DD202028A5 - Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3',4',5'-trimethoxybenzoat - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5' -trimethoxybenzoat der Formel I und seiner Saeureadditionssalze. Die Verbindung der Formel (I) wird erfindungsgemaess erhalten, indem man 17,18-Dehydrovincamin und/oder 17,18-Dehydro-14-epivincamin mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt, das dabei erhaltene, ebenfalls neue 17,18-Dehydroapovincamin mit einem selektivem Reduktionsmittel reduziert, das dabei entstehende ebenfalls neue 17,18-Dehydroapovincamil mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesaeure oder einem zur Arcylierungsreaktion faehigen Derivat dieser Saeure acyliert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewuenschtenfalls zu einem Saeureadditionssalz umsetzt. Die erfindungsgemaess hergestellte Verbindung der Formel I und ihre Saeureadditionssalze hemmen die Aktivitaet des Enzyms Phosphodiesterase und sind daher als Wirkstoffe fuer Arzneimittelpraeparate zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, insbesondere der Psoriase, geeignet.

Description

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Verfahren zur Herstellung von 17y18-Dehydroapovincaminol- -3 ',4',5'-trimethoxybenzoat

.Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen, im Ring D eine Doppelbindung enthaltenden 17,18-Dehydroapovincaminol-3'> 4'_}5 ^f-trimethoxybenzoats der Formel (I) und seiner Säureadditionssalze.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen;

Zur Bekämpfung von Hautkrankheiten sind bereits zahlreiche Mittel bekannt. Dessenungeachtet besteht nach wie vor ein Bedarf an neuartigen Heilmitteln dieser Art.

Ziel der Erfindung;

Mit der Erfindung sollen neue Mittel zur Bekämpfung von Hautkrankheiten bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die oben genannte Verbindung zur Bekämpfung bestimmter Hautkrankheiten geeignet ist, wie später noch ausgeführt wird.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I bereitzustellen. Die Synthese geht von dem 17,18-Dehydrovincamxn der Formel (IYa) oder dessen Epimeren, dem 17,18-Dehydro- -14-epivincamin der. Formel (IYb) oder dem Gemisch dieser Verbindungen aus.

Die Ausgangsstoffe der Formeln (IVa) und (IVb) sind bekannt. Die erste Hypothese darüber, daß die Aspxdospermaalkaloide in Vincamin-Alkaloide umwandelbar sind, wurde von Wenkert aufgestellt (J. Am Chem. Soc. 87/7, 1580/1965), der als Beispiel die Umwandlung von Vincadifformin über Vincamon zu Vincamin betrachtete.

Diese Annahme wurde von Kutney u.a. später bestätigt (J. Am. Chem. Soc. 93/1, 255/1971) und auf die Umwandlung von Tabersonin in 17,18-Dehydrovincamin ausgedehnt. Letztere Reaktion ist als durchführbare Synthese in der BE-PS 818 144 beschrieben. · .. .

Die bekannten Ausgangsstoffe wirken auf das Gefäßsystem. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird aus ihnen erhalten, indem man die Verbindung der Formel (IVa) und/oder der Formel (IVb) mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel III

mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die dabei entstehende Verbindung der Formel II mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylienragsreaktion befähigten Derivat dieser Säure umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls zu einem Säureadditionssalz umsetzt.

Die neue Verbindung und ihre Säureadditionssalze hemmen die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase und sind in erster Linie geeignet, mit krankhafter Zellproliferation verbundene Hautkrankheiten zu heilen beziehungsweise ihr erneutes Ausbrechen zu verhindern.

Die mit krankhafter Proliferation der Epidermis verbundenen Hautkrankheiten sind verhältnismäßig häufig und berühren einige Prozent der Gesamtbevölkerung. Unter diesen Krankheiten kommen sowohl gutartige als auch bösartige vor, genannt seien als Beispiele psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinocellulare Carcinome, Ichthyose, premaligne Hyperceratose, durch Licht induzierte Ceratose, Akne und seborrhoetische Dermatitis. Gewisse Krankheitsformen kommen nur bei Menschen vor, andere bei Menschen und Tieren.

Da ein Teil der mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriase, bei Tieren nicht vormommt, kann die anti-psoriatische Wirkung der Verbindungen durch Tierversuche nur indirekt glaubhaft gemacht:· werden.

Voorhees u.a. (Arch. Derm. 1_04, 359-365/1971) stellten fest,, daß die krankhafte Zellproliferation von einem Absinken des c-AMP-Spiegels (c-AMP: cyclisches Adenosin-monophosphat) begleitet ist. Es ist bekannt, daß das c-AMP durch die Wirkung der Adenylpyclase entsteht und durch Phosphodiesterase zersetzt wird. Voorhees gelang es, den Psoriase-

prozeß erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Punktion der Adenylcyclase stimulieren (z.B. Uorepinephrin) oder die Punktion der Phosphodiesterase hemmen (z.B. Papaverin) .

Bei der Konzipierung der Modellversuche wurde davon ausgegangen, daß die Peststellung Voorhees' auch umgekehrt richtig ist: wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, daß sie die Punktion der Phosphodiesterase hemmt, so wird dadurch in indirekter Weise glaubhaft gemacht, daß die Verbindung zur Heilung von Psoriase oder anderen, mit krankhafter Zeilproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annahme wurde später auch bestätigt: Verbindungen, die in vitro eine die Phosphodiesterase hemmende Wirkung zeigen, erwiesen sich auch in den klinischen Versuchen zur Behandlung der Psoriase geeignet.

Die Modellversuche wurden mit aus tierischem Körpergewebe isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Die Isolierung des Enzyms (aus Rattengehirn, Rinderhirn und dem Herz des Rindes) wurde nach der Methode von H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50/1973) vorgenommen, das isolierte Enzym wurde nach der Methode von J. G. Hardman und E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704/1965) gereinigt und schließlich die Aktivität des gereinigten Enzyms nach der Radioisotopenmethode von G. Pöch (H. S. Arch. Pharmacol. 268, 272/ 1971) gemessen. Dazu wird ein Überschuß von tritiiertem c-MP (10,1 mMol c.AIvIP als Substrat, 3-H-c-AMP 2,59 K Bq) verwendet, und die Aktivität des Enzyms wird nach 20 Minuten Inkubationszeit sowohl ohne Hemmstoff wie auch in Gegenwart des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3', 4^T,5-trimethozybenzoates gemessen. Aus der untersuchten Verbindung wurde eine 1 millimolare, wäßrig-salzsaure Stammlösung bereitet, und von dieser wurden den inkubierten Enzympräparaten unterschiedliche Mengen zugesetzt, so daß in den inkubierten

-6 -5 Proben die Konzentration der Verbindung 5x10 , 1x10 be-

ziehungsweise 5x10 Mol/Liter entsprach. In analoger Weise wurden auch Parallelversuche mit Papaverin als Referenzsubstanz angesetzt.

Die Aktivität des ohne Hemmstoff inkubierten Enzyms wurde als 100 % betrachtet, und die Aktivitäten der die Verbindung I beziehungsweise Papaverin enthaltenden Lösungen wurden in Prozent der Kontrolle ausgedrückt. Für das aus dem Gehirn der Ratte isolierte Enzym wurden folgende Werte gefunden:

Enzyminhibitor Auf die Kontrolle bezogene Aktivität{%)

5x10"⁶ 1x10~⁵ 5x10~⁵ m/l

Verbindung I.HCl 84,7 40,7 38,6 Papverin.HCl 91,2 89,7 60,5

Auf die gleiche Weise wurde auch die Aktivität der aus Rinderhirn und Rinderherz isolierten Enzymproben gemessen. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Bnzymaktivität als Punktion des Logarithmus der in ,uMol/1 ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration graphisch dargestellt, und aus der Kurve diejenige Inhibitorkonzentration interpoliert, die die Snzymaktivität um 50 % verringert (Ic₀). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Enzyminhibitor I(-_o (/UMol/1) für verschiedene Enzym-

' proben

Rinderhirn Rinderherz Rattenhirn

Verbindung I · HCl 15 3 .10 Papaverin · HCl 90 50 70

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß das 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat-hydrochlorid an aus Rinderhirn isoliertem Enzym sechsmal, an aus Rinderherz isoliertem Enzym achtzehnmal und an aus dem Hirn der Ratte isoliertem Enzym siebenmal so wirksam war wie die Referenzsubstanz Papverin.

2 0*. P? f% A37 3 1

Die ersten klinischen Versuche wurden mit verschiedenen, zur äußeren Anwendung geeigneten Präparaten (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Die Versuchskrem enthielt 2 %„ 1 %-, 0,5 %, 0,25 % "beziehungsweise 0,1 % 17,18-Dehydro-apovincaminol-3^!j4^!»5'-trimethoxybenzoat,

Die Versuchspersonen wurden aus an Psoriase leidenden Kranken ausgesucht. Bei der Wahl der Versuchspersonen war es grundlegender Aspekt, daß die untersuchten Kranken nicht gleichzeitig eine ihre Hauptkrankheit berührende systemische Behandlung, zum Beispiel immunsupressive, cytostatische oder glukochordikoide Behandlung erhalten.

Die 'ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je 5 Personen gemäß der sog. Plaque-Methode untersucht. Von symmetrisch angeordneten Hautveränderungen wurde jeweils die eine Seite mit wirkstoffhaltiger Krem, die andere mit Placebo behandelt. An den übrigen betroffenen Hautflächen erhielten die Kranken sonstige äußerliche Behandlungen, unter anderem auch die als Referenz verwendete und zur Behandlung der Psoriase verbreitet verwendete Krem, die als Wirkstoff PIumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.

Die Untersuchung wurde mit der Krem mit dem größten Wirkstoffgehalt begonnen und mit sinkender Konzentration fortgesetzt, !fach Peststellung der geringsten noch wirksamen Konzentration wurden weitere Patienten mit dieser Krem behandelt. Die erkrankten Hautgebiete wurden täglich 2 bis 3mal mit der Krem eingerieben, bis zum Verschwinden beziehungsweise Abklingen der Beschwerden (im allgemeinen 1 bis 6 Wochen).

Die Wirkung wurde durch Beobachten von drei Symptomen - Infiltration, Entzündung, Schälen '(Abfallen von Schuppen) gewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit 0 bis 3 Punkten (0 = kein Symptom, 1 = mäßiges Symptom,

Infiltration	2,6
Entzündung	2,8
Schuppung	2,0

2 = starkes Symptom, 3 = sehr starkes Symptom) gewertet. Die folgende labeile zeigt die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl geteilt durch die .Anzahl der Erkrankten) für eine 2 % 17,13-Behydro-apGvincaminol~3',4',5'-trimethoxybenzoat enthaltende Krem»

Symptom vor Behandlung nach 1 Woche nach 2 Wochen

Behandlung

1,6 0,6

2,2 1,6

0,8 0,2

Aus den Untersuchungen geht eindeutig hervor, daß die Verbindung der Formel I zur Behandlung der Psoriase geeignet ist. In keinem einzigen Falle wurden schädliche Nebenwirkungen beobachtet'.

Die Erfindung betrifft im einzelnen ein Verfahren zur Herstellung des 17,18-Dehydro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoats der Formel I und seiner Säureadditionssalze. Wie bereits ausgeführt, wird so vorgegangen, daß man

- die Verbindung (IVa) und/oder die Verbindung (ITo) mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt und die erhaltene neue Verbindung der Formel III mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und dann die erhaltene neue Verbindung der Formel II mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünscht enf alls ein Säureadditionssalz bildet, oder

- die Verbindung der Formel (III) mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel (II) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion geeigneten Derivat dieser Säure umsetzt

und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet, oder

- die Verbindung der Formel (II) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Aeylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls das Säureadditionssalz bildet.

Entsprechende Arzneimittelpräparate mit die Phosphodiesterase hemmender Wirkung dienen in erster Linie zur Behandlung von mit krankhafter Zeilproliferation verbundenen Hautkrankheiten beziehungsweise dem Verhüten ihres erneuten Auftretens. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate werden erhalten, indem man 17,18-Dehydro-apovincaminol-3'j4'j5'-trimethoxybenzoat oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffen sowie Träger- und Hilfsmitteln vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

Bei der Herstellung geht man von den bekannten Verbindungen der Formeln (IVa) und/oder (IVb) aus, die man mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt. Als wasserentziehende Mittel können zum Beispiel Schwefelsäure, Lewissäuren, Ameisensäure, Gemische von Ameisensäure und niederen aliphatischen Carbonsäurehalogeniden, Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorgenommen. Die entstandene Verbindung der Formel (III) enthält in 14-Stellung kein Asymmetriezentrum mehr.

Die erhaltene Verbindung der Formel (III) wird mit einem selektiven Reduktionsmittel, zweckmäßig einem komplexen Metallhydrid, umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Fatriumhydro-bis^-methoxyathoxy^luminat (Redal), Lithiumaluminiumhydrid u.a. Die Reduktion wird in

Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßig Ben» zol oder eines Benzolhomologs, oder einem Äther vorgenommen.

Nach der Reduktion wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, die man mit 3,4,5-Trimethoxybenzcesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt. Die Acylierung wird in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind Benzol und die Benzolhomologen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone sowie Pyridin. Wird mit einem Halogenid der 3>4,'5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man zur Bindung der freiwerdenden Halogensäure ein Säurebindemittel in äquivalenter Menge oder einem geringen Überschuß zu. Als Säureakzeptoren sind zum Beispiel die Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate und organische Basen, zum Beispiel Pyridin, geeignet. Wird direkt mit 3,4»5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, so setzt man dem Reaktionsgemisch in katalytischer Menge eine Säure, zweckmäßig Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einen Carboxylgruppenaktivator und/oder ein wasserentziehendes Mittel zu. Als Carboxylgruppenaktivator kann zum Beispiel ein halogeniertes Phenol, zweckmäßig Pentachlorphenol, und als wasserentziehendes Mittel zum Beispiel ITjH'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden. Die Acylierungstemperatur liegt

3i< zweckmäßig bei 20 bis 6O⁰C.

zwischen -20 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,

Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert.

Gewünschtenfalls kann aus der erhaltenen Verbindung der Formel I ein physiologisch geeignetes Säureadditionssalz hergestellt werden. Von den anorganischen Säureadditionssalzen haben das Hydrochlorid, das Sulfat und das Phosphat, von den organischen das Hydrogentartrat, das Succinat, das Citrat und das Ascorbat die günstigsten Eigenschaften. Zur Salzbildung wird die in Alkohol, Äthyläther oder Aceton gelöste Säure zu dem Produkt gegeben. Der pH-Wert der Salzbildungsreaktion liegt bei 3 bis 6,

- 10

Die neuen Arzneimittelpräparate enthalten den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 8 %_t vorzugsweise 0,2 bis 2,0 %. Gegebenenfalls enthalten die"Arzneimittelpräparate weiter pharmazeutisch wirksame Substanzen, zum Beispiel Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, Teer, entzündungshemmende Stoffe, Immunsupressiva, Glucochortikoide und im Falle parenteraler Verabreichung auch Lokalanästhetika. Als Glucochordicoid wird zweckmäßig Triamcinolonacetonid verwendet. Vorzugsweise werden für die äußerliche Anwendung zweckmäßige Arzneimittelformen, wie Krem, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw. gewählt.

Der Wirkstoff wird zweckmäßig in Form der freien Base eingesetzt, jedoch können auch die Säureadditionssalze, zum Beispiel das Tartrat, verwendet werden. Ein bevorzugter Kremtyp ist die abwaschbare Krem.

Zur Bereitung einer Krem wird der Wirkstoff in einem Alkohol, zum Beispiel Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren Gemisch mit etwas Wasser, aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird mit gut streichbaren, hautverwandten Fettphasen vermischt. Die Fettphase kann zum Beispiel Cetyl-, Stearyl- und Cetostearylalkohol, Paraffinöl, Glycerinmonostearat u.a. enthalten. Ferner können in der Krem auch Emulgatoren, zweckmäßig Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder -monostearat, und als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydrozybenzoesäuremethylester, enthalten.

Bevorzugt enthält die Krem 0,25 bis 2,0 % Wirkstoff, 45 bis 50 % Glycol, 23 bis 27 % Paraffinöl, 11 bis 15 % Stearylalkohol und gegebenenfalls die oben angegebenen Hilfsstoffe oder einige davon.

Der Wirkstoff kann auch direkt in'die Fettphase eingebracht werden; in diesem Falle erhält man eine mit Wasser nicht abwaschbare Krem.

Mit dem Wirkstoff können auch Lösungen bereitet werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20 bis 40 % Propylenglycol oder Dipropylenglycol, 40 bis 55 % 96 %iges Äthanol und den verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten. Für die Formulierung als Aerosol wird die mit Propylenglycol bereitete Lösung des Wirkstoffes zweckmäßig mit einem Fett, vorzugsweise Isopropylmiristat, versetzt, und als Treibgas wird bevorzugt Freon verwendet.

Zur Bereitung eines Aerosolschaumes kann man zum Beispiel dem Gemisch aus 0,5 bis 1,5 % Cetostearylalkohol, 1 bis 3 % Benzylalkohol, 15 bis 20 % Polyoxyäthylensorbitan-monooleat oder -monostearat und 25 bis 30 % Wasser die alkoholische Lösung des Wirkstoffes und als Treibgas Freon zusetzen.

Für die parenterale, zweckmäßig subcutane oder intracutane Verabreichung können Injektionslösungen bereitet werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff in Form seines Salzes in 0,72 %iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst, und der pH-Wert wird auf 5 eingestellt.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

17,18-Dehydro-apovincamin

13,4 g (38 mMol) eines zu gleichen Teilen aus 17,18-Dehydrovincamin und 17,18-Dehydro-14-epivincamin bestehenden Gemisches werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 g wasserfreier Ameisensäure und 11,3 g Acetylchlorid versetzt und zwei Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Chloro-

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form verdünnt und anschließend zuerst mit 550 ml einer eisgekühlten wäßrigen In Natriumhydroxydlösung, danach mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. 11,9 g (35,6 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin werden erhalten. Schmelzpunkt: 110-112 C (aus Äthanol umkristallisiert), ßj _D° = +143 ° (c=l, Chloroform)

Summenformel: ^C21^H22°2^IJ2 ^^{M =} ^34).

Wirdäls Ausgangsstoff reines 17,18-Dehydrοvincamin oder dessen 14-Bpimeregi verwendet, so wird genau so vorgegangen, und die Ausbeute ist praktisch die gleiche.

Beispiel 2

17,18-Dehydroapovincaminol

Die Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin in 200 ml absolutem Äther wird langsam zu der Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten lang gekoeht. Anschließend wird der Überschuß des Reduktionsmittels vorsichtig mit Wasser zersetzt, das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das PiI-trat eingedampft. 4,8 g (95 %) Produkt werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 156 bis 166 G. £ij ^⁰ = 26° (c = 1, Chloroform)

Summenformel: C₂₀H₂₂Ol₂ (M = 306)

Beispiel 3

17,18-Dehydro-apovincaminol-3 ', 4', 5 ', -trimethoxybenzoa^t

Zu einer Lösung von 10 g (32,7 mMol) 17,18-Dehydroapovincaminol in 200 ml absolutem Benzol werden 12 ml Pyridin und 11,2 g (48 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid gegeben.

. - 13 -. CoIi.

Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang bei 40 ⁰C gehalten und dann mit 200 ml Benzol verdünnt. Das verdünnte.Reak tionsgemisch wird zuerst mit 120. ml einer eisgekühlten wäßrigen In Natronlauge und dann mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase·wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann das Piltrat auf einer Aluminiumoxydsäule .geklärt. Die geklärte Lösung wird eingedampft, 13,2 g (80 %) des obigen Produktes v/erden erhalten. Schm. : 138 bis 140 ⁰C (umkristallisiert aus Äthanol), ßU d° = ⁺³¹'⁵° (° = * > Chloroform). Summemformel: C₃₀H₃₂O^H₂ (M = 500)

Beispiel 4

17,18-Dehydroapovincaminol-3^T >4 ^r, 5'-trimethoxybenzoathydrogentartrat

Das gemäß Beispiel 3 erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit D-Weinsäure versetzt, bis die Salzbildung quantitativ ist. Das Salz schmilzt unter -Zersetzung bei 110 bis 112 ⁰C

Summenformel: Co₄H₃₈O₁₁II₂ (M = 650)

berechnet= 4,3 % gefunden^: ~⁴'^{24 %} Maxima des UV-Spektrums; 209, 251, 304, 315 nm

Beispiel 5

17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 2 g

Propylenglycol - . 50 g

Paraffinöl . 26 g

Polyäthyldnglycol 400 5g

Stearylalkohol " 15g

Glycerinmonostearat 2 g

Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50 ⁰G warmen Wasserbad in dem Propylenglycol gelöst. Die übrigen Kompo-» nenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann unter

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ständigem Rühren auf 40 bis 45 °C gekühlt. Zu der Schmelze wird unter Rühren die Losung des Wirkstoffes gegeben, und -die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt. Krems mit 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 % Wirkstoffgehalt werden auf völlig analoge Weise hergestellt.

Beispiel 6

17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5^f-trimethoxy"h@nzoat 1,0g

Triamcinolon-acetonid . 0,1 g

Propylenglycol 50,9 g

Paraffinöl . ' 26,0 -g

Polyäthylenglycol 400 · 5,0 g

Stearylalköhol 15,0 g

Glycerinmonostearat 2,0 g

Man arbeitet auf die im Beispiel 5 angegebene Weise, löst aber beide Wirkstoffe in dem Propylenglycol.

Beispiel 7

17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 0,25% Triamcinolon-acetonid - . 0,1 %

Propylenglycol ^ 30,0 %

96 %iges" Äthanol ad 100,0 %

Aus den aufgeführten Stoffen wird eine Tinktur bereitet

Beispiel 8

17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 0,25 %

Cetostearylalkohol '1,0 %

Benzylalkohol 2,0 %

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 15,0 %

96 %iges Äthanol 30,0 %

locon 20,0 %

destilliertes Wasser ad 100,0 %

Aus den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosolschaum bereitet,

C₂H₅

(3D

CH₃OOC (HC)

HO. CH₃OOC^" C₂H₅

HO« CH₃OOC^ C₂H₅ CEb)

Claims (5)

1. - 15 Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von 17,18-Dehydroapovincaminol-3'»4^f _}5'-trimethoxybenzoat der Formel I und seiner Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man.

   a₁) die Verbindung (IVa) und/oder die Verbindung (IVb) mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel (III) mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und dann die erhaltene Verbindung der Formel (II) mit 3»4,5-Trimethozybenzoesäure oder einem.zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünsch tenf alls ein Säureadditionssalz bildet, oder

   a₂) die Verbindung der Formel (III) mit einem selektiven Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (II) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet, oder

   aJ die Verbindung der Formel (II) mit 3»4>5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls das Säureadditionssalz bildet.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a.), gekennzeichnet dadurch, daß man als wasserentziehendes Mittel Ameisensäure verwendet.

   23731 8. 2
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, Variante a.. oder ap), gekennzeichnet dadurch, daß man als selektives Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, Variante a-), a₂) oder a,>, gekennzeichnet dadurch, daß man als Acylierungsinittel 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verwendet.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet -dadurch, daß man die Reaktionen in einem organischen Lösungsmittel vornimmt. "

   -.hierzu 1 Blatt Formeln -