FI69629C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1718-dehydroapovinkaminol-3',4',5'-trimetoxibensoat och syr aaditionssalter daerav samt mellanprodukt vid foerfarandet - Google Patents

Description

1 69629

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17,18-dehydroapo-vinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaatin ja sen happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytetty välituote 5

Keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti käyttökelpoisten 17,18-dehydroapovinkaminoli-31,4',5'-trimetoksibentsoaatin, jonka kaava on I, sekä menetelmässä käytettävää välituotetta 10 ' il i: „ .

! ! ! i /J d> CH2 15 C2H5 ch3o ^ c rf v, ϋ KJ °

ch3o I

20 CH3° ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Synteesi lähtee 17,18-dehydrovinkamiinista, jonka kaava on IVa 25 L ]i ij h < -¾ ·.%· ---, κ , ho J-. (IVa» CH3OOC C2H5 30 tai sen epimeeristä, 17,18-dehydro-14-epivinkamiinista, jonka kaava IVb on r^" " ] - I 1' L H N, ' N (IVb)

35 I I

ho ; / / c2h5 ch3ooc 2 69629 tai näiden yhdisteiden seoksesta.

Kaavojen IVa ja IVb mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja. Ensimmäisen otaksuman siitä, että aspidosperma-alkaloidit ovat muutettavissa vinkamiinialkaloideiksi, esit-5 ti Wenkert /J. Am. Chem. Soc. , 8_7 (1965), 7, 15807r joka tutki esimerkiksi vinkadifformiinin muuttamista vinkamonin kautta vinkamiiniksi.

Tämän otaksuman osoitti myöhemmin oikeaksi Kutney /J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 1, 255/ja Taberson laajensi 10 sen käsittämään muuttamisen 17,18-dehydrovinkamiiniksi.

Jälkimmäistä reaktiota on selostettu BE-patenttijulkaisussa 818 144.

Tunnetut lähtöaineet vaikuttavat verisuonistoon.

Kaavan I mukaista yhdistettä saadaan niistä käsittelemällä 15 kaavan IVa ja/tai kaavan Ivb mukaista yhdistettä sopivalla vettä sitovalla aineella, pelkistämällä saatu kaavan III mukainen yhdiste

! Jl !! H I

20 Ί CH-.OOC - ' 3 C2H5 selektiivisellä pelkistimellä, edullisesti metallihydridi-25 kompleksilla, ja antamalla tällöin syntyneen kaavan II mukaisen yhdisteen f f *

30 1^ I /J

-v'>> , - '-V.

H0-HoC C0Hc

ί. Z D

reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoehapon tai asylointireaktion mahdollistavan tämän hapon johdannaisen kanssa, ja antamalla 35 saadun kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida haluttaessa happo-additiosuolaksi.

3 69629

Uusi yhdiste ja sen happoadditiosuolat ehkäisevät fosfodiesteraasientsyymin aktiivisuuden ja ne soveltuvat ensisijaisesti parantamaan patologiseen solun uudiskasvuun liittyviä ihotauteja tai estämään niiden puhkeaminen uudelleen.

5 Keksintö koskee siis menetelmää kaavan I mukaisen 17,18-dehydroapovinkaminoli-3' , 4 ' , 5 '-trimetoksibentsoaatin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti menetellään siten, että kaavan III mukainen yhdiste

io ’ ^ ! I jT

>,H.^ (III)

^ ''N

I ί ! CH-.OOC 0 3 C2H5 15 pelkistetään selektiivisellä pelkistimellä, edullisesti me-tallihydridikompleksilla, ja sitten saadun kaavan II mukaisen yhdisteen .....

!._ p li ή ' 2 0 'Ni ^ I ! ! (II) ·' 'N - Λ' H0-HoC w " C2H5 annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoehapon tai asylointi-25 reaktion mahdollistavan tämän hapon johdannaisen kanssa, ja saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan haluttaessa happoadditiosuola, tai kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoehapon tai asy-lointireaktion mahdollistavan tämän hapon johdannaisen kanssa 30 ja saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan haluttaessa happoadditiosuola.

Keksinnön mukaisesti annetaan kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida selektiivisen pelkistimen, edullisesti metallihydridikompleksin kanssa. Sopivia pelkistimiä ovat 35 esimerkiksi natriumdihydro-bis(2-metoksietoksi)aluminaatti (Redal), litiumaluminiumhydridi yms. Pelkistys suoritetaan 4 69629 orgaanisen liuottimen, edullisesti bentseenin tai bentsee-nihomologin tai eetterin läsnäollessa.

Pelkistyksen jäkeen saadaan kaavan II mukaista yhdistettä, jonka annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoe-5 hapon tai asylointireaktion mahdollistavan tämän hapon johdannaisen kanssa. Asylointi suoritetaan orgaanisessa liuot-timessa. Sopivia ovat bentseeni ja bentseenihomologit, klooratut hiilivedyt, alifaattiset ketonit sekä pyridiini. Jos asyloidaan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon halogenidilla, vapau-10 tuvan halogeenihapon sitomiseksi lisätään ekvivalenttimäärin tai vähäisin ylimäärin happoa sitovaa ainetta. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat esimerkiksi alkalikarbonaatit, alkalivetykarbonaatit ja orgaaniset emäkset, esim. pyridiini. Jos asylointi tapahtuu suoraan 3,4,5-trimetoksibentsoehapon 15 kanssa, reaktioseokseen lisätään katalyyttisin määrin happoa, edullisesti suolahappoa tai rikkihappoa, tai karboksyyli-ryhmän aktivaattoria ja/tai vettä sitovaa ainetta. Karboksyy-liryhmän aktivaattorina voidaan käyttää esimerkiksi haloge-noitua fenolia, edullisesti pentakloorifenolia, ja vettä si-20 tovana aineena esimerkiksi N,N’-disykloheksyylikarbodi-imi-diä. Asylointilämpötila on välillä -20°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila, edullisesti välillä 20-60°C.

Yhdiste eristetään reaktioseoksesta uuttamalla ja/tai haihduttamalla kuiviin.

25 Haluttaessa saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa. Epäorgaanisista happoadditiosuoloista edullisimmat ominaisuudet ovat hydrokloridilla, sulfaatilla ja fosfaatilla, orgaanisista happoadditiosuoloista vetytartraatilla, sukki-30 naatilla, sitraatilla ja askorbaatilla. Suolan muodostamiseksi tuotteen joukkoon lisätään alkoholiin, etyylieetteriin tai asetoniin liuotettua happoa. Suolan muodostusreaktion pH-arvo on välillä 3-6.

Lääkeainevalmisteet valmistetaan sekoittamalla 17,18-35 dehydro-apovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaattia tai jotakin sen fysiologisesti hyväksyttävistä happoadditiosuo- 5 69629 loista mahdollisesti yhdessä muiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden sekä kantaja- ja apuaineiden kanssa ja muokkaamalla seoksista lääkeainevalmisteita.

Orvaskeden sairaalloisen solun uudiskasvuun liittyvät 5 ihotaudit ovat suhteellisen yleisiä ja niistä kärsii muutama prosentti väestön kokonaismäärästä. Näiden tautien yhteydessä esiintyy sekä hyvänlaatuisia että pahanlaatuisia muotoja, esimerkkeinä mainittakoon psoriasis atopias-ihotulehdus, primaarinen kosketusihotulehdus, allerginen kosketusihotuleh-10 dus, tyvisolu- ja väkäsolusyövät, suomutauti, pahanlaatuinen liikasarveistuminen, valon aiheuttama sarveistuminen, näpyt ja talinvuotoihotauti. Eräät tautimuodot esiintyvät ainoastaan ihmisillä, toiset ihmisillä ja eläimillä.

Koska osaa sairaalloiseen solun uudiskasvuun liitty-15 vistä ihotaudeista, esimerkiksi hilsetystautia, ei esiinny eläimillä, yhdisteiden hilsetystaudin vastainen vaikutus voidaan osoittaa eläinkokeiden avulla uskottavasti vain epäsuorasti.

Voorhees ym. /Arch. Derm. 104, (1971) , 359-3657 tote-20 sivat, että sairaalloisen solun uudiskasvu on seurauksena c-AMP-tason alenemisesta (c-AMP: syklinen adenosiinimono-fosfaatti). On tunnettua, että c-AMP:tä syntyy adenyyli-syklaasin vaikutuksesta ja fosfodiesteraasi hajoittaa sitä. Voorhees onnistui menestyksellisesti vaikuttamaan hilsetys-25 tautiprosessiin ainein, jotka kiihoittavat adenyylisyklaasin toimintaa (esim. norepinefriini) tai ehkäisevät fosfodieste-raasin toimintaa (esim. papaveriini).

Mallikokeita suunniteltaessa lähdettiin siitä, että Voorhees’in toteamus on oikea myös kääntäen: jos yhdisteen 30 osalta voidaan osoittaa, että se ehkäisee fosfodiesteraasin toimintaa, on epäsuorasti uskottavasti osoitettavissa, että yhdiste soveltuu hilsetystaudin tai muiden sairaalloisen solun uudiskasvuun liittyvien tautien parantamiseen. Tämä olettamus vahvistettiinkin myöhemmin oikeaksi: yhdisteet, joilla osoit-35 tautui in vitro olevan fosfodiesteraasia ehkäisevä vaikutus, osoittautuivat myös kliinisissä kokeissa sopiviksi hilsetystaudin hoitamiseen.

69629

Mallikokeet suoritettiin eläinten kehokudoksesta eristetyllä fosfodiesteraasilla. Entsyymin eristäminen (rotan aivoista, naudan aivoista ja naudan sydämestä) suoritettiin H.V. Richenberg1 in menetelmällä /Biochem. Biophys.

5 Acta, 3£2 (1973) , 5CL?, eristetty entsyymi puhdistettiin J.G. Hardman'in ja E.W. Sutherland1 in menetelmällä /J.. Biol. Chem., 240 (1965) 3704/ ja lopuksi puhdistetun entsyymin aktiivisuus mitattiin G. Poch'in radioisotooppimenetelmällä /N..S. Arch. Pharmacol., 268 (1971) 272.7· Tähän käytetään 10 ylimäärin tritioitua c-AMP:tä (10,1 mmoolia c-AMP:tä substraattina, 3-H-c-AMP 2,59 K Bq), ja entsyymin aktiivisuus mitataan 20 minuutin inkuboinnin jälkeen sekä ilman estoai-netta että myös 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-tri-metoksibentsoaatin läsnäollessa. Kokeiltavasta yhdisteestä 15 valmistettiin 1-millimolaarinen vesi-suolahappopitoinen kantaliuos, ja tätä lisättiin inkuboituihin entsyymiprepa-raatteihin erilaisin määrin siten, että yhdisteen konsentraa- tiot inkuboiduissa näytteissä vastasivat arvoja 5 x 10 -5 -5 1 x 10 tai 5 x 10 moolia/litra. Samalla tavalla suori- 20 tettiin myös rinnakkaiskokeet käyttämällä vertailuaineena papaveriinia.

Ilman estoainetta inkuboidun entsyymin aktiivisuus oli 100 %, ja yhdistettä I tai papaveriinia sisältävien liuosten aktiivisuudet ilmoitettiin prosenttina kontrollis-25 ta. Rotan aivoista eristetyn entsyymin osalta saatiin seu-raavat arvot:

Entsyymi-inhibiittori Aktiivisuus kontrollin suhteen (%) _5 x 10~6_1 x 10~5 5 x 10~5 m/1 30 Yhdiste I-HC1 84,7 40,7 38,6

Papaveriini-HCl 91,2 89,7 60,5

Samalla tavalla mitattiin myös naudan aivoista ja naudan sydämestä eristettyjen entsyyminäytteiden aktiivisuus.

35 Saaduista tuloksista piirrettiin entsyymiaktiivisuuskäyrä yksikköinä ^umoolia/1 ml ilmoitetun entsyymi-inhibiittori-konsentraation logaritmin funktiona, ja käyrästä interpoloitiin 69629 inbiittorikonsentraatio, joka alentaa antsyymiaktiivisuutta 50 % d5Q). Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:

Entsyymi-inhibiittori I50 (pnoolia/1) eri entsyyminäyttei- den osalta 5 _Naudan aivot Naudan sydän Rotan aivot

Yhdiste I-HC1 15 3 10

Papaveriini-HCl 90 50 70

Taulukosta nähdään, että 17,18-dehydroapovinkaminoli-10 31,4',5'-trimetoksibentsoaattihydrokloridi oli naudan aivois ta eristetyn entsyymin suhteen kuusi kertaa, naudan sydämestä eristetyn entsyymin suhteen kahdeksantoista kertaa ja rotan aivoista eristetyn entsyymin suhteen seitsemän kertaa tehokkaampi kuin vertailuaine papaveriini.

15 Ensimmäiset kliiniset kokeet suoritettiin erilaisilla ulkoiseen käyttöön soveltuvilla valmisteilla (salva, voide, liuos, tinktuura, tahna, aerosoli). Koevoide sisälsi 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 % tai 0,1 % 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaattia.

20 Koehenkilöt valittiin hilsetystaudista kärsivien sai raiden joukosta. Koehenkilöitä valittaessa perusnäkökohtana oli se, että kokeiltavat sairaat eivät samanaikaisesti saa pääsairauteensa liittyvää systeemistä hoitoa, esim. immuuni-supressiivista, solun kasvua ehkäisevää tai glukokordikoidi-25 hoitoa.

Valittuja sairaita tutkittiin viiden hengen ryhmissä niin sanotun täplämenetelmän mukaisesti. Symmetrisesti sijoitettujen ihonmuutoskohtien toinen puoli käsiteltiin vai-kutusainepitoisella voiteella, toinen puoli tehottomalla 30 lääkkeellä. Sairaiden muihin vahingoittuneisiin ihon alueisiin kohdistettiin muita ulkoisia käsittelyjä, muun muassa käsittely vertailuun käytetyllä ja hilsetystaudin hoitoon laajalti käytetyllä voiteella, joka sisältää vaikutusaineena flumetasonipivalattia ja salisyylihappoa.

35 Tutkimus aloitettiin suurimman vaikutusainepitoisuu- den sisältävällä voiteella ja sitä jatkettiin pienenevin konsentraatioin. Sen jälkeen kun oli todettu pienin vielä 8 69629 vaikuttava konsentraatio, muita sairaita käsiteltiin tällä voiteella. Sairaisiin ihon alueisiin hierottiin voidetta päivittäin 2-3 kertaa kunnes vaivat olivat hävinneet tai vaimentuneet (yleensä 1-6 viikon ajan).

5 Vaikutus arvioitiin tarkkailemalla kolmea oiretta - tiivistymistä, tulehtumista, kuoriutumista (suomujen irtoamista) . Yksittäisten oireiden voimakkuus arvioitiin pistein 0-3 (0 = ei oireita, 1 = kohtalaisia oireita, 2 = voimakkaita oireita, 3 = erittäin voimakkaita oireita). Seuraava taulukko 10 esittää keskimääräisiä pistelukuja (kokonaispisteluku jaettuna sairaiden lukumäärällä) 2 % 17,18-dehydroapovinkaminoli-3',4',5'-trimetoksibentsoaattia sisältävän voiteen osalta.

Oire Ennen Viikon käsitte- 2 viikon käsit- käsittelyä telyn jälkeen telyn jälkeen 15

Tiivistyminen 2,6 1,6 0,6

Tulehtuminen 2,8 2,2 1,6

Suomuttuminen 2,0 0,8 0,2

Tutkimuksista ilmenee yksiselitteisesti, että kaavan 20 I mukainen yhdiste soveltuu hilsetystaudin hoitamiseen. Yhdessäkään tapauksessa ei havaittu vahingollisia sivuvaikutuksia.

Lääkeainevalmisteet sisältävät vaikuttavaa ainetta konsentraatioin 0,1-8 %, lähinnä 0,2-2,0 %. Lääkeainevalmis-25 teet sisältävät mahdollisesti muitakin farmaseuttisesti vaikuttavia aineita, esimerkiksi antibiootteja, solun kasvua estäviä aineita, prostaglandiineja, ditranolia, salisyylihappoa, tervaa, tulehtumista ehkäiseviä aineita, immuuni-pressiiveja, glukokordikoideja ja parenteraalisen annon ol-30 lessa kyseessä myös paikallispuudutusaineita. Glukokordikoi-dina käytetään tarkoituksenmukaisesti triamkinoloniasetoni-dia. Ulkoista käyttöä varten valitaan edullisesti tarkoituksenmukaisia lääkeainemuotoja, joita ovat voide, salva, liuos, geeli, aerosoli, aerosolivaahto, laastari jne.

35 Vaikutusainetta käytetään tarkoituksenmukaisesti va paan emäksen muodossa, joskin voidaan käyttää myös happo- 69629 9 additiosuoloja, esimerkiksi tartraattia. Ensisijainen voide-tyyppi on pesemällä poistettavissa oleva voide.

Voiteen valmistamiseksi vaikutusaine liuotetaan alkoholiin, esimerkiksi propyleeni- tai dipropyleeniglykoliin 5 tai niiden ja vähäisen vesimäärän seokseen, ja saatu liuos sekoitetaan hyvin siveltävien, iholle soveltuvien rasvafaa-sien kanssa. Rasvafaasi voi sisältää esimerkiksi setyyli-, stearyyli-, ja setostearyylialkoholia, parafiiniöljyä, gly-seriinimonostearaattia ja näiden kaltaisia aineita. Voide 10 voi sisältää edelleen myös emulgaattoreita, edullisesti po-lyoksietyleenisorbitaanimono-oleaattia tai -monostearaattia, ja säilytysaineina erilaisia bentsoehappojohdannaisia, edullisesti p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä.

Voide sisältää edullisesti 0,25-2,0 % vaikutusainetta, 15 45-50 % glykolia, 23-27 % parafiiniöljyä, 11-15 % stearyyli- alkoholia ja mahdollisesti edellä mainittua apuaineita tai muutamia niistä.

Vaikutusaine voidaan myös yhdistää suoraan rasvafaasin kanssa; tässä tapauksessa saadaan voidetta, joka ei ole pes-20 tävissä pois vedellä.

Vaikutusaineesta voidaan valmistaa myös liuoksia, joissa on liuottimena esimerkiksi 20-40 % propyleeniglyko-lia tai dipropyleeniglykolia, 40-55 % 96-prosenttista etanolia ja loput tislattua vettä. Aerosoliseosmuodon valmistami-25 seksi propyleeniglykoliin valmistettuun vaikutusaineen liuokseen lisätään tarkoituksenmukaisesti rasvaa, edullisesti iso-propyylimyristaattia, ja ponnekaasuna käytetään edullisesti freonia.

Aerosolivaahdon valmistamiseksi esimerkiksi seokseen, 30 jossa on 0,5-1,5 % setostearyylialkoholia, 1-3 % bentsyyli-alkoholia, 15-20 % polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaattia tai -monostearaattia ja 25-30 % vettä, voidaan lisätä vaikutusaineen alkoholiliuos ja ponnekaasuksi freonia.

Paranteraalista, tarkoituksenmukaista ihonalaista tai 35 ihonsisäistä antoa varten voidaan valmistaa injektioliuoksia. Tätä tarkoitusta varten vaikutusaine liuotetaan suolanaan 0,72-prosenttiseen keittosuolan vesiliuokseen, ja pH-arvo säädetään 5:ksi.

69629 10

Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 17.18- dehydroapovinkamiini (lähtöaine) 13,4 g (38 mmoolia) seosta, jossa on samoin osuuksin 5 17,18-dehydrovinkamiinia ja 17,18-dehydro-14-epivinkamiinia, liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä kloroformia. Reaktioseokseen lisätään 20 g vedetöntä muurahaishappoa ja 11,3 g asetyyli-kloridia ja seisotetaan kaksi tuntia. Sitten seos laimennetaan 200 ml :11a kloroformia ja sen jälkeen ravistellaan ensin 10 550 ml:n kanssa jääkylmää 1-norm. natriumhydroksidin vesi- liuosta, sen jälkeen 100 ml:n kanssa vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 11,9 g (35,6 mmoolia) 17,18-dehydro- apovinkamiinia, jonka sulamispiste on 110-112°C (etanolista __20 15 uudelleen kiteytettynä) ja /.χ,/ = +143 (c = 1, kloroformi).

Bruttokaava: C2^H22C>2^2 ^ = 334).

Jos lähtöaineena käytetään puhdasta 17,18-dehydrovinkamiinia tai tämän 14-epimeeriä, menetellään tarkalleen samalla tavalla, ja saanto on käytännöllisesti katsoen sama.

20 Esimerkki 2 17.18- dehydroapovinkaminoli (välituote)

Liuos, jossa on 5,5 g (16,5 mmoolia) 17,18-dehydro-apovinkamiinia 200 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään hitaasti tiputtamalla liuokseen, jossa on 5 g litiumaluminium-25 hydridiä 300 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Sitten reak-tioseosta kiehutetaan 90 minuutin ajan. Tämän jälkeen ylimääräinen pelkistin hajoitetaan varovasti vedellä, seosta ravistellaan veden kanssa ja sen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdu-30 tetaan kuiviin. Saadaan 4,8 g (95 %) tuotetta. Yhdisteen sulamispiste on 156-166°C ja /x*7p° = -26° (c = 1, kloroformi).

Bruttokaava: C20H22ON2 = 306)

Esimerkki 3 17.18- dehydroapovinkaminoli-31,41,5 *-trimetoksi- 35 bentsoaatti

Liuokseen, jossa on 10 g (32,7 mmoolia) 17,18-dehydro-apovinkaminolia 200 mlrssa absoluuttista bentseeniä, lisätään 11 6 9629 12 ml pyridiiniä ja 11,2 g (48 mmoolia) 3,4,5-trimetoksi-bentsoyylikloridia. Reaktioseosta pidetään 90 minuutin ajan 40°C:ssa ja sitten laimennetaan 200 ml :11a bentseeniä. Laimennettua reaktioseosta ravistellaan ensin 120 ml:n kans-5 sa jääkylmää 1-norm. natronlipeää ja sitten 50 ml:n kanssa vettä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos selkeytetään sitten aluminiumoksidiko-lonnissa. Selkeytetty liuos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 13,2 g (80 %) edellä mainittua tuotetta, jonka sulamispiste 10 on 138-140°C (kiteytettynä uudelleen etanolista) ja /-X/^ = +31,5° (c = 1, kloroformi).

Bruttokaava: (M = 500) .

JO J2 b 2

Esimerkki 4 17,18-dehydroapovinkaminoli-3 ^4^51 -trimetoksi-15 bentsoaattivetytartraatti

Esimerkin 3 mukaisesti saatu tuote liuotetaan etanoliin ja liuokseen lisätään D-viinihappoa kunnes suolan muodostuminen tapahtuu kvantitatiivisesti. Suola sulaa hajoten 110-112°C:ssa.

20 Bruttokaava: C34H33011N9 = 650) N.. .. : 4,3 %, N -. 4,24 %.

laskettu saatu UV-spektri-maksimit: 209, 251, 304, 315 nm.

Claims (5)

69629

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17,18-dehydroapovinkaminoli-3’,4',5’-trimetoksibentsoaatin, jonka 5 kaava on ) ''h 1 N--. 10. k CH2 C2«5 o CH-0 n ' (I) i1 li . I 0

15 CH30 ΐ CH30 ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a^) kaavan III mukainen yhdiste lii;! j ; (III) 25 - CH,OOC c H

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a·^), tunnettu siitä, että selektiivisenä pelkistysaineena käy- 10 tetään litiumaluminiumhydridiä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä a2) t t u n -n e t t u siitä, että asylointiaineena käytetään 3,4,5-tri-metoksibentsoyylikloridia.

3 L2 5 pelkistetään selektiivisellä pelkistimellä, edullisesti metal-lihydridikompleksilla, ja sitten saadun kaavan II mukaisen yhdisteen 30 ! |. k ^ w λ k " ^ η (II) H0-H2C C0Hr 35 " 5 annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoehapon tai asylointi-reaktion mahdollistavan tämän hapon johdannaisen kanssa ja 13 6 9629 saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan haluttaessa happoadditiosuola, tai a2) kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsoehapon tai asylointireaktion mahdol-5 listavan tämän hapon johdannaisen kanssa ja saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan haluttaessa happoadditiosuola .

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiot suoritetaan orgaanisessa liuottimessa.

5. 17,lO-dehydroaoovinkaminoli, jonka kaava II on 20 f \\ V S . 11 N ^ ~ Ί* Y 3 ί I ;; (II) ,> .Y I10-H2C "" C2H5 25 69629