthese. Ein häufig verwendetes entzündungshemmendes Mittel ist Aspirin. Aspirin ist ein bekanntes oral anwendbares Mittel; kürzlich durchgeführte Versuche haben jedoch gezeigt, daß Aspirin bei örtlicher Anwendung Entzündungen in Tieren und Menschen verzögern und verringern kann. Es wurde jedoch gefunden, daß örtlich verhältnismäßig hohe Konzentrationen an Aspirin angewendet werden müssen, bevor es für die vorgesehene Funktion wirksam wird. Unglücklicherweise verursacht die wiederholte Anwendung einer hohen Dosis an Aapirin eine primäre Reizung und ein Abschälen der obersten Hautschichten (stratum corneum). Daher besteht ein Bedürfnis nach einer Verbindung, die örtlich angewendet werden kann und eine Linderung von Schmerzen und Entzündungen ohne schädliche Sekundärwirkungen bewirkt.

Verschiedene Ester der Acety!salicylsäure wurden für eine orale oder parenterale Anwendung als schmerzlindernde und/oder ent-

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zündungshemmende Mittel vorgeschlagen. (Beispiele für derartige Mittel sind in den US-PSa 7^9 980; 1 436 30M; 2 1*7** 005; und 3 518 297 sowie in der GB-PS 1 379 009 beschrieben.) Es wurde jedoch gefunden, daß eine orale oder parenterale Verabreichung der Ester von Acetylsalicylsäure keine befriedigende schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung ergibt. Es wird angenommen, daß die Ester sich zersetzen, bevor sie am Sitz der Entzündung ankommen, oder daß sie schlecht vom Blut absorbiert werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mittel bereitzustellen, die als schmerzlindernde Mittel und entzündungshemmende Mittel für verschiedene Hautkrankheiten, die mit Krankheiten und Verletzungen verbunden sind, und auch verschiedene Krankheiten tieferer Teile, Muskeln, Sehnen, Schleimbeutel und Gelenke, die mit Krankheiten und Verletzungen verbunden sind, brauchbar sind und örtlich angewendet werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Schmerzen und Entzündungen linderndes Mittel zur örtlichen Anwendung gelöst, das im wesentlichen aus

(a) einer wirksamen Menge eines Salicylsäurederivates der Formel

OCOR¹

COXR²

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X die Bedeutung von 0, NH oder NR² hat und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit M bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenylrest bedeutet; und

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(b) einer pharmazeutisch verträglichen Trägersüb3tanz, in der das Salicylsäurederivat gelöst oder dispergiert ist, wobei die Trägersübstanζ fähig ist, das Salicylsäurederivat an die Haut abzugeben und einer Entfernung durch Wasser solange zu widerstehen, bis das Salicylsäurederivat in die Haut eingedrungen ist, als Rest besteht.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Salicylsäurederivat es der vorstehenden Formel zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen durch örtliche Anwendung auf die befallenen Hautbereiche.

Die erfindungsgemäßen Mittel bestdien im wesentlichen aus einem Salicylsäurederivat und einer pharmazeutisch verträglichen Trägersübstanz. Jeder der Bestandteile und die Verwendung des Mittels werden nachstehend erläutert.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Salicylsäurederivate, die örtlich auf die Haut angewendet werden, haben die folgende Formel:

OCOR¹

COXR²

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen darstellt, X die Bedeutung von 0, NH oder NR² hat und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder einen Phenylrest darstellt. Zu den gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Resten gehören die Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Alkatrienyl-, Alkznyl- und Alkadiiny!gruppen.

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ρ
Die Reste R können darüberhinaus substituiert sein mit Acetoxygruppen; Alkyloxygruppen, z.B. Methoxy-, Ethoxy- und Butoxygruppen; Alkylamidogruppen; Halogenatomen, z.B. Chlor-, Brom- und Fluoratomen; Aminogruppen; Nitrogruppen; Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Ethyl- und Butylgruppen; Amidogruppen; und Hydroxygruppen, ohne daß die Wirksamkeit de3 Salicylsäurederivates ungünstig beeinflußt wird. Derartige Substituenten können sich in o-, m- oder ]
Phenylrest ist.

in o-, m- oder p-Stellung befinden, wenn R ein Benzyl- oder

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäß eingesetzten Salicylsäurederivate aus Salicylsäure hergestellt. Die Salicylsäure wird zunächst mit einem geeigneten Anhydrid der Formel (RCO)₂O, worin R 1 bis ¹J Kohlenstoffatome aufweist, acyliert. Beispiele für derartige Anhydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid und Pivalylanhydrid. Die Umsetzung geht in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von ^O bis 80°C vor sich. Die erhaltene Acyloxybenzoesäure wird anschließend unter Bildung eines Esters oder eines Amids umgesetzt. Der Ester wird gebildet, indem man die Acyloxybenzoesäure mit Oxalylchlorid oder Sulfonylchlorid zu Acyloxybenzoylchlorid umsetzt. Diese Verbindung wird dann mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Pyridin umgesetzt, um den gewünschten Ester zu erhalten. Zu den geeigneten Alkoholen gehören die primären, sekundären und tertiären Butanole, Pentanole, Hexanole, Heptanole und Octanole; ungesättigte Alkohole, wie z.B. 2-3utenol, 2-Hexenol, H-Hexenol, 2-Octenol und 3-Octenol; Benzylalkohol und Phenol.

Die Amidderivate der Salicylsäure, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, d.h. die Verbindungen der Formel, bei denen X die Bedeutung von NH oder NR hat, werden dadurch bereitgestellt, daß man das Acyloxybenzoylchlorid mit einem geeigneten Amin umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von O bis 30⁰C.

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Bevorzugte Salicy!säurederivate sind solche, bei denen X der Formel die Bedeutung von 0 hat. Besonders bevorzugte Salicy1-säurederivate sind solche der Formel, bei denen X die Bedeutung

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von 0 hat, R die Methyl- oder t-Buty!gruppe bedeutet und R eine Alkylgruppe oder die Benzylgruppe darstellt. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-Acetoxybenzoesäure-benzylester und 2-Acetoxybenzoesäure-hexylester.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Salicy!säurederivate:

2-Acetoxybenzoesäure-butylester, 2-Acetoxybenzoesäure-hexylester, 2-Acetoxybenzoesaure-2'-ethylhexylester, 2-Acetoxybenzoesäureoctylester, 2-Propionoxybenzoesäure-pentylester, 2-Propionoxybenzoesäure-octylester, 2-Pivaloxybenzoesäure-hexylester, 2-Butyroxybenzoesäure-hexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2',5'-hexadienylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2'-hexenylester, 2-Butyroxybenzoesäure-benzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-benzylester, 2-Pivaloxybenzoesäure-benzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-phenylester, 2-Acetoxy-N-hexylbenzamid, 2-Propionoxy-N-octylbenzamid, 2-Acetoxy-N,N-dibutylbenzaraid, 2-Acetoxybenzoesäure-p-acetamidophenylester, 2-Acetoxybenzoesäure-5'-hydroxyhexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-6'-acetoxyhexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-6'-fluorhexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-6'-nitrohexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-6·-methylaraidohexylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2^f-ethyl-2',5'-hexadienylester, 2-Propionoxybenzoesäure-2'-acetoxybenzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2'-fluorbenzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2'-hydroxybenzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2'-methoxybenzylester, 2-Acetoxybenzoesäure-2·,^'-diacetoxybenzylester und 2-Acetoxybenzoesäure-2'-acetamidobenzylester.

Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten eine wirksame Menge, vorzugsweise 0,001 bis 10 ff, des Salicylsäurederivates. Der Rest der erfindungsgemäßen Mittel besteht im wesentlichen aus einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubetanz. Geeignete

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Trägersubstanzen für die Salicy!säurederivate verbleiben an Ort und Stelle auf der Haut als kontinuierlicher Film und widerstehen einem leichten Abwaschen durch Perspiration oder durch Eintauchen in Wasser. Im allgemeinen ist die Trägersubstanz organischer Natur und in der Lage, das Salicylsäurederivat zu lösen oder zu dispergieren, übliche physikalische Formen für die erfindungsgemäßen Mittel sind Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und feste Massen. Diese Formen werden nachstehend näher erläutert.

Lotionen bestehen im wesentlichen aus 0,001 bis 10 J, vorzugsweise 0,01 bis 5 ?,des Salicylsäurederivates, 1 bis 25 %_t vorzugsweise 3 bis 15 %t eines erweichenden Mittels (Emolliens) und als Rest aus Wasser. Verschiedene erweichende Mittel sind bekannt. Beispiä.e für brauchbare Klassen von erweichenden Mittel und Beispiele für einzelne erweichende Mittel sind die folgenden:

1. Kohlenwasserstofföle und Wachse. Beispiele hierfür sind Mineralöl, Petrolatum, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallines Wachs, Polyethylen und Perhydrosqualen.

2. Silikonöle, wie z.B. Dimethy!polysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, wasserlösliche und alkohollösliche Mischpolymere aus Silikon und Glykol.

3. Triglyceridester, z.B. pflanzliche und tierische Fette und öle. Beispiele für derartige Triglyceride sind Rizinusöl, Safloröl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Lebertran, Mandelöl, Avocadoöl, Palmöl, Sesamöl und Sojabohnenöl.

i*. Acetoglyceridester, wie z.B. acetylierte Monoglyceride.

5. Ethoxylierte Glyceride, wie z.B. ethoxyliertes Glycerylmonostearat.

6. Alkylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Brauchbare Alkylester dieser Art sind die Methyl-, Isopropyl- und Butylester von Fettsäuren. Hierzu gehören beispielsweise Laurinsäurehexylester, Laurinsäureisohexylester, Palmitinsäure-

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isohexylester, Palmitinsäureisopropylester, ölsäuredecylester, ölsäureisodecylester, Stearinsäurehexadecylester, Stearinsäuredecylester, Isostearinsäure-isopropylester, Adipinsäurediisopropylester, Adipinsäure-diisohexylester, Adipinsäuredihexyldecylester, Sebacinsäure-diisopropylester, Milchsäurelaurylester, Milchsäure-rayristylester und Milchsäurecetyleater.

7. Alkenylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören z.B. Myristinsäure-oleylester, Stearinsäureoleylester und ölsäure-oleylester.

8. Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete Säuren dieser Art sind Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Hydroxystearinsäure, ölsäure, Linolsäure, Rizinolsäure, Arachinsäure, Behensäure und Erucasäure.

9. Fettalkoholen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Beispiele hierfür sind Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Hexadecylalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Hydroxystearylalkohol, Oleylalkohol, Rinzinoleylalkohol, Behenylalkohol, Erucylalkohol und 2-Octyl-dodecanole.

10. Fettalkoholether. Zu den brauchbaren ethoxylierten Fettalkoholen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen gehören Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Isostearyl- und Oleylalkohole sowie Cholesterin, an die jeweils 1 bis 50 Ethylenoxidgruppen oder 1 bis 50 Propylenoxidgruppen angelagert sind.

11. Etherester, wie z.B. Fettsäureester von ethoxylierten Fettalkoholen.

12. Lanolin und dessen Derivate. Neben Lanolin sind Beispiele für erweichende Mittel, die von Lanolin abgeleitet sind, Lanolin-Öl, Lanolinwachs, Lanolinalkohole, Lanolinfettsäuren, Isopropyl-lanolat, ethoyliertes Lanolin, ethoxylierte Lanolin-

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alkohole, ethoxyliertes Cholesterin, propoxylierte Lanolinalkohole, acetylierres Lanolin, acetylierte Lanolinalkohole, Linoleat von Lanolinalkoholen, Ricinoleat von Lanolinalkoholen, Acetat des Ricinoleats von Lanolinalkoholen, Acetat von ethoxylierten Alkoholestern, Hydrogenolyseprodukt von Lanolin, ethoxyliertes hydriertes Lanolin, ethoxyliertes Sorbitlanolin und flüssige und halbfeste Lanolin-Absorptionsbasen.

13· Mehrwertige Alkohole und Polyetherderivate. Beispiele hierfür sind Propylenglykol, Dipropylenglykol, Polypropylenglykol 2000, Polypropylenglykol 4000, Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykole, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-glykole, Glycerin, ethoxyliertes Glycerin, propoxyliertes Glycerin, Sorbit, ethoxylierter Sorbit, Hydroxypropyl-sorbit, Polyethylenglykol 200 bis Polyethylenglykol 6000, Methoxy-polyethylenglykol 350, Methoxy-polyethylenglykol 550, Methoxy-polyethylenglykol 750, Methoxy-polyethylenglykol 2000, Methoxy-polyethylenglykol 5000, Polyethylenoxid-Homopolymere (Molekulargewicht 100 000 bis 5 000 000), Polyalkylenglykole und deren Derivate, Hexylenglykol,(2-Methyl-2,4-pentandiol), 1,3-Butylenglykol, 1,2,6-Hexantriol, Ethohexadiol USP (2-Ethy1-1,3-hexandiol), vicinale Glykole mit 15 bis 18 Kohlenstoffatomen und Polyoxypropylenderivate von Trimethylolpropan.

I¹I. Ester mehrwertiger Alkohole. Brauchbare Ester mehrwertiger Alkohole sind z.B. Mono- und Difensäureester von Ethylenglykol, Mono- und Difensäureester von Diethylenglykol, Mono- und Difettsäureester von Polyethylenglykol (200-6000), Mono- und Difettsäureester von Propylenglykol, Polypropylen-. glykol-2000-monooleat, Polypropylenglykol-2000-monostearat, ethoxyliertes Propylenglykol-monostearat, Mono- und Difettsäureester von Glycerin, Polyfettsäure-polyglycerylester ethoxyliertes Glycerinmonostearat, 1,3-Butylenglykol-monostearat, 1,3-Butylenglykol-distearat, Polyoxyethylenpolyol-fettsäureester, Sorbitan-fettsäureester und Polyoxyethylen-sorbitan-f ensäureester.

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15· Wachsester, wie ζ.B, Bienenwachs, Walrat, Myristylmyristat und Stearylstearat.

16. Bienenwachs-derivate, wie z.B. Polyoxyethylen-sorbitbienenwachs. Dies sind Reaktionsprodukte von Bienenwachs mit ethoxyliertem Sorbit mit unterschiedlichem Ethylenoxidgehalt, die ein Gemisch von Ether-Estern bilden.

17. Pflanzliche Wachse, einschließlich Carnauba- und Kandelillawachs.

18. Phospholipide, wie z.B. Lecithin und Derivate.

19. Sterine. Beispiele hierfür sind Cholesterin und Fettsäureester von Cholesterin.

20. Amide, wie z.B. Fettsäurearoide, ethoxylierte Fettsäureamide und feste Fettsäurealkanolamide.

Die erfindungsgemäßen Lotionen können weiterhin 1 bis 10 Ϊ, vorzugsweise 2 bis 5 %, eines Emulgiermittels enthalten. Derartige Emulgiermittel sind nichtionische, anionische oder kationische oberflächenaktive Mittel. Beispiele für befriedigende nichtionische Emulgiermittel sind u.a. Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen} Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, kondensiert mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxidj Alkylphenole mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, kondensiert mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid} Mono- und Difettsäureester von Ethylenglykol, deren Fettsäureteil 10 bis 20 Kohlenstoff atome enthält; Fettsäuremonoglyceride, deren Fettsäureteil 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält} Diethylenglykolj Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis 6000| Propylenglykole mit Molekulargewichten von 200 bis 3 000j Glycerinj Sorbitj Sorbitan j Polyoxyethylen-sorbit} PolyoxyethylenTSorbitan und die hydrophilen Wachsester. Geeignete anionische Emulgiermittel umfassen die Fettsäureseifen, z.B. die Natrium-, Kalium- und

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Triethanolaminseifen, deren Seifenteil 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Andere geeignete anionische Emulgiermittel umfassen die Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumalkylsulfate, Alkylarylsulfonate und Alkyl-ethoxyethersulfonate mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Die Alkyl-ethoxyethersulfonate enthalten 1 bis 50 Ethylenoxideinheiten. Zu den befriedigenden kationischen Emulgiermitteln gehören die quaternären Ammonium-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Bestimmte erweichende Mittel, die bereits in vorstehenden Absätzen beschrieben wurden, haben auch emulgierende Eigenschaften. Wenn eine Lotion, die ein solches erweichendes Mittel enthält, formuliert wird, ist ein weiteres Emulgiermittel nicht erforderlich, obwohl es trotzdem in das Mittel eingearbeitet werden kann.

Der Rest des Mittels besteht aus Wasser. Die Lotionen können formuliert werden, indem man alle Bestandteile einfach miteinander vermischt. Vorzugsweise wird das Salicylsäurederivat in dem erweichenden Mittel gelöst, und das Gemisch wird dann in Wasser gegeben. Wahlweise Bestandteile, wie das Emulgiermittel oder übliche Additive, können zugesetzt werden. Ein übliches Additiv ist ein Verdickungsmittel, das in einer Menge von 1 bis 10 { des Gemisches zugesetzt werden kann. Beispiele für geeignete Verdickungsmittel sind u.a. Vernetzte Carboxy-polymethylenpolymere, Methylcellulose, Polyethylenglykole, Tragantgummi, Karayagummi, Xanthangummiarten und Bentonit.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch zu Cremes formuliert werden. Die Cremes bestehen im wesentlichen aus 0,001 bis 10 K, vorzugsweise 0,01 bis 5 %_t des Salicylsäurederivates, 5 bis 50 %, vorzugsweise 10 bis 25 ?, eines erweichenden Mittels und Wasser als Rest. Die erweichenden Mittel, die vorstehend beschrieben wurden, sind auch zur Bildung der Cremes brauchbar. Wahlweise kann die Creme auch ein geeignetes Emulgiermittel enthalten. Als Emulgiermittel sind die vorstehend beschriebenen Emulgiermittel brauchbar. Wenn ein Emulgiermittel verwendet wird, so stellt es 3 bis 50ί, vorzugsweise 5 bis 20 %, des Mittels dar.

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Die erfindungsgemäßen Mittel können auch als Lösung formuliert werden. Die Lösung gemäß vorliegender Erfindung besteht im wesentlichen aus 0,001 bis 10 Ϊ, vorzugsweise 0,01 bis 5 i.des Salicylsäurederivates und einem geeigneten organischen Lösungsmittel als Rest. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln, die ganz oder teilweise als Lösungsmittel brauchbar sind, gehören Propylenglykol, Polyethylenglykol 200 bis Polyethylenglykol 600, Polypropylenglykol *»25 bis Polypropylenglykol 2 025, Glycerin, Sorbitester, 1,2,6-Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Diethyltartrat, Butandiol und Gemische daraus. Derartige Lösungsmittelsysteme können auch Wasser enthalten.

Diese Mittel werden auf die Haut in Form der Lösung aufgebracht, oder die Lösungen können auch in einer Aerosolform formuliert werden und sodann als Sprühnebel auf die Haut aufgebracht werden. Die Mittel in Aerosolform enthalten zusätzlich 25 bis 80 %, vorzugsweise 30 bis 50 %_t eines geeigneten Treibmittels. Beispiele für derartige Treibmittel sind die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten Kohlenwasserstoffe mit niederem Molekulargewicht. Distickstoffmonoxid und Kohlendioxid können ebenfalls als Treibmittelgase eingesetzt werden. Sie werden in einer Menge eingesetzt, die ausreicht, um den Inhalt des Behälters herauszutreiben.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden zu einem Gel formuliert, indem man einfach ein geeignetes Verdickungsmittel mit der vorstehend beschriebenen Lösung vermischt. Beispiele für geeignete Verdickungsmittel wurden bereits bei der Erläuterung der Lotionen beschrieben.

Die gelförmigen Mittel bestehen im wesentlichen aus 0,001 bis 10 %_t vorzugsweise 0,01 b^is 5 %, des Salicylsäurederivates, 5 bis 75 J, vorzugsweise 10 bis 50 X, eines organischen Lösungsmittels, wie es vorstehend beschrieben wurde, 0,5 bis 2Oj, vorzugsweise 1 bis 10 %, des Verdickungsmittels und Wasser als Rest.

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Die Mittel der vorliegenden Erfindung können auch in Form einer festen Masse formuliert; werden. Derartige feste Formen können als Stifte angewendet werden, die auf die Lippen oder andere Teile des Körpers aufgebracht werden. Derartige Mittel in fester Form bestehen im wesentlichen aus 0,001 bis 10 ?, vorzugsweise 0,01 bis 5 %, des Salicylsäurederivates und 50 bis 98 %_t vorzugsweise 60 bis 90 Jt, des vorstehend beschriebenen erweichenden Mittels. Dieses Mittel kann weiterhin 1 bis 20 J, vorzugsweise 5 bis 15 %₉ eines geeigneten Verdickungsmittels und darUberhinaus gegebenenfalls Emulgiermittel und Wasser enthalten. Als Verdickungsmittel sind die bereits vorstehend im Zusammenhang mit den gelförmigen Mitteln beschriebenen Verdickungsmittel geeignet.

Additive, die üblicherweise in Mitteln zur örtlichen Anwendung eingesetzt werden, wie Konservierungsmittel, z.B. Jj-Hydroxybenzoesäure-methylester und -ethylester, Farbstoffe und Parfüms, können in jedes der vorstehend beschriebenen Mittel eingearbeitet werden.

Die wirksame Menge des Salicylsäurederivates, die örtlich angewendet wird, ändert sich mit den besonderen Umständen der Anwendung, der Dauer der voraussichtlichen Aussetzung und ähnlichen Faktoren. Im allgemeinen werden 0,01 bis 500 ug des Salicylsäurederivates pro cm Hautfläche angewendet. Einzelne Anwendungen zur Behandlung von Hautentzündungen werden vorzugsweise mit 0,01 bis 50 ug des Salicylsäurederivates pro cm² Hautfläche vorgenommen. Größere Mengen sind unwirtschaftlich und ergeben keine bemerkbar erhöhte Wirksamkeit, während geringere Mengen keine bemerkbare vorteilhafte Wirkung ergeben. Einzelanwendungen zur Behandlung von Entzündungen tiefer liegender Teile werden vorzugsweise mit

0,1 bis 500 ug des Salicylsäurederivates pro cm Hautfläche vorgenommen. Die Menge des örtlich anwendbaren Mittels (Salicylsäurederivat plus Trägersubstanz), die auf die beeinträchtigten Hautbereiche aufgebracht wird, kann aus der Menge des Salicylsäure-

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derivates, die in dem Mittel vorhanden ist, leicht berechnet werden.

Die örtlichen Anwendungen der Salicylsäurederivate, wie sie hier beschrieben sind, sind wirksam zur Behandlung von Entzündungen, wobei die Nebenwirkungen, die bei der oralen Verabreichung bekannter entzündungshemmender und schmerzlindernder Mittel auftreten, vermieden werden. Dies ist insbesondere der Fall bei der Behandlung einiger Formen von Entzündungen, wie z.B. denen, die mit der Arthritis verbunden sind, wobei höhere Dosierungen erforderlich sind. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen, die bei oralen Mitteln auftreten, gehören Übelkeit, Magenstörungen, Geschwüre", Blutverlust usw.. Es wird angenommen, daß die hier beschriebene örtliche Anwendung der Salicylsäurederivate viel wirksamer als eine orale Verabreichung ist, weil die Derivate sich weniger leicht zersetzen, bevor sie am Sitz der Entzündung ankommen, und/oder vom Blutkreislauf vollständiger absorbiert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Mittel der vorliegenden Erfindung und ihre Verwendung. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle in vorliegender Beschreibung angeführten Prozentsätze und Verhältniszahlen auf das Gewicht.

Beispiel 1

Die Mittel der vorliegenden Erfindung werden auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften untersucht, indem man einen durch ultraviolettes Licht eingeleiteten Erythem-Test mit Meerschweinchen durchführt.

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Albino-Meerschweinchen vom Stamm Hartley mit einem Gewicht von JJOO bis 500 g wurden auf dem Rücken im Fell gestutzt und dann unter Verwendung eines cremeförmigen Haarentfernungsmittels enthaart. 15 Minuten nach Anwendung des Haarentfernungsmittels wurde der enthaarte Bereich sorgfältig unter Verwendung von warmem Leitungswasser gewaschen und dann mit einem Handtuch getrocknet. Nach einer Dauer von etwa l8 Stunden wurden die Meerschweinchen in einem Drahtkäfig 30 Minuten lang unter Anwendung einer Reihe aus ¹J Lampen(FS ^OWestinghouse lights) aus einer Entfernung von 31 cm bestrahlt. Eine Bestrahlungsdauer von 10 Minuten stellt eine Mindestdosierung für ein Erythem dar. Auf die Rückenmitte des Meerschweinchens wurde ein Heftpflasterstreifen aufgebracht, um einen unbestrahlten Hautteil zu erhalten. Etwa eine Stunde nach der Bestrahlung wurden auf jede Seite unter Anwendung einer Mikropipette 3 Präparate aufgebracht. Die behandelten Bereiche waren etwa 1 χ ¹J cm groß und wurden ausgehend von der Nähe der Rückenmitte herunter auf die Seite in vertikaler Richtung angeordnet. Der Grad des Verolassens wurde in stündlichen Intervallen bestimmt. Das Verblassen wurde auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet, wobei 0 kein Verblassen und k ein vollständiges Verblassen an zeigte.

Die Bewertungen der entzündungshemmenden Wirksamkeiten der SaIicyclsäurederivate wurden durch Vergleich der kumulativen Grade der Verblassung im Verlauf einer Dauer von 1 bis 4 Stunden nach Anwendung verschiedener Konzentrationen der Salicylsäurederivate in unterschiedlichen Trägersubstanzen durchgeführt. Die Zahlen in der mit "A" bezeichneten Spalte wurden mit Mitteln erhalten, die 1,0 ί der zu testenden Verbindung in einem 1:1-Gemisch aus Propylenglykol und Ethanol enthielten, und die Zahlen in der mit ¹¹B" bezeichneten Spalte wurden mit Mitteln erhalten, die Ι,Οί der zu testenden Verbindung in Ethanol enthielten. Je höher der Grad des Verblassens war, desto größer war die Wirksam keit der Verbindung. Die folgende Tabelle zeigt die kumulativen

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Grade des Verblassens von verschiedenen Salicylsäurederivaten und Hydrocortison. Der maximale Grad des Verblassens in 1 bis Stunden betrug 16, während 0 bedeutet, daß kein Verblassen eintrat.

Kumulative Grade des Verblassens in 1 bis 4 Stunden

Verbindung	A	B
Methyl-2-acetoxybenzoat	0
Hexyl-2-acetoxybenzoat	10,3
Octyl-2-acetoxybenzoat	6,0
Decyl-2-acetoxybenzoat	7,5
Dodecyl-2-acetoxybenzoat	1,8
Oleyl-2-acetoxybenzoat	0
Benzyl-2-acetoxybenzoat	11,1
Benzyl-2-propionoxybenzoat		9,9
Benzyl-2-pivaloxybenzoat		6,7
Aspirin	4,0
Hydrocortison	4,0

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß Verbindungen innerhalb des erfindungsgemäß eingesetzten Bereiches, d.h. die Hexyl-, Octyl-, Decyl- und Benzylester der 2-Acetoxybenzoesäure, der Benzylester der 2-Propionoxybenzoesäure und der Benzylester der 2-Pivaloxybenzoesäure eine größere Wirksamkeit aufwiesen als Aspirin, Hydrocortison-und Salicylsäureester, die nicht in den Bereich der erfindungsgemäß eingesetzten Ester fallen.

Weiterhin wurde die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Salicylsäurederivate durch Berechnung ihrer HK Q-Werte bestimmt. Dies bedeutet, daß Verbindungen üblicherweise ein solches Verhältnis zwischen Dosierung und Reaktion zeigen, daß höhere Konzentrationen eine größere Reaktion ergeben und geringere Konzentrationen eine geringere Reaktion hervorrufen.

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Verschiedene Verbindungen haben jedoch steilere oder flachere-' Neigungen in ihren Kurven für die Dosierung und Reaktion, so daß ein Vergleich der Wirksanikeit bei einer oder bei wenigen Konzentrationen keinen realistischen Einblick in ihre relativen Wirksamkeiten gibt. Um die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen besser durch eine einzige Zahl zu vergleichen, wird aus der Kurve der Dosierung und Reaktion die Konzentration einer Verbindung berechnet _s die eine Funktion um 50 % hemmt. Dieser Wert wird als HK₁-Q (die Konzentration, die die Funktion um 50 % hemmt) bezeichnet. In der folgenden Tabelle bezieht sich der HKj-Q-Wert auf die Konzentration (ausgedrückt in Millimol) an dem Salicylsäurederivat, die ein durch UV-Licht eingeleitetes Erythem um 50 % hemmt. Diese HKj-Q-Werte beziehen sich auf kumulative Grade des Verblassens über eine Dauer von 1 bis 4 Stunden nach der Anwendung des Salicylsäurederivates. Je geringer der HK-Q-Wert ist, desto größer ist die Wirksamkeit der Verbindung. Das Salicylsäurederivat wurde aus einem Gemisch aus 1 Teil Propylenglykol und 1 Teil Ethanol angewendet.

HK^-Wert 50

Benzyl-2-acetoxybenzoat 1,0

Hexyl-2-acetoxybenzoat 2,0

Hydrocortison 28,0

Aspirin 140,0

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert die schmerzlindernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel.

Männliche Sprague Dawley Ratten wurden im Fell gestutzt, enthaart und sodann 16 bis 20 Stunden in Ruhe gelassen. Der enthaarte Bereich wurde unter Anwendung von ultraviolettem Licht aus

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4 Lampen (FS 40 Westinghouse), die in einem Abstand von 31 cm über dem Rücken der Ratte angebracht waren, 30 Minuten lang bestrahlt. Die bestrahlten Ratten wurden vor der Behandlung 1 Stunde in Ruhe gelassen. Am Ende der einstündigen Ruheperiode wurden jeweils die rechte und die linke Seite vom Rücken der Ratte einem Hitze-Reizmittel ausgesetzt, das durch eine mit 10 Volt betriebene elektrische Glühbirne von 2,75 Ampere bereitgestellt wurde. Das Hitze-Heizmittel ruft eine sichtbare zurückweichende Bewegung des Hautmuskels der Ratte hervor. Die Zeit der Aussetzung, die erforderlich ist, um diese Reaktion auszulösen, wird als Kontrollreaktionszeit genommen.

Die Ratten wurden dann örtlich mit 0,05 ml eines Mittels behandelt, das gleiche Volumina Ethanol und Propylenglykol und eine bekannte Konzentration der zu testenden Verbindung enthielt. Das Mittel wurde gleichmäßig über etwa 3 cm* der linken Seite vom Rücken der Ratte gestrichen. Die schmerzlindernde Wirksamkeit wurde dadurch bestimmt, daß man 2 Stunden nach Anwendung des Mittels den Anstieg in der Schwellenreaktionszeit (in Sekunden) auf das Hitze-Reizmittel bestimmte. Die Verbindung und die schmerzlindernde Wirksamkeit, gemessen als die Konzentration (ausgedrückt in Millimol), bei der ein 5Ofiger Anstieg in der Schwellenreaktionszeit beobachtet wurde, sind nachstehend aufgeführt.

schmerzlindernde Wirksamkeit Verbindung ^50

Benzyl-2-acetoxybenzoat 7,^ Hexyl-2-acetoxybenzoat 10,0 Ethylrp-aminobenzoesäure 750 Acety!salicylsäure (Aspirin) unwirksam

* Ethyl-p-aminobenzoesäure ist der wirksame Bestandteil von im Handel erhältlichen Präparaten, die als örtlich anwendbare schmerzlindernde Mittel vertrieben werden.

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Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen, d.h. die Benzyl- und Hexylester der Acetoxybenzoesäure, eine größere schmerzlindernde Wirksamkeit als die Ethyl-p-aminobenzoesäure oder Aspirin aufweisen.

Beispiel 3

Nachstehend werden Beispiele für die verschiedenen Anwendungsformen der erfindungsgemäßen Mittel zusammengestellt.

Lotion

Isopropylmyristat 8 %

Maisöl 5 %

Propylenglykol 5 %

Triethanolamin-oleat 5 %

Benzyl-2-acetoxybenzoat 0,25 %

Xanthangummi 0,5 %

Wasser Rest

Creme

Isopropylmyristat 3 %

Sorbit 5 %

Propylenglykol 10 %

Triethanolaminstearat 17 %

Hexyl-2-acetoxybenzoat 1 %

Wasser Rest

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Gel

Oleylalkohol	1 %
Propylenglykol	19 %
Butyl-2-propionoxy- benzoat	2 %
Trie thanolamin	0.5 %
Ethanol	57 t
Carboxyvinylpoly- merisat ⁺	0.5 %
Wasser	Rest

⁺Carbopol 940, erhältlich von der B.P. Goodrich Chemical Co.

Lösung

Propylenglykol	Salbe	10 %
Polyethylenglykol 400	Oleylalkohol	2 %
Benzyl-2-acetoxybenzoat	Cetylalkohol	0,5 %
Ethanol	Propylenglykol	48 %
Wasser	Phenyl-2-acetoxybenzoat	Rest
Pur:
	30 t
40 %
26 %
4 %
The Procter & Cincinnati^ Oh










Qftmble Comp A, V.St.A. Im
Dr?H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentanspruch e:_

1. Schmerzen und Entzündungen linderndes Mittel zur örtlichen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus

(a) einer wirksamen Menge eines Salicylsäurederivates der Formel

COXR²

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, X die Bedeutung von 0, NH oder NR² hat,und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 5 bis 10 i'ihlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Phenylrest bedeutet; und

(b) einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, in der das Salicylsäurederivat gelöst oder dispergiert ist, wobei die Trägersubstanz fähig ist, das Salicylsäurederivat an die Haut abzugeben und einer Entfernung durch Wasser solange zu widerstehen, bis das Salicylsäurederivat in die Haut eingedrungen ist, als Rest besteht.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Salicylsäurederivat in einer Menge von 0,001 bis 10 % enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salicylsäurederivat der Formel enthält, worin X die Bedeutung von 0 hat.

809828/0555 ^ORJgjnal inspected

H. Mittel π=.ir. eine- der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 3alicylsäurederivat der Formel enthält,

ο
worm R eine Alkylgruppe bedeutet.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salicylsäurederivat der Formel enthält, worin

2
R eine Alkenylgruppe bedeutet.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salicylsäurederivat der Formel enthält,

2
worm R den Benzylrest bedeutet.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 b_is 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salicylsäurederivat der Formel enthält, worin

2
R den Phenylrest bedeutet.

8. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß

es ein Salicylsäurederiva- der Formel enthält, worin X die

2
Bedeutung von NH oder NR hat.

9. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es

als Salicylsäurederivat 2-Acetoxybenzoesäure-hexylester enthält.

10. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Salicylsäurederivat 2-Acetoxybenzoesäure-benzylester enthält.

11. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Lotion vorliegt und im wesentlichen aus

(a) dem Salicylsäurederivat;

(b) 1 bis 25 % eines erweichenden Mittels (Emolliens); und

(c) als Rest Wasser
besteht.

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12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin 1 bis 10 % eines Emulgiermittels enthält.

13. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe vorliegt und im wesentlichen aus

(a) dem Salicylsäurederivat;

(b) 5 bis 50 % eines erweichenden Mittels; und

(c) als Sfest Wasser

besteht.

14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin 3 bis 50 % eines Emulgiermittels enthält.

15. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Lösung vorliegt und im wesentlichen aus

(a) dem Salicylsäurederivat; und

(b) als Rest einem organischen Lösungsmittel besteht.

16. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Gels vorliegt und im wesentlichen aus

(a) dem Salicylsäurederivat;

(b) 5 bis 75 * eines organischen Lösungsmittels;

(c) 0,5 bis 20 % eines Verdickungsmittel«; und

(d) als Rest Wasser

besteht.

17. ?Iittel nach Anspioich 2, dadurch gekennzeichnet, daß e3 in Form einer festen Masse vorliegt und im wesentlichen aus

(a) dem Salicylsäurederivat; und

(b) 50 bis 98 % eines erweichenden Mittels

besteht.

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18. Verwendung eines Salicylsäurederivates der in Anspruch 1 angegebenen Formel zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen durch örtliche Anwendung.

19. Ausführungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salicylsäurederivat in Form eines Mittels nach Anspruch 2 aufbringt.

20. Ausführungsform nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß

man 0,01 bis 500 ug des Salicylsäurederivates pro cm Hautfläche aufbringt.

21. Ausführungsform nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin X die Bedeutung von 0 hat.

22. Ausführungsform nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin R eine Alkylgruppe bedeutet.

23. Ausführungsform nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin

ρ
R eine Alkenylgruppe bedeutet.

24. Ausführungsform nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin R den Benzylrest darstellt.

25. Ausführungsform nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin R^ den Phenylreet bedeutet.

26. Ausführungsform nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salicylsäurederivat der Formel anwendet, worin X die Bedeutung von NH oder NR² hat.

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27. Ausführungsform nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salicylsäurederxvat 2-Acetoxybenzoesäure-hexylester anwendet.

28. Ausführungsform nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salicylsäurederivat 2-Acetoxybenzoesäure-benzylester anwendet.

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